Neurologie

COMT

Mtabolisme de la L-Dopa administre dans le traitement du Parkinson 1 Dans la circulation, les inhibiteurs enzymatiques (bensrazide, carbidopa et tolcapone) protgent la L-Dopa DDC Bensrazide, carbidopa L-DOPA

L-DOPA

3-O-Mthyl Dopa DDC

Parkinson : le tolcapone optimise les effets de la dopathrapie

La L-Dopa, principal traitement du Parkinson, nest pas toxique mais lvolution de la maladie entrane des fluctuations deffets parfois gnantes. Son association au tolcapone (Tasmar), premier inhibiteur de la catchol-O-mthyltransfrase (COMT), devrait optimiser les effets de la dopathrapie.
De la lune de miel leffet on-off

2 permettant la plus grande partie du neuromdiateur de parvenir au cerveau.

Dopamine

COMT ou MAO MAO ou COMT COMT Tolcapone Acide Homovanillique

CERVEAU

Dopamine SYMPTOMES PARKINSONIENS (tremblements, rigidit, akinsie)

3-O-Mthyl Dopa

COMT : Catchol-O-Mthyl-Transfrase DDC : Dopa dcarboxylase MAO : Mono amine oxydase

algr de nombreux travaux de dveloppement et de nouvelles approches pharmacologiques de la maladie de Parkinson, la lvodopa reste le principal mdicament utilis contre cette affection. Pourtant, rappelle le Pr Yves Agid (Hpital de la Piti-Salptrire, Paris), aprs la phase de lune de miel , apparaissent des effets indsirables tels que fluctuations deffet ou mouvements anormaux, et il devient difficile de maintenir un bon quilibre thrapeutique. Ces effets secondaires sont dus aux effets pharmacodynamiques de la L-Dopa mais aussi sa pharmacocintique complexe et peu favorable lutilisation thrapeutique : trs faible biodisponibilit, dpendant de nombreux critres (repas, acidit gastrique), demi-vie courte (1,5 heure), grande variabilit intraet inter-individuelle des concentrations plasmatiques.

ETAT NORMAL

DYSKINESIES

Fluctuations de fin de dose ou effet wearing off Lune de miel Effets pharmacocintiques de la L-Dopa

Effet on - off Temps Effets pharmacocintiques et pharmacodynamiques de la L-Dopa

La rponse motrice la L-Dopa au cours du temps, dabord excellente (maintien de ltat normal), se dtriore peu peu jusqu leffet on-off (alternance brutale de dyskinsies et de symptmes parkinsoniens). G La catchol-O-mthyl-transfrase (COMT) est prsente la fois dans les tissus priphriques (foie, rein) et dans le systme nerveux central (neurones et cellules gliales). Elle transforme la L-Dopa en 3-O-mthyldopa et la dopamine en 3-mtoxytyramine. Du coup, la quantit de LDopa qui parvient au niveau central est rduite. Linhibition de la COMT permet une rduction du catabolisme de la dopamine au niveau priphrique, entranant donc une augmentation de la dopamine disponible au niveau crbral.

et potentialise son efficacit clinique

G Lintrt pharmacologique du

capone doit tre prescrit en association avec la L-Dopa, explique le Pr Jean-Louis Montastruc (Hpitaux de Toulouse) : il potentialise leffet de la L-Dopa et en optimise la pharmacologie. Chez le volontaire sain, linhibition de lactivit rythrocytaire COMT par le tolcapone est dose-dpendante.
G La pharmacocintique de la molcule est galement intressante

Concentration de lvodopa (g/ml)

pour le prescripteur. Son absorption est rapide (Tmax = 2 heures), sa biodisponibilit est bonne (65 %), peu modifie par les aliments, et sa demi-vie dlimination est de 2 heures. Le produit ayant une limination la fois rnale et biliaire, la posologie du tolcapone nest pas modifie chez le sujet g ou chez linsuffisant rnal ou hpatique lger.

La L-Dopa priphrique suit deux voies mtaboliques

La L-Dopa est dgrade au niveau priphrique par deux enzymes (voir schma).
G La dopa-dcarboxylase

tolcapone se retrouve-t-il en clinique ? Cest ce quindiquent les rsultats des essais cliniques de phase II et III rapports par le Pr Alain Deste (CHU de Lille). Les premiers essais ont t faits en double aveugle contre placebo chez des parkinsoniens volus souffrant de complications motrices de la dopathrapie au minimum,

Qui a peur de la L-Dopa ?

