VINCENT MAINGUY

FONCTION MUSCULAIRE PRIPHRIQUE DANS

L'HYPERTENSION ARTRIELLE PULMONAIRE

Mmoire prsent
la Facult des tudes suprieures de l'Universit Laval
dans le cadre du programme de matrise en mdecine exprimentale
pour l'obtention du grade de Matre s Sciences (M.Sc.)

FACUL T DE MDECINE
UNIVERSIT LAV AL
QUBEC

2009

Vincent Mainguy, 2009

Rsum
L'hypertension artrielle pulmonaire (HTAP) est caractrise par une augmentation
graduelle

des

rsistances

vasculaires

pulmonaires

conduisant

ventuellement

l'insuffisance cardiaque droite et au dcs. Les traitements spcifiques rcents ont

considrablement amlior la survie long terme de ces patients. Cependant, la majorit de
ceux-ci conserve une dyspne et une intolrance l' effort marque. Notre tude a test
l 'hypothse que les patients souffrant d ' HTAP prsentaient une atteinte musculaire
priphrique intrinsque contribuant cette intolrance l' effort. Nos rsultats ont permis
de mettre en lumire qu' en comparaison avec des sujets sains sdentaires, le muscle du
patient HTAP prsente des anomalies tant morphologiques que fonctionnelles qui corrlent
avec la tolrance l'effort des patients. Finalement, nous avons ralis un projet pilote de
radaptation testant son effet sur la condition des patients HTAP. En plus de s' avr
scuritaire, le programme a permis d'amliorer les caractristiques musculaires et la
tolrance l' effort de ces patients.

11

Abstract
Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by the progressive increase
ln pulmonary vascular resistance ultimately leading to right heart failure and death.
Recently available specific therapies have considerably improved long-term PAH patients'
prognosis. However, a majority of them displays persistent and significant exercise
intolerance despite optimal therapy. We tested the hypothesis that PAH patients present
peripheral muscle dysfunction that correlated with their poor exercise tolerance. Our results
showed that compared to control healthy subjects, peripheral muscle of PAH patients
presents significant morphological and functional abnormalities. Peripheral muscle
characteristics correlated with patients' exercise tolerance. Finally, as a pilot project, we
conducted a rehabilitation pro gram to assess its effect on PAH patients' condition. The
program was safe, weIl tolerated and led to improved muscular characteristics and exercise
tolerance of PAH patients.

111

Avant-propos
Mon intrt pour la recherche a dbut dans le cadre de mes tudes au baccalaurat,
plus prcisment lors de mon stage au Pavillon de Prvention des Maladies Cardiaques
l ' Hpital Laval. J' ai alors compris et vcu concrtelnent comment l' activit physique
pouvait aider une vaste clientle et les commentaires des patients m' ont donn le got d' en
comprendre un peu plus sur les mcanismes menant l'amlioration de leur condition. J' ai
alors t mis au courant des . travaux du Dr. Steeve Provencher qui s'intressait aux
mcanismes entranant la faible tolrance l' effort ainsi que la dyspne chez des patients
souffrant d'une maladie plutt rare et mconnue, soit l 'hypertension artrielle pulmonaire
(HTAP). J'ai tout de suite t motiv par le sujet. Ceci rejoignait exactement mes intrts
de recherche.

J'ai donc t co-investigateur principal de ce projet de matrise en compagnie du

Dr. Provencher. Mon rle a t de recruter les patients, de mettre au point la marche
suivre pour les tests d'effort (horaire, quipement), d'valuer les patients (calibration des
appareils, supervision des tests), d'analyser les rsultats et d'crire le manuscrit final. Le
rle des collaborateurs fut tout d'abord d'identifier les patients potentiellement admissibles
la participation de cette tude. Ils ont galement contribu l'tablissement de la
mthodologie ainsi qu' la rdaction de l'article scientifique. En effet, le prsent mmoire
inclus l'article scientifique qui a t soumis pour publication dans la revue Thorax.

J'ai eu le privilge de travailler avec une quipe de recherche exceptionnelle dirige

par le Dr. Provencher. J'ai eu la chance de connatre non pas seulement un directeur de
recherche d'un professionnalisme hors pair, mais galement un tre d'une gnrosit
inconditionnelle. Il est pour moi une source d'inspiration, un modle, un mentor. Je ne
pouvais esprer mieux. Merci Steeve de m'avoir permis de participer cette belle aventure.

IV

J ' aimerais souligner tout spcialement l'implication de mon co-directeur, le Dr.

