Le D

r
Charles
K. N. Chan
est professeur
titulaire et
vice-prsident
de la mdecine,
University of Toronto. Il occupe
plusieurs postes de direction
Toronto : directeur mdical,
unit de thoracologie et services
endoscopiques de lUHN
(University Health Network);
prsident du Comit consultatif
mdical de lUHN et du Mount
Sinai Hospital; et chef intrimaire
de la pneumologie, Womens
College Hospital. Le D
r
Chan
sintresse en particulier la
recherche clinique sur la FPI, la
pneumonie et les complications
pulmonaires chez les sujets
immunodprims. Il a en outre
sign plus de 110 publications
originales et contribu la
rdaction de 26 chapitres
douvrages de rfrence.
Fibrose pulmonaire idiopathique : Comment
les ECR rcents ont jet un clairage nouveau sur le
traitement mdicamenteux de la FPI ou la recherche
clinique en montagnes russes!
par Charles K.N. Chan, MD, FRCPC, FCCP, FACP
Maladie invalidante mortelle dvolution variable et imprvisible, la fbrose pulmonaire idiopathique (FPI) se
caractrise par une insuffsance pulmonaire progressive
1
qui culmine par une dfaillance respiratoire de 2 5
ans (mdiane de survie) aprs le diagnostic
2
. Les essais cliniques passs sur la FPI avaient plusieurs lacunes :
populations insuffsantes et htrognes, et courte dure. Pas tonnant que les essais plus vastes mens
rcemment double insu avec randomisation contredisent certaines recommandations de lATS/ERS/JRS/
ALAT de 2011. Il a t dmontr que lassociation prednisone + azathioprine + N-actylcystine augmentait la
mortalit, les effets indsirables et les hospitalisations
3
. Un traitement anticoagulant pourrait tre utile en cas
de dtrioration rapide, mais il na t associ aucune amlioration dans lessai ACE-IPF
4
. La pirfnidone est le
seul mdicament homologu pour le traitement de la FPI au Canada, en Core du Sud, au Japon et en Europe.
Elle a t associe une diminution de 26 % du risque de mortalit imputable la maladie et de progression
de la maladie sur une priode de 72 mois
5
. Ses effets indsirables sont gnralement lgers et rversibles,
et peuvent se matriser par des ajustements de la dose. Le prsent article sinspire de lactivit de formation
collective agre (section 1) organise conjointement avec la Socit canadienne de thoracologie dans le cadre
du Congrs canadien sur la sant respiratoire qui a eu lieu Qubec en avril 2013.
Symptmes de la FPI
Incurable, la FPI est un type rare de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) de cause inconnue. Caractrise
par une fbrose volutive et irrversible au niveau des poumons et de linterstitium, elle est associe une
infammation minime
6
. La FPI peut tre asymptomatique pendant plusieurs mois ou annes. la dyspne defort
et la toux sche les premiers symptmes sajoutent plus tard rles crpitants aux deux bases, fatigue, cyanose
et hippocratisme digital
7
. Aprs lapparition des symptmes, le dclin est souvent trs rapide, et la majorit des
patients meurent dune insufsance pulmonaire en 2 5 ans
2
.
La stabilisation de la maladie repose sur un diagnostic prcoce et exact
Lvolution naturelle de la FPI est variable : si certains patients ont des symptmes lgers ou modrs pendant
plusieurs annes, dautres dclinent trs rapidement
8
. Mme chez les patients ayant des symptmes lgers ou
modrs et apparemment stables, une exacerbation aigu peut survenir soudainement et, souvent, mener
lhospitalisation et la mort
8
. La mdiane de survie post-diagnostic est brve, plus brve en fait que celle de
bien des cancers frquents
9
. Pour linstant, lvolution de la FPI chez un patient donn est imprvisible. Un
diagnostic prcoce et exact et linstauration dun traitement au moment opportun sont essentiels la stabilisation
de la maladie.
On doit suspecter une FPI chez tout adulte de >40 ans prsentant une dyspne et une toux sche inexpliques.
