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Diabtologie

A Istanbul, le 29e congrs de lAssociation europenne pour ltude du diabte vient dapporter la preuve scientifique quun bon quilibre glycmique prvient les dramatiques complications vasculaires du diabtique insulino-dpendant. Les rsultats de ltude amricaine DCCT sont particulirement prcieux car ils ont montr que toute amlioration, mme modeste, de lquilibre du diabtique dj trait pouvait encore faire baisser la frquence de survenue des complications. A linitiative de Bayer Diagnostics, dpartement Ames, quatre experts franais se sont runis pour dgager les points forts de ce congrs.

Rtinopathie diabtique. (Photo Dr P. Surugue - CNRI).

Une glycmie mieux contrle : un enjeu capital pour lavenir des diabtiques
e diabte est une maladie qui touche 5 % de la population mondiale. En France, on compte environ un million de diabtiques, dont environ 20 % sont insulinodpendants (diabte de type I). Ce type de diabte qui survient le plus souvent chez lenfant ou ladulte jeune peut prsenter un caractre familial dans 10 % des cas.

DID : une maladie auto-immune prdisposition gntique, module par lenvironnement


Jusqu une date rcente, on ignorait tout des circonstances de dclenchement de la maladie ; on a successivement incrimin le stress, des virus, etc. On sait maintenant avec certitude, a rappel le Dr Thivolet, que
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Source :
Confrence de presse des Laboratoires Bayer-Diagnostics, dpartement Ames. Intervenants : Dr Charles Thivolet (hp. Edouard-Herriot, Lyon) ; Dr Philippe Froguel (Centre dtude du polymorphisme humain et hp. StLouis, Paris) ; Pr Philippe Passa (hp. St-Louis, Paris) ; Prs Grard Slama et Jean-Louis Selam (Htel-Dieu, Paris).

le diabte est une maladie auto-immune. On peut, en effet, dtecter dans le sang des nouveaux diabtiques des anticorps dirigs contre tout ou partie des cellules des lots de Langerhans. Il sagit des anticorps anti-lots (ICA), des anticorps anti-insuline (apparaissant avant toute injection dinsuline) et des anticorps anti-GAD (glutamate dcarboxylase). Ces dcouvertes trs rcentes sont venues confirmer les travaux prcdents o lon avait dcrit un infiltrat lymphocytaire du pancras li un conflit immunologique. Ilts de Langerhans Il a mme t possible de provoquer un diabte exprimental chez lanimal par transfert de lymphocytes. Ce type de mcanisme peut expliquer le bnfice significatif qui a t obtenu avec des mdicaments immuno-suppresseurs. Par ailleurs, on le sait aussi maintenant, le diabte de type I est une maladie prdisposition gntique. Une tude lance initialement avec 200 familles a permis de cal-

culer un gradient de risque gntique, notamment en fonction de lidentit pour la rgion HLA. Ainsi, dans la population gnrale, le risque de dvelopper un diabte est de 0,3 % ; il passe 1 % pour les frres et surs dun diabtique et peut atteindre 40 % pour un jumeau homozygote. Toutefois, il est bien vident que la transmission du diabte insulino-dpendant est multignique, avec une susceptibilit lie une rgion du systme HLA. Plus de 90 % des diabtiques rentrent dans les mmes deux catgories (HLA-DR3 DQ2 et DR4 DQ8). Enfin, et cest sans doute une rvlation de ces dernires annes, lenvironnement, comme pour tant dautres situations pathologiques, module lin(BSIP). fluence de la gntique et de lauto-immunit. La dcouverte, chez de nouveaux diabtiques, d anticorps dirigs contre les protines du lait de vache est particulirement intressante. Une quipe finlandaise a donc dcid dentreprendre une tude prospective pour essayer de dterminer si la dure de lallaitement maternel (et donc lintroduction plus tardive du lait de vache dans lalimentation du nourrisson)

navaient pas une capacit prventive. De mme, certains virus ubiquitaires, comme les Coxsackie B4 (dont certains constituants ont une structure voisine du GAD), pourraient tre lorigine de la raction immunitaire, donc bien avant lapparition de la maladie symptomatique.

Le dpistage du prdiabte pourrait conduire des tentatives de traitement prcoce


En ralisant des tudes pidmiologiques chez des parents proches de diabtiques ID, on a pu acqurir la certitude que la maladie ne se rvlait quaprs une longue phase de latence, appele prdiabte. Or, pendant cette priode, la maladie ne peut tre dtecte quau moyen de marqueurs immunogntiques dont les premiers viennent dtre mis la disposition du corps mdical (anticorps anti-ICA, anti-insuline et anti-GAD). Malheureusement, du fait mme du caractre multignique de la maladie, la spcificit de ces marqueurs est encore insuffisante pour affirmer que tel ou tel enfant, parent au premier degr dun diabtique dveloppera son tour la maladie. Ce risque devient toutefois plus probable si on dcle
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Dans ltude DCTT, le traitement intensifi a permis de rduire le risque dapparition de lsions rtiniennes de 76 % et celui de dvelopper une nphropathie patente de 56 %.

