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Prescrire Manuel Pharmacovig
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Pharmacovigilance
et Pharmacologie clinique
La R e vu e
H O R S - S R I E - 2 0 11
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Rdaction sont les initiateurs et les matres duvre. Ils dnissent les
objectifs, coordonnent les travaux de documentation, dcriture et
dexpertise, organisent les contrles de qualit internes et externes, et
mettent au point la mise en forme nale des textes. Chaque projet est
notamment soumis, avant publication, la critique dun nombre lev de
relecteurs.
Agir
La Pharmacologie ne peut plus se rduire une science
nave et aseptique, indiffrente aux grandes questions qui
se posent aujourdhui aux forces qui saffrontent dans ce
monde, appauvri et boulevers.
Paul Montastruc
Physiologiste, Pharmacologue
Sommaire
Agir .................................................................................................. p.
Estroprogestatifs ........................................................................... p. 9
Immunodpresseurs ..................................................................... p. 10
Mdicaments cardiovasculaires ............................................. p. 11
Mdicaments du diabte de type 2...................................... p. 14
Antibiotiques ................................................................................... p. 15
Anticancreux................................................................................. p. 16
Sympathomimtiques vasoconstricteurs .......................... p. 17
Mdicaments utiliss en urologie ......................................... p. 18
Le syndrome srotoninergique en bref .............................. p. 19
Les sympathomimtiques en bref ......................................... p. 20
Employer la dnomination commune internationale (DCI) pour savoir de quoi on parle. Prvenir les
effets indsirables passe aussi par lutilisation du vrai
nom du mdicament, la dnomination commune internationale (DCI). La DCI est construite selon des rgles
prcises par lOrganisation mondiale de la sant. Les segments-cls qui composent la DCI dun mdicament renseignent sur les effets de ce mdicament. Par exemple,
orex signale un anorexigne, comme dans le benuorex
(Mediator).
Cest le seul langage commun qui permet de nommer
les mdicaments de la mme faon partout dans le
monde et de mieux communiquer entre soignants et
avec les patients. Penser, parler et agir en DCI permet
aussi dchapper aux pressions publicitaires.
agranulocytoses, relativement
frquentes avec la clozapine, qui motivent une surveillance hmatologique particulire;
photosensibilisations et pigmentations cutanes pour certaines phnothiazines;
cataractes et hypothyrodies pour
la qutiapine.
Les intoxications aigus semblent
plus graves avec la qutiapine quavec
dautres neuroleptiques.
Des essais et des tudes pidmiologiques ont montr que la mortalit
de patients gs dments tait augmente sous neuroleptiques ; un
essai a montr une diminution de
mortalit aprs arrt du neuroleptique. Chez les personnes ges atteintes de dmence, le risque
daccidents vasculaires crbraux est
augment.
risque est faible, et le risque dhmorragie digestive haute li aux corticodes galement.
Les corticodes inhals, administrs
par voie nasale, ou appliqus sur la
peau, etc., exposent un passage
systmique moindre, mais ils ne
mettent pas labri des effets indsirables classiques des corticodes.
Des insufsances surrnaliennes ont
t rapportes avec des corticodes
inhals.
La uticasone inhale semble plus
souvent en cause que dautres corticodes inhals dans des effets indsirables locaux et des insufsances
surrnaliennes. La uticasone inhale
a t associe un surcrot de pneumopathies chez des patients atteints
de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).
convulsions;
et aussi : anmies mgaloblastiques, ostoporoses, diabtes, arthralgies, ncroses des tissus mous
et osseuses, anaphylaxies.
Les cytotoxiques sont cancrognes.
Le mthotrexate est tratogne.
La surdose de mthotrexate a des
consquences cliniques graves voire
mortelles. Les symptmes sont des
ulcrations buccales, des atteintes
hmatopotiques, des atteintes hpatiques, des insufsances rnales,
des troubles digestifs, cutanomuqueux et pulmonaires.
Une cause frquente de surdose
est la prise quotidienne de la dose
prvue pour une prise par semaine.
forte dose utilise en cancrologie, le mthotrexate expose aux effets
indsirables gnraux des cytotoxiques. Lacide folique antagonise la
toxicit immdiate du mthotrexate
sur la moelle osseuse et constitue
lantidote en cas de surdoses.
troubles digestifs;
hyperkalimies, hyponatrmies;
insuffisances rnales;
atteintes cutanes, photosensibilits;
angidmes;
toux;
hypoglycmies;
troubles du got;
rares neutropnies, agranulocytoses, thrombopnies et anmies;
rares stomatites, pancratites, atteintes hpatiques, crampes, paresthsies.
Le profil deffets indsirables des
sartans (losartan, etc.) est peu diffrent de celui des IEC. La toux semble
moins frquente.
Un excs de cancers est apparu
dans une mta-analyse dessais cliniques ayant valu des sartans.
Un excs de mortalit cardiovasculaire est apparu dans 2 essais cliniques long terme chez des
diabtiques de type 2 traits par lolmsartan versus placebo.
Les mdicaments agissant directement sur le systme rnine-angiotensine tels que les IEC, les sartans
ou laliskirne ont des effets indsirables ftaux tablis au cours des
deux derniers trimestres de la grossesse: hypotension artrielle, anurie,
insuffisance rnale, oligoamnios,
mort ftale.
hmorragies ;
dyspnes ;
pauses cardiaques, bradycardies ;
cphales ;
hyperuricmies ;
augmentation de la cratininmie ;
hyperbilirubinmies ;
gyncomasties ;
photosensibilisations.
Des tumeurs ont t observes
chez des rats exposs au ticagrlor.
troubles neuropsychiques;
rares atteintes hpatiques ;
stnose du pylore en cas dexposition en n de grossesse ou durant
les premiers jours de vie.
Les autres macrolides sont plutt
moins bien connus et semblent partager ce prol deffets indsirables
avec quelques particularits. La tlithromycine expose ainsi :
des allongements de lintervalle
QT aux doses usuelles par voie
orale;
des atteintes hpatiques svres;
des troubles du got et de lodorat;
des aggravations de myasthnie;
des troubles visuels lis des troubles de laccommodation;
des pertes de connaissance.
mtrorragies;
ruptions cutanes;
troubles neuropsychiques: sensations vertigineuses, cphales, dpressions, confusions, fatigues,
crampes;
thromboses veineuses profondes
et embolies pulmonaires, excs daccidents cardiovasculaires ischmiques;
douleurs au niveau de la tumeur;
hypercalcmies en cas de mtastases osseuses;
troubles oculaires: visions troubles, opacits cornennes, atteintes
rtiniennes et cataractes;
atteintes hpatiques;
Des symptmes
surtout neuropsychiques,
neurovgtatifs et musculaires
Il nexiste pas de dnition
consensuelle prcise, ni de description typique du syndrome srotoninergique, mais une srie de
symptmes diversement associs
dun patient un autre.
Plusieurs synthses des cas publis
ont t ralises. Parmi les plus intressantes, une analyse de 38 observations date de 1991. Ces
donnes ont conduit lauteur de
cette synthse proposer des critres
diagnostiques du syndrome srotoninergique: prsence dau moins 3
des symptmes suivants : confusion
ou hypomanie, agitation, myoclonies, hyperrexie, sudation, frissons, tremblements, diarrhe,
incoordination, hyperthermie ; concidant avec le dbut dun traitement
ou une augmentation rcente des
doses dun mdicament srotoninergique ; en labsence dune autre
cause expliquant lapparition de ces
symptmes ; et dans la mesure o il
ny a pas eu adjonction ou augmentation des doses dun neuroleptique.
Cette dnition a souvent t reprise depuis. Les prcautions dont
elle sentoure soulignent sa fragilit.
En particulier, il est parfois difcile
de distinguer le syndrome srotoninergique du syndrome malin des
neuroleptiques, dont la dnition
est, elle aussi, imprcise.
En 1997, une nouvelle synthse,
partir de 127 cas de syndrome srotoninergique, a rapport la frquence des symptmes observs.
symptomatique, en service de
soins intensifs dans les formes
graves.
Les sympathomimtiques
physiologiques
Les effets des 3 catcholamines
physiologiques sont complexes et influencs par leur affinit pour les divers rcepteurs, par les mcanismes
de rtrocontrle et par la rpartition
des rcepteurs.
Ladrnaline, alias pinphrine, est
un agoniste puissant des rcepteurs
alpha, fortes doses, et bta, ds de
faibles doses.
La noradrnaline, alias norpinphrine, est un agoniste puissant des
rcepteurs alpha, et bta-1 dans une
moindre mesure, avec peu deffet sur
les rcepteurs bta-2, ce qui expose
des hypertensions artrielles svres.
Les mdicaments
sympathomimtiques
Les sympathomimtiques sont des
analogues des catcholamines qui
agissent soit en stimulant directement
les rcepteurs adrnergiques (tels que
la phnylphrine) soit indirectement.
Laction indirecte est lie la libration de la noradrnaline des vsicules
de stockage des terminaisons nerveuses. En pratique, la plupart des
sympathomimtiques ont la fois des
actions directes et indirectes.
Certains sympathomimtiques
sont relativement slectifs dun rcepteur spcifique, mais ceci dpend
de la dose, et les fortes doses ont des
effets sur tous les rcepteurs.
Les catcholamines physiologiques
sont peu ou pas actives par voie orale
et ont une dure deffet trs courte;
elles pntrent peu ou pas dans le
systme nerveux central.
Des analogues ont une action prolonge et sont actifs par voie orale. La
plupart pntrent facilement dans le
systme nerveux central et ont certains effets dits stimulants centraux : anxits, peurs, agitations,
insomnies, confusions, irritabilits,
cphales, hallucinations. Des dyspnes, faiblesses, anorexies, nauses
et vomissements sont frquents aussi.
phdrine, pseudophdrine.
Lphdrine et la pseudophdrine sont
des sympathomimtiques avec des
effets directs et indirects, agonistes
des rcepteurs alpha et bta, et avec
un effet stimulant du systme nerveux central.
Amphtaminiques: mthylphnidate, bupropione, sibutramine, benfluorex. Les amphtaminiques tels
que le mthylphnidate (utilis surtout
dans certains cas dhyperactivit
avec troubles de lattention), la bupropione (utilise dans le sevrage tabagique), la sibutramine, le benfluorex
(des anorexignes), sont des sympathomimtiques indirects.
