LA NFS MOINS SYSTEMATIQUE SOUS HBPM

LAfssaps allge et simplifie les modalits de la surveillance plaquettaire des traitements par hparines de bas poids molculaire (HBPM) (1) selon les rcentes recommandations de bonne pratique sur la prvention et le traitement de la maladie thrombo-embolique veineuse en mdecine publies fin 2009 (2). On le sait, un traitement par HBPM peut saccompagner dune thrombopnie induite par lhparine (TIH), rare mais grave, qui justifie la surveillance de la NFS. Les recommandations de 2009, prcisaient que cette mesure ntait pas justifie en pratique systmatique compte tenu de la raret de la survenue de cette complication sous HBPM. Dsormais, lAfssaps nuance les modalits de surveillance selon le risque de survenue de TIH (suprieur ou infrieur 0,1%) lequel varie en fonction du contexte clinique Les situations ncessitant une surveillance plaquettaire systmatique, pendant toute la dure du traitement (prventif ou curatif) sont : - celles qui voluent dans un contexte chirurgical ou traumatique (immobilisation pltre, ...) actuel ou rcent (dans les 3 mois), - celles qui voluent dans un contexte ni chirurgical, ni traumatique mais qui surviennent : - chez des patients dont le risque de risque de TIH est plus lev (suprieur 0,1 %, voire 1 %) : antcdents dexposition lhparine non fractionne (HNF) ou aux HBPM dans les 6 derniers mois, - ou chez des patients dont les comorbidits sont des facteurs daggravation des TIH. Les situations ne ncessitant pas de surveillance plaquettaire systmatique sont celles qui voluent dans un contexte non chirurgical et non traumatique. Le risque de TIH dans ce cas est infrieur 0,1%. Il est rappel que linsuffisance cardiaque quelle quen soit lorigine, toute affec tion ncessitant un dcubitus prolong ainsi que les maladies infectieuses, les hmopathies, les polyglobulies et les affections oncologiques peuvent tre lorigine de thromboses veineuses profondes. En cas de surveillance plaquettaire systmatique, un e NFS doit tre effectue : - avant traitement ou au plus tard 24 h aprs le dbut du traitement, - puis 2 fois par semaine pendant 1 mois - puis 1 fois par semaine jusqu larrt du traitement, en cas de traitement prolong. En cas de surveillance plaquettaire non systmatique, les NFS sont limites aux instaurations de traitement (avant la premire injection ou au plus tard 24heures aprs le dbut du traitement) ou aux manifestations cliniques vocatrices de thrombopnie. Lafssaps rappelle aussi que lapparition dune TIH constitue une situation durgence ncessitant un avis spcialis. Toute baisse significative (de lordre de 50% de la valeur initiale) de la numration plaquettaire doit donner lalerte, avant mme que cette valeur natteigne le seu il critique (< 150 000 mm3). 1- Afssaps. Modification des recommandations sur la surveillance plaquettaire dun traitement par Hparine de Bas Poids Molculaire. Recommandations. Octobre 2011.

http://www.afssaps.fr/Afssaps-media/Publications/Dernieres-publications 2- Afsaps. Recommandations de Bonne Pratique sur la Prvention et le Traitement de la Maladie Thrombo-Embolique Veineuse en mdecine. Dcembre 2009. http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/ae4209ebc36d7164d4b7c876ddeaa bab.pdf

Le mylome multiple
Hmatologie Lvolution du mylome demeure le plus souvent fatale, lesprance de vie des maladies a plus que doubl en quinze ans grce aux nouveaux mdicaments et aux techniques de greffe de moelle osseuse. Le mylome multiple (MM) ou maladie de Kahler est une prolifration maligne dun clone plasmocytaire produisant de manire inadapte et exagre une immunoglobine ou lun de ses fragments. Le MM reprsente 10 % des hmopathies malignes, son incidence augmente avec l ge (5 pour 10 000 habitants 50 ans, 20 80 ans). Il est lgrement plus frquent chez lhomme que chez la femme et lge moyen du diagnostic est de 64 ans. Environ 3 4 000 nouveaux cas sont diagnostiqus chaque anne en France. Si l'volution de la maladie demeure souvent malheureusement fatale, l'esprance de vie des patients compter du diagnostic, grce aux techniques de greffe de moelle et aux nouveaux mdicaments, a plus que doubl en une quinzaine d'annes.

DES CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE DIVERSES

Les symptmes du MM sont trs peu spcifiques et polymorphes. Si classiquement des douleurs osseuses intenses et des lsions osseuses permettaient dvoquer le diagnostic, de plus en plus souvent, ce diagnostic est effectu de faon fortuite, loccasion notamment dun bilan biologique demand titre systmatique ou devant une asthnie. - Les douleurs osseuses, le plus souvent localises au niveau de la colonne vertbrales sont permanentes et peu calmes par le repos. Toute fracture spontane doit faire voquer un mylome. En pratique, il nest pas toujours simple de diffrencier un tassement vertbral d'origine ostoporotique ou lie un mylome. En pratique, il faut penser un mylome multiple et demander une lectrophorse des protines (EPP) devant des symptmes tels que des douleurs osseuses, une anmie, une hypercalcmie, un dysfonctionnement des reins ou des infections rptition chez un patient de plus de 50 ans (1).