La L-Dopa constitue le principal traitement de la maladie de Parkinson, mme si cette molcule la pharmacocintique complexe entrane des complications motrices et lapparition de signes axiaux limitant son efficacit au cours de lvolution de la maladie. De fait, prcise le Pr Yves Agid, lexprience prouve quun nombre croissant de patients sont sous-traits, en raison principalement de lapparition de dyskinsies et de la crainte de la toxicit de la LDopa : celle-ci produirait des radicaux libres provoquant la mort des neurones dopaminergiques. Or, de nombreux arguments in vitro et in vivo permettent daffirmer que la LDopa nest pas toxique pour les cellules dopaminergiques. Ladministration long terme de L-Dopa ne lse pas la substance noire in vivo, et chez lanimal, on ne retrouve pas de diminution du nombre de neurones dopaminergiques chez les sujets traits par rapport aux non traits. Un consensus dexperts a pu ainsi rcemment affirmer que la LDopa nest pas dltre pour les cellules nerveuses. Les prcautions prendre dans la prescription de L-Dopa sont lies certains effets rversibles quelle entrane, en premier lieu les dyskinsies. Ces effets sont lis la dose, lhistoire de la maladie (L-Dopa institue tt) et surtout une administration intermittente, qui favorise dyskinsies et effet on-off (il faudrait pouvoir utiliser des doses trs fractionnes). Le praticien ne doit donc pas avoir peur dutiliser en traitement de fond la L-Dopa associe un agoniste dopaminergique. Il doit seulement appliquer les rgles de tout traitement substitutif : rechercher un maximum de confort et defficacit en limitant au mieux les effets secondaires.

Le tolcapone optimise la pharmacologie de la L-Dopa

Le tolcapone, molcule issue de la recherche Roche, est le premier inhibiteur de la COMT. Il est dj commercialis avec succs dans plusieurs pays dEurope.
G Le profl pharmacologique du

une akinsie de fin de dose. Ce phnomne sexplique par une incapacit des neurones dopaminergiques survivants sadapter aux variations du taux de L-Dopa. Lutilisation du tolcapone tait donc justifie. Les essais de phase II ont tudi les effets dune dose unique de LDopa associe au tolcapone, des doses allant de 50 400, voire 800 mg. La dure defficacit thrapeutique (phase on) est augmente jusqu 70 % de la valeur obtenue sous placebo. Le dlai dapparition de leffet thrapeutique et limportance de lamlioration clinique ne sont pas modifis. Devant ces rsultats, le tolcapone a t valu contre placebo chez des parkinsoniens prsentant des fluctuations motrices sous lvodopa. Les rsultats sont prometteurs : le tolcapone diminue la dure des priodes off de 20 30 %, ds les premiers jours de traitement. Lamlioration symptomatique se reflte sur la qualit de vie. Selon une tude de Waters (Neurology, 1997), au bout dun an dessai, les doses de L-Dopa avaient t augmentes dans le groupe placebo sans bnfice thrapeutique, tandis quune amlioration clinique avait t obtenue dans le groupe tolcapone. Sous tolcapone, les doses quotidiennes de L-Dopa ont t diminues et le nombre de prises rduit.
G La tolrance du tolcapone est

Les effets non dopaminergiques consistent essentiellement en lapparition de diarrhes, de mcanisme inconnu, entre le 2e et le 4e mois de traitement. Elles rpondent au traitement symptomatique et peuvent ncessiter la diminution des doses de tolcapone, voire larrt momentan du traitement dans 5 % des cas. Les effets psychiatriques et lhypotension orthostatique sont rares, ce qui est particulirement favorable chez les sujets gs. Llimination mixte du produit permet de ne pas modifier la posologie en cas dinsuffisance rnale lgre (clearance de la cratinine < 30 ml/mn) ou dinsuffisance hpatique. Dans 1 3 % des cas, on a pu noter une augmentation des transaminases (ALAT). Cette hausse transitoire na conduit quune fois sur deux larrt du traitement.
G Les interactions mdicamenteuses sont peu nombreuses. Si la coadministration dinhibiteurs non slectifs de la MAO est contre-indique, la co-administration dIMAO B (slgiline) est possible.