Isoprnaline. Lisoprnaline est un
sympathomimtique qui agit presque exclusivement sur les rcepteurs
bta ce qui expose des tachycardies
svres.
Bta-2 stimulants. Les bta-2 stimulants sont surtout utiliss pour
leurs proprits bronchodilatatrices
dans lasthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive. Leurs
proprits utrorelaxantes ne sont
gure efcaces sur les menaces daccouchement prmatur
Dobutamine. La dobutamine est un
sympathomimtique avec des effets
directs surtout sur les rcepteurs bta1, et dans une moindre mesure alpha
et bta-2 adrnergiques. Elle augmente la contractilit cardiaque en
cas dinsuffisance cardiaque aigu.
Clonidine, moxonidine, brimonidine. La clonidine, la brimonidine, et
la moxonidine sont des sympathomimtiques agonistes des rcepteurs
alpha-2. Cependant les effets centraux de la clonidine et de la moxonidine, avec diminution du tonus
sympathique, sont plus marqus que
leur effet priphrique sur la musculature lisse, ce qui explique leurs
effets antihypertenseurs.
Prescrire
Tir de : Rev Prescrire 2011 ; 31 (338 suppl.
interactions mdicamenteuses) : 442-443.
Des effets atropiniques priphriques. Les effets atropiniques priphriques associent : mydriases,
visions troubles lies un trouble de
laccommodation, bouches sches,
nauses, constipations, difficults
uriner, diminutions de la transpiration, bradycardies transitoires suivies
de tachycardies, et parfois crises de
glaucome aigu par fermeture de
langle iridocornen.
Des effets atropiniques centraux.
Les effets atropiniques centraux associent: confusions, dsorientations,
hallucinations visuelles, agitations,
irritabilits, dlires, troubles mnsiques, agressivits.
Selon les situations, effets thrapeutiques ou indsirables. Leffet
atropinique de certains mdicaments
est exploit en thrapeutique, principalement:
latropine et la scopolamine ;
certains antiparkinsoniens atropiniques, tels le bipridne, le trihexyphnidyle, la tropatpine ;
les antispasmodiques atropiniques
utiliss dans diverses douleurs tels
le timonium, le clidinium ;
les antispasmodiques atropiniques
utiliss dans les incontinences urinaires par impriosit, tels loxybutynine, le avoxate, la solifnacine, la
toltrodine, le trospium;
des bronchodilatateurs tels lipratropium, le tiotropium ;
des antitussifs antihistaminiques
H1: lalimmazine, la chlorphnamine,
loxommazine, le pimthixne, la promthazine ;
des mydriatiques en collyre: latropine, le cyclopentolate ;
etc.
Dautres mdicaments ont aussi
des effets atropiniques non dsirs
et gnants. Ils appartiennent des
classes thrapeutiques varies. Ce
sont:
les antidpresseurs imipraminiques;
la plupart des antihistaminiques
H1 sdatifs;
un antiarythmique: le disopyramide ;
un antalgique: le nfopam ;
des antimtiques neuroleptiques
ou antihistaminiques H1;
de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phnothiazines et la clozapine, la loxapine, le
Lassociation de plusieurs mdicaments atropiniques entrane une addition des effets indsirables. Les
mdicaments atropiniques peuvent
additionner leurs effets indsirables.
Les consquences cliniques les plus
graves sont : des rtentions urinaires ; des ilus paralytiques ; des
crises de glaucome aigu angle
ferm ; des pseudodmences avec
confusion, dsorientation, troubles
de la mmoire et troubles du comportement.
Les patients risques. Les patients
gs sont plus sensibles que dautres
aux effets indsirables centraux des
atropiniques.
Les patients ayant une prdisposition la rtention urinaire telle
quune hypertrophie bnigne de la
prostate, des troubles du transit intestinal, un angle iridocornen
troit, ou un reux gastro-sophagien sont exposs un risque daggravation de leur trouble.
Prescrire
Tir de : Rev Prescrire 2011 ; 31 (338 suppl.
interactions mdicamenteuses) : 441.
Pour chaque isoenzyme du cytochrome P450, connatre les principaux mdicaments mtaboliss,
inducteurs ou inhibiteurs in vitro
aide se reprer. Mais les observations in vitro ne sont pas toujours
confirmes en clinique.
Mdicaments inhibiteurs
de lisoenzyme CYP 3A4
du cytochrome P450
Les inhibiteurs de lisoenzyme CYP
3A4 du cytochrome P450 sont principalement:
des mdicaments cardiovasculaires: lamiodarone, la drondarone,
le diltiazem, le vrapamil, la ranolazine,
et un moindre degr la nifdipine ;
la plupart des macrolides sauf la
spiramycine ;
des antifongiques azols: le uconazole, litraconazole, le ktoconazole,
le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ;
un antiparasitaire: le triclabendazole ;
des antirtroviraux: latazanavir,
le darunavir, la dlavirdine, le fosamprnavir, lindinavir, le nelnavir, le
ritonavir, le tipranavir ;
lassociation antibiotique dalfopristine + quinupristine ;
un antihistaminique H2: la cimtidine ;
des anticancreux: limatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib ;
un antiandrogne non strodien:
le bicalutamide ;
un androgne: le danazol probablement ;
des antimtiques: laprpitant, et
son prcurseur le fosaprpitant ;
des antipileptiques: le stiripentol,
le lacosamide ;
un antiagrgant plaquettaire: le ticagrlor ;
le jus de pamplemousse;
et un moindre degr: un antidpresseur: la uoxtine ;
etc.
Mdicaments mtaboliss
par lisoenzyme CYP 3A4
du cytochrome P450
Les mdicaments mtaboliss par
lisoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement:
des anticancreux: le bortzomib,
le cyclophosphamide, le doctaxel, le paclitaxel, limatinib, lerlotinib, le nilotinib, le gtinib, le lapatinib, le
sorafnib, le sunitinib, le dasatinib, le
pazopanib, lirinotcan, la vindsine, la
vinorelbine, la vincristine, la vinblastine,
la vinunine, ltoposide, lixabpilone,
le temsirolimus, la trabectdine, le tamoxifne, le tormifne, lexmestane, le
bicalutamide, etc.;
des antiarythmiques: lamiodarone,
la drondarone, le disopyramide, lhydroquinidine, la quinidine, la mexiltine, la lidocane ;
des inhibiteurs calciques: le diltiazem, la flodipine, lisradipine, la lercanidipine, la nifdipine, la nimodipine,
le vrapamil et probablement la manidipine ;
des antiangoreux : livabradine, la
ranolazine ;
un sartan: le losartan ;
des statines: latorvastatine, la simvastatine ;
un diurtique: lplrnone ;
un antihypertenseur inhibiteur de
la rnine: laliskirne ;
des vasodilatateurs: le bosentan, le
sitaxentan, le cilostazol ;
un anticoagulant: le rivaroxaban ;
un antiagrgant plaquettaire: le ticagrlor ;
des hypoglycmiants: le rpaglinide, la pioglitazone, la sitagliptine, la
saxagliptine ;
un anorexigne: la sibutramine ;
des anti-inammatoires non strodiens (AINS): ltoricoxib, le parcoxib ;
des opiodes: lalfentanil, la buprnorphine, le fentanyl, le lopramide, la
mthadone, loxycodone, le tramadol, le
dextropropoxyphne, etc.;
des mdicaments utiliss en gas-
tro-entrologie: laprpitant, le cisapride, la dompridone, et dans une certaine mesure lomprazole et les
autres inhibiteurs de la pompe protons, un agoniste des rcepteurs de
la srotonine 5-HT4 utilis dans la
constipation: le prucalopride ;
les progestatifs; lulipristal ;
des immunodpresseurs: la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, lvrolimus ;
des antipileptiques: la carbamazpine, le zonisamide ;
des antimigraineux: lergotamine, la
dihydroergotamine, lltriptan, et dans
une moindre mesure lalmotriptan ;
des mdicaments de la maladie
dAlzheimer: le donpzil, la galantamine ;
des agonistes dopaminergiques drivs de lergot de seigle: la bromocriptine, le lisuride ;
des neuroleptiques: laripiprazole,
lhalopridol, le pimozide, le sertindole,
la qutiapine ;
des benzodiazpines et apparents:
lalprazolam, le clorazpam, le diazpam, lestazolam, le urazpam, le midazolam, le triazolam, le zolpidem, la
zopiclone ;
un anxiolytique: la buspirone ;
des antidpresseurs: lamitriptyline,
limipramine ; la venlafaxine ; la mirtazapine ;
un antigoutteux: la colchicine ;
des bta-2 stimulants: le salmtrol
et lindacatrol ;
des corticodes: le budsonide, la
dexamthasone, la uticasone, la mthylprednisolone, la prednisone ;
un rtinode: lalitrtinone :
des antihistaminiques H1: la loratadine, la mizolastine, lbastine, la rupatadine ;
des inhibiteurs de la 5 alpha rductase: le dutastride et le nastride ;
des mdicaments des troubles de
lrection: le sildnal, le vardnal,
le tadalal ;
un inhibiteur de la recapture de la
srotonine utilis dans ljaculation
prcoce: la dapoxtine ;
Diminution de lefficacit
de mdicaments associs
de linducteur enzymatique, et la
diminuer son arrt.
Larrt de linducteur enzymatique
expose une surdose du mdicament associ. En cas dassociation
dj existante, il vaut mieux ne pas
interrompre sans surveillance la
prise de linducteur, mais adapter la
dose du mdicament en assurant
une surveillance clinique, parfois
prolonge. Les consquences
cliniques des interactions mdicamenteuses par induction enzymatique surviennent parfois distance
de la modification du traitement,
selon le dlai dinstallation et de rgression de linduction.
Il est prudent de ne pas associer un
mdicament sensible leffet inducteur enzymatique si les consquences cliniques dune perte
defficacit sont importantes et quil
ny a pas de moyen pratique dvaluer, prvoir et surveiller lefficacit
du mdicament. Cest par exemple
le cas des contraceptifs hormonaux.
un antifongique: la grisofulvine ;
etc.
Des antimtiques, laprpitant et
son prcurseur le fosaprpitant sont
des inducteurs modrs de lisoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450.
Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment lisoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450.
Lalcool en prise chronique est inducteur enzymatique.