LE DIAGNOSTIC DE MYELOME Mise en vidence de la gammapathie monoclonale (sang et urines)

Le mylome est caractris par la prsence d'un pic monoclonal base troite dans la rgion des gammaglobulines. Pour mettre en vidence ce composant monoclonal sont demands : - Llectrophorse des protines ; - Limmunolectrophorse des protines sriques qui permet de caractriser lisotype de limmunoglobuline et de diffrencier les diffrents types de mylome;

- Une protinurie des 24 heures avec lectrophorse et immunofixation des urines qui remplace la classique demande de recherche de la protinurie de Bence Jones. Cet examen permet de mettre en vidence une possible limination par le rein de chanes lgres. - Le dosage des chaines lgres libres dans le sang avec le test Freelite, examen pratiqu dans des laboratoires spcialiss et est non rembours par la scurit sociale . Que le mylome soit Ig G, A, D, E ou chaines lgres - Ig G (55 %), IgA, (26%) chaines lgres (14%) - les symptmes sont les mmes et la gravit de la maladie nen dpend pas. Dans les mylomes chaines lgres sans scrtion de chaines lourdes, le pic peut tre absent mais il existe une hypogammaglobulinmie svre et prsence de chaines lgres dans les urines et dans le sang. Le dosage des chanes lgres libres est utile pour suivre lvolution et la rponse au traitement - Tout pic monoclonal nest pas un mylome, ils peuvent se voir dans certaines maladies auto immunes ou cancers ou leucmie lymphode chronioque. Une place part doit tre faite au pic monoclonal isol MGUS (monoclonal gammapathie of undetermined signifiance ou gammapathie dorigine indtermin) dont les critres sont stricts : absence de signe clinique, CRP normale (la VS peut tre augmente du fait de limmonoglobuline monoclonale), Hb normale, cratinine normale, absence de lsion osseuse, protinurie < 2g/l, composant monoclonal < 30 g et absence dinfiltration mdullaire par des plasmocytes anormaux. Il sagit dun diagnostic dlimination justifiant une simple surveillance par EPP tous les ans, le risque de transformation d'un MGUS en un mylome actif tant trs faible, 1 % par anne.

Un mylogramme avec caryotype

Le mylogramme doit tre ralis en premire intention et systmatiquement en cas de suspicion de MM. Il met en vidence la prsence de plasmocytes dystrophiques et un excs de plasmocytes (plus de 10 % alors quils sont infrieurs 5 % dans une moelle normale). Ces plasmocytes sont monotypiques c'est--dire quils portent la mme chane lgre tmoignant de leur appartenance au mme clone). Le mylogramme permet aussi de raliser des analyses gntiques la recherche danomalies chromosomiques sur les cellules tumorales qui peuvent influer sur le pronostic et le traitement de la maladie

LE BILAN COMPLEMENTAIRE INITIAL Un bilan radiologique osseux

Toute suspicion de mylome doit conduire la ralisation systmatique de radiographies standards du crane, du rachis dorsolombaire, du bassin, des fmurs, des humrus et du grill costal. On recherche des lsions lytiques dites godes lemporte pice , lacune ronde ou ovalaire bien limites ; elles sont multiples dans 80 % des cas mais il faut savoir que 20 % des mylomes ne prsente aucune lsion osseuse en imagerie standard. LIRM est ncessaire en cas de suspicion de mylome avec radios normales, la dcouverte d'une lsion pouvant modifier la prise en charge (les rsultats de lIRM ne sont pas pris en compte si les radios sont normales en revanche la progression du mylome dun stade I vers un stade II sera plus rapide) LIRM est aussi indispensable pour rechercher une pidurite avec compression mdullaire. La scintigraphie osseuse na aucun intrt. Les lsions osseuses concernent prs de 70% des malades au stade du diagnostic.

Lostopathie de mylome multiple provient dinteractions entre les plasmocytes tumoraux et le microenvironnement osseux et se caractrise par une augmentation de la rsorption osseuse ostoclastique et une diminution de la formation osseuse ostoblastique (7).

Un bilan biologique
Il comporte : - une NFS : lanmie est souvent le premier signe de MM, elle peut tre due l'atteinte des autres cellules de la moelle osseuse par envahissement des espaces mdullaires mais le plus souvent elle est lie des anomalies cytokiniques qui modifient lrythropose, elle est aggrave par linsuffisa nce rnale et le dficit en rythropotine - une VS constamment acclre en raison de limmunoglobuline monoclonale (indpendamment de tout syndrome inflammatoire) sauf dans les mylomes chanes lgres ou elle est normale. - un dosage de lure et et de la cratinine pour valuer la fonction rnale, le MM tant responsable dune tubulopathie par obstruction tubulaire lie la prsence de cylindres composs de lagrgation de chaines lgres nphrotoxiques. Le mylome chaines lgres est le plus susceptible de provoquer des lsions rnales. - une calcmie qui peut tre trop leve du fait des lsions osseuses - Lensemble de ces rsultats permet de dfinir le stade du mylome selon la classification de Durie et Salmon (voir tableau1).

TRAITEMENT DU MYELOME : AUTOGREFFES, NOUVELLES STRATEGIES MEDICAMENTEUSES

La gravite du mylome dpend dun certain nombre de facteurs : - la masse tumorale value par la classification de Durie et Salmon - la fonction rnale au moment du diagnostic, (linsuffisance rnale complique les traitements) - le taux de beta2-microglobuline sanguin, les taux les plus levs tant associs une survie plus courte - lexistence danomalies cytogntiques, c'est--dire des chromosomes lintrieur des plasmocytes anormaux (translocation, dltion,) - Face un diagnostic de mylome, la premire question est de dterminer sil relve dun traitement ou dune simple surveillance. Ainsi, les patients du stade 1 ne ncessitent pas de traitement, bien que la progression vers un mylome symptomatique soit inluctable mais elle ne peut tre prvenue lheure actuelle. Une surveillance semestrielle est ncessaire. Cependant certains stades I peuvent avoir des critres volutifs qui vont justifier une prise en charge thrapeutique (augmentation du pic monoclonal, etc.).

