N 66 - 2000 - A.I.M.

Source :
Le Docteur Marc Espi est Matre de Conf-
rences des Universits et Praticien Hospitalier
au Centre des Maladies du Sein de lHpital
Saint-Louis (Paris).
Cette srie darticles est coordon-
ne par le Pr Michel Marty (Institut
Gustave-Roussy, Villejuif).
Dj parus :
1 Une nouvelle classification
ouvre la voie de traitements plus ef-
ficaces (Pr Michel Marty). AIM 64.
2 Lexplosion des traitements
mdicaux (Pr Michel Marty). AIM 65.
3 Cancer
du sein:
il faut
renforcer
le dpistage
Dr Marc Espi (Paris)
La Cancrologie des annes 2000
G Lintrt du DMO du cancer du sein parat
indiscutable chez les patientes de 50 69
ans.
Essai HIP de New-York (Health Insurance
Plan Clinical Trial, 1988) : 33 % de rduction
de la mortalit par cancer du sein dans le chez
les femmes de 40-64 ans.
Essai des deux comts sudois (Tabar et
coll., 1992) : 40 % de rduction du risque chez
les femmes de 50 69 ans.
Etudes cas-tmoins de Florence (Paci et
coll., 1990), de Nimgue (Peeters et coll., 1987)
et dUtrecht (Collette et coll., 1984) : diminu-
tion significative du risque de mortalit par can-
cer du sein chez les femmes de plus de 50 ans.
Essais britanniques mens entre autres
Edimbourg (Roberts et coll., 1990) : rduction
du risque chez les femmes de 45 64 ans.
Etude amricaine du BCDDP (Breast Can-
cer Detection Demonstration Project, Morrison
et coll., 1988) : rduction de la mortalit par
cancer du sein chez les femmes de plus de 60
ans.
Mta-analyse de Kerlikowske (1995) :
confirmation de cette rduction de mortalit
chez les femmes de plus de 50 ans.
Etude de Gteborg (1997) : rduction si-
gnificative de mortalit (p = 0,035), qui nap-
parat que 6 8 mois aprs la randomisation.
Autres essais sudois : Andersson et coll.
(1988), Garne et coll. (1997).
G Chez les patientes plus jeunes (40
49 ans), une rduction de la mortalit de 18
29 % a rcemment t mise en vidence dans
la mta-analyse dHendrick et coll. (1997).
Lintrt du dpistage de masse organis est bien dmontr
L
a mortalit par cancer du sein tait encore de
lordre de 11000 dcs annuels en France en
1998, bien quelle commence dcrotre dans
les pays industrialiss. Inversement, lincidence de ce
cancer tend augmenter, probablement sous leffet de
la gnralisation des politiques de dpistage.
Le dpistage de masse
organis peut permettre
de rduire la mortalit
par cancer du sein
Le dpistage du cancer du sein peut seffectuer
de deux faons :
le dpistage individuel permet la patiente
qui consulte de bnficier dune prise en charge per-
sonnellement adapte son cas ;
le dpistage de masse organis (DMO) est
une dmarche de sant publique destine rduire
la mortalit globale.
Dans les pays o le dpistage de masse orga-
nis (DMO) est consciencieusement ralis no-
tamment en Sude, o le taux de participation des
femmes avoisine les 80 % une diminution si-
gnificative de la mortalit par cancer du sein
est observe. Un grand nombre dtudes interna-
tionales comparant un groupe DMO et un groupe
contrle dmontrent lefficacit de la mthode (voir
encadr).
A linverse des pays scandinaves, le dpistage
de masse organis nest pas encore gnralis
lensemble de la population franaise, malgr
de probants rsultats (rduction moyenne de 30 %
de la mortalit en Europe). Seule une trentaine de
dpartements pilotes lexprimentent. Les prati-
ciens sont confronts trois problmes : Comment
impliquer lensemble des mdecins dans cette pra-
tique ? Quel outil utiliser ? Quelle tranche dge
cibler ?