CNRI

Rein diabtique.

aussi une carence en insuline lors dune charge en glucose intraveineux. En effet, lorsque la maladie apparat, il est vraisemblable que le nombre dlots de Langerhans est dj trop faible pour esprer obtenir une rmission de longue dure, en supposant quun traitement immunosuppresseur bien tolr puisse tre prescrit. Plusieurs travaux sont actuellement en cours pour essayer de savoir quel type dintervention ( ce stade de prdiabte) est la plus adapte pour obtenir une rmission de longue dure. Parmi ces essais, linjection dinsuline faible dose est envisage. Leurs rsultats ne seront connus que dans plusieurs annes mais les renseignements recueillis grce aux modles animaux en font une voie de recherches tout fait prometteuse.

DNID : encore la gntique...


La gntique prend de plus en plus de place dans le diabte de type II (DNID), a expliqu le Dr Froguel, et ces diffrentes avances pourraient bien conduire une rvision dchirante de la classification de la maladie diabtique. Plusieurs dcouvertes rcentes ont port sur les dterminants du DNID qui est la maladie humaine frquente la plus

dtermine par lhrdit. Ainsi, les tudes sur les vrais jumeaux (le bonheur des pidmiologistes) ont montr une concordance quasi totale dans lapparition de la maladie. Le fait davoir un parent diabtique entrane un risque de 40 % de la dvelopper un jour son tour ; dans certaines populations particulires, la prvalence du DNID est proche de 50 % ! Le DNID est cependant une maladie multifactorielle dans laquelle lhrdit ne tient pas tous les rles : les facteurs environnementaux (mauvaise nutrition ou manque dactivit physique, par exemple) ne favoriseront la maladie que si le sujet est porteur de gnes de susceptibilit. Le diabte de type II est li deux facteurs : dune part une anomalie de la secrtion dinsuline et, dautre part, une diminution de la sensibilit des tissus cibles comme les muscles ou le foie, laction de cette hormone. Cette thorie sest vue rcemment nettement conforte par la dcouverte du MODY (maturity onset diabetes of the young), forme familiale et prcoce de DNID transmission dominante (50 % de la fratrie est atteinte) et qui touche environ 5 % des diabtiques non insulino-dpendants. Les chercheurs ont pu mettre en vidence chez environ 60 % de ces malades des anomalies de la glucokinase, enzyme qui joue un rle cl dans la rgulation de la scrtion dinsuline. Le Centre dtudes du polymorphisme humain et une quipe de lhpital Saint-Louis ont ainsi mis au

point un test de dpistage rapide et fiable qui est maintenant la disposition des mdecins et permet de porter un diagnostic en 3 jours. Les communications sur ce thme se multiplient actuellement et un travail en collaboration franco-amricain a permis dexpliquer les anomalies pancratiques de ces sujets : ils prsentent un drglement de leur systme cellulaire de reconnaissance de la glycmie (sorte de glucostat ) qui les conduit vivre en permanence avec une glycmie dcale vers le haut, par rapport la normale.

Le MTDD est un diabte transmission maternelle associ une surdit


La rvlation du congrs dIstanbul a t la description dun nouveau type de diabte non insulinodpendant : le diabte transmission maternelle associ une surdit (MTDD : maternally transmitted diabetes and deafness). Lassociation avait dj t observe mais limportance de cette nouvelle vient du fait quon a pu en dmonter le mcanisme hrditaire. En effet, tudiant une famille nerlandaise, un groupe de biochimistes de Leyde a montr quil existait une mutation ponctuelle dADN lorigine de la maladie. Dans ce cas prcis, il ne sagissait pas dADN contenu dans le noyau cellulaire mais du seul fragment dADN extranuclaire : lADN mitochondrial. Or, cet acide nuclique provient 99,9 % de la mre par lintermdiaire de lovule (la tte du spermatozode ne contient pas de mitochondries). Cette mutation a t retrouve dans plusieurs pays, dont la France. La surdit de perception est probablement lie certaines similitudes de fonctionnement entre les cellules pancratiques et celles de loreille interne. Ce type de diabte volue souvent vers linsulinodpendance. La prvalence de ces

anomalies est inconnue mais 2 % des DNID seraient concerns. Dans ce cas, encore, un test de dpistage gntique vient dtre mis au point et rendu disponible par le CEPH. Les quipes de recherche continuent de travailler activement sur lidentification dautres gnes en cause dans le MODY ou le diabte dapparition plus tardive. Enfin, la gntique part galement lassaut des autres dterminants qui interviennent dans le dveloppement des complications dgnratives de la maladie mais, dans ce domaine, les rsultats ne devraient pas tre connus avant plusieurs annes.