Pour les stades II et III, un traitement est entrepris, lge du patient tant pris en compte dans la dcision thrapeutique, puisquun ge limite de 65 ans a t dtermin en France pour pouvoir bnficier des autogreffes. Aprs les traitements intensifs avec autogreffe, pratiqus dans les annes 90, qui ont amlior le pronostic des patients les plus jeunes, lintroduction de trois nouvelles molcules, Thalidomide, Bortzomib et plus rcemment Lnalidomide, a boulevers les stratgies tant pour les rechutes que pour les traitements de premire ligne. souligne Vronique Leblond. Le mylome devient presque une maladie chronique pouvant tre traite 2, 3,4, 5 fois permettant ainsi daugmenter de faon significative la survie. Un essai en ce sens va tre dbut en 2010 par LIFM (Intergroupe franais du Mylome qui fdre 150 centres en France, Suisse et Belgique partageant les mmes stratgies thrapeutiques).

L'autogreffe
La greffe des propres cellules souches hmatopotiques du patient, permet dintensifier le traitement par chimiothrapie du patient. Meilleure sera la rponse du patient avant le greffe, meilleur sera le rsultat de celle-ci. Elle est ralise en trois tapes : traitement d'induction par chimiothrapie - bortezomib + dexamethasone seul ou associ de la chimiothrapie ( melphalan, adriamycine) - puis, aprs injection de facteurs de croissance, prlvement des cellules souches par cytaphrse suivie de l'administration de fortes doses de chimiothrapie (melphalan) puis rinjection des cellules souches prleves. La rcupration hmatopotique seffectue en 2 semaines, l'hospitalisation dure habituellement 2 4 semaines. Une deuxime autogreffe peut tre ralise pour les patients en rponse partielle. Si lautogreffe est encore considre comme le traitement le plus rpandu en cas de mylome du sujet jeune, elle est de plus en plus remise en question par les rsultats des tudes impliquant les nouveaux traitements du mylome. Les progrs obtenus permettraient denvisager de repousser lautogreffe aprs un premier traitement par ces nouvelles molcules et de ne la pratiquer quen cas de rechute .

Les nouvelles molcules

Elles ont un certain nombre deffets secondaires quil est ncessaire de connatre (tableau 2) mais dans lensemble leur tolrance est meilleure que celle des chimiothrapies (traitements raliss en ambulatoire, pas d'alopcie,). - Thalidomide (Celgene) : glules prendre le soir en raion du risque de somnolence. Le thalidomide a principalement un effet antiangiogne et immunomodulateur. Il prsente un risque de neuropathie dose dpendante et de thrombose veineuse prcoce au cours du traitement. - Bortezomib (Velcade): chaque cycle thrapeutique dure 3 semaines et comporte 4 inject ions IV/ 2 semaines avec un intervalle libre de 10 jours entre 2 cycles, (huit cycle maximum). Le bortzomib est un inhibiteur du protasome dont laction est potentialise par ladjonction de dexamthasone. Les neuropathies sont plus prcoces et douloureuses que celles du thalidomide mais sont rversibles en 3-4 mois.

- Lenalidomide (Revlimid) est un analogue structurel du thalidomide. avec lavantage de ne pas induire de neuropathie mais ayant une toxicit hmatologique (neutropnie et thrombopnie).

Le traitement est valu par la surveillance du pic monoclonal

Une electrophorse des protines est ralise aprs chaque phase de traitement. Pour les mylomes chanes lgres, la surveillance est ralise sur le dosage des chaines lgres (test Freelite). - La rponse est dite complte (RC) si le pic nest plus dtectable en immunofixation, - elle est dite trs bonne rponse partielle (TBRP) si le pic est rduit dau moins 90 %, et de rponse partielle (RP) sil est rduit de plus de 50%. - Un pic monoclonal qui augmente de plus de 25 %, une rapparition de symptmes cliniques ou la survenue de nouvelles lsions osseuses signe une rechute et la ncessit dun autre protocole thrapeutique. Avec lintroduction des traitements intensifs, les patients prsentant une RC ont une survie globale suprieure celle des patients en rponse partielle. La rmission permet la disparition de l'asthnie, des douleurs osseuses, de l'anorexie, une stabilit du poids,

Le traitement des sujets jeunes (< 65 ans)

Il repose sur les nouvelles thrapies et les autogreffes. Le traitement dinduction de rfrence, le VAD (Vincristine, Adriamycine et dexamthasone) a disparu au profit des nouvelles drogues en induction comme le bortzomib qui ont permis daugmenter le nombre de patients en rponse avant la greffe. La combinaison des drogues avec le melphalan, ladriamycine, le thalidomide ou le lnalidomide semble augmenter encore le taux de rmission complte et effacer certains facteurs de mauvais pronostic (translocation) (4).

Traitement des sujets gs de plus de 65 ans

Pas dautogreffe aprs 65 ans mais un traitement mdicamenteux ralis en ambulatoire. La classique combinaison melphalan-prednisone (MP) a perdu son statut de traitement de rfrence au profit de la combinaison MP- thalidomide, en veillant lapparition dune neuropathie priphrique (2, 6). Le taux de thrombose, est peu lev, beaucoup de patients en raison de leur ge prenant soit de laspirine soit des AVK. Le bortzomib et le lnalidomide donnent galeme nt des rsultats trs encourageants.