En cas dinammation chronique,
les taux accrus de cytokines inhibent
lexpression des enzymes lies au cytochrome P450. Certains anti-inammatoires sont susceptibles de
restaurer lactivit de ces enzymes.
Cest le cas du canakinumab et du rilonacept, des anticorps anti-interleukine 1.
Prescrire
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interactions mdicamenteuses) : 437.
Insuffisance rnale :
facteur dexposition aux effets
indsirables
Un patient insuffisant rnal est expos une accumulation des
mdicaments limins par voie rnale, et donc une augmentation de
leurs effets indsirables dose-dpendants.
Plus la marge thrapeutique dun
mdicament (cest--dire lcart
entre les doses satisfaisantes en thrapeutique et les doses toxiques) est
troite, plus les consquences sont
importantes. Ainsi la metformine, la
digoxine, etc.
Mesure prendre. Avant de
prescrire un mdicament
limin par voie rnale,
mieux vaut valuer la fonction rnale. La cratininmie est une premire approche. Calculer la clairance
(Cl) de la cratinine (en ml/min) en
utilisant la formule de Cockcroft est
utile pour rendre lestimation moins
trompeuse :
chez lhomme : Cl = (140 - ge en
annes) x poids en kg / (0,814 x
cratininmie exprime en micromol/l ;
chez la femme : idem x 0,85.
Lorsque la cratininmie est exprime en mg/l, le dnominateur devient : 7,2 x cratininmie en mg/l.
Modication du pH urinaire
liposolubles A, D, E et K et de lacide
folique.
La colestyramine est une rsine
hypocholestrolmiante. Elle fixe les
acides biliaires et diminue labsorption des vitamines liposolubles A, D,
E et K et de lacide folique. Elle perturbe labsorption de trs nombreux
mdicaments dont la digoxine, le propranolol, des anticoagulants, des diurtiques thiazidiques, le furosmide,
la lvothyroxine, certains antipileptiques tels que lacide valproque, les
contraceptifs oraux, des antibiotiques, etc., et diminuent leur absorption digestive.
Les polystyrnes sulfonates de calcium
ou de sodium sont des rsines
changeuses de cations utilises
pour traiter lhyperkalimie. Ils fixent aussi le calcium, le magnsium, le
Fixations indsirables
dans le tube digestif :
diminution defficacit
de certains mdicaments
Certains mdicaments ont des proprits fixatrices non souhaites.
Dans le tube digestif ils forment des
complexes avec dautres substances.
Ces complexes ne sont pas absorbables. Les consquences sont
une diminution de leurs effets et de
celles des substances fixes.
Les quinolones et les cyclines forment des complexes avec laluminium, le magnsium, le calcium, le
fer, le zinc. Lutilisation concomitante
de mdicaments ou aliments contenant ces cations tels que les antiacides contenant de laluminium ou
du magnsium, les laxatifs base de
magnsium, les produits laitiers,
aboutit une moindre efficacit antiinfectieuse.
Les diphosphonates, leltrombopag, forment des complexes avec
les ions aluminium, calcium, fer, magnsium, peu absorbs au niveau intestinal.
Le strontium ranlate a une
biodisponibilit diminue en cas
dassociation au calcium, des produits laitiers, des antiacides contenant de laluminium ou du
magnsium. Il forme des complexes
en association avec des cyclines ou
des quinolones.
La lvodopa, la mthyldopa, lentacapone, la lvothyroxine forment avec
La glycoprotine P en bref
La glycoprotine P en bref
es mdicaments traversent les
membranes biologiques selon
plusieurs modalits : en partie par
diffusion passive et en partie par divers processus de transport.
Dans lensemble, on connat assez
mal ces transporteurs mais on
conoit quils puissent tre impliqus
dans des interactions mdicamenteuses dordre pharmacocintique.
La glycoprotine P est le mieux
connu de ces transporteurs.
La glycoprotine P constitue une
pompe prsente dans les membranes
de certaines cellules, qui expulse
hors de la cellule toutes sortes de
substrats, dont des mdicaments.
Cette protine de transport est prsente en grande quantit dans les intestins, la barrire hmatomninge,
les voies biliaires, les tubules rnaux,
etc.
Lquipement en glycoprotine P
varie dun individu un autre.
Mdicaments substrats
de la glycoprotine P
La glycoprotine P diminue labsorption intestinale de ces mdicaments substrats, et augmente leur
limination hpatique et rnale. Elle
joue aussi un rle dans leur distribution, comme au niveau de la barrire hmatomninge o elle
soppose leur diffusion dans le cerveau.
Les mdicaments substrats de la
glycoprotine P sont surtout:
des anticancreux: la daunorubicine, la doxorubicine, ltoposide, le paclitaxel, la vinblastine, la vincristine,
lerlotinib, le nilotinib, le lapatinib, le
pazopanib, la trabectdine ;
des antirtroviraux: le saquinavir,
le maraviroc ;
des immunodpresseurs: la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, lvrolimus ;
un antigoutteux: la colchicine ;
des hypoglycmiants : la sitagliptine,
la saxagliptine ;
des mdicaments cardiovascu-
Substrats communs la
glycoprotine P et lisoenzyme
CYP 3A4 du cytochrome P450
Beaucoup de mdicaments substrats de lisoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont aussi des
substrats de la glycoprotine P.
linverse, la digoxine est un
exemple de mdicament substrat de
la glycoprotine P qui nest pas substrat de lisoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450.
Mdicaments inhibiteurs
de la glycoprotine P
Lorsque lactivit de la glycoprotine P est inhibe, une augmentation des concentrations plasmatiques
des mdicaments substrats est prvisible par augmentation de labsorption intestinale ou diminution
de llimination rnale ou hpatique. Des signes de surdose surviennent alors parfois.
Les inhibiteurs de la glycoprotine
P sont principalement:
des inhibiteurs calciques: le diltiazem, le vrapamil, la nicardipine, le bpridil ;
des antiarythmiques: lamiodarone,
la drondarone, lhydroquinidine, la
quinidine, la propafnone ;
une statine: latorvastatine ;
Mdicaments inducteurs
de la glycoprotine P
En prsence dun inducteur de la
glycoprotine P, les concentrations
plasmatiques dun mdicament
substrat de la glycoprotine P peuvent tre diminues, en raison dune
absorption intestinale rduite ou
dune clairance rnale ou hpatique
augmente. Il en rsulte une diminution des effets du mdicament.
Les principaux inducteurs de la
glycoprotine P sont la rifampicine,
la rifabutine (des antituberculeux),
le millepertuis, la carbamazpine (un
antipileptique), ainsi que le ritonavir
et le tipranavir (des antirtroviraux).
Glycoprotine P et cancer
La glycoprotine P est prsente
aussi en grande quantit dans certaines cellules cancreuses. De ce
fait, non seulement des mdicaments cytotoxiques pntrent moins
dans la cellule cancreuse, mais ils
augmentent en plus lexpression de
la glycoprotine P, do une rsistance au traitement de chimiothrapie. Ceci a conduit la recherche
dinhibiteurs spciques de la glycoprotine P.
Prescrire
Tir de : Rev Prescrire 2011 ; 31 (338 suppl.
interactions mdicamenteuses) : 440.
Facteurs de survenue
Un mdicament entrane dautant
plus une crise dangor que dautres
facteurs dangor sont dj prsents.
Les facteurs qui provoquent des
crises dangor sont principalement:
des facteurs qui augmentent le travail cardiaque: leffort physique,
lanmie, lhyperthyrodie, les tachycardies quelle quen soit lorigine, les
hypertensions artrielles non
contrles,
des facteurs qui diminuent la vascularisation cardiaque: les hypotensions artrielles, les facteurs de
vasoconstriction.
Les facteurs qui aggravent linsuffisance coronarienne chronique sont
principalement : les facteurs de
thrombose, lhypertension artrielle,
lhyperlipidmie.
Hypotension artrielle. Les mdicaments qui diminuent par euxmmes la pression artrielle,
entranent une majoration de leffet
hypotenseur des mdicaments antihypertenseurs, et exposent une
hypotension orthostatique.
Certains de ces mdicaments sont
utiliss pour le traitement de lhypertension artrielle.
Pour dautres mdicaments, lhypotension est un effet indsirable:
les alphabloquants tels le moxisylyte
ou ceux utiliss dans lhypertrophie
bnigne de la prostate: lalfuzosine,
la doxazosine, la prazosine, la silodosine, la tamsulosine, la trazosine ;
les drivs nitrs;
les antidpresseurs imipraminiques;
la rotigotine ;
le baclofne ;
la lvodopa et les agonistes dopaminergiques: lapomorphine, la bromocriptine, la cabergoline, le lisuride, le
pergolide, le pramipexole, le ropinirole ;
des IMAO B: la slgiline, la rasagiline ;
un hyperglycmiant: le diazoxide ;
les neuroleptiques de par leur effet
alphabloquant;
des mdicaments des troubles de
lrection : des inhibiteurs de la
phosphodiestrase de type 5: le sildnal, le tadalal, le vardnal ; une
prostaglandine: lalprostadil;
des drivs des prostaglandines:
liloprost, lpoprostnol, le trprostinil ;
des vasodilatateurs: le bosentan, le
sitaxentan, lambrisentan;
les strons;
les opiodes;
la nicotine ;
la brimonidine ;
le dipyridamole ;
ladnosine ;
les anesthsiques gnraux;
laldesleukine ;
un mdicament de la xrostomie
postradique: lamifostine.
Hypertension artrielle. Les mdicaments qui augmentent la pression artrielle, selon divers
mcanismes, sont principalement:
les anti-inammatoires non strodiens (AINS) y compris les coxibs et
laspirine forte dose, les corticodes,
le ttracosactide. Ces mdicaments en-
Facteurs de risque
Un mdicament entrane dautant
plus une insuffisance cardiaque que
dautres facteurs dinsuffisance cardiaque sont dj prsents. La surveillance de la fonction cardiaque est
alors dautant plus importante.
Linsuffisance cardiaque est souvent lie une atteinte du muscle
cardiaque dont la cause la plus frquente est un infarctus du myocarde
ou une ischmie chronique par insuffisance coronarienne. Les autres
causes datteinte du muscle cardiaque sont : les myocardites infectieuses, ou des toxiques tels que
lalcool ou des mdicaments.
