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RAPPORT PUBLIC DVALUATION

MIFGYNE 200 mg, comprim (mifpristone)


SEPTEMBRE 2007
INTRODUCTION
Le 14 juin 2007, le dlai dutilisation et la posologie de la spcialit Mifgyne 200 mg, comprim dans
lindication : Interruption mdicamenteuse de grossesse intra-utrine (IVG), ont t modifis sur la base des
conclusions dune procdure darbitrage europen dclench par la France (selon lArticle 31 de la Directive
2001/83/EC amende). Les autres indications et leurs posologies respectives nont pas t modifies.
Le principe actif de cette spcialit est la mifpristone, un strode de synthse action antiprogestative, qui
agit par inhibition comptitive des rcepteurs la progestrone. Chez la femme, des doses suprieures ou
gales 1 mg/kg, la mifpristone antagonise les effets endomtriaux et myomtriaux de la progestrone.
Pendant la grossesse, elle sensibilise le myomtre aux contractions induites par les prostaglandines. Au
cours du 1er trimestre, elle permet la dilatation et l'ouverture du col utrin.
Dans lIVG du 1er trimestre, lutilisation squentielle de la mifpristone et dun analogue de prostaglandine
permet dobtenir un taux de succs denviron 95 %. Mifgyne a obtenu une Autorisation de Mise sur le
March (AMM) en France en1988. En juillet 1999, une AMM europenne par procdure de reconnaissance
mutuelle, avec la France comme tat de rfrence, a t octroye dans les quatre indications suivantes :
1. interruption mdicamenteuse de grossesse intra-utrine volutive, en association un analogue des
prostaglandines, jusqu 49 jours damnorrhe ;
2. ramollissement et dilatation du col utrin en prparation linterruption chirurgicale de grossesse du
premier trimestre ;
3. prparation laction des analogues des prostaglandines dans linterruption de grossesse pour
raison mdicale au-del du premier trimestre ;
4. induction du travail lors de mort ftale in utero : lorsque les prostaglandines ou locytocine ne
peuvent tre utilises.
Contexte de la procdure rglementaire :
Une demande de variation de type 2 en Procdure de Reconnaissance Mutuelle a t soumise par les
Laboratoires Exelgyn (avec la France comme tat de rfrence). Cette demande visait modifier plusieurs
rubriques du Rsum des Caractristiques du Produit de la spcialit Mifgyne. La principale modification
concernait la rubrique 4.2. Posologie et mode dadministration dans lindication IVG. La posologie autorise
en France dans cette indication tait de 600 mg de mifpristone par voie orale, suivie 36 48 heures plus
tard de ladministration de 400 g de misoprostol par voie orale ou de 1 mg de gmprost par voie vaginale.
Cette variation visait principalement introduire une posologie de 200 mg de mifpristone comme dose
efficace dans le protocole dIVG jusqu 49 jours damnorrhe. En effet, en Europe, la mifpristone tait
utilise dune manire non harmonise, avec des schmas posologiques de 200 ou 600 mg de mifpristone
associe 400 g de misoprostol par voie orale ou 1 mg de gmprost par voie vaginale, et pour des
priodes d'amnorrhe allant de 49 63 jours selon les pays.
Aprs retrait de cette demande initiale par la firme, lAfssaps a souhait que ce dossier soit discut au
niveau europen pour des raisons de sant publique. Une demande darbitrage au niveau europen a donc
t dclenche par la France (Afssaps) en octobre 2005.
LEMEA (Agence Europenne des Mdicaments) a donc demand la firme de fournir lensemble des
donnes dont elle disposait sur lefficacit et la scurit demploi relatives aux deux doses proposes de
200 mg et 600 mg de mifpristone, en association une prostaglandine (400 g de misoprostol ou 1 mg de
gmprost), ceci jusqu 49 et 63 jours d'amnorrhe. Les Pays-Bas et la Sude ont t nomms
rapporteurs pour la procdure darbitrage.

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1. DONNES PHARMACEUTIQUES
La forme pharmaceutique restant inchange, aucune donne complmentaire na t dpose.