Mylome en rechute ou rfractaire

Le choix des traitements en rechute dpend de leur profil de tolrance et des traitements antrieurement reus.(3) Si un premier traitement a permis une rponse complte et longue, il sera rinstaur, par contre si la rponse a t de courte dure, le choix se fera sur une autre stratgie mdicamenteuse.

Traitement de consolidation ou dentretien

Le lenalidomide ou le thalidomide est de plus en plus utilis en traitement de consolidation autorisant une augmentation de la survie et de la survie sans maladie. De nombreux essais sont en cours pour tester lintrt dun traitement dentretien dans cette hmopathie.

LES TRAITEMENTS COMPLEMENTAIRES

Le traitement du MM saccompagne de la prise en charge de ses complications : - radiothrapie locale ou cyphoplastie par ballonnets ou vertebroplastie qui permettent, en cas de tassement vertbral important, de redonner la vertbre une taille normale - administration systmatique de biphosphonates pour rduire l'incidence des complications osseuses. Ils sont essentiels sil existe une hypercalcmie. Attention, rappelle Vronique Leblond Lexistence de ncrose de la mchoire secondaire aux biphosphonates ncessite une collaboration troite avec les stomatologues en cas de prescription initiale pour vrifier labsence de contre indication. Tout geste (avulsion dentaire etc..) doit tre discut avec le chirurgien dentiste. - transfusion ou rythropotine en cas d'anmie en veillant ne jamais dpasser un taux dhmoglobine de 13 g/l. - antalgiques - prise en charge de linsuffisance rnale, en se souvenant du risque majeur des produits de contraste pour les examens dimagerie - vigilance devant toute fivre : il faut avoir lantibiothrapie facile e n pensant aux infections germe encapsuls sil y a une hypogammaglobulinmie. Une vaccination anti penumococcique doit tre effectue. - en cas dinfections rptition et dhypogammaglobulinmie, on peut proposer des perfusions dimmunoglobulines Dr Catherine Freydt (rdactrice, mdecin gnraliste Chatou, fmc@legeneraliste.fr) sous la responsabilit scientifique du Pr Vronique Leblond (Service dHmatologie. Hpital Piti Salptrire. 47-83, boulevard de l'Hpital. 75651 Paris Cedex 13)

Tableau 1 : Classification du mylome multiple selon Durie et Salmon

- Stade I : Mylome de faible masse tumorale Prsence de tous les critres suivants : Hmoglobine 10 g/dl Calcmie < ou = 3 mmol/l (120 mg/l) Absence de lsion osseuse ou un seul plasmocytome osseux isol Faible taux dimmunoglobuline monoclonale :

IgG srique < 50 g/l IgA srique < 30 g/l Protinurie monoclonale < 4 g/24 h - Stade II : Mylome de masse tumorale intermdiaire Regroupe les mylomes multiples ne rpondant ni aux critres de stade I, ni aux critres de stade III - Stade III : Mylome de forte masse tumorale Prsence dun ou plusieurs des critres suivants : Hmoglobine < 8,5 g/dl Calcmie 3 mmol/l (120mg/l) Atteinte ostolytique multiple Taux lev dimmunoglobuline monoclonale : IgG srique 70 g/l IgA srique 50 g/l Protinurie monoclonale 12 g/24 h - Sous-classification selon la fonction rnale Stade A cratinmie < 20mg/l Stade B insuffisance rnale cratinmie ou gale 20 mg/l

ableau 2 : Principaux effets secondaires des nouvelles drogues utilises dans le mylome
- Bortezomib (Velcade) Neuropathies priphriques et atteinte du systme nerveux central autonome (hypotension orthostatique) ++ (aggravation des neuropathies prexistantes) Fatigue ++ Effets gastro-intestinaux (nauses, diarrhes, vomissements, anorexie) ++ Toxicit hmatologique (Thrombopnie+++, neutropnie et anmie) - Thalidomide

Fatigue et somnolence +++ Constipation +++ Neuropathies priphriques +++ Thrombose veineuse et artrielle (surtout en association avec dexamthasone et anthracycline) ++ Scheresse cutane, rash + - Lnalidomide (Revlimid) Toxicit hmatologique (neutropnie ++ ; anmie, thrombopnie) Thrombose veineuse et artrielle ++ Troubles du rythme +

Exit lamylasmie, vive la lipasmie !

Le service valuation des actes professionnels de la HAS sest prononc lt dernier en faveur de labandon du dosage de lamylasmie au profit de celui de la lipasmie pour le diagnostic biologique de pancratite aigu (PA) (1). La lipase est une enzyme dorigine essentiellement pancratique, libre par le tractus digestif pour la digestion des graisses. La pancratite aigu est une pathologie inflammatoire la fois locale, rgionale et gnrale ayant une importante mortalit (de 2 5 %) et morbidit. En France, 4 % des patients hospitaliss en chirurgie pour douleurs abdominales ont une pancratite aigu et les pancratites aigus graves en reprsentent 20 25 % des cas. Lincidence de la PA dans la population gnrale varie entre 5 et 50 cas pour 100 000 habitants En 2001, la confrence de consensus franaise consacre au sujet a dlivr trois messages essentiels concernant le diagnostic biologique : toute douleur abdominale aigu intense associe une augmentation de la lipasmie suprieure 3 fois la normale, mesure dans les 48 premires heures suivant le dbut des symptmes doit faire suspecter une PA ; lintrt de lassociation du dosage de lamylasmie et de la lipasmie par rapport au dosage isol de la lipasmie nest pas dmontr ; la valeur diagnostique de lamylasmie et de la lipasmie est troitement dpendante du dlai coul entre le dbut de la pancratite aigu et le moment de leur dosage. Cependant, malgr cette recommandation, le nombre de dosages de lamylasmie en France restent trs lev. Les chiffres de lAssurance maladie rvlent un taux dvolution de son dosage de plus de 31 % entre 2006 et 2007 et un volume de dosages de lamylasmie, par ailleurs, suprieur denviron 50 % celui de la lipasmie.