Linsuffisance cardiaque est parfois
lie un excs de travail impos au
muscle cardiaque dont la cause la
plus frquente est lhypertension artrielle. Les autres causes sont les
valvulopathies cardiaques, une anmie svre, une hyperthyrodie, une
rtention hydrosode, une vasoconstriction ou une tachycardie,
quelle quen soit lorigine.
Altration de la fonction cardiaque. Certains mdicaments altrent la fonction cardiaque par divers
mcanismes, notamment:
les interfrons;
lamiodarone, la drondarone ;
des anticancreux: les anthracyclines dont la mitoxantrone, le cyclophosphamide, lifosfamide, le paclitaxel,
la gemcitabine, le uorouracil, la capcitabine, le trastuzumab, le lapatinib,
le rituximab, le bvacizumab, limatinib, le dasatinib, le nilotinib, le sorafnib ;
les hormones thyrodiennes;
un neuroleptique: la clozapine ;
un antipileptique: la prgabaline ;
un mdicament de la maladie
dAlzheimer: la mmantine ;
un antiparkinsonien et antiviral
proche de la mmantine : lamantadine ;
linterleukine 2;
un antifongique: litraconazole ;
les immunodpresseurs anti-TNF
alpha :ltanercept, liniximab, ladalimumab, le golimumab, le certolizumab ;
etc.
Larrt de ces mdicaments est
suivi en gnral dune restauration
lente, parfois incomplte, de la fonction cardiaque.
Tachycardie, hypertension artrielle : lire Angors mdicamenteux
en bref.
Prescrire
Tir de : Rev Prescrire 2011 ; 31 (338 suppl.
interactions mdicamenteuses) : 449-450.
Mdicaments hypokalimiants
Lhypokalimie expose aux troubles du rythme ventriculaire, dont
les torsades de pointes.
Les mdicaments hypokalimiants
sont principalement:
des mdicaments qui augmentent
les pertes urinaires de potassium:
les diurtiques hypokalimiants
tels les diurtiques de lanse, les thiazidiques, lactazolamide ;
lamphotricine B intraveineuse;
certains antibiotiques tels les aminosides;
des mdicaments qui augmentent
les pertes digestives de potassium:
les laxatifs, notamment les laxatifs
stimulants, les cytotoxiques mtisants;
des mdicaments qui font entrer le
potassium dans les cellules:
des immunodpresseurs: le sirolimus, le temsirolimus, le lunomide;
les corticodes, le ttracosactide ;
les bta-2 stimulants quils soient
de courte dure daction, tels le salbutamol et la terbutaline, ou daction
prolonge, tels le salmtrol, le formotrol, lindacatrol, ainsi que le bambutrol et la ritodrine ;
un bronchodilatateur: la thophylline ;
la cafine ;
linsuline ;
etc.
La rglisse aussi est hypokalimiante.
Mdicaments bradycardisants
Une bradycardie est un facteur
dallongement de lintervalle QT, qui
expose aux torsades de pointes.
Prescrire
Facteurs de survenue. Pour certains mdicaments, le risque datteinte hpatique est dautant plus
lev que dautres facteurs datteinte
hpatique sont dj prsents. La surveillance hpatique est alors dautant plus importante.
nation qui exposent son accumulation. Un inducteur enzymatique peut aussi augmenter la
quantit dun mtabolite toxique ;
un mcanisme immunoallergique :
la dose nintervient pas, des symptmes vocateurs de ractions dhypersensibilit sont parfois associs :
fivre, ruption cutane, arthralgies,
hyperosinophilies, atteintes dautres
organes notamment le rein, etc. Une
rintroduction du mdicament expose des consquences graves ;
un mcanisme auto-immun est
voqu dans de rares cas.
rcemment mis sur le march et encore mal connus. Quand les troubles
hpatiques sont proccupants par
leur intensit ou lvolution, mieux
vaut arrter les mdicaments les plus
suspects, et envisager, si besoin, un
remplacement par un traitement
mieux adapt.
Lhistorique dtaill de lvolution
de latteinte hpatique et des prises
mdicamenteuses est prcieux pour
valuer limputabilit au mdicament. Le patient a tout intrt tre
inform car la rintroduction dun
mdicament qui a t lorigine
dune hpatite expose une atteinte
grave, voire mortelle.
En prvention dune premire atteinte, le plus souvent imprvisible,
quelques prcautions semblent
utiles : tre particulirement attentif
aux principaux mdicaments hpatotoxiques et aux associations mdicamenteuses qui majorent ce risque,
viter les mdicaments nouvellement
commercialiss avec peu de recul,
tre particulirement attentif aux patients ayant une atteinte hpatique
en cours ou dans leurs antcdents.
Prescrire
Tir de : Rev Prescrire 2011 ; 31 (338 suppl.
interactions mdicamenteuses) : 457.
Facteurs de survenue
Un mdicament entrane dautant
plus de crises convulsives que dautres facteurs de convulsion sont dj
prsents.
Tout individu bien portant peut
convulser dans certaines circonstances. Environ 5 % de la population
souffre au moins une fois dune crise
convulsive au cours de sa vie. La susceptibilit individuelle est variable.
Le seuil de convulsion dpend de
facteurs endognes (notamment gntiques et lis lge, avec une sensibilit plus importante au cours de
la petite enfance et de la vieillesse)
et de facteurs exognes, tels que la
fivre, ou de nombreux mdicaments. Laddition de facteurs qui
abaissent ce seuil peut aboutir une
crise convulsive.
Les patients pileptiques ont un
seuil de convulsion bas. Dautres
crises convulsives sont lies des lsions crbrales dorigines tumorales, vasculaires, traumatiques ou
autres ; au syndrome de sevrage alcoolique ; lclampsie et la prclampsie, la fivre ; des troubles
mtaboliques tels que les hyponatrmies ; des porphyries ; des
substances telles que les amphtamines et la cocane.
valuer soigneusement les bnces attendus de ces mdicaments, informer et surveiller les
patients exposs ces mdicaments,
dautant plus que dautres facteurs
de convulsions sont prsents ou que
ces mdicaments sont associs.
Prescrire
Tir de : Rev Prescrire 2011 ; 31 (338 suppl.
interactions mdicamenteuses) : 458.
Consquences cliniques :
paresthsies, douleurs,
pertes de fonction, etc.
Facteurs de survenue
Un mdicament entrane dautant
plus une neuropathie priphrique
que dautres facteurs de neuropathie
priphrique sont dj prsents. La
surveillance neurologique est alors
dautant plus importante.
Les neuropathies priphriques
sont souvent associes des troubles
du mtabolisme tels que le diabte,
linsuffisance rnale ; des infections
Anti-histaminique H1 au cours
de la grossesse: loratadine ou pas?
e bon usage des mdicaments au
cours de la grossesse fait partie
des proccupations constantes de
Prescrire et du Centre de rfrence
sur les agents tratognes (CRAT)
(www.lecrat.org).
Or dans le cas de lutilisation de la
loratadine (Clarityne ou autre), un
antihistaminique H1, au cours de la
grossesse, les positions du CRAT et
de Prescrire sont en effet un peu diffrentes partir des mmes donnes.
Quel
poids
accorder
aux
donneset la significativit statistique ? Quelles priorits choisir du
point de vue des patientes? Voil qui
mrite attention.
Hypospadias? Incertitudes
statistiques
La loratadine nest pas tratogne
chez les animaux sur lesquels elle a
t tudie.
En 2002, partir dun registre sudois, une tude de cohorte a montr
un surcrot de risque dhypospadias,
une anomalie du pnis, chez des
nouveau-ns exposs in utero la
loratadine (1).
Fin 2008, une mta-analyse a t
publie, rassemblant 3 tudes castmoins et 7 tudes de cohorte. Ce
travail a port sur au total 2 696
nouveau-ns de sexe masculin exposs la loratadine pendant le premier trimestre de la grossesse, et prs
de 500000 tmoins (2). 1,4% des
nouveau-ns exposs la loratadine
avaient un hypospadias, versus
0,9% des tmoins. La diffrence est
en dfaveur de la loratadine, mais elle
nest pas statistiquement significative. La mthodologie de cette mtaanalyse est de bonne qualit (3).
On peut retenir de lensemble des
donnes que fin 2009 il nest pas
prouv que lexposition in utero la
loratadine augmente la frquence de
lhypospadias. Cependant lhypothse dune frquence accrue nest
Quelle priorit?
En pratique, le choix dpend de la
priorit retenue au terme dune
consultation et de la rflexion
conduite avec la femme concerne.
Par exemple, si la priorit est de
rassurer aprs une exposition la loratadine en dbut de grossesse, il est
tout fait logique de rassurer et de
En n de grossesse:
les enjeux sont diffrents
Par rapport au premier trimestre,
les consquences des mdicaments
pour lenfant natre sont souvent
mieux tudies et mieux connues
sur la fin de grossesse, et dduites
des effets pharmacologiques.
En ce qui concerne les antihistaminiques H1, utiliser la loratadine,
moins sdative que la doxylamine, fait
prvoir moins deffets indsirables
sur lenfant natre (4). Au cours du
2e trimestre de grossesse, la loratadine
parat sans inconvnient particulier.
Prescrire
Tir de : Rev Prescrire 2010 ; 30 (315) : 75-76.
Une dmarche pour viter les effets indsirables par interactions mdicamenteuses
Interaction pharmacodynamique:
effets divergents ou additions deffets convergents. Les interactions
dordre pharmacodynamique sont
plus ou moins communes aux sub-
Interaction pharmacocintique:
perturbation du devenir de certains
mdicaments. Les diverses tapes du
devenir dun mdicament dans lorganisme dun patient dpendent des
capacits dabsorption, de distribution, de mtabolisme (hpatique et
autre), dlimination rnale, etc., du
patient.
Ces capacits sont trs variables
dun individu lautre, notamment
selon lquipement enzymatique et
selon lge. Certains patients sont
ainsi plus exposs que dautres selon
leur situation de dpart.
Les interactions dordre pharmacocintique dpendent des carac-
Une dmarche pour viter les effets indsirables par interactions mdicamenteuses
quelques-unes dentre elles comportent des consquences cliniques tangibles, indsirables, tablies par des
observations de patients. Retenir par
cur des listes alphabtiques
dinteractions mdicamenteuses,
mme rduites aux interactions
mdicamenteuses cliniquement significatives et classes selon le niveau
de risque, est quasi impossible sans
risque derreur, en particulier en situation de soins.