Il faut toucher 60 %
des femmes pour tre efficace
G Le dpistage de masse du cancer du sein nest
efficace que lorsquau moins 60 % des femmes sy
soumettent, or ce taux de participation en France ne
dpasse pas les 30 %. Il reste donc indispensable
dinformer les Franaises et de motiver les m-
decins traitants (gnralistes, gyncologues) et les
radiologues.
La mammographie (montrant ici un cancer du sein
droit) autorise toutes les incidences ncessaires,
alors que le mammotest de dpistage se contente
dun clich par sein.
L.Lessin/Peter Arnold, Inc/CNRI
Le cancer du sein tue encore.
Pourtant, les politiques de
dpistage savrent efficaces
mais condition de les respecter,
ce qui nest pas le cas en France.
A.I.M. - 2000 - N 66
G Loutil utilis pour le DMO est le mammo-
test. Il diffre de la mammographie par le nombre
dincidences effectues et la frquence des exa-
mens : tandis que la mammographie autorise toutes
les consultations et toutes les incidences nces-
saires pour mettre en vidence le problme re-
cherch, le mammotest se contente, selon les cam-
pagnes de dpistage, dun seul clich par sein en
France (deux dans certains pays), tous les deux
trois ans, dans le but de dpister une masse
suspecte. Les images anormales mais a priori b-
nignes, de type kystique ou adnofibromateux, ne
sont pas davantage explores, tandis que les images
possiblement malignes conduisent poser lindi-
cation dune mammographie.
Lorsque la tumeur est infra-clinique, ce dpis-
tage permet de mettre en vidence des anomalies in-
directes : foyer de microcalcifications (lesquelles
traduisent des phnomnes de ncroses, tmoins de
cancers dbutants) ou opacit. Lexrse ou au moins
la biopsie de ces lsions simposent alors, pour por-
ter le diagnostic histologique.
G Dans les dpartements pilotes franais, le
mammotest est systmatiquement pratiqu chez
toutes les femmes ges de 50 70 ans, car cest
dans cette tranche dge que le bnfice apparat op-
timal. Les tudes internationales nont pas dmon-
tr son intrt chez les femmes de moins de 50 ans,
car chez ces femmes, la densit des seins et lvo-
lution plus rapide du cancer du sein ncessitent un
contrle plus prcis : au moins deux incidences par
sein, rptes tous les ans.
Quelle attitude
vis--vis des populations
risque?
Les femmes qui prsentent des antcdents fa-
miliaux multiples de cancer du sein : trois pa-
rentes proches atteintes (sur, mre, tante par
exemple) ou deux parentes atteintes, dont une ayant
un cancer du sein bilatral ou survenu avant 40 ans,
ont une forte probabilit danomalie gntique et
sont haut risque.
Il est recommand ces femmes de faire une
mammographie cinq ans avant datteindre lge
auquel le diagnostic du plus jeune cancer du
sein dans la famille a t port, ou au moins
partir de 35 ans. Cette mammographie doit tre
rpte chaque anne avec deux incidences par
sein.
Les mthodes dinvestigation
en lan 2000
GLa mammographie reste loutil diagnostique
de rfrence.
GLa numrisation indirecte, qui consiste lire
la mammographie par une camra, ne permet pas
encore daffiner le diagnostic.
G Quatre nouvelles techniques semblent pro-
metteuses :
la tomographie mission de positrons
(PET) ;
la scintigraphie mammaire au techntium 99
sestamibi ;
lIRM avec injection de gadolinium et an-
tenne de surface, qui prsente une trs bonne sen-
sibilit et devrait permettre de mieux apprcier les
lsions plurifocales et infracliniques (voir encadr) ;
La mammographie numrise directe.
Principes actuels du
traitement des cancers du sein
Selon la taille de la tumeur
G Les cancers in situ, par dfinition non in-
filtrants sans mtastases ni adnopathies, ils nex-
posent quau risque de rechute locale ne nces-
sitent quune tumorectomie, gnralement associe
une radiothrapie, et aucune chimiothrapie.
G Pour les tumeurs infracentimtriques
berges saines et de bas grade, la tumorectomie
seule, voire associe la radiothrapie, peut tre pro-
pose.