Franois Maltais qui a su, par son exprience et son grand talent pour la recherche nous
guider et nous conseiller tout au long de ce projet. Tout comme Dr. Provencher, Dr. Maltais
est une personne exceptionnelle et je me considre trs chanceux d' avoir pu travailler avec
lui. Merci galement Dr. Didier Saey avec qui j ' ai eu des conversations des plus
intressantes et enrichissantes. Il fait partie intgrante de la russite de ce projet. J ' aimerais
galement souligner le support tant professionnel que moral des mes grands partenaires de
recherche soit: Sarah Bernard, Dr. Isabelle Vivodtzev, Philippe Gagnon et Louis
Laviolette. Vous tes uniques.

Je voudrais ensuite remercier toute l'quipe de l' Hpital Laval qui a particip de
prs ou de loin au proj et. Merci aux infirmires Luce Bouffard, Brigitte Fortin, Jacinthe
Poirier Gatane Racine, et Carole St-Pierre pour leur disponibilit et leur patience, aux
professionnels de recherche Annie Michaud, ric Nadreau et Marie-ve Par pour leur
prcieuse aide, ainsi qu'au personnel de la Banque de Tissus de l' Hpital Marie-Claude
Bernier, Sabrina Biardel et Christine Racine.

J'aimerais galement remercier tous les participants de l'tude sans qui la recherche
clinique ne pourrait exister. Bonne chance vous chers patients. Mes penses sont avec
vous.

Finalement, j ' aimerais remercier tous mes amis de l' Hpital Laval ainsi que ceux
l' extrieur qui me supportent et m ' encouragent. Un merci tout spcial revient mes parents
Jacinthe et Gaston, ma sur Julie et ma famille toute entire sans qui je ne serais pas
l' tre que je suis devenu aujourd'hui. Je suis si heureux de vous avoir prs de moi. Je vous
aime fort.

Je me considre donc privilgi d'avoir t le premier tudiant participant des

tudes post gradus avec Dr. Provencher. Je suis certain que c'est le dbut d'une belle
carrire, quoique dj bien amorce. Bravo et bon succs Steeve!

 [ ... ] le gain de la recherche, c'est la recherche mme.

- Saint Grgoire de Nysse - Homlies sur l 'Ecclsiaste

VI

Tables des matires

Rsum ................................................................................................................................... ii
Abstract ............................................. ..................................................................................... iii
Avant-propos ................................................. ........................................................................ iv
Tables des matires ............................................................................................................... vii
Liste des tableaux .................................................................................................................. ix
Liste des figures ...................................................................................................................... x
Abrviations .......................................................................................................................... xi

Chapitre 1 Introduction ...................................................................................................... 12

Introduction gnrale ........................................................................................................ 13
Circulation pulmonaire ..................................................................................................... 13
Physiologie de la circulation pulmonaire nonnale ....................................................... 15
Pathologies relatives la circulation pulmonaire ......................................................... 17
Hypertension pulmonaire ................................................................................................. 18
Pathophysiologie .......................................................................................................... 18
La pression artrielle moyenne (P APm) et ses dterminants ................................... 18
F onction ventriculaire droite .................................................................................... 20
Causes et classification ................................................................................................. 20
Hypertension artrielle pulmonaire .................................................................................. 22
pidmiologie ............................................................................................................... 22
Physiopathologie .......................................................................................................... 22
Manifestations physiopathologiques ........................................................................ 25
Vasoconstriction ................................................................................................... 26
Remodelage .......................................................................................................... 26
Thromboses in situ ............................................................................................... 27
Manifestations cliniques ........................................................................................... 27
Diagnostic ..................................................................................................................... 28
Pronostic ....................................................................................................................... 29
Traitements ................................................................................................................... 31
Bloqueurs des canaux calciques ............................................................................... 32
Drivs de la prostacycline ....................................................................................... 32
Antagonistes des rcepteurs l' endothline-l ......................................................... 33
Inhibiteurs de la phosphodiestrase de type 5 .......................................................... 33
Combinaisons et autres traitements .......................................................................... 33
Impact des traitements dans l'HTAP ........................................................................ 34
Tolrance l'effort ....................................................................................................... 34
Rponse physiologique aigu nonnale l'exercice ......................................................... 35
Rponse cardio-vasculaire .................................... '.' ...................................................... 37
Rponse ventilatoire ..................................................................................................... 38
Rponse musculaire priphrique ................................................................................. 40
vu

Le muscle squelettique ............................................................................................. 40

Fatigue musculaire .................................................................................................... 42
Fatigue centrale ..................................................................................................... 43
Fatigue priphrique ............................................................................................. 43
Impact de la fatigue sur la tolrance l'effort ...................................................... 45
Rponse physiologique aigu l'exercice dans l 'HTAP ................................................. 46
Anomalies cardio-vasculaires ....................................................................................... 46
Anomalies ventilatoires ................................................................................................ 47
Anomalies musculaires priphriques : Autres maladies chroniques .............................. 48
Anomalies musculaires priphriques en HTAP .............................................................. 48
L'activit physique dans l 'HTAP ...................................................... ~ .............................. 49
Problmatique ................................................................................................................... 51
Hypothses ................................................................................................................... 52
Objectifs ....................................................................................................................... 53