2. DONNES TOXICOLOGIQUES
Aucune nouvelle donne na t dpose par la firme.

3. DONNES PHARMACOLOGIQUES
3.1. Donnes pharmacodynamiques
La mifpristone est un strode de synthse action antiprogestative dont les proprits
pharmacodynamiques sont connues et largement dcrites dans la littrature, que ce soit chez lanimal ou
chez lhomme. Aucune donne complmentaire na t soumise.
3.2. Donnes pharmacocintiques
Dans le cadre de cette demande, le laboratoire na pas fourni de donne cintique complmentaire, ce qui
est justifi compte tenu de la demande ; en effet, les paramtres pharmacocintiques des doses 200 mg et
600 mg de mifpristone ont dj t valids.

4. DONNES CLINIQUES
Le dossier dpos par la firme contenait des tudes du dossier denregistrement initial ainsi que des tudes
publies concernant lIVG mdicale jusqu 49, 56 ou 63 jours damnorrhe :
- 4 tudes comparatives, randomises, publies entre 1993 et 2001, comparaient lefficacit des doses de
200 mg et 600 mg de mifpristone : tude McKinley (1993), WHO (OMS) 1993, WHO 2000 et WHO 2001
(voir tableau I). Chaque tude incluait au moins 100 femmes et comparait les doses de 200 mg et 600 mg de
mifpristone en association un analogue dune prostaglandine, le misoprostol (400 g) ou le gmprost
(1 mg). Seules ces 4 tudes comparatives et randomises ont t retenues et analyses dans le cadre de
larbitrage. Deux mta-analyses successives de ces tudes ont t soumises par la firme afin de comparer
lefficacit de 200 mg et 600 mg de mifpristone, la seconde mta-analyse prenant de plus en compte l'ge
gestationnel (voir 4.1) ;
- 18 tudes non comparatives ralises avec 600 mg de mifpristone associe diffrentes
prostaglandines ;
- et 21 tudes non comparatives ralises avec 200 mg de mifpristone associe diffrentes doses de
prostaglandines dont 8 avec le misoprostol par voie orale.
Ces tudes non comparatives nont pas t retenues dans la mta-analyse.
4.1. Efficacit clinique
La premire mta-analyse comportait les 4 tudes randomises sus-cites : tude McKinley (1993), WHO
(1993), WHO (2000) et WHO (2001). Elle a compar lefficacit de 200 mg et 600 mg de mifpristone, en
association un analogue dune prostaglandine (misoprostol ou gmprost), sans distinction du terme de la
grossesse (voir Tableau I). Cette mta-analyse concernait 3887 femmes traites.
la demande des rapporteurs et de plusieurs pays membres, une seconde mta-analyse a t soumise
pour prendre galement en compte lge gestationnel, jusqu 49 ou 63 jours damnorrhe. Enfin, une
analyse de sensibilit a exclu ltude de McKinley ; cette tude utilise en effet une dose de misoprostol
(600 g par voie orale) suprieure la dose usuelle (400 g par voie orale).

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Tableau I : tudes comparatives randomises comparant lefficacit des doses de 200 et 600 mg de
mifpristone associe un analogue de prostaglandine dans lIVG mdicamenteuse.
Analogue de prostaglandine
Dose de
Taux de
Patientes
ge
Auteur
utilis
mifpristone
succs
(Nombre) gestationnel
McKinley 1993
OMS 1993
OMS 2000
OMS 2001

200 mg
600 mg
200 mg
400 mg
600 mg
200 mg
600 mg
200 mg
600 mg

misoprostol 600 g par voie


orale
gmprost 1 mg par voie
vaginale
misoprostol 400 g par voie
orale
gmprost 1 mg par voie
vaginale

93,6 %
93,6 %
93,8 %
94,1 %
94,3 %
89,3 %
88,1 %
92,4 %
91,7 %

220

63 jours

1182

56 jours

1589

63 jours

896

57 63 jours

Critre d'valuation principal :