GLes cancers infiltrants (carcinomes canalaires
ou lobulaires) de moins de 3 cm de diamtre rel-
vent de la tumorectomie associe un curage gan-
glionnaire et une irradiation (traitements dits
conservateurs ).
G Au-del de 3 cm, la mastectomie et le curage
ganglionnaire simposent. Des essais sont actuelle-
ment en cours dans lobjectif de rester conservateur
grce ladjonction dune chimiothrapie premire
pour faire fondre la lsion.
La chimiothrapie
G Lobjectif de la chimiothrapie adjuvante
est de dtruire dventuelles cellules mtastatiques
qui auraient dj diffus dans lorganisme.
Elle est actuellement systmatiquement pro-
pose toutes les patientes qui ont un envahis-
sement ganglionnaire. La majorit des protocoles
utiliss en France associent le 5 fluoro-uracile,
ladriamycine ou le 4-pi-adryamycine, la doxo-
rubicine ou le 4-pi-doxorubicine et le cyclo-
phosphamide (FAC = 5FU, adriamycine, cyclo-
phosphamide ; FEC = 5FU + pi + cyclo). Les
cures sont rptes mensuellement pendant envi-
ron six mois. On peut y associer une hormono-
thrapie.
Chez les patientes dont le cancer du sein ne sac-
compagne pas denvahissement ganglionnaire,
une chimiothrapie adjuvante complte la chi-
rurgie si la tumeur mesure plus de 1 cm (et ce
dautant quelle est dun grade lev : 2 ou 3), si la
patiente est jeune ou si elle prsente dautres fac-
teurs de mauvais pronostic (emboles tumoraux in-
travasculaires, rcepteurs hormonaux ngatifs).
La tendance actuelle est donc dlargir les in-
dications de la chimiothrapie adjuvante et de la
proposer toutes les patientes dont la tumeur d-
passe le centimtre, afin de sopposer la survenue
de mtastases, puisque lon sait, malheureusement,
quil ny a pas de traitement curatif de cancer du sein
en prsence de mtastases.
G La chimiothrapie palliative est utilise en
prsence de mtastases et dans les formes locale-
ment avances. Elle repose dabord sur les an-
thracyclines ou les alkylants puis, en cas dchec
de ces mdicaments, sur les taxanes.
La place actuelle de lhormonothrapie
Lhormonothrapie repose sur le tamoxifne,
prescrit quotidiennement pendant cinq ans si les r-
cepteurs hormonaux de la tumeur sont positifs.
Elle nest instaure quaprs lintervention chirur-
gicale. En situation mtastatique, il faut savoir quune
IRM ET CANCER DU SEIN
Ltude de lintrt de limagerie par rsonance magntique
nuclaire (IRM) dans le diagnostic et la prise en charge des
cancers du sein a progress grce notamment aux travaux
du Pr Sylvia Heywang-Kbrunner (Universit Martin-Luther,
Halle, Allemagne)
(1)
.
La dfinition de lIRM simple tait insuffisante pour que cette
technique puisse tre utilise de faon satisfaisante dans le
diagnostic du cancer du sein (photo 1). Cependant, lorsque
linterprtation de limage mammographique savre diffi-
cile, lIRM avec injection dun produit de contraste, le gado-
linium, permet dobserver des dtails supplmentaires
(photo 2) et la technique de la soustraction (photo 3) permet
de lever le doute sur la taille de la tumeur ou le nombre de
foyers tumoraux. A lheure actuelle, lIRM peut complter la
mammographie dans trois indications :
recherche dune tumeur primitive;
recherche dautres localisations dune tumeur avant un
acte chirurgical ;
diffrenciation entre une cicatrice opratoire et une rci-
dive tumorale dans un sein opr.
Dautres indications sont en cours dvaluation. Il sagit no-
tamment du suivi des femmes haut risque familial, en par-
ticulier les femmes jeunes qui prsentent des gnes de pr-
disposition au cancer du sein. Du fait de la densit
mammaire sur ce terrain, il est trs difficile de reprer de
petites lsions, que lIRM pourrait dtecter grce sa
meilleure sensibilit. P. K.