Il vaut mieux avoir lesprit alert
dans les circonstances risques accrus deffets indsirables par interactions: face une situation clinique
risques; lors de la prescription ou
de la dispensation de mdicaments
risques.
Une dmarche pour viter les effets indsirables par interactions mdicamenteuses
a- Dans le cas de mdicaments impliqus dans de nombreuses interactions, un moyen simple et utile, en plus ou
la place des dispositifs informatiques, consiste les reprer
par une technique de rangement adapte (du type pastille
de couleur sur le rayon par exemple).
7 principes pour une bonne pratique face aux risques dinteractions mdicamenteuses
Principe n 2
Les consquences cliniques dune
interaction se manifestent non seulement lors de lajout dun mdicament, mais aussi lors de son arrt
Quand on arrte un mdicament
qui tait lorigine dune interaction
dordre pharmacocintique, mais
avec lequel on avait su trouver un
quilibre, il faut sattendre devoir
trouver un nouvel quilibre pour le
mdicament restant: diminution de
la dose, si on a arrt un inducteur
enzymatique ; augmentation de la
dose, si on a arrt un inhibiteur enzymatique.
Exemple : lorsquun traitement
anticoagulant par antivitamine K est
en cours et quilibr de faon satisfaisante, larrt dun inducteur enzymatique associ entrane une
diminution du mtabolisme de lantivitamine K, son accumulation, une
surdose et un risque hmorragique
augment.
Principe n 3
Pour prvenir les consquences
nfastes des interactions, mieux
vaut viter les associations risques
Quand un traitement install est
satisfaisant, il est rarement justifi
de le dsquilibrer en introduisant
un mdicament risques dinteractions. Un mdicament risques dinteractions peut le plus souvent tre
remplac par un autre mdicament
moindres risques dinteractions, et
ayant une activit thrapeutique
proche.
Choisir une alternative revient
alors faire un compromis entre les
mdicaments les mieux valus dans
une classe et les risques dinteractions.
Voici quelques exemples. La ranitidine nest pas moins value que la
7 principes pour une bonne pratique face aux risques dinteractions mdicamenteuses
Principe n 4
Certaines associations risques
dinteractions sont acceptables,
condition de pouvoir organiser la
gestion des consquences cliniques
Une association risques est envisageable deux conditions.
Il faut tout dabord sassurer que
lassociation est vraiment pertinente
sur le plan thrapeutique, car il nest
pas justifi dexposer un patient
des risques dinteractions mdicamenteuses si les mdicaments utiliss nont pas de bnfice tangible.
En outre, les consquences
doivent tre matrisables : symptmes avant-coureurs de perte defficacit ou dapparition dun effet
indsirable reconnaissables par le patient inform, ou par le soignant;
et/ou surveillance possible, surveillance clinique ou biologique, en particulier dosage de la concentration
plasmatique du mdicament concern.
Si le traitement ajout est un
traitement au long cours, il est alors
possible dadapter les doses du traitement dj install ou du traitement
ajout, de faon obtenir un nouvel
quilibre.
Voici quelques exemples. Laugmentation de leffet anticoagulant
des antivitamine K est reprable par
la surveillance de lINR. Laugmentation de leffet sdatif dune benzodiazpine peut tre gre si le patient
est prvenu.
Dans les cas o un effet indsirable
grave peut survenir inopinment, et
quaucune surveillance clinique ou
autre ne permet de lanticiper, il est
prfrable de ne pas associer un
mdicament risques dinteraction.
Principe n 5
Certains patients sont plus
risques que dautres
Le contexte du patient influence
la prise en charge des consquences
cliniques lies une interaction
mdicamenteuse: les pathologies associes, les capacits du patient et de
son entourage prendre en charge
un ventuel effet indsirable, etc.
Voici quelques exemples.
Lapparition dune somnolence est
acceptable dans la mesure o le patient est inform du risque, et quil
peut surseoir des activits ncessitant une bonne vigilance pendant la
priode dadaptation du traitement
(conduite automobile, conduite de
machines, plonge sous-marine,
etc.).
Le risque dhypoglycmie peut
tre gr par un patient diabtique
de type 1 qui a lhabitude de surveiller ses glycmies et de ragir aux
symptmes dalerte; il ne peut gure
tre gr efficacement par un patient
qui ne ressent pas les symptmes,
na pas lhabitude de surveiller sa
glycmie, etc.
Principe n 7
Les patients doivent tre informs
Les patients qui prennent au long
cours des mdicaments risques
dinteractions doivent tre prvenus
et avertis prcisment de ces risques.
Leur vigilance est alors la premire
garantie de prvention: y compris
vis--vis des prescriptions par un
prescripteur nouveau (urgence, etc.)
et de lautomdication. En cas dassociation justifie mais risques dinteractions, les patients sont aussi en
premire ligne pour surveiller les
signes dalerte et aider ajuster les
doses.
Prescrire
Tir de : Rev Prescrire 2011 ; 31 (338 suppl.
interactions mdicamenteuses) : 14-15.
Principe n 6
La dure de la priode risques
nest pas uniforme
La dure de la priode risques
dtermine limportance de la surveillance du patient.
La dure de la priode risques
Un outil prcieux
pour les patients comme
pour les soignants
Les DCI sont utiles pour ceux qui
prescrivent, dispensent ou conseillent les mdicaments, et aussi pour
ceux qui les prennent.
Des professionnels plus disponibles. Au lieu dencombrer leur mmoire avec de multiples noms
commerciaux, les mdecins et les
pharmaciens peuvent retenir un
nombre restreint de DCI, et consacrer leur temps au bon usage des
substances mdicamenteuses et
mieux soccuper des patients. On
compte en 2005 en France plus de
8000 noms commerciaux de mdicaments, pour seulement 1 700 DCI.
Au lieu de se contenter de la lecture de documents publicitaires utilisant les noms commerciaux,
mdecins et pharmaciens peuvent,
en connaissant bien les DCI, recourir
aux sources dinformation indpen-
De laptitude rexive
individuelle laptitude rexive
collective
Quelle que soit la gravit avre
ou potentielle dun vnement indsirable, lorsque des questions se
posent sur lensemble de la prise en
charge du patient, le soignant qui repre cet vnement ne peut pas rpondre seul, ne serait-ce quen
raison de limportance du biais dit
de rtrospection (b)(1). Apparat
ainsi la ncessit dune analyse collective par les soignants impliqus
dans la prise en charge dun patient.
la dmarche individuelle succde une dmarche collective de rexion pour la prvention des effets
indsirables des soins. Cette dmarche collective doit bannir tout
ce qui sapparente la recherche et
la stigmatisation dun coupable
(souvent le dernier maillon de la
chane) (2,3). Il sagit de faire face
collectivement lvnement indsirable ou lerreur, dacqurir une
capacit rexive collective, de surmonter collectivement les freins culturels lapprentissage par lerreur,
la sienne ou celle des autres, pour
viter que les erreurs se rptent.
Une mthode est ncessaire pour
guider la dmarche et la rexion
collectives. Quest-ce que lanalyse
collective dvnements indsira-
Des obstacles pratiques surmonter. Les principaux obstacles surmonter pour mettre en place une
revue de mortalit et de morbidit
sont le manque de temps et de
moyens, les difcults dorganisation, notamment danimation des
sances, le manque de connaissance
sur la mthode, et sur la mise en
place des mesures correctives
(10,12,16).
Exprience en soins de premier recours pilote par un service hospitalier au Canada. Un centre de
mdecine gnrale rattach un hpital universitaire de Montral a cr
un comit de revue de mortalit et
de morbidit, regroupant des mdecins gnralistes et des enseignants
en mdecine gnrale. Dautres disciplines mdicales taient reprsentes, mais aucun soignant dune
autre profession. Le groupe a notamment travaill sur les causes dhospitalisations vitables (19).
Des expriences danalyse dvnements indsirables entre pairs. En
France, des mdecins gnralistes
organiss en groupes danalyse de
pratique entre pairs ont effectu des
revues dvnements indsirables,
soit aprs reprage par les membres
du groupe de cas morbides inattendus ou de situations viter, soit
sur un thme dni a priori
(17,20,21).
Un groupe de mdecins gnralistes Metz, auquel se sont associs
un pharmacien et un mdecin hospitalier, a fonctionn pendant quatre
ans la satisfaction des participants.
Des membres du groupe ont soumis
tour de rle la rexion commune des cas quils avaient slectionns. Par exemple: un diagnostic
tardif dulcre gastrique, une thrombose fmorale survenue aprs une
cascade de dfauts de prise en charge
dune patiente dmente, une surdose de uindione chez une patiente
dont le traitement anticoagulant aurait d tre interrompu depuis plus
dun an (20,21).
Deux groupes de mdecins gnralistes du dpartement de la Loire
ont effectu une revue de cas cliniques sur un thme dni : la crise
suicidaire (17).
Ces tudes ont montr lintrt de
travailler ensemble, de dtecter les
cas analyser, de partager des expriences sur les vnements indsirables et de proposer des actions
damlioration dans le cadre des
soins de premier recours. Cependant, en labsence des autres soignants impliqus autour du patient,
lanalyse systmique des cas savre
partielle. Elle est davantage centre
sur la problmatique du soignant qui
expose le cas que sur lensemble de
la prise en charge du patient et ses
dysfonctionnements, et ne correspond donc pas lobjectif danalyse
systmique des vnements indsirables. En revanche, cette approche
peut tre une mthode de slection
de cas quil serait utile de proposer
lanalyse collective par tous les soignants impliqus.
Satisfaction des soignants et amlioration de leur culture de scurit. Les participants des revues
de mortalit et de morbidit ont t
le plus souvent satisfaits de la mthode et ont estim quelle tait efcace pour lamlioration de la
scurit des soins (10,11, 12,16). En
incitant les professionnels travailler
de manire systmatique sur les vnements indsirables, lanalyse collective systmique dvnements
indsirables contribue amliorer le
climat dapprentissage permanent
partir des erreurs observes, cest-dire la culture de scurit des soignants (1,2,3,11 32).