Lefficacit de la mifpristone a t value selon deux critres : soit par le taux de succs (avortements
complets) soit par le taux de grossesses persistantes (intra-utrines volutives). En cas dexpulsion ovulaire
incomplte, ou de grossesse extra-utrine sans activit cardiaque ftale, on ne peut pas parler de succs ni
de persistance de grossesse.
Mthodologie :
Lapproche utilise est celle dune analyse de non-infriorit consistant i) dfinir une borne (dite de noninfriorit) pour la diffrence des frquences dvnements entre les 2 doses, en de de laquelle la
diffrence entre les 2 doses est considre comme cliniquement ngligeable, et ii) valuer si cette diffrence
est statistiquement plus petite que cette borne, ce qui permet alors de conclure la non-infriorit.
Les taux minimum davortements complets ( succs ) dans les tudes du dossier initial d'enregistrement
tant compris entre 92 % et 96 %, il a t considr que 4 % constituait une diffrence cliniquement
ngligeable sur ce critre. De ce fait, la limite de non-infriorit a t fixe 4 % pour le taux de
succs .
Par ailleurs, le taux de grossesses persistantes tant compris entre 1 % et 1,5 %, une diffrence de
0,5 % a t considre comme cliniquement ngligeable. La limite de non-infriorit a donc t fixe
+0,5 % pour la taux de grossesses persistantes. Il est noter quune augmentation de +0,5 % du taux de
grossesses persistantes correspondrait en pratique une augmentation annuelle de 500 grossesses
supplmentaires avec la dose de 200 mg de mifpristone compare 600 mg, sur la base dun ordre de
grandeur de 100 000 IVG ralises annuellement en France.
Rsultats :
Les principales conclusions de larbitrage issues des rsultats des deux mta-analyses sont les suivantes :
1. La non-infriorit de la dose de 200 mg versus 600 mg de mifpristone est dmontre sur le critre
succs ou avortement complet ; en effet, la diffrence entre les deux groupes est de 0,4 % (IC 95 %1 =
[1,4 %, 2,3 %]), et la limite infrieure de lintervalle de confiance de la diffrence (1,4 %) est suprieure
la borne de non-infriorit pr-tablie (4,0 %).
Toutefois, pour le critre grossesses persistantes , les rsultats ne permettent pas de conclure la noninfriorit de la posologie de 200 mg par rapport 600 mg ; en effet, la diffrence entre les deux groupes est
de 0,4 % (IC 95 % = [0,3 % ; 1,0 %]) ; et la limite suprieure de lintervalle de confiance 95 % de la
diffrence (1,0 %) est suprieure la borne de non-infriorit pr-tablie (0,5 %).
Les analyses en fonction de lge gestationnel (jusqu 49 jours damnorrhe ou de 50 63 jours
damnorrhe) ne permettent pas non plus de tirer une conclusion de non-infriorit de la dose de 200 mg
par rapport 600 mg de mifpristone.
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Intervalle de confiance 95 %.

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Tableau II : rsultats de la mta-analyse des tudes cliniques randomises dans lIVG en fonction de lge
gestationnel (diffrences entre les doses de 200 mg et 600 mg sur les taux de succs et de grossesses
persistantes)
Limite de noninfriorit

Quel que soit lge


gestationnel, jusqu 63
JA * (IC 95 %**)

ge gestationnel
49 JA (IC 95 %)

ge gestationnel
> 49 JA (IC 95 %)

Succs

4,0 %

0,4 % ([1,4 % ; 2,3 %])

0,5 % ([3,0 % ;
1,9 %])

1,0 % ([1,6 % ;
3,6 %])

Grossesses
persistantes

0,5 %

0,4 % ([0,3 % ; 1,0 %])

0,5 % ([0,3 % ;
1,2 %])***

0,2 % ([1,0 %;
1,3 %])