(1) Travaux rcompenss en 1998 par le Prix Yvette Mayent
Institut Curie.
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e
4 Le Pr Heywang-Kbrunner a mis au point une an-
tenne IRM spcifique au sein pour raliser des biopsies
de la zone suspecte durant lexamen.
1 IRM du sein
avant injection de
gadolinium.
2 Clich aprs
injection du produit
de contraste.
3 Clich obtenu par
soustraction : la tumeur
apparat en blanc du fait
de sa prise de contraste.
tumeur sensible une premire ligne dhormono-
thrapie garde une grande probabilit de ltre une
seconde, puis une troisime ligne.
G Le tamoxifne, la dose de 20 mg par jour,
reste le mdicament de premire intention en raison
de son excellente tolrance.
G Les progestatifs (actate de mdroxy-pro-
gestrone, actate de mgestrol) aboutissent aux
mmes taux et aux mmes dures de rponse.
G Laminoglutthimide tait le chef de file des
inhibiteurs de laromatase. De nouvelles mol-
cules anti-aromatase ont t rcemment dvelop-
pes, moins toxiques et probablement plus efficaces :
anastrozole, letrozole, formestane (ces molcules
ont obtenu lAMM), vorozole, fadrozole.
Le pronostic dpend
troitement de latteinte
ganglionnaire
G Sans envahissement ganglionnaire, le pro-
nostic est souvent bon.
Sans traitement gnral, le risque de mtastase
dune patiente prsentant un cancer du sein infiltrant
est de 30 % dix ans (70 % de survie),
G En cas denvahissement ganglionnaire, le
risque de mtastase et la survie 10 ans dpendent
du nombre de ganglions atteints (voir histogramme).
Lhormonothrapie et/ou la chimiothrapie
amliorent le pronostic de 10 % en valeur
absolue. I
Dr Marc Espi
Les bases
histologiques
G Le grade reprsente le niveau
de diffrenciation de la tumeur, de
1 (bien diffrencie) 3 (indiffrencie,
en gnral plus agressive et de plus mau-
vais pronostic).
G La classification TNMreprsente la
taille de la tumeur, lenvahissement
ganglionnaire et lenvahissement m-
tastatique.
T : Taille de la tumeur
T1 : 2 cm (T1a 0,5, T1b >0,5 et 1,
T1c > 1 et 2)
T2 : > 2 et 5
T3 : > 5
T4 : de toute taille avec extension di-
recte la paroi thoracique ou la peau
(T4a : extension la paroi thoracique; T4b :
dme ou ulcration cutane ou nodule de
permation cutane limit au mme sein ;
T4c : T4a + T4b ; T4d : cancer inflamma-
toire)
N = adnopathie (s)
N0 : absence de signe denvahissement
ganglionnaire rgional.
N1 : ganglions axillaires homolatraux
mobiles.
N2 : ganglions axillaires homolatraux
fixs entre eux ou dautres structures.
N3 : ganglions mammaires internes ho-
molatraux.
M = mtastase (s)
M0 : absence de mtastases.
M1 : mtastases.
G Pour les cancers infiltrants, il est im-
portant de disposer dun bilan de rf-
rence avec radio des poumons, chogra-
phie hpatique, scintigraphie osseuse et
bilan biologique : NFS-plaquettes, bilan h-
patique (phosphatases alcalines, SGOT,
SGPT, gamma-GT), calcmie et marqueurs
tumoraux : ACE et CA 15-3, qui est le plus
spcifique de cancer du sein.
Haut risque et antcdents de cancer
du sein ont longtemps t une contre-in-
dication au traitement hormonal substi-
tutif de la mnopause (THS). Ce nest
plus le cas aujourdhui.
Le THS peut tre prescrit
aux femmes risque
de cancer du sein
Ltude Nashville Breast Study Co-
hort (Dupont, 1999), qui a suivi pendant
vingt ans 9500 femmes mnopauses et
atteintes de tumeur bnigne du sein (fi-
bro-adnome, hyperplasie) na pas mis
en vidence daugmentation du risque de
cancer du sein dans le groupe recevant
une estrognothrapie substitutive par
rapport au groupe non trait. En revanche,
deux questions au moins restent encore
en suspens :
G Lassociation de progestrone
aux estrognes modifie-t-elle le risque
de cancer du sein?