En conclusion
condition dappliquer une dmarche mthodique et dimpliquer
tous les soignants concerns, lanalyse collective des vnements indsirables est une dmarche de
prvention des erreurs lies aux
soins, complmentaire des retours
dexpriences, issus notamment des
systmes de recueil dvnements
indsirables (36,37).
loccasion dune analyse collective dvnements indsirables, des
problmes de fond intressant tous
les soignants peuvent tre dtects.
Les quipes effectuant ce travail
danalyse approfondie devraient tre
encourages publier leurs rsultats.
Pour le dveloppement dune telle
dmarche en soins de premier recours, sa prise en compte dans le
cadre du dveloppement professionnel continu est une incitation bienvenue (8).
Prescrire
Amlioration de la communication
et du travail dquipe. Des problmes de communication sont souvent en cause dans la survenue des
vnements indsirables (35). Lanalyse collective contribue mettre en
vidence ces problmes et chercher
Recherche documentaire
et mthode dlaboration
Notre recherche documentaire a repos sur
le suivi viter lvitable mis en uvre au sein
du Centre de documentation Prescrire. Nous
avons par ailleurs interrog les bases de donnes ABES, BDSP, Cairn info, Cismef, Embase
(1996-week 47 2010), Medline (1950-September week 3, 2010), Pascal (1984-October 2010)
pour la dernire fois le 22 novembre 2010.
Les procdures dlaboration de cette synthse ont suivi les mthodes habituelles de
Prescrire : slection et analyse des documents par un rdacteur, avec vrification de
la slection et de lanalyse par un autre ; rdaction de la premire version avec contribution de plusieurs rdacteurs ; relecture
externe par plusieurs spcialistes et non spcialistes ; prise en compte des commentaires
des relecteurs et analyse dventuels documents avec vrification : contrles de qualit
multiples, dont un nouveau contrle rfrences en main.
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lerreur et son signalement Rev Prescrire 2010; 30
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36- Prescrire Rdaction Sortir du silence Rev Prescrire 2007 ; 27 (288) : 721.
37- Prescrire Rdaction viter lvitable : Programme de prvention des erreurs lies aux soins
Rev Prescrire 2008 ; 28 (293 Lettre aux Abonns) : II.
Sur la bote:
mentions omises ou inadaptes
Labsence de certaines mentions
claires expose aux erreurs de destinataire: les mentions des tranches
dge des personnes auxquelles le
mdicament est destin (nourrissons, enfants), ou des personnes devant viter le mdicament (femmes
enceintes ou en ge de procrer, par
exemple) (18).
Lincohrence entre des plans de
prise suggrs par la prsence sur la
bote de 3 cases (matin, midi, soir)
et la posologie mentionne dans la
notice est source derreurs de prise,
voire source de surdoses. Par exemple, les botes de certains somnifres
censs tre pris uniquement avant
lendormissement comportent les
cases matin, midi, soir (9).
Dispositifs dadministration:
gare aux dfauts de conception
et aux mprises
Dans les conditionnements de mdicaments buvables, labsence de dispositif doseur ou la prsence de
dispositifs mal conus sont sources
derreurs de doses, aux consquences parfois graves.
Les contenants de petit volume en
matire plastique (ampoules, dosettes et autres unidoses) sont largement utiliss dans le domaine des
mdicaments, mais aussi des produits dhygine corporelle, des cosmtiques, voire des produits
dentretien mnager. Certains se res-
Notices:
des manques dinformation
Les notices rassemblent beaucoup
dinformations, parfois mal hirarchises. Les tests de lisibilit rglements en 2004 dans lUnion
europenne ont fait progresser leur
contenu. Elles restent souvent trop
peu informatives (en particulier
pour lautomdication). Ces notices
ne protgent pas assez les patients
contre les interactions mdicamenteuses, les contre-indications, les effets indsirables et les erreurs de
prparation (16).
1- Prescrire Rdaction Conditionnement des spcialits pharmaceutiques: encore trop de conditionnements risque, mais plusieurs initiatives positives
Rev Prescrire 2007; 27 (280): 150 (version complte
sur le site www.prescrire.org: 11pages).
2- Prescrire Rdaction Lanne 2007 du conditionnement des spcialits pharmaceutiques: du mieux,
mais encore beaucoup de dangers Rev Prescrire
2008; 28 (292): 141-144.
3- Prescrire Rdaction Lanne 2008 du conditionnement des spcialits pharmaceutiques : trop
dinertie Rev Prescrire 2009; 29 (304): 144-145.
4- Prescrire Rdaction Mdicament en libre accs:
liste allonge avec des spcialits carter Rev Prescrire 2009; 29 (306): 257.
5- Prescrire Rdaction Le conditionnement des spcialits pharmaceutiquesen 2009 : quelques avances Rev Prescrire 2010; 30 (316): 143-145.
6- Prescrire Rdaction Bilan 2010 des conditionnements: savoir reconnatre les piges pour viter
les erreurs Rev Prescrire 2011; 31 (328): 142-145.
7- Prescrire Rdaction Administration des mdicaments aux enfants: erreurs frquentes Rev Prescrire
2009; 29 (313): 834.
8- Prescrire Rdaction Le risque de confusion avec
le pictogramme enfants de la firme Ivax est-il
inexistant? Rev Prescrire 2006; 26 (274): 556 (version complte sur le site www.prescrire.org :
3 pages).
9- Prescrire Rdaction Plans de prise sur les botes:
trop souvent source de confusion Rev Prescrire 2007;
27 (280): 100.
10- Prescrire Rdaction Gare aux confusions entre
ampoules plastiques et autres dosettes Rev Prescrire
2007; 27 (284): 432.
11- Prescrire Rdaction Convulsions aprs confusion entre dosettes Rev Prescrire 2010; 30 (326):
905.
12- Prescrire Rdaction Gammes ombrelles :
confusion et accident vasculaire crbral Rev Prescrire
2007; 27 (290): 911.
Dgts par surestimation de lefficacit et mconnaissance de lampleur des risques. Trop souvent,
par mconnaissance de lampleur relle des risques et
surestimation de lefcacit, les patients sont exposs
des effets indsirables disproportionns, injustis, parfois
graves, voire mortels.
Sinformer, informer les patients et les faire participer
lvaluation de la balance bnces-risques dun traitement dans un contexte qui leur est propre contribue
les impliquer dans les dcisions qui les concernent.
Prescrire
Les essais cliniques sont peu adapts ltude des effets indsirables.
Au cours des essais cliniques, ce sont
gnralement les effets indsirables
frquents des traitements qui sont
mis en vidence. Les effets indsirables rares, qui peuvent tre graves,
sont trs rarement reprs (1).
Cependant, lanalyse des effets indsirables bnins mais frquents, observs dans les essais cliniques,
permet de prvoir la possibilit dune
pyramide dont la base est faite des
nombreux effets indsirables bnins,
et le sommet dun petit nombre deffets indsirables graves. Par exemple,
lobservation dans des essais cliniques de troubles cutans bnins
fait craindre la survenue deffets indsirables cutans graves, dont des
syndromes de Lyell. Autre exemple,
des augmentations des transaminases font craindre la survenue de
quelques hpatites fulminantes.
Lanalyse clinique dvnements
graves survenant chez un petit nombre de patients au cours des essais
cliniques laisse penser que leur nombre peut devenir problmatique
lchelle de la population gnrale.
Par ailleurs, les patients inclus dans
les essais cliniques sont slectionns
et ne sont pas reprsentatifs des patients rencontrs en situation de
soins. Les personnes ayant des particularits telles quun ge avanc,
une insufsance rnale, une polypathologie, une grossesse en cours,
sont rarement incluses dans les essais
cliniques, ce qui prive de donnes
sur les effets indsirables dans ces situations risques.
Cest nanmoins sur la base dessais cliniques que les risques de cancers du sein lis lhormonothrapie
substitutive de la mnopause ou les
risques cardiovasculaires des coxibs
ont t mis en vidence (2,3). Encore faut-il que les donnes issues
des essais cliniques soient soigneusement examines: les risques cardiovasculaires des coxibs ont
a- Sur les concepts dvaluation des bnces dun traitement, lire la rf. 14.
Prendre en compte
les caractristiques des patients:
indispensable
Pour valuer les risques dun traitement, les professionnels de sant
disposent surtout de donnes parses
1- Prescrire Rdaction Effets indsirables mal rapports dans les essais Rev Prescrire 2001 ; 21 (218):
439.
2- Prescrire Rdaction Traitement hormonal substitutif de la mnopause et cancer: attention au sein
Rev Prescrire 2003 ; 23 (235) : 28.
3- Prescrire Rdaction Effets indsirables cardiovasculaires des coxibs Rev Prescrire 2002 ; 22 (231):
596-597.
4- Prescrire Rdaction Ragir la mainmise des
rmes sur les donnes cliniques Rev Prescrire 2009;
29 (303) : 57.
En conclusion
ct de lvaluation des bnces dun traitement, lvaluation
de ses risques est lautre lment indispensable pour fonder au mieux
une dcision thrapeutique. La
connaissance des effets indsirables
des mdicaments est trs parcellaire
au moment de leur mise sur le march. Les donnes se compltent lentement au fur et mesure du recul
dutilisation.
Informer les patients aussi bien sur
les risques potentiels dun traitement
que sur ses bnces esprs, cest
leur donner les moyens de participer
activement lvaluation de la balance bnces-risques du traitement dans un contexte qui leur est
propre.
5- Prescrire Rdaction Antidpresseurs IRS et violence Rev Prescrire 2008 ; 28 (296) : 431-432.
6- Prescrire Rdaction Syndrome parkinsonien
rversible li la trimtazidine Rev Prescrire 2005 ;
25 (257): 26.
7- Prescrire Rdaction Ostoncroses de la mchoire
sous disphosphonate Rev Prescrire 2004 ; 24 (256) :
833.
8- Prescrire Rdaction Diphosphonates: fractures
atypiques? Rev Prescrire 2008 ; 28 (299) : 671 +
(301): II de couverture.
9- Prescrire Rdaction Nicorandil: ulcrations cornennes aussi? Rev Prescrire 2008 ; 28 (301) : 835.
10- Prescrire Rdaction Le thalidomide, trente ans
aprs Rev Prescrire 1991 ; 11 (108) : 303-304.
11- Prescrire Rdaction Toxicomanie la tianeptine Rev Prescrire 2000 ; 20 (211) : 756.