* JA (Jours damnorrhe)
** Intervalle de confiance 95 %
*** avec ltude de McKinley ; le rsultat sans ltude de McKinley est 0,6 % (IC 95 % = [-0,2 % ; 1,3 %]).
2. Jusqu 49 jours damnorrhe, la mifpristone la dose de 600 mg peut tre utilise en association avec
400 g de misoprostol (par voie orale).
ce terme, l'efficacit de ce schma thrapeutique est clairement dmontre. Cette posologie dj
mentionne dans lAMM franaise est donc maintenue.
En revanche, il nest pas possible de recommander la posologie de 200 mg de mifpristone en association
400 g de misoprostol jusqu 49 jours damnorrhe, sur la base des donnes de lanalyse de noninfriorit pour le critre grossesses persistantes .
3. La firme a demand que le dlai dutilisation de la Mifgyne dans lIVG mdicale soit tendu 63 jours
damnorrhe.
Les tudes comparatives de lOMS (celles de 1993 et 2001) entre les doses de 200 et 600 mg de
mifpristone en association 1 mg de gmprost suggrent qu'une dose de 200 mg serait aussi efficace
qu'une dose de 600 mg. Les pourcentages d'avortements complets obtenus avec 200 mg et 600 mg de
mifpristone sont respectivement de 93,8 % (IC 95 % = [91,4 %, 96,2 %]) et de 94,3 % (IC 95 % = [92,0 %,
96,7 %]), pour des ges gestationnels infrieurs 57 jours d'amnorrhe et de 92,4 % (IC 95 % = [89,6 %,
94,7 %]) et de 91,7 % (IC 95 % = [88,8 %, 94,1 %]) pour des ges gestationnels compris entre 57 et 63 jours
d'amnorrhe.
Les pourcentages de grossesses persistantes pour 200 mg et 600 mg de mifpristone sont respectivement
de 0,5 % (IC 95 % = [0 %, 1,2 %]) et de 0,3 % (IC 95 % = [0 %, 0,8 %]) avant 57 jours d'amnorrhe et
respectivement de 1,3 % (IC 95 % = [0,5 %, 2,9 %]) et de 1,6 % (IC 95 % = [0,6 %, 3,2 %]) entre 57 et 63
jours d'amnorrhe.
De ce fait, Mifgyne la dose de 200 ou 600 mg (par voie orale), en association avec 1 mg de gmprost
par voie vaginale peut tre utilise jusqu 63 jours damnorrhe. L'association une prostaglandine par
voie orale (misoprostol) n'est pas recommande au-del de 49 jours damnorrhe.
4.2. Profil de securit
Les effets indsirables les plus frquents ont t des mtrorragies et des infections pelviennes. Les crampes
abdominales et les contractions utrines, les nauses, les vomissements et les diarrhes, frquemment
observs dans lIVG mdicamenteuse, sont principalement attribus aux analogues de prostaglandines. Au
total, daprs les donnes issues des tudes de la mta-analyse, la scurit demploi nest pas
significativement diffrente lorsquune dose de 200 mg de mifpristone est utilise en comparaison avec une
dose de 600 mg.
4.3 Autres donnes de scurit
Pendant la procdure darbitrage, une information concernant la survenue dun effet indsirable grave a t
diffuse par la Food and Drug Administration. Sept cas mortels de choc septique dus Clostridium sordellii
ont t rapports aux tats-Unis et au Canada, lors de lutilisation de 200 mg de mifpristone par voie orale,
suivie de ladministration de 800 g de misoprostol par voie vaginale. Cette dose et cette voie
dadministration du misoprostol ne sont pas celles valides dans lAMM europenne. Cependant, compte

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tenu de la gravit de cet vnement, la possibilit de survenue de cet effet indsirable grave mais rare a t
ajoute dans la rubrique 4.8 Effets indsirables du RCP.