Une tude mene par Perrson constate
un risque relatif (RR) de cancer du sein
de 1,3 avec cette association par rapport
au traitement par estrognes seuls. Dans
ltude de Schairer (JAMA 2000), le RR
par rapport aux patientes non traites a
t de 1,1 chez celles traites par estro-
gnes seuls et de 1,3 chez celles traites
par association. Chez les utilisatrices r-
centes (moins de 5 ans de traitement hor-
monal substitutif), ces RR ont t res-
pectivement valus 1,2 et 1,4.
G La dure du traitement in-
fluence-t-elle le risque relatif de can-
cer du sein?
Selon Beral et coll. (Lancet, 1997), il
semble que le RR soit plus lev aprs 4
9 ans de traitement quaprs 1 4 ans.
Le THS en cours dtude
chez des patientes ayant eu
un cancer du sein
Soixante-dix pour cent des patientes
traites pour cancer du sein non mta-
statiques et 35 % de celles traites pour
cancer du sein mtastatique sont encore
en vie 10 ans. Mais la chimiothrapie,
trs souvent ncessaire, provoque une
mnopause prcoce chez 96 % des pa-
tientes ges de 40 ans ou plus et chez
86 % des patientes plus jeunes.
Une tude a t ralise par lquipe
de M. Espi, sur 186 patientes dun ge
mdian de 46,2 ans (20 60), toutes
traites par THS aprs contrle de
leur cancer du sein.
Les profils tumoraux se rpartissaient
ainsi :
Taille de la tumeur : T0 : 18 %,
T1 : 22 %, T2 : 24 %, T3 : 13 %, T4 et
inconnue : 23 %.
Histologie : carcinome in situ :
12 %, cancer lobulaire invasif : 8 %, can-
cer ductal invasif : 78 %, autres : 2 %.
Grade : 1 : 17 %, 2 : 54 %, 3 : 29 %.
Envahissement ganglionnaire :
nul : 70 %, 1 3 ganglions : 28 %, plus
de 3 ganglions : 2 %.
Rcepteurs hormonaux : tumeur
R+ aux estrognes : 65 % ; tumeur R+
la progestrone : 69 %.
Traitement initial : conservateur :
52 %, radical : 48 %; associ une chi-
miothrapie chez 60 % des patientes.
Le temps moyen sparant le dia-
gnostic de cancer du dbut du THS tait
de 7,2 ans (1,422). Les raisons de cette
prescription taient : les bouffes de cha-
leur (25 %), une ostoporose majeure
(25 %), une requte de la patiente
(32 %) ou ces trois raisons (18 %).
Le THS a t interrompu chez 17
patientes sur 186 cause de ses effets
secondaires (9 patientes) ou dune re-
chute tumorale (locale : 3 cas, cancer
controlatral : 3 cas, mtastases : 2 cas).
La dure mdiane du THS a t de
2 ans et a permis damliorer les symp-
tmes subjectifs de la mnopause (bouf-
fes de chaleur, dyspareunie) chez la
grande majorit des patientes (94 %).
GAu total, le THS prescrit chez des
patientes guries de leur cancer du
sein apparat sans danger court
terme. Le pourcentage de rechutes tu-
morales observ dans cette tude ne dif-
fre pas de celui constat dans la popu-
lation non traite, mme si davantage de
recul semble ncessaire.
Dr Catherine Jean
Daprs une communication du
Dr Marc Espi lors du congrs Risk and
Prevention (RAP, Paris, fvrier 2000).
THS et cancer du sein
0
10
20
30
40
50
60
70
60 %
1 3
40 %
4 6
Nombre de ganglions envahis
Survie 10 ans
30 %
7 12
13 %
Le risque de mtastase
et la survie 10 ans
lors dun cancer du
sein dpendent du
nombre de ganglions
atteints.
plus de 13
R
a
p
p
e
l