Ces premiers symptmes sapparentent ceux de lasthme et de la maladie pulmonaire obstructive chronique
(MPOC), et lon pense que la pathogense de la FPI et celle de la MPOC seraient lies. Un diagnostic de FPI est
fond sur des critres bien tablis : exclusion des causes connues de MPI et aspect de pneumopathie interstitielle
usuelle (PIU) la tomodensitomtrie haute rsolution
10
. Si les rsultats sont incertains ou contradictoires, une
discussion multidisciplinaire - o interviennent un pneumologue, un radiologiste et, si une biopsie pulmonaire
s'impose, un pathologiste - est recommande
1,10,11,12
.
Dans le numro de juillet 2013, Gerard Cox, professeur titulaire de mdecine, McMaster University, a discut
de loptimisation du diagnostic de la FPI. Pour recevoir un exemplaire gratuit : anna@z-zinc.com.
Objectifs dapprentissage :
1. Revoir le traitement de rfrence actuel dans la FPI
2. Discuter de ce que les essais comparatifs avec randomisation (ECR)
nous ont appris sur le traitement de la FPI
3. Examiner la slection des paramtres dvaluation cliniques
4. Se familiariser avec les lacunes des guides de pratique actuels de
lAmerican Thoracic Society et de la European Respiratory Society
Une collaboration rticulaire
Programme de formation continue proposant une srie darticles signs par des
pneumologues du Canada connus pour leur expertise sur les maladies fbrosantes.
LA PAROLE AUX EXPERTS DE LA FPI
Numros prcdents :
Optimisation du diagnostic de
la FPI : algorithmes et prise de
dcisions multidisciplinaire, par
le D
r
Gerard Cox, MB, FRCPCI,
FRCPC
Fibrose pulmonaire idiopathique :
comprendre lvolution naturelle
et lpidmiologie de cette maladie
mortelle, par la D
re
Charlene D.
Fell, MSc, FRCPC, FCCP
venir :
Les prochains numros
sinspireront de communications
prsentes au congrs amricain
PFF Summit 2013: From Bench to
Bedside
Pour recevoir la prsente publication
par courriel, vous abonner ou vous
dsabonner, ou pour toute question :
Anna Liachenko, MSc
514-435-7860
anna@z-zinc.com
Ralis grce une subvention lducation octroye sans restriction par InterMune. Daprs lactivit de formation collective agre (section 1)
organise conjointement avec la Socit canadienne de thoracologie.
Diffcults inhrentes aux essais cliniques avec
randomisation sur la FPI
Au fl des annes, on a tudi de nombreux agents dans le traitement
de la FPI. La mthodologie des tudes tait toutefois lacunaire, et ces
lacunes pourraient avoir contribu labsence de rsultats concluants en
faveur du traitement.
Les tudes taient gnralement de faible envergure (n = 80 200),
mais lhtrognit de lvolution naturelle de la FPI venait afaiblir
encore la puissance statistique des analyses. Ltat de sant des patients
pouvait difrer signifcativement aprs plusieurs mois mme sil tait
similaire au dpart. La plupart des tudes prenaient fn aprs 6 mois
environ, mais quelques-unes duraient jusqu 18 mois.
La mdiane de survie post-diagnostic tant de 2 5 ans, la mise en
vidence dun gain de survie (paramtre principal) ncessiterait le suivi
dune vaste cohorte pendant au moins 3 5 ans. Pareilles tudes cotent
cher et pourraient ne pas objectiver de gain de survie en raison de la
progression htrogne de la maladie et du taux de persvrance parfois
faible. ce jour, la majorit des essais de phase III sur la FPI reposent
sur des paramtres de substitution de la survie comme la capacit vitale
force (CVF) et, souvent, des paramtres de substitution secondaires
comme la distance parcourue au test de marche de 6 minutes (TM6M)
et la qualit de vie.
Nouvelle orientation thrapeutique
La prise en charge de la FPI doit tre mthodique et comporter des
valuations rgulires. Tant la pharmacothrapie que les stratgies non
mdicamenteuses sont utiles. Lobjectif est doptimiser la qualit de vie et
de retarder la progression de la FPI lorsquelle est encore lgre
13,1
.