Le tolcapone potentialise la L-Dopa

Lassociation de tolcapone accrot fortement laire sous la courbe des concentrations de L-Dopa (comparaison chez 6 volontaires sains ayant reu de la lvodopa 100 mg/bensrazide 25 mg et du tolcapone ou un placebo).

Placebo Tolcapone

Temps (heures)

Avec la L-Dopa, au stade des fluctuations motrices

Lensemble des rsultats cliniques prsents permet de situer le tolcapone dans la stratgie thrapeutique de la maladie de Parkinson au stade des fluctuations motrices, en alternative aux agonistes dopaminergiques ou en association ces derniers. Le Pr Pierre Pollak (Hpital de La Tronche, Grenoble) a rsum les rgles de prescription actuelles de ce premier produit dune nouvelle classe pharmacologique.
G Le tolcapone est toujours prescrit en association avec la L-Dopa (quelle que soit sa forme, standard, retard ou dispersible), chez des patients rpondeurs ce traitement. Il peut tre prescrit quels que soient les autres traitements anti-

(DDC) dgrade la L-Dopa en dopamine. Do des effets secondaires (hypotension, troubles du rythme, nauses, vomissements), que lassociation dinhibiteurs de la DDC a permis de prvenir.

Source :
Symposium organis dans le cadre des Journes de Neurologie de Langue Franaise (Paris) par Produits Roche, avec la participation des Pr Y. Agid, A. Deste, J.L. Montastruc et P. Pollak et du Dr F. Durif.

tolcapone explique son intrt comme mdicament anti-parkinsonien, associ la L-Dopa. Les inhibiteurs de la COMT ne modifient pas labsorption de la dopa (le pic plasmatique est inchang), mais ils augmentent la demivie dlimination et laire sous la courbe. Cette action se traduit par une majoration de la biodisponibilit de la L-Dopa, dun facteur 2 pour le tolcapone. On comprend que le tol-

globalement satisfaisante. Les effets secondaires dopaminergiques du tolcapone se traduisent par des dyskinsies dont lincidence est de 42 % la posologie de 300 mg par jour (100 mg x 3), contre 20 % sous placebo. Ces dyskinsies sont dautant plus fortes que les doses de tolcapone sont leves. Mais elles rpondent bien ladaptation de la dopathrapie, indique le Dr Franck Durif (Hpital de Fontmaure, Chamallires). Autre effet dopaminergique du tolcapone, des nauses surviennent dans 30 % des cas cette mme dose (contre 18 % sous placebo). Elles rpondent bien la dompridone.
N 50 1998 A.I.M.

parkinsoniens associs : agonistes dopaminergiques (per os ou injectables), anticholinergiques, amantadine, slgiline voire neurochirurgie (lsion, stimulation, greffes). Il est indiqu spcifiquement chez des parkinsoniens prsentant des fluctuations motrices : dtrioration de fin de doses, effet on-off ou diminution du bnfice thrapeutique (patients non stabiliss). Le tolcapone est particulirement indiqu dans les akinsies de fin de dose, qui correspondent des fluctuations sinusodales de lefficacit de la dopathrapie, lies la diminution rapide des concentrations plasmatiques de L-Dopa (voir schma). Leffet spcifique du tolcapone donne ainsi une possibilit de sortir dune impasse thrapeutique.
G Un des avantages du tolcapone

Laggravation des dyskinsies justifie un ajustement des doses de L-Dopa (diminution des doses ou augmentation de lintervalle entre chaque prise, sans aller au del de 3 heures), qui peut intervenir ds les premiers jours de traitement. Chez les patients sous fortes doses de L-Dopa (plus de 600 mg/j), souffrant de dyskinsies svres, une diminution de 20 30 % peut tre prvue demble. Un contrle des transaminases est recommand au cours des six premiers mois.
G Les spcialistes diront si cette innovation pharmacologique tient toutes ses promesses en clinique. Dautres stratgies thrapeutiques pourraient apparatre, avec de nouvelles associations encore non values. I

Dr Patricia Viotti
Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.

est sa simplicit de prescription. La dose de dpart est de 100 mg x 3 par jour. Si la tolrance est trs bonne et le bnfice insuffisant, la dose peut tre double.

A.I.M. 1998 N 50