Ainsi, les conclusions des 2 confrences de consensus (Santorini 1999, Consensus franais 2001) ainsi que celles des recommandations trangres et internationales dites depuis 2001 se rsument comme suit : - la lipasmie a une efficacit diagnostique suprieure celle de l'amylasmie pour le diagnostic de la pancratite aigu ; - le diagnostic dune pancratite aigu est tabli en prsence dun tableau clinique vocateur et dune lvation de la lipasmie 3 fois la normale ; - le diagnostic de la pancratite aigu ne doit pas reposer uniquement sur une concentration seuil arbitraire de 3 fois la normale. En cas de lipasmie infrieure 3N, il faut tenir compte du temps coul entre le dosage de la lipasmie et le dbut des signes cliniques ; - le diagnostic de la pancratite aigu doit tre ralis le plus tt possible et idalement dans les 48h aprs le dbut des signes cliniques.

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Effets indsirables d'une corticothrapie systmique prolonge

Deux tiers des patients recevant une corticothrapie systmique prolonge se disent gns ou trs gns dans leur vie quotidienne par les effets indsirables du traitement. Les mdecins prescripteurs doivent donc apporter une attention particulire la prvention et au traitement de ces effets indsirables. Dr Laurence Fardet, Pr Jean Cabane (service de mdecine interne, hpital Saint-Antoine 184, rue du faubourg Saint-Antoine, 75571 Paris Cedex 12. Courriel : laurence.fardet@sat.aphp.fr).

Une tude anglaise a valu le pourcentage de patients recevant au long cours une corticothrapie systmique prolonge (au moins trois mois) 0,5 % de la population gnrale (1). Potentiellement, 300 000 Franais peuvent donc tre concerns. L'utilisation des glucocorticodes est souvent limite par de mul-tiples effets indsirables, bien connus des praticiens, mais galement des patients qui lisent travers le mot cortisone une prise de poids invitable, l'apparition d'un facis bouffi ou un rgime alimentaire fastidieux et prolong. Les prescripteurs guettent l'apparition des effets

indsirables qu'ils jugent graves (complications mtaboliques, osseuses, infections), mais l'exprience montre que les effets indsirables considrs comme les plus gnants par les patients sont soit ceux qui se voient (lipodystrophies, acn), soit ceux qui se ressentent (modifications de l'humeur, insomnie, hyperphagie). Les travaux concernant la prvention, le dpistage et la prise en charge des effets indsirables inhrents ces traitements sont rares et les recommandations consensuelles bien souvent inexistantes.

LES EFFETS INDSIRABLES CLINIQUES La lipodystrophie

Le terme de lipodystrophie est prfrer celui de syndrome cushingode, imprcis et mal dfini. La lipodystrophie se manifeste par une redistribution du tissu graisseux vers le visage, l'abdomen, les creux sus-claviculaires et l'espace interscapulaire, souvent aux dpens des tissus graisseux souscutans des membres. Au cours d'une corticothrapie systmique prolonge, la frquence de cette lipodystrophie varie de 35 79 % en fonction des tudes (2, 4), plus forte chez les femmes, les patients gs de moins de 50 ans ou/et en surpoids pralable (4). La relation avec les doses quotidiennes entre 15 et 30 mg par jour selon certains auteurs (5) et/ou cumules de glucocorticodes n'a notre connaissance jamais t tudie. Contrairement une ide reue, il semble que les apports sods ne jouent aucun rle dans la survenue ou non de cet effet indsirable (4). En revanche, il semble important de prconiser un rgime contrl en calories (4). Enfin, il faut rassurer les patients, cette lipodystrophie tendant rgresser avec la diminution de posologie de la corticothrapie. Dans une tude, 71 % des patients voyaient disparatre leur lipodystrophie au cours de la dcroissance de la corticothrapie ou dans les six mois suivant son arrt (6).

L'hypertension artrielle
La plupart des tudes montrent que 10 15 % des patients dveloppent une HTA lors d'une corticothrapie systmique prolonge (7, 10). Pour certains auteurs, cet effet indsirable est dosedpendant (11). Ainsi, dans l'tude de Sato, tous les patients ayant dvelopp une HTA de novo recevaient plus de 20 mg/j d'quivalent prednisone (11). Les mcanismes physiopathologiques l'origine de cette hypertension iatrogne sont imparfaitement connus (12, 13). En faisant le parallle avec ce qui est observ au cours des hyperscrtions endognes de glucocorticodes, on peut penser que l'hypertension artrielle cortico-induite est lie aux effets minralocorticodes de ces molcules et la rtention hydrosode qui en dcoule. Cependant, plusieurs tudes ont montr que l'hypertension cortico-induite n'tait probablement pas lie cette activit (14, 15). Ainsi, le rle modr des apports sods dans l'apparition d'une HTA cortico-induite a t montr : quand un rgime normo-sod (6 9 grammes de sel par jour) augmente en moyenne la pression artrielle systolique de 20 mmHg chez un patient recevant 1 mg/j jour d'ACTH durant cinq jours, un rgime dsod strict (moins de 1 g par jour) l'augmente paralllement de 12 mmHg (16). Les mcanismes de l'hypertension cortico-induite pourraient faire intervenir une augmentation des rsistances vasculaires priphriques et une augmentation de la contractilit cardiaque (17). Un rgime pauvre en sodium doit donc probablement tre discut au cas par cas et ne semble pas devoir tre prescrit systmatiquement. Chez les patients qui dveloppent une HTA sous traitement, le traitement optimal n'est pas connu. Il semble cependant judicieux d'viter un traitement hypokalimiant tel qu'un diurtique.