La preuve est faite : un traitement intensifi diminue le risque de complications


Certes, depuis une dizaine dannes, les mdecins europens taient dj convaincus quun bon quilibre de la glycmie permettait de prvenir ou de retarder lapparition des complications vasculaires dramatiques de la maladie. Le mrite en revenait aux travaux dun belge, le Pr Pirart. Mais comme a tenu le rappeler le Pr Passa, le diabte est la seule cause expliquant laugmentation du nombre dinsuffisants rnaux sous dialyse, par exemple . Toutefois, en dehors dtudes portant sur un petit nombre de patients (et qui avaient montr quil tait possible de rduire le risque de rtinopathie ou de nphropathie), il nexistait pas dtudes de grande envergure. Les rsultats de ltude amricaine DCCT (diabetes control and complication trial) sont vraiment spectaculaires : 1 400 dia-

Une mutation sur IRS 1


Une quipe danoise collaborant avec le Dr Froguel vient de publier dans le Lancet du 2 octobre un article dans lequel est expos la mutation subie par le gne IRS-1, impliqu dans lentre du glucose dans la cellule. Cette mutation dun codon serait observe chez 19 % des sujets DNID et 4 % des sujets normaux. Sa recherche tant maintenant facilite, le Dr Froguel a entrepris un dpistage plus grande chelle et pourrait confirmer les rsultats danois puisque 13 % des DNID seraient porteurs de la mutation. Il est vraisemblable que cette mutation pourra tre retrouve dans le diabte de type I, mme sil est impossible de le confirmer pour le moment.

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N 2 Octobre 1993 A.I.M.

H. Raguet - Phanie

DR

btiques ID ont t inclus et suivis pendant 7 9 ans. q La moiti dentre eux ont t traits de manire classique pour les USA : consultation tous les trois mois, contrle glycmique volont, une deux injections dinsuline par jour condition de ne pas prsenter de symptmes dhypo ou dhyperglycmie et de maintenir le taux dHbA1c en dessous de 13 % (N < 6 %). q Lautre groupe a bnfici dune traitement insulinique intensifi : consultation mensuelle avec une quipe pluridisciplinaire, 3 4 injections dinsuline par jour, ou pour un tiers des malades, pompe souscutane externe, auto-surveillance systmatique avec une glycmie jeun toujours comprise entre 0,7 et 1,2 g/l, une glycmie post-prandiale toujours infrieure 1,8 g/l et une HbA1c infrieure 6,5 %. Avec un taux moyen dHbA1c de 7 % dans ce dernier groupe (contre 9 % dans le groupe trait de manire conventionnelle), la rduction du risque dapparition de lsions rtiniennes a t de 76 % et le risque daggravation de lsions dj existantes a t abaiss de 47 %. De mme, le risque de dvelopper une nphropathie a t rduit de 56 %. Les autres types de complications ont t galement moins souvent retrouvs, mais leur frquence plus rare na pas permis de dgager une diffrence statistiquement significative. Ltude amricaine a galement dmontr que si la frquence des hypoglycmies tait plus importante sous traitement insulinique intensifi, ces dernires nont jamais eu de consquences graves (aucun dcs ou incident majeur na t dplor) et, quainsi, elles ne sauraient en au-