12- Prescrire Rdaction Les amphtaminiques
cachs: du sevrage tabagique au diabte Rev Prescrire 2003 ; 23 (243) : 677-679.
13- Prescrire Rdaction Dpendance aux hypnotiques : zolpidem et zopiclone aussi Rev Prescrire
2000 ; 20 (210) : 675-676.
14- Prescrire Rdaction valuer les bnces dun
traitement: dabord les critres cliniques utiles aux
patients Rev Prescrire 2008 ; 28 (291): 69-70.
Mdicaments rcents :
se proccuper des effets indsirables
Certains effets indsirables
graves dun mdicament ne se rvlent quaprs la commercialisation.
10 % des nouveaux mdicaments mis sur le march aux
tats-Unis dAmrique au cours
des 25 dernires annes ont fait
lobjet de retrait du march ou de
mises en garde majeures la suite
deffets indsirables graves parfois mortels. On manque de donnes pour valuer le nombre de
patients touchs.
Il nest pas justifi de faire courir un risque aux patients lorsquil
existe dj des alternatives thrapeutiques ou quand le trouble
trait est bnin.
La prvention passe par laugmentation des exigences dans la
qualit des essais cliniques et
dans lanalyse du dossier dvaluation en vue dobtenir lAMM, par
lemploi bon escient et la surveillance attentive des mdicaments
rcemment commercialiss, par
lencouragement la notification
des effets indsirables, par la
transparence et la qualit de linformation en pharmacovigilance.
lisation (10). La plupart des 16 mdicaments retirs du march appartiennent des classes dj bien
pourvues. On peut citer ainsi 4 antiinflammatoires non strodiens,
2 fluoroquinolones, 2 antihistaminiques H1.
La moiti des nouvelles mises en
garde sont intervenues dans les
7 premires annes de commercialisation. La moiti des retraits du
march sont survenus dans les 2 premires annes de commercialisation.
Certains de ces mdicaments avaient
reu une AMM malgr lidentification deffets indsirables graves dans
les essais cliniques (d).
En France ou en Europe, nous
avons quelques exemples rcents de
mdicaments retirs du march peu
aprs la commercialisation ou dont
la commercialisation a avort. La tolcapone (ex-Tasmar), un antiparkinsonien, a t retire du march
2 mois aprs sa commercialisation
du fait dhpatites parfois mortelles.
Le mibfradil (ex-Posicor), un inhibiteur calcique qui avait en France
une AMM dans le traitement de
lhypertension artrielle et langor,
na pas t commercialis du fait
dinteractions mdicamenteuses
graves, observes aux tats-Unis
dAmrique. Le lvactylmthadol (exOrlaam) na pas t lanc en France
du fait de troubles graves du rythme
cardiaque (1115).
et la qualit de linformation en
pharmacovigilance restent trs importantes.
Lvaluation des effets indsirables
et les dcisions qui en dcoulent ne
doivent pas se limiter des demimesures (20). Du point de vue des
patients, lorsquun mdicament entrane des effets indsirables graves
alors quil existe des alternatives
moins risques ou que le trouble
trait est bnin, il ny a aucune justification se contenter de lajout
dune mise en garde sur le rsum
des caractristiques du produit.
Conclusion pratique :
se proccuper en permanence
des effets indsirables
Le risque de voir reconnus des effets indsirables graves aprs la commercialisation dun mdicament est
dautant plus grand que lvaluation
conduisant lAMM est insuffisante
et la mise sur le march htive. Et
ces effets indsirables sont dautant
plus inacceptables que le progrs
thrapeutique apport par le mdicament nouveau est mince.
Ltude amricaine met en vidence la ncessit daugmenter le niveau dexigences dans la qualit des
essais cliniques et dans lanalyse du
dossier dvaluation en vue dobtenir lAMM. Et comme il faut sattendre ce que des effets indsirables
rares, inattendus ou retards surviennent malgr tout, les notifications par les professionnels de sant
Prescrire
Tir de : Rev Prescrire 2002 ; 22 (230) : 513-514.
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ampleur des dgts causs par les effets indsirables des mdicaments, et plus gnralement des
soins, est globalement peu tudie, en France
comme ailleurs. Elle motive pourtant trs fortement
agir sans tarder.
La priorit trop souvent donne aux intrts conomiques, avant la protection des patients. Laffaire
lattention est enn porte mthodiquement sur le problme, les rsultats sont convergents, au-del des carts
observs selon les tudes et des marges dincertitude statistiques: les effets indsirables des mdicaments font
un grand nombre de victimes. Ils motivent environ 5%
des hospitalisations et les plus graves touchent environ
5 % des patients hospitaliss.
La mortalit lie aux effets indsirables des mdicaments est particulirement peu tudie, mais les
quelques donnes publies conduisent estimer que,
trs approximativement, les effets indsirables des mdicaments sont vraisemblablement la cause denviron
20000 morts par an en France. Or, daprs les tudes
disponibles, environ la moiti de ces effets indsirables
sont vitables.
Certains effets indsirables se manifestant plusieurs dizaines dannes aprs lexposition. Des
Prescrire
1997 : une enqute nationale probante. En France, une enqute nationale, mene par les Centres
rgionaux de pharmacovigilance,
dans les hpitaux franais, avait inclus 2132 patients hospitaliss en
chirurgie (y compris en gyncoobsttrique), en long sjour ou en
mdecine (1).
10 % des patients lhpital, un
jour donn, prsentaient au moins
un effet indsirable (1). Plus de 1%
des effets indsirables recenss
taient la cause probable dun dcs
(1). 1,1 % des hospitalisations
taient motives par leffet indsirable mdicamenteux.
1998 : une tude prospective. En
1998, une enqute prospective incluant plus de 3 000 hospitalisations
dans plusieurs services mdicaux
dtablissements publics franais
avait mis en vidence quenviron
3 % des patients taient hospitaliss
pour un effet indsirable mdicamenteux.
Les antiarythmiques et les mdicaments stimulants cardiaques
(substances non prcises) taient
les plus frquemment lorigine
dune hospitalisation. 13 % des patients hospitaliss pour effet indsirable mdicamenteux ltaient pour
une hmorragie lie leur traitement anticoagulant. 9 % des patients hospitaliss cause dun effet
indsirable avaient des saignements
digestifs provoqus par les AINS (2).
1- Prescrire Rdaction Effets indsirables mdicamenteux : les rsultats diants dune enqute nationale dans les hpitaux publics franais Rev Prescrire
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3- Prescrire Rdaction Ltude pidmiologique
franaise Eneis approche la part de lvitable lhpital et en soins ambulatoires Rev Prescrire 2005 ;
25 (267 Suppl.): 896-901.
4- Prescrire Rdaction 2005: les effets indsirables
graves des soins mdicamenteux recenss par ltude
Eneis Rev Prescrire 2005 ; 25 (267 Suppl.): 909910.
5- Afssaps Les matines avec la Presse - Hospitalisations dues aux effets indsirables des mdicaments : rsultats dune tude nationale - Point sur
la nouvelle campagne dinformation sur les traitements anticoagulants antivitamine K 25 septembre
2008 : 3 pages.
6- Afssaps Compte rendu de la runion de la Commission nationale de pharmacovigilance du 25 mars
2008 - Etude EMIR (effets indsirables des mdicaments : incidence et risque) sur les hospitalisations
lies un effet indsirable mdicamenteux 20 mai
2008. Site www.afssaps.sante.fr consult le 19 septembre 2008 : 21 pages.
Et en France ? Les quelques donnes disponibles sur la situation franaise sont cohrentes avec les
rsultats de cette tude tatsunienne, mais on manque de donnes
aussi claires sur la mortalit(3). La
France tant environ 5fois moins
peuple que les tats-Unis dAmrique, on peut considrer, trs
approximativement, quenviron
20000patients gs ou invalides dcdent deffets indsirables des mdicaments chaque anne en France
lhpital(4).
Il reste valuer lucidement ce dsastre en France. Et y ragir avec dtermination.
Prescrire
Tir de : Rev Prescrire 2011 ; 31 (330) : 269.
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Thalidomide
e thalidomide a t synthtis en
1953 par la rme Ciba qui a rapidement abandonn son dveloppement faute de mettre en vidence
de proprits pharmacologiques
utiles (1). Une rme allemande a repris la fabrication et, partir de 1956,
le thalidomide a t commercialis en
Allemagne puis dans 46pays, dont
la plupart des pays europens (mais
pas aux tats-Unis dAmrique ni en
France) (a).
Indications hasardeuses. La premire indication du thalidomide mentionne par une autorisation de mise
sur le march (AMM) a t le traitement de lpilepsie (1). Lexprience clinique a rapidement montr
quil ntait pas efficace comme antipileptique, mais quil avait des
proprits sdatives. Le thalidomide
a ds lors t utilis sur une large
chelle, notamment pour les nauses-vomissements de la grossesse.
Il tait considr comme peu suscep-
Tratogense inattendue. Lattention sur les effets indsirables du thalidomide a dabord t attire par des
cas dhypothyrodie dcrits en 1958,
puis de neuropathies en 1960(3).
En 1961, deux mdecins, lun australien, lautre allemand, ont donn
lalerte sur un lien possible entre
laugmentation de lincidence de
malformations des membres chez les
nouveau-ns (phocomlie) et la
consommation de thalidomide durant
la grossesse. Ce lien a ensuite t
confirm par des tudes pidmiologiques.
5000 10000 nouveau-ns ont
prsent une phocomlie, une malformation jusqualors trs rare. Ds
lors, le mdicament a t rapidement
retir du march dans le monde entier, et des tudes pidmiologiques
ultrieures ont confirm la responsabilit du thalidomide dans la survenue de phocomlies (3).
Pharmacovigilance organise.
Laffaire du thalidomide a fait grand
bruit lpoque, et a eu des consquences importantes. Elle a conduit
au renforcement des exigences
dtudes de tratogense avant loctroi dune AMM un nouveau mdicament. Dautre part, elle a attir
lattention du monde mdical et des
autorits sanitaires de divers pays sur
les risques potentiels lis aux mdicaments et a conduit la cration,
la fin des annes 1960, des premiers
organismes officiels chargs de la
pharmacovigilance, au RoyaumeUni notamment.