L'ostoporose et l'ostoncrose aseptique

Le lien entre traitement prolong par glucocorticodes et ostoporose est parfaitement tabli (18). Cette perte osseuse est dose-dpendante. Dbutant ds des doses quotidiennes de prednisone suprieures 5 mg (19, 20), elle est maximale au cours des six premiers mois de traitement (12 % environ de perte osseuse) puis plus limite (de l'ordre de 2 5 % par an). Elle se complique frquemment de fractures ou de tassements osseux (21, 22). Le risque de fracture de hanche est ainsi presque tripl chez les patients de plus de 50 ans recevant des glucocorticodes au long cours par rapport des sujets de mme ge de la population gnrale et le risque de fracture-tassement vertbral est multipli par 2 (23). En 2001, l'Anaes recommandait une ostodensitomtrie avant la mise en route d'une corticothrapie dont les doses prvues allaient tre suprieures ou gales 7,5 mg/j sur une dure de plus de six mois (18). Selon l'Afssaps (24), la prvention de l'ostoporose cortisonique (exercice physique, supplmentation vitamino-calcique biphosphonates, hormonothrapie) doit tre envisage ds qu'une corticothrapie orale est instaure pour une dure prvue de plus trois mois et ce, quelle que soit la dose. Malgr ces vidences, il a t montr que prs de la moiti des patients qui recevaient une corticothrapie prolonge n'taient pas valus quant la prsence d'une telle complication et ne recevaient pas de prvention adapte (25, 26). Enfin, l'ostoncrose aseptique est une complication classique d'une corticothrapie prolonge. Elle est souvent localise au niveau des ttes fmorales, mais peut galement toucher les ttes humrales ou les genoux. Sa frquence varierait de 1,1 % des patients recevant une corticothrapie pour leucmie aigu 16,3 % des patients traits par glucocorticodes pour un lupus systmique (27, 28). Il n'existe notre connaissance aucune mesure prventive l'apparition d'une telle complication du traitement, mais elle parat dose-dpendante. Il faut cependant savoir que cette ostoncrose peut survenir ds les toutes premires semaines du traitement.

La myopathie
Il semble que 30 50 % des patients traits dveloppent plus ou moins long terme une myopathie (7, 29) et il a t montr que le risque de myopathie tait 6,7 fois plus lev chez les patients traits par glucocorticodes comparativement aux patients contrles (10). Cette myopathie se manifeste principalement par une faiblesse musculaire proximale. Le diagnostic formel en est difficile puisqu'il repose essentiellement sur les plaintes fonctionnelles des patients (fatigue ou douleurs musculaires). Les enzymes musculaires sont habituellement normales. L'excrtion urinaire de la cratine peut tre augmente. La posologie quotidienne et la dure de traitement ncessaires l'apparition d'une telle complication sont mal connues, mais le risque parat corrl la dose reue (10). L'exercice physique semble utile dans la prvention et le traitement de la myopathie cortisonique (30, 31) et doit donc tre systmatiquement conseill. Une kinsithrapie d'entretien musculaire peut tre prescrite chez les patients les plus gs. En revanche, l'intrt prventif d'un rgime riche en protines n'a jamais t tabli. Cette myopathie est rversible aprs arrt ou diminution des doses de glucocorticodes, dans des dlais variables selon les patients, allant de quelques jours plusieurs semaines (32).

L'ulcre peptique

Deux larges mta-analyses (plus de 3 000 patients pour l'une, plus de 6 000 pour l'autre) ont montr que le risque de survenue d'un ulcre gastro-duodnal au cours d'une corticothrapie, prolonge ou non, semble faible (moins de 2 % des patients), mais nettement major chez certains groupes de sujets (prise concomitante d'AINS, antcdent de maladie ulcreuse) (33, 34). La prescription systmatique d'un traitement anti-ulcreux chez les patients recevant une corticothrapie systmique prolonge n'est donc pas justifie, et ne doit tre envisage que chez les patients risque et/ou symptomatiques.