cun cas justifier un traitement insuffisant par crainte de leurs consquences, comme ctait souvent le cas aux Etats-Unis. Un impratif cependant : une surveillance stricte, fiable et rpte de la glycmie. La France dispose de moyens considrables qui Remplissage dune pompe implante. doivent tre encore mieux Pompe insuline externe. utiliss pour prvenir la ccit et linsuffisance rnale termi- amlioration supplmentaire. la glycmie, gros comme un cheveu, nale : lavenir vasculaire de 150 000 un branchement direct sur une q Il est clair que limplantation DID vivant dans notre pays est en dune pompe nest envisage que pompe, permettant une autorgulajeu a conclu le Pr Philippe Passa. dans les cas o lquilibre glyc- tion de la diffusion dinsuline, reste mique doit tre imprativement une solution qui nest malheureuamlior et lorsque les autres m- sement pas envisageable dans un Les pompes proche avenir. s Dr H. du Verle thodes ont chou. insuline q La mise au point du traitement par pompe infusion continue dinapportent La greffe dlots suline est dj ancienne par voie IV un bnfice pancratiques : en 1971 (Htel-Dieu, Paris), par voie indiscutable sous-cutane en 1974 (Guys Hospiquelques cueils tal, Londres), par voie intra-pritoLa greffe dlots pancratiques pourToutes les tudes cliniques rali- nale en 1979 (hp. Lapeyronie, rait constituer une solution de remplaceses, y compris ltude DCCT, abou- Montpellier) par pompe externe puis ment attrayante la greffe dorgane. Toutissent aux conclusions suivantes d- implante (1981). tefois, elle se heurte deux types de Le traitement par pompe ingages par le Pr Slama : difficults : q il faut disposer dune quantit suffisuline fait aujourdhui partie de la q Une amsante dlots (plusieurs donneurs sont ndmarche thrapeutique en France, lioration, ne secessaires pour une seule greffe ; pays qui dispose incontestablement rait-ce que de 1 q le patient doit suivre un traitement de la plus grande exprience dans point (voire un immunosuppresseur permanent. ce domaine, mme si tous les pademi point) du Un programme europen de collecte tients qui relvent de ce type de traitaux dHbA1c se et de prparation des lots est en train de tement nen ont pas encore bnfitraduit par une voir le jour Bruxelles. ci. diminution du Il existe galement un programme de Les pompes implantables le risque de survegreffes de cellules gntiquement transsont, en France, dans 7 centres parnue des complications. formes par injection du gne de la glucokinase, pour aboutir des cellules faitement rds cette technique q Un traitement conventionnel insulino-scrtrices parfaitement rgules intensifi du diabte sucr peut ainsi quau suivi quelle ncessite. par la concentration de glucose circulant. beaucoup pour amliorer lqui- Dautres centres vont bientt ouvrir. Ces techniques de thrapie gnique font 272 patients ont dj bnfici de libre du diabte. appel des adnovirus modifis et sont cette mthode, avec une rduction q Mme dans les cas o une comparables celles proposes dans le amlioration a dj t obtenue, un significative de linstabilit de leur traitement de la myopathie. Elles ont entraitement par pompe sous-cu- diabte et de limportance des hycore, videmment, un caractre expritane, voire implante, est en- poglycmies. Malgr la mise au mental. core susceptible dapporter une point de capteurs lectroniques de

Pour une meilleure gestion des donnes glycmiques par le malade


Ce compte-rendu dexperts du Congrs dIstanbul a t organis linitiative du dpartement Ames, de Bayer Diagnostics. AIM a interrog Mme Anne Besse, son directeur, sur limplication de Ames en diabtologie. Limplication de Bayer Diagnostics dans la surveillance du diabte est ancienne et prpondrante, non seulement par sa position sur le march (nous fournissons prs de 58 % des bandelettes de mesure) (1), et surtout par son rle dinnovateur. Ainsi, nous avons t la source de la rvolution qua constitu lautosurveillance en mettant la disposition des diabtiques le premier autopiqueur et le premier appareil portable de mesure de la glycmie. Ctait le Glucometer 1, il y a 13 ans.
q Depuis, les appareils se sont-ils encore miniaturiss ? Aujourdhui, le Glucometer 3 est non seulement de taille trs rduite mais galement de maniement simplifi.

Mais la simplification ne doit pas faire passer le produit au rang de gadget. Nous pensons vritablement quil est utile pour le diabtique de pouvoir analyser en dtail sa glycmie sil veut aboutir un meilleur contrle de son diabte. Cest dans cet ordre dides que nous avons propos le Glucometer M qui permet de garder en mmoire jusqu 300 glycmies ; le mdecin peut ensuite le brancher sur son ordinateur pour en lire directement les donnes sous forme graphique. Cela lui permet alors den discuter avec son malade de manire fiable.
q Et, lan dernier, le Glucometer Print... Le Glucometer Print est une volution qui permet au patient dentrer quotidiennement ses glycmies, les doses dinsuline, limportance de son alimentation, de son exercice physique, puis de ressortir les donnes sur une pe-

tite imprimante. Cest un outil de surveillance remarquable mais qui est peut-tre un peu en avance sur les mentalits. Pour linstant, ce sont les patients qui ont pleinement pris conscience de limportance dun bon contrle, et aussi les enfants, qui lutilisent le plus. Nous avons donc une gamme trs complte dans la surveillance de la glycmie : les bandelettes, les produits de dpistage du sucre et des corps ctoniques dans les urines, les lecteurs de glycmie et bandelettes, le Glucometer Print et, lhpital seulement, le DCA 2000, qui permet de mesurer lhmoglobine glyque en 9 mn seulement, le temps dune consultation et enfin, une pompe insuline externe sous-cutane. Notre position explique aussi la qualit de partenariat, en termes scientifiques et de services rendus, que nous entretenons avec le monde de la diabtologie et que nous considrons comme partie intgrante de notre fonction. La runion daujourdhui en est un exemple.
(1) Source : GERS, juillet 1993.

Glucometer M+ dans son imprimante

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