La FPI est traditionnellement traite au moyen danti-infammatoires
et dimmunomodulateurs. Certaines recommandations reposent sur
un consensus et des habitudes de pratique plutt que sur des donnes
cliniques concluantes. De nouveaux essais cliniques avec randomisation
ont rvl que les options proposes ntaient pas bnfques et pouvaient
mme tre nocives. En parallle, plusieurs essais ont montr que des
agents antifbrosants et antiprolifratifs pouvaient attnuer le dclin
de la FPI. La parution de nouvelles donnes cliniques importantes
entranera srement la rvision de certaines recommandations de
lATS/ERS/JRS/ALAT
1
.
NAC et trithrapie
Pendant des dizaines dannes, la FPI tait traite par lassociation
prednisone + azathioprine ou cyclophosphamide. En 2003, la
Collaboration Cochrane
14
a conclu que la corticothrapie ne confrait
aucun avantage. Demedts et al.
15
ont ensuite constat que la trithrapie
prednisone + azathioprine + N-actylcystine (NAC) tait associe une
diminution de 4 % du dclin de la CVF sur 12 mois. La NAC pourrait tre
utile, car elle favorise la production cellulaire de glutathion (antioxydant),
combattant ainsi le stress oxydatif impliqu dans lapparition de la FPI.
Comme lazathioprine vide les rserves hpatiques de glutathion, la NAC
pourrait protger contre sa toxicit
16
.
Pour comprendre les efets de la NAC seule et la comparer la
trithrapie (prednisone + azathioprine + NAC), le rseau de recherche
IPFnet a parrain lessai PANTHER-IPF en cours
3
. Une analyse
intermdiaire prvue au protocole a rvl que la trithrapie tait
associe des taux plus levs de mortalit (11 % vs 1 %; p = 0,01) et
dhospitalisations (29 % vs 8 %; p 0,001) et des efets indsirables plus
graves (31 % vs 9 %, p = 0,001) comparativement au placebo. Le National
Heart, Lung and Blood Institute a mis fn ltude dans le groupe
trithrapie. Ltude se poursuit avec les groupes NAC seule et placebo.
Anticoagulation
La FPI expose le patient un risque accru dvnement thrombotique
grave. En 2005, aprs avoir constat que lanticoagulation prolongeait
la survie des patients atteints de FPI avance, Kubo et al.
17
(Japon)
ont valu la prednisolone seule ou avec un traitement anticoagulant
(warfarine orale en ambulatoire et hparine de bas poids molculaire
chez les patients rhospitaliss pour une insufsance respiratoire grave
en progression). Ltude tait petite (n = 56) et ouverte, et comportait
des vices mthodologiques sur le plan de la slection des patients et des
critres diagnostiques,
Pour mieux comprendre les avantages ventuels de lanticoagulation,
IPFnet a parrain lessai ACE-IPF
4
men double insu avec randomisation
et placebo (n = 145). Dans le groupe warfarine, la qualit de vie ne sest pas
amliore, et 14 patients sont dcds (contre 3 dans le groupe placebo).
Lessai a pris fn prmaturment. Les dcs recenss dans le groupe de
traitement ne semblaient pas lis aux risques connus de la warfarine, mais
plutt une aggravation des troubles respiratoires.
Les sujets de lessai japonais ont t recruts durant leur
hospitalisation alors que ceux de lessai ACE-IPF
4
taient gnralement
plus jeunes et en meilleure sant. Lanticoagulation pourrait donc
tre tout de mme bnfque dans la FPI avance, surtout en cas de
dtrioration rapide. Lautopsie des patients dcds dune exacerbation
aigu de la FPI a objectiv une atteinte alvolaire difuse et une quantit
considrable de fbrine.
Rsultats des essais cliniques sur la pirfnidone
La pirfnidone est le seul agent homologu pour le traitement de
la FPI au Canada, en Core du Sud, au Japon et en Europe. Cest un
agent antioxydant, antifbrosant et anti-infammatoire oral qui agit sur le
TNF, le TGF et la migration des fbroblastes
18
.
La pirfnidone est transforme en mtabolite actif dans le
foie. Ses principaux efets indsirables sont les suivants : nauses,
photosensibilisation, ruptions cutanes, fatigue, symptmes du rhume ,
FIGURE 1. Essai SP3. Paramtre principal. Eur Respir J 2010; 35(4):821-829.