Le sevrage et l'insuffisance cortico-surrnalienne

L'insuffisance surrnalienne biologique est frquente aprs traitement par glucocorticodes. Cependant, la prvalence des manifestations cliniques associes ces anomalies biologiques demeure imprcise, mais semble extrmement faible (35). Il a ainsi t montr que moins de 1 % des patients qui avaient reu une corticothrapie systmique prolonge dveloppaient des manifestations cliniques vocatrices d'insuffisance surrnalienne au cours d'interventions chirurgicales ralises sans supplmentation par hydrocortisone (36). Aucun protocole de sevrage consensuel n'existe notre connaissance ; le relais par hydrocortisone en fin de traitement dpend de l'exprience de chacun, mais n'a jamais fait la preuve scientifique de son intrt. En ce qui nous concerne, en de de 5 mg/j d'quivalent prednisone (EP), nous diminuons trs progressivement les posologies (par exemple, 1 mg/mois) jusqu' l'arrt du traitement et ce, sans faire de relais par hydrocortisone. Les patients doivent cependant tre parfaitement duqus en ce qui concerne les risques d'insuffisance surrnalienne et surtout doivent en connatre les symptmes prcurseurs (asthnie, troubles rcents du transit, hypotension) afin de consulter prcocement en cas d'apparition de ceux -ci, surtout en priode de stress. Par ailleurs, en ce qui concerne les patients ayant t traits particulirement longtemps par glucocorticodes (plusieurs annes), un test au Synacthne immdiat peut tre prescrit en fin de traitement afin d'valuer la rponse surrnalienne. Il faut alors rappeler que le patient ne doit pas avoir reu de glucocorticodes de synthse ou d'hydrocortisone durant les 48 heures prcdant ce test afin que les rsultats de celui-ci soient interprtables.

Le risque infectieux
Schmatiquement, les patients corticothraps ont un risque d'infection deux fois plus lev que les patients non corticothraps (37). Ce sur-risque ne semble pas exister chez les patients recevant une corticothrapie infrieure 10 mg/j ou une dose totale cumule infrieure 700 mg (37). Un consensus existe sur le risque major d'infections bactriennes (pyognes, mycobactries), d'infections virales ( virus Herps notamment), d'infections fongiques (cryptococcus, aspergillus, nocardia) ou d'infections parasitaires (pneumocystis, toxoplasma et anguillule). Cependant, aucune recommandation n'est disponible quant l'intrt ou non de traitements prophylactiques, tels que le valaciclovir ou le cotrimoxazole chez ces patients immunodprims par la corticothrapie. La prvention de l'anguillulose invasive par ivermectine (Stromectol) doit en revanche tre prescrite aux sujets venant de zones d'endmie ou y ayant sjourn, mme plusieurs annes auparavant (38). Si certains travaux ont montr qu'une corticothrapie systmique pouvait rduire la rponse vaccinale aprs vaccination antigrippale (39), la plupart des travaux raliss chez l'enfant ou chez l'adulte montrent que cette rponse vaccinale est gnralement satisfaisante et que cette vaccination ne prsente pas de risque thrapeu-tique (40, 42). Il semble donc licite de proposer titre systmatique une vaccination antigrippale aux patients recevant une corticothrapie systmique prolonge. Enfin, il

faut savoir que des ractivations parfois mortelles d'hpatites virales B et C ont t rapportes chez des patients recevant une corticothrapie systmique (43). Des srologies virales doivent donc tre prescrites aux patients risque ou prsentant des anomalies du bilan hpatique.

Le risque cardiovasculaire
Deux grandes tudes montrent un risque major d'accident cardiovasculaire chez les patients corticothraps. Dans la premire de ces tudes, une corticothrapie orale tait associe aprs ajustement un risque cardio-vasculaire accru de 25 % (44). Ce risque augmentait avec la dose totale reue de glucocorticodes. Il tait significatif pour l'insuffisance cardiaque et pour les accidents coronariens. Dans la seconde tude, l'analyse multivarie montrait que les patients exposs des fortes doses de glucocorticodes (au moins 7,5 mg d'EP par jour) avaient un risque cardiovasculaire (insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde et AVC) augment de 56 % par rapport aux personnes non exposes (45). Aucune recommandation n'est notre connaissance disponible sur l'intrt d'une prescription systmatique d'antiagrgant plaquettaire chez les patients recevant une corticothrapie prolonge.

Les troubles neuropsychiatriques

Les plaintes fonctionnelles d'ordre psychologique (irritabilit, stress, anxit, insomnie) sont frquemment rapportes par les patients corticothraps et semblent sous-estimes par les mdecins. Ainsi, dans une tude prospective, nous avons montr que plus de 50 % des patients qui dbutaient une corticothrapie forte dose (plus de 0,5 mg/kg/j) rapportaient des troubles de l'humeur de type anxit ou irritabilit (7). Par ailleurs, dans cette tude, 6 patients sur 80 (8 %) ont dvelopp des troubles neuropsychiatriques majeurs (syndrome dpressif, pisode maniaque), qui ont motiv une hospitalisation. L'insomnie, maximale en dbut de traitement, tait rapporte par 54 % des patients (7). Quand les patients taient interrogs sur l'effet indsirable qui les gnait le plus dans leur vie quotidienne, les troubles neuropsychiatriques taient cits en deuxime position juste derrire les modifications morphologiques (lipodystrophie et prise de poids). Les praticiens doivent donc informer les patients de l'ventualit de ces symptmes et en surveiller l'apparition afin de prescrire, si besoin, un traitement adapt. Enfin, dans notre exprience, ces troubles de l'humeur sont habituellement temporaires et disparaissent spontanment aprs quelques semaines de traitement.

Les complications oculaires

Il est clairement tabli que les glucocorticodes favorisent la survenue d'une cataracte, qui est postrieure et sous-capsulaire. Le risque relatif de cataracte chez les patients corticothraps au long cours varie de 3,25 8,39 en fonction des tudes (46, 47). Ce risque existe galement avec l'utilisation prolonge de petites doses de glucocorticodes (moins de 10 mg/j) ou de glucocorticodes inhals. Le risque de glaucome angle ouvert est galement major et existe galement avec les corticothrapies inhales (48). Une consultation ophtalmologique peut donc tre recommande en dbut de traitement et/ou au cours de la corticothrapie prolonge, sans que le rythme de surveillance ne soit cependant tabli.