Effets sur limmunit. Lhistoire du
thalidomide aurait pu sarrter l si lattention navait t nouveau attire
sur lui en 1964, par la dcouverte fortuite de ses effets dans lrythme
noueux lpreux (4,5). Des tudes animales ont alors mis en vidence des
proprits anti-inflammatoires et immunomodulatrices, en particulier par
le biais dune inhibition de la synthse
du TNF-alpha (4,5,6). Cest ainsi qu
partir de 1986, le thalidomide a t distribu en France par la Pharmacie
Centrale des hpitaux (7). En 1997,
le thalidomide sest vu octroyer une
autorisation temporaire dutilisation
(ATU) de type cohorte pour des indications en rapport avec ces proprits :
ractions lpreuses de type 2, aphtoses
svres; maladie de Jessner-Kanoff;
lupus rythmateux; ractions chroniques du greffon contre lhte(8).
Dans les annes 1990, une nouvelle
proprit pharmacologique du thalidomide a t mise en videncechez
lanimal: leffet anti-angiognique,
cest--dire une inhibition de la prolifration anormale des vaisseaux (5,6).
Prescrire
Tir de : Rev Prescrire 2003 ; 23 (240) : 417
et 1991 ; 11 (108) : 303-304.
Mediator
a- Selon le site internet des editions-dialogues.fr: Le laboratoire Servier a attrait en justice les ditions dialogues,
diteur du livre, et demand que soit retire de la couverture
cette mention : Combien de morts? [ NDLR: sous-titre
initial de louvrage], au motif quelle risquerait de lui
causer un prjudice grave. () le juge a fait droit cette
demande. Il crit notamment :la dfenderesse (les ditions
dialogues) en effet minimise limpact de lintitul de son
ouvrage en soulevant le fait que la diffusion du produit est
aujourdhui suspendue, et que le dommage serait en consquence peu important. Or cet argument peut tre retourn.
Sil advenait nalement quaprs analyse la suspension
soit leve, et la diffusion des produits base de benuorex
rtablie, le dnigrement provoqu par la mention litigieuse
se rvlerait alors grandement source de discrdit tant pour
le produit que pour le fabricant du produit. (rf.5).
[NDLR : la suite des procdures de justice a permis de rtablir le sous-titre intial].
b- Les essais cliniques sont peu adapts ltude des effets
indsirables, et ne sufsent pas mettre en vidence des
effets indsirables rares, potentiellement graves (rf. 6).
Extraits de la veille documentaire Prescrire.
Un grand service rendu aux patients. David contre Goliath peuttre, rapport de forces ingal sans
doute(a), mais au nal, cest le soignant soucieux de comprendre et de
protger les patients qui a gagn, en
contribuant au retrait dun mdicament trop dangereux (3).
Cet ouvrage montre bien lintrt
de lobservation et de la curiosit clinique pour dceler des effets indsirables rares: une incitation la
pharmacovigilance pour chaque soi-
a- Dans les annes 1970, une ranalyse dun essai comparatif des annes 1950 a mme montr un effet inverse
celui attendu.
1- Prescrire Rdaction Exposition au D.E.S (Distilbne) in uteroRev Prescrire 1991; 11 (109) : 359360.
2- Diethylstilbestrol. In : Reprotox Micromedex
Healthcare Series. Site internet www.
thomsonhc.com consult le 7 juillet 2010:5 pages.
3- Diethylstilbestrol. In : Shepards Micromedex
Healthcare Series. Site internet www.
thomsonhc.com consult le 7 juillet 2010:4 pages.
4- Diethylstilbestrol. In : Teris Micromedex
Healthcare Series. Site internet www.thomsonhc.
com consult le 7 juillet 2010 :5 pages.
5- Diethylstilbestrol. In : Martindale The complete
drug reference The Pharmaceutical Press, London.
Site www.medicinescomplete.com consult le
10 dcembre 2010 : 10 pages.
6- De Champris C Une histoire de DES Rev Prescrire
2010 ; 30 (318) : 312-313.
Vioxx
Grand cart entre constats et dcisions. En avril 2004, lAgence europenne du mdicament annonce
avoir revu lensemble des donnes
concernant les coxibs, et dclare que,
au plan digestif, les donnes disponibles nont pas montr davantage gastro-intestinal significatif et constant pour
les inhibiteurs de la COX-2 par rapport
aux AINS conventionnels () . Au
plan cardiovasculaire, lAgence
constate que les inhibiteurs de la
COX-2 () nont aucun effet antiplaquettaire des doses thrapeutiques. En
ce qui concerne le risque cardio-vasculaire, on peut estimer que les inhibiteurs
de la COX-2 pourraient prsenter un
lger dsavantage de scurit par rapport
aux AINS conventionnels (13,14).
Vioxx
Vioxx
des notifications directes par les patients, valoriser les travaux effectus partir des donnes rgionales
de lassurance maladie, financer et
valoriser des tudes pidmiologiques.
Ainsi, en 2003, le rapport annuel
dactivit de lAgence franaise fait
tat de subventions ces centres pour
3,5millions deuros(22) ; comparer
aux 125 millions dpenss cette
mme anne par lassurance maladie
pour rembourser les assurs sociaux
ayant achet du rofcoxib (11).
Ce mme rapport 2003 fait tat
de: 322rapports priodiques de surveillance des effets indsirables dun
mdicament (PSUR) transmis
lagence franaise, dont aucun na
t rendu public; 45 dossiers prsents en Comit technique, dont
aucun na t rendu public; 19 dossiers prsents en Commission nationale, dont seules quelques bribes
concernant le vaccin hpatite B ont
t prsentes au public(22,25).
Les pouvoirs publics ont l aussi
de vastes possibilits de quitter rapidement et facilement le camp de
ceux qui ont des choses cacher.
Vioxx
adverse drug reactions in a pediatric university hospital 31es journes de pharmacovigilance, Bordeaux: 23-25 mars 2010. Fundamental Clin Pharmacol
2010 ; 24 (suppl. 1) : 78 (abstract 375) : version
complte 1 page.
5- Gony M et coll. How to improve reporting of
adverse drug reactions from hospitals : the results of
the pilot study of the French PharmacoMIP over a
three-year period 31es journes de pharmacovigilance, Bordeaux : 23-25 mars 2010. Fundamental
Clin Pharmacol 2010 ; 24 (suppl. 1) : 81 (abstract
391): version complte 1 page.
Des effets indsirables non recenss par les mdecins. Le Centre rgional de pharmacovigilance (CRPV)
de Toulouse a compar des dclarations de patients aux dossiers mdicaux (4). Ltude a t mene chez
100 patients, dont 79 % de femmes,
gs en moyenne de 55 ans, ayant
consult en mdecine interne entre
le 1er fvrier 2009 et le 30 juillet
2009. Un questionnaire complt
par le patient a t compar au dossier mdical.
75 % des patients ont signal au
moins un effet indsirable. 38% des
effets indsirables avaient t nots
dans le dossier mdical. Selon les
mdecins du service, dans 2 % des
cas ces effets indsirables auraient
d tre signals aux centres rgionaux de pharmacovigilance.
Les effets indsirables rapports
par les patients et les mdecins ont
t diffrents. Les mdecins ont
tendu rapporter davantage les effets indsirables graves (4).
Sources lacunaires
1- Laroche ML et coll. Heterogeneity of the information for drug adjustement in renal impairment
according to the French drug compendium specications 28es journes de pharmacovigilance, Toulouse : 11-13 avril 2007. Fundamental Clin Pharmacol
2007 ; 21 (suppl 1) : 59 (abstract 291) : 1 page.
2- Rodor F et coll. Does drugs without adverse
effects really exist ? 28es journes de pharmacovigilance, Toulouse : 11-13 avril 2007. Fundamental
Clin Pharmacol 2007 ; 21 (suppl 1) : 68 (abstract
337) : 1 page.
3- Prescrire Rdaction Rsums des caractristiques
des mdicaments : gare aux incohrences ! Rev
Prescrire 2004 ; 24 (246): 65.
4- Prescrire Rdaction Centre belge dinformation
pharmacothrapeutique (CBIP) Rev Prescrire 2003 ;
23 (245 suppl.) : 923.
5- Prescrire Rdaction Electronic British National
Formulary Rev Prescrire 2003; 23 (245 suppl.) : 922.
6- Prescrire Rdaction Formulaire MRS 2007 Rev
Prescrire 2007; 27 (287): 709-710.
Prescrire
Tir de : Rev Prescrire 2007 ; 27 (290) : 935.
1- Ethgen M et coll. Reporting of harm in randomized, controlled trials of nonpharmacologic treatment for rheumatic disease Ann Intern Med 2005 ;
143 (1) : 20-25.
2- Prescrire Rdaction Effets indsirables mal rapports dans les essais Rev Prescrire 2001; 21 (218) :
439.
Notications spontanes :
piliers de la pharmacovigilance
Ds la naissance de la pharmacovigilance, dans les annes 1960, la
mthode de dtection des effets indsirables des mdicaments qui a t
privilgie a t la notification spontane (d).
Les notifications spontanes permettent de dceler de nombreux effets indsirables. En effet, une petite
srie de cas correctement documente suffit souvent alerter et justifier des dcisions rapides de
protection des populations (12).
La principale limite des notifications spontanes est la sous-notification, puisquelles reposent sur la
motivation de lobservateur (mdecin, autre professionnel de sant, patient). Les notifications spontanes
ne fournissent pas non plus linformation quant au nombre de personnes traites avec le mdicament,
ni quant au pourcentage des per-
Recommandations pratiques
pour une pharmacovigilance
plus ambitieuse
La premire recommandation effectuer pour mieux protger les patients des effets indsirables des
mdicaments est dexiger quun
nouveau mdicament apporte un
progrs thrapeutique pour quil
puisse obtenir lautorisation dtre
commercialis. Cest--dire que les
autorits devraient exiger que le
nouveau mdicament soit plus efficace ou moins dangereux que le traitement de rfrence (32). Cette
exigence dun progrs thrapeutique
est aussi un moyen efficace de rorienter la recherche vers les maladies ngliges(33).
La plupart des effets indsirables
dcouverts entre 2004 et 2009 grce
aux tudes observationnelles et
lanalyse des essais cliniques sont des
effets dits de type A :
lis laction et leffet pharmacologique attendus du mdicament;
dincidence et de gravit dpen-
Les rfrences sont dtailles dans la version complte de ce texte mise en ligne sur www.prescrire.org
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