5
0
-5
-10
-15
-20
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
10
15
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Semaines
Pirfnidone 1200 mg/jour
Pirfnidone 1800 mg/jour
Placebo
Pirfnidone 1800 mg/jour vs placebo : p = 0,042
Pirfnidone 1200 mg/jour vs placebo : p = 0,039
Pirfnidone 1800 mg/jour vs placebo 52 semaines
Diffrence absolue : 70 mL
Diffrence relative : 44 %
0 12 24 36 48 60 72
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0
-2
-6
-4
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-12
-14
Semaines
Pirfnidone - tude 004
Placebo - tude 004
Placebo - tude 006
Pirfnidone - tude 006
FIGURE 2. Variation, par semaine, du pourcentage de la capacit vitale force (CVF)
thorique par rapport aux valeurs initiales dans les tudes 004 et 006 (CAPACITY)
o l'on a compar la pirfnidone (2403 mg/jour) et un placebo chez des patients
atteints de fbrose pulmonaire idiopathique (FPI). CAPACITY Clinical Studies
Assessing Pirfenidone in IPF: Researchof Effcacy and Safety Outcomes. Eur Respir
Rev 2013; 22:163-168.
perte dapptit et lgre lvation des gamma-GT
18
. Trs lgers, ces efets
indsirables se matrisent facilement par un ajustement de la dose.
Trois essais de phase III mens double insu avec randomisation
et placebo ont prouv lefcacit clinique de la pirfnidone : SP3 et le
programme CAPACITY (tudes 004 et 006). Lessai RECAP (PIPF-
012) est une prolongation ouverte des essais CAPACITY. Les donnes
groupes ont montr que la pirfnidone attnuait le dclin de la fonction
pulmonaire chez les patients atteints de FPI et quelle tait bien tolre.
Ladhsion au traitement tait bonne malgr les 3 prises par jour.
Men au Japon et publi en 2010, lessai multicentrique SP3
19
men double insu regroupait 271 patients atteints de FPI qui ont reu
alatoirement 1800 ou 1200 mg/jour de pirfnidone ou un placebo. Le
traitement par la pirfnidone 1800 mg/jour a attnu signifcativement
le dclin moyen de la capacit vitale (paramtre principal) en 52 semaines,
par comparaison au placebo (-0,09 L vs -0,16 L, p = 0,042 [Figure 1]).
Dans deux essais simultans (004 et 006)
20
, 779 patients atteints
de FPI ont reu alatoirement de la pirfnidone orale ou un placebo
pendant au moins 72 semaines dans 110 centres dAustralie, dEurope
et dAmrique du Nord. La dose de pirfnidone a t porte 2403 mg/
jour en raison de lindice de masse corporelle plus lev des Caucasiens
que celui des Japonais. De plans presque identiques, les deux essais ont
t mens double insu avec randomisation et placebo, et portaient sur
lefcacit et linnocuit de la pirfnidone 2403 mg/jour (801 mg 3
fois/jour) chez des patients atteints de FPI lgre modre (Tableau 1).
L'tude 006 (CAPACITY) comportait aussi un groupe recevant 1197
mg/jour de pirfnidone (399 mg 3 fois/jour) pour lvaluation du lien
dose-rponse. Le paramtre principal tait la variation du pourcentage de
la CVF 72 semaines.
Dans l'tude 006 (Figure 2), la pirfnidone 2403 mg/jour a t
associe une diminution hautement signifcative du dclin moyen de
la CVF par rapport au placebo 72 semaines (p = 0,001). Lanalyse des
mesures rptes de la CVF prvue au protocole na laiss planer
aucun doute quant au dclin signifcativement moindre de la CVF sous
pirfnidone comparativement au placebo (p < 0,001).
Dans l'tude 004 (Figure 2), aprs 72 semaines, on n'a pas observ
d'efet signifcatif du traitement par la pirfnidone 2403 mg/jour
par rapport au placebo. Chez les patients sous placebo de l'tude 004,
la diminution du volume pulmonaire tait anormalement faible
72 semaines comparativement la diminution observe sous placebo
dans les autres essais sur la FPI (Figure 3). Une analyse post hoc
subsquente de l'tude 004 a rvl que que les sujets sous placebo taient
nombreux tre aux prises avec une maladie respiratoire obstructive et
un volume pulmonaire dj compromis. Le dclin moyen de la CVF
sous l'efet du traitement par la pirfnidone 2403 mg/jour a par
contre t signifcativement moins marqu de la 12
e
la 48
e
semaine.