5. RAPPORT BNFICE/RISQUE
Sur la base des rsultats de lensemble des tudes (comparatives et non-comparatives), le rapport
bnfice/risque de la spcialit Mifgyne reste favorable dans lindication IVG mdicamenteuse jusqu 49
jours damnorrhe sur la base : i) dune efficacit dans les tudes cliniques dans lindication IVG
mdicamenteuse sur les deux critres suivants retenus : succs ou avortements complets et
grossesses persistantes ; ii) dun profil de scurit considr comme acceptable.
Les taux dchecs de lIVG mdicamenteuse varient selon les tudes cliniques et selon le type de
prostaglandine utilise. Il y a en moyenne 0 1,5 % de grossesses volutives, 1,3 4,6 % de grossesses
incompltement expulses et 0 1,4 % de curetages utrins pour hmostase.
Lextension de la dure dutilisation de la Mifgyne 63 jours damnorrhe dans lindication IVG est justifie
par un rapport bnfice risque favorable sur la base des rsultats defficacit et de scurit demploi des
tudes cliniques ralises par lOMS.
Comparaison de la mthode mdicale et de la mthode chirurgicale :
Jusqu 49 jours damnorrhe, lefficacit de lIVG mdicamenteuse et celle de lIVG chirurgicale ne sont
pas statistiquement diffrentes pour les grossesses persistantes (respectivement 98 % et 98,3 % defficacit
pour ce critre), selon ltude cossaise de Henshaw et al. (1994), qui a utilis pour lIVG mdicale 600 mg
de mifpristone et 1 mg de gmprost par voie vaginale. Dans cette mme tude (en partie randomise), la
mthode mdicale est moins efficace que la mthode chirurgicale pour des grossesses de 50 63 jours
damnorrhe (respectivement 92,6 % et 97,7 %).
Les deux principales complications, hmorragies et douleurs pelviennes, sont plus frquentes aprs une
IVG mdicale quaprs une IVG chirurgicale. Les complications graves (hmorragie suprieure 500 ml,
infections pelviennes) sont globalement un peu plus frquentes aprs une IVG chirurgicale (2 %) quaprs
une IVG mdicale (0,6 %) daprs ltude de Henshaw et al. (1994).
.
Autres modifications du RCP :
Par ailleurs, dautres modifications du RCP ont t adoptes pendant larbitrage, notamment :
la rubrique 4.4. Mises en Gardes et Prcautions Particulires demploi :
i) modification du dlai de la visite de suivi obligatoire (ou consultation de contrle) ; ce dlai est fix entre le
14me et le 21me jour aprs la prise de mifpristone (au lieu de 10 15 jours aprs cette prise) ;
ii) renforcement des modalits de surveillance des patientes dans un centre mdical adapt au cours des 3
heures suivant ladministration de la prostaglandine. Cette information, dj prsente dans le RCP de
Mifgyne a en effet t complte par la mention suivante : dans le but de surveiller la survenue
dventuels effets indsirables aigus aprs la prise de la prostaglandine .
Enfin, ont t galement ajoutes des prcisions relatives aux moyens dont doivent disposer les centres
pour assurer la surveillance des patients, savoir : Le centre de traitement devra tre quip
dinstallations mdicales appropries .
iii) ajout dune information pour les patientes qui devront la sortie du centre disposer des mdicaments
appropris si ncessaire et tre informes des signes et symptmes pouvant survenir : les patientes
doivent avoir un accs direct au centre de traitement par tlphone ou accs local .
la rubrique 5.1. Proprits pharmacodynamiques, ajout de la description des principaux rsultats
defficacit de la mifpristone issues des tudes randomises dans lindication IVG mdicamenteuse.

6. CONCLUSION
Selon les conclusions de larbitrage europen, il est dsormais possible :
1. dutiliser la mifpristone jusqu' 63 jours damnorrhe au lieu de 49 jours, en association une
prostaglandine. Lindication retenue est la suivante : Interruption mdicamenteuse de grossesse intrautrine volutive, en association squentielle un analogue des prostaglandines, au plus tard au 63me jour
d'amnorrhe.
2. Les modifications du schma thrapeutique retenues dans cette indication sont les suivantes :

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- jusqu' 49 jours d'amnorrhe :

Utilisation de 600 mg de mifpristone (soit 3 comprims 200 mg) en administration orale unique,
suivie 36 48 heures plus tard de l'administration d'un analogue de prostaglandine : 400 g de
misoprostol par voie orale ou 1 mg de gmprost par voie vaginale.

ou Utilisation de 200 mg de mifpristone en administration orale, suivie 36 48 heures plus tard de


ladministration de 1 mg de gmprost par voie vaginale.

- de 50 63 jours d'amnorrhe : 200 mg ou 600 mg de mifpristone en administration orale unique suivie


36 48 heures plus tard de l'administration de 1 mg de gmprost par voie vaginale. Lassociation de
mifpristone un analogue de prostaglandine est en partie lie la dure damnorrhe :

soit 400 g de misoprostol par voie orale jusqu' 49 jours d'amnorrhe

soit 1 mg de gmprost par voie vaginale jusqu' 63 jours damnorrhe.

Lextension de la dure dutilisation de la mifpristone 63 jours damnorrhe est justifie par le rapport
bnfice/risque favorable sur la base des rsultats defficacit et de scurit demploi.
Le Rsum des Caractristiques du Produit a t revu en consquence.
Il est rappel quen France lIVG mdicamenteuse en ambulatoire (hors tablissement hospitalier, public ou
priv) nest autorise que jusqu 49 jours damnorrhe.

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