Les complications cutanes

Dans la littrature, la prvalence de la fragilit cutane avec purpura de Bateman et/ou hmatomes spontans est trs imprcise entre 2 % et 73 % (10, 49). En revanche, leurs mcanismes physiopathologiques sont connus et font intervenir une diminution de la synthse du collagne et des autres protines de la matrice extra-cellulaire (17). Des mcanismes quivalents semblent tre responsables des retards la cicatrisation cutane parfois observs. Aucune tude clinique n'est disponible concernant les doses de glucocorticodes responsables. L'hirsutisme et l'acn corticoinduits concerneraient 10 30 % des patients. La scheresse cutane est rapporte par plus de 30 % des patients (7). La prvention et le traitement de ces complications cutanes sont mal connus. Il semble licite de recommander une hydratation cutane systmatique. L'acn cortico-induite semble peu sensible aux traitements topiques classiques, mais rgresse avec la dcroissance de posologie de la corticothrapie.

Les troubles menstruels et la contraception

Seize 39 % des femmes rapportent une amnorrhe ou une dysmnorrhe sous corticothrapie systmique (7, 50). Il n'y a pas d'interaction entre estroprogestatifs et glucocorticodes. Le strilet est souvent dconseill chez les patientes traites par glucocorticodes en raison de ses risques infectieux et d'une efficacit peut-tre amoindrie.

LES EFFETS INDSIRABLES BIOLOGIQUES L'hypokalimie

Les liens entre corticothrapie et hypokalimie sont ambigus. Les cas dmontrs d'hypokalimie menaante aprs corticothrapie injectable sont exceptionnels, en raison d'une supplmentation potassique, frquemment associe. Si des cas d'hypokalimie ont t rapports au cours des traitements par voie orale, il s'agit essentiellement d'hypokalimie chez des patients ayant par ailleurs une autre cause ventuelle d'hypokalimie (maladie de Crohn, autres mdicaments hypokalmiants) (51, 52), ce qui rend l'interprtation des troubles mtaboliques extrmement difficile. notre connaissance, il n'a jamais t tabli que les apports alimentaires potassiques quotidiens (50 150 mmol par jour) ne compensaient pas totalement les pertes urinaires en potassium constates au cours des traitements par glucocorticodes (infrieures 50 mmol par jour dans l'tude de Sato (11) avec cependant des doses faibles de prednisone, 62 % des patients en recevant moins de 20 mg par jour). Dans une revue gnrale parue dans le New England Journal of Medicine (53), Gennari annonait une rduction moyenne de la kalimie de 0,2 0,4 mmol/l au cours d'une corticothrapie orale prolonge. Mis part les patients prsentant un risque accru de perte potassique digestive ou rnale ou les patients traits de faon concomitante par bta-2 agonistes, l'intrt d'une supplmentation potassique systmatique est donc dbattu.

La tolrance aux glucides

Un traitement par glucocorticodes est li l'apparition d'une insulinorsistance priphrique associe une augmentation de la noglucogense par le foie et le rein. Chez l'homme, cette combinaison insulino-rsistance/augmentation de la noglucogense augmente la glycmie et cette hyperglycmie chronique peut voluer vers un diabte vrai. L'augmentation de la glycmie semble pouvoir tre observe ds 5 mg/j d'quivalent prednisone (EP) (49). Dans une large tude cas/tmoins, Gurwitz et coll. (54) ont montr que, comparativement des sujets non traits par glucocorticodes, le risque relatif de dvelopper un diabte cortico-induit tait de 2,23. Ce risque augmentait clairement avec la dose d'quivalent prednisone (EP) reue : il tait ainsi de 1,77 pour une posologie comprise entre 0,25 10 mg/j d'EP et de 10,34 pour plus de 30 mg/j d'EP. En ce qui concerne les patients souffrant dj de diabte au moment de la mise sous glucocorticodes, l'quilibre glycmique est souvent altr par le traitement et la mise sous insuline est rgulirement ncessaire (55). Il est possible qu'un rgime hypocalorique et pauvre en sucres permette de prvenir l'apparition d'une insulinorsistance ou d'un diabte cortico-induit. Cependant, notre connaissance, aucune tude confirmant cette hypothse n'est disponible. Enfin, aucune donne n'est disponible quant au meilleur traitement antidiabtique prescrire de premire intention devant l'apparition d'un diabte cortico-induit.

Les dyslipidmies
Il est probable que les glucocorticodes induisent des perturbations lipidiques. Cependant, peu d'tudes sont disponibles. Les glucocorticodes semblent augmenter les taux de cholestrol total et de triglycrides (56, 58). Par ailleurs, il faut savoir que les patients qui dveloppent une lipodystrophie cortico-induite sont plus risque de dvelopper des perturbations du bilan lipidique (59). L'intrt de la prescription systmatique d'un rgime ou d'un traitement hypocholestrolmiant chez ces patients n'a, notre connaissance, jamais t tabli.

EN CONCLUSION
La recherche mdicale a permis, au cours des annes, de trs nettement prciser les indications, les posologies ou les dures de traitement par glucocorticodes dans bon nombre de pathologies. Cependant, alors que ces molcules sont utilises dans la pratique mdicale depuis plus de cinquante ans, que des centaines de milliers de patients se les voient prescrire chaque anne et que les effets indsirables sont frquents, coteux et bien souvent graves, de larges zones d'ombre persistent quant l'apparition, au dpistage, la prvention et la prise en charge de ces complications iatrogniques.