On a aussi observ un lien dose-rponse avec la pirfnidone. La dose de
1197 mg/jour sest rvle suprieure au placebo, mais moins efcace que
la dose de 2403 mg/jour de pirfnidone.
Selon lanalyse groupe et prvue au protocole des essais
CAPACITY 1 et 2 (Figure 4), la dose de 2403 mg/jour de pirfnidone
a eu un efet signifcatif sur la CVF (paramtre principal) 72 semaines
(p = 0,005), la difrence absolue entre les groupes ayant atteint
2,5 % et la difrence relative, 22,8 %. Lefet positif de la pirfnidone
2403 mg/jour est apparu la 12
e
semaine et sest maintenu lors de
chaque valuation subsquente. Lefet du traitement mis en vidence
dans cette analyse est cliniquement pertinent, car la difrence minimum
ayant un impact clinique est une variation absolue de la CVF de 2
6 %. Lvolution naturelle de la FPI tant htrogne, la rponse peut
tre excellente chez certains patients et inexistante chez dautres. La
recherche doit se poursuivre pour que la rponse au traitement de la FPI
soit plus prvisible.
Lefet signifcatif du traitement par la pirfnidone 2403 mg/jour sur
le paramtre principal est tay par un efet hautement signifcatif sur les
paramtres secondaires (Figure 5) : pourcentage de la CVF, distance au
TM6M et survie sans progression (plus prcisment, intervalle prcdant
la confrmation dun dclin 10 % de la CVF thorique, dun dclin
15 % de la DLCO thorique, ou la mort). Dans lanalyse groupe, le
traitement par la pirfnidone 2403 mg/jour a diminu de 26 % le risque
de mortalit ou de progression de la FPI comparativement au placebo
(HR 0,74 [IC 95 % : 0,57 0,96], p = 0,025).
Selon une mta-analyse des donnes de CAPACITY 1 et 2, SP3 et
SP2 (essai de phase II sur la pirfnidone dans la FPI) (n = 1155) ralise
dans le cadre dune revue systmatique des agents non strodiens dans
la FPI par la Collaboration Cochrane, le traitement par la pirfnidone a
autoris une rduction globale de 30 % du risque de progression de la FPI
(p < 0,002) sur une priode denviron 12 mois. La revue sest termine
avant la publication de lanalyse groupe de CAPACITY 1 et 2, mais les
auteurs avaient autoris l'accs toutes les donnes. Aprs 72 semaines de
traitement, on a aussi fait tat de bnfces cliniquement signifcatifs au
chapitre de la survie sans progression et du dclin fonctionnel (mesure
par le TM6M)
20
.
Toux chez les patients atteints de FPI
Une toux sche persistante est lune des principales caractristiques de
0 12 24 36 48 60 72
0
-2
-6
-4
-8
-10
-12
-14
Semaines
Placebo - tude INSPIRE
Placebo - tude 004
Placebo - tude 006
Interfron - tude INSPIRE
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)
FIGURE 3. Vitesse du dclin du % de la CVF thorique dans les groupes placebo
du programme CAPACITY et de l'tude INSPIRE. D'aprs Lancet 2011;377:1760-
1769 et Lancet 2009;374:222-228.
Semaines
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
0 12 24 36 48 60 72
Pirfnidone 2403 mg/jour (n = 345)
Placebo (n = 347)
0,5 %
28,5 %
0,003
2,7 %
63,6 %
< 0,0001
3,5 %
57,5 %
< 0,0001
3,3 %
41,6 %
< 0,0001
2,4 %
25,1 %
0,0003
2,5 %
22,8 %
0.005
Diffrence absolue :
Diffrence relative :
Valeur de p :
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)

FIGURE 4. Analyse groupe des essais CAPACITY 1 et 2. Paramtre principal.
Lancet 2011; 377:1760-1769.
TABLEAU 1. Dtermination du stade de la FPI
n
CVF 50 % de la valeur thorique
n
DLCO 35 % de la valeur thorique
n
Distance au TM6M 150 mtres
CVF = capacit vitale force
DLCO = capacit de diffusion du monoxyde de carbone
TM6M = test de marche de 6 minutes
Critres dune FPI lgre modre
la FPI, 73 86 % des patients en soufrant
23
. On en ignore ltiologie, mais
la fbrose pulmonaire est probablement en cause. Malheureusement, cette
toux est souvent invalidante et rsistante aux antitussifs traditionnels
24
.
Dans un essai ouvert de phase II sur la thalidomide (100-400 mg/jour)
chez 11 patients atteints de FPI qui toussaient presque tous les jours,
10 patients ont not une diminution marque, voire une disparition, de
leur toux pendant le traitement
25
. La thalidomide nest accessible que par
lentremise dun programme de distribution contrle intitul RevAid.
Seuls les mdecins et pharmaciens inscrits ce programme peuvent
prescrire ou dlivrer ce mdicament. De plus, tous les mdecins qui en
prescrivent doivent y inscrire leurs patients.
Meilleurs soins de soutien et traitements non
mdicamenteux
Chez tous les patients atteints de FPI, prodiguer les meilleurs
soins de soutien est une stratgie cl. On entend par cela une prise
en charge proactive axe sur les symptmes incluant possiblement
une oxygnothrapie, une rducation pulmonaire, ladministration
dopiacs et dagents anti-refux, larrt des corticostrodes et des autres
immunosuppresseurs, lacceptation prcoce du dclin terminal et la
consultation de spcialistes en soins palliatifs
13
.
Loxygnothrapie long terme est recommande pour les patients
hypoxmiques sur la foi des rsultats favorables dessais cliniques de
substitution mens chez des patients atteints de MPOC
26,27
. Selon des
tudes de courte dure, la rducation pulmonaire clairement bnfque
dans la MPOC namliore que lgrement certains paramtres tels
les scores de qualit de vie et de dyspne chez les patients atteints de
fbrose pulmonaire
28,29
. Les donnes sur le traitement de lhypertension
pulmonaire
30-34
dans la FPI tant limites, aucune mesure nest
recommande pour linstant
1
. La comorbidit MPOC et refux gastro-
sophagien, par exemple doit tre traite chez les patients atteints
de FPI
1
.
Clairement bnfque, la transplantation pulmonaire prolonge
la survie des patients atteints de FPI, dont la physiologie pulmonaire
est altre. Malheureusement, peu dentre eux bnfcient dune
transplantation pulmonaire et nombreux sont les non-candidats en raison
de leur lieu de rsidence, de leur ge avanc, de leur comorbidit ou dune
capacit fonctionnelle extrmement limite
35
.
RFRENCES :
1. Raghu G, Collard HR, Fernando et al. An offcial ATS/ERS/JRS/ALAT statement:
idiopathic pulmonary fbrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management.
Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:788-824.
2. American Thoracic Society/European Respiratory Society International
Multidisciplinary Consensus Classifcation of the Idiopathic Interstitial Pneumonias.
Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:277-304.
3. Raghu G, Anstrom KJ, King TE, Jr. et al. Prednisone, azathioprine, and
N-acetylcysteine for pulmonary fbrosis. N Engl J Med 2012; 366(21):1968-1977.
4. Noth I, Anstrom KJ, Calvert SB et al. A placebo-controlled randomized trial of
warfarin in idiopathic pulmonary fbrosis. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186(1):8895.
5. Documentation de la FDA pour la rencontre du 9 mars 2010 avec le Pulmonary-
Allergy Drugs Advisory Committee.
6. Wuyts WA, Thomeer M, Demedts MG. Newer modes of treating Interstitial Lung
Disease. Curr Opin Pulm Med 2011; 17(5):332336.
7. Ley B, Collard HR, Talmadge E et al. Clinical Course and Prediction of Survival in
Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183(4):431-440.
8. King TE, Pardo A et Selman M. Idiopathic pulmonary fbrosis. Lancet 2011;
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Favorable
au placebo
Favorable la pirfnidone
2403 mg/jour
Effet du traitement normalis
Variation catgorise du % de la CVF
Survie sans progression
Distance parcourue au TM6M
SpO
2
la plus faible durant le TM6M
% de la DLCO
Dyspne (quest. sur la dyspne
de lUCSD)
Dlai daggravation
-0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
FIGURE 5. Analyse groupe des essais CAPACITY (004 et 006). Paramtres
secondaires. Lancet 2011; 377:1760-1769.