Chapitre 2 Relationship between peripheral muscle function and exercise tolerance in

idiopathie pulmonary arterial hypertension .......................................................................... 55
Chapitre 3 Conclusion et perspectives ............................................................................... 87
Conclusion ........................................................................................................................ 88
Perspectives ...................................................................................................................... 89
Bibliographie ........................................................................................................................ 92

VIn

Liste des tableaux

Chapitre 1
Tableau 1

Classification clinique des hypertensions pulmonaires ....... ................. 21

Tableau 2

Facteurs de risques et conditions associes l'hypertension

artrielle pulmonaire identifies lors du Evian Meeting (1998)
classs selon leur niveau d' vidence respectif. ................ . .............. .. 24

Tableau 3

Anomalies impliques dans la pathognie et/ou la progression de

l ' hypertension artrielle pulmonaire .............................................. 25

Tableau 4

Classe fonctionnelle de l'hypertension artrielle pulmonaire selon

l'Organisation Mondiale de la Sant (OMS) ......... ........................... 28

Tableau 5

Thrapies spcifiques actuellement disponibles dans l'hypertension

art.rielle pulmonaire ................................................................. 31

Tableau 6

Caractristiques des principales fibres musculaires du

muscle squelettique .................................................................. 41

Chapitre 2
Table 1

Characteristics of the study population ........................................... 71

Table 2

Peripheral muscle characteristics of the study population ..................... 73

Table 3

Patients' characteristics before and after the 12-week rehabilitation

program ................................................................................. 75

IX

Liste des figures

Chapitre 1
Figure 1

Pressions vasculaires diffrents niveaux de la circulation

pulmonaire .......................................................... ...... ................. .......... .... ..... 16

Figure 2

Relation entre (A) la pression de l' artre pulmonaire (PAP) et le

dbit cardiaque en fonction de la proportion de la circulation
pulmonaire obstrue et (B) les rsistances vasculaires pulmonaires
(RVP) en fonction du niveau d' obstruction de la circulation
pulmonaire ................................................................................... .. ...... ......... 19

Figure 3

Altrations histologiques observes dans l' hypertension artrielle

pulmonaire .................................................................................................... 26

Figure 4

Schmatisation de la consommation d'oxygne (V0 2 ) ................................ 36

Figure 5

tablissement du seuil ventilatoire ............................................................... 39

Chapitre 2
Figure 1

(A) Non-volitional and voluntary strength of the dominant quadriceps

in idiopathic pulmonary arterial hypertension patients (white bars) and
matched sedentary controls (black bars) and (B) Correlation between
non volitional strength of the quadriceps and maximal exercise
capacity in idiopathic pulmonary arterial hypertension (white circles)
and matched sedentary controls (black circles) ............................................ 77

Figure 2

Correlation between oxygen uptake at anaerobic threshold and (A) citrate

synthase level (CS); (B) 3-Hydroxyacyl CoA dehydrogenase level
(HADH) and (C) capillaries/type l fibre ratio (Cap/Type 1) in
idiopathic pulmonary arterial hypertension patients ..................................... 78

Figure 3

Relative changes in respiratory parameters assessed at 100% isotime

during cycle endurance test following the rehabilitation pro gram ............... 79

Figure SI

Progression of training intensity over time for (A) strength training,

(B) cycling and (C) walking ....................................................... 86

Abrviations
AMPc : Adnosine monophosphate cyclique
AT : Anaerobie threshold
ATP : Adnosine triphosphate
BMPR: Bone morphogenetic protein receptor
CO 2 : Dioxyde de carbone
Diff(a-v)02 : Diffrence artrio-veineuse en oxygne
FC : Frquence cardiaque
F I 0 2 : Fraction d' oxygne de l' air inspir
FE 0 2 : Fraction d'oxygne de l'air expir
GDF -15 : Growth difJerentiation factor 15
GMPc : Guanosine monophosphate cyclique
HDL: High Density Lipoprotein
HTP: Hypertension pulmonaire
HTAP : Hypertension artrielle pulmonaire
HIAPi: Hypertension artrielle pulmonaire idiopathique
IC : Index cardiaque
IL- : Interleukine
1. V. : Intra veineux
NO : Oxyde Nitrique
O2 : Oxygne
OMS: Organisation mondiale de la sant
PDGF: Platelet-derived growthfactor
PAP : Pression de l'artre pulmonaire
PAPm : Pression moyenne de l'artre pulmonaire
P0 2 : Pression partielle en oxygne
P OG : Pression moyenne de l'oreillette gauche
Q : Dbit cardiaque
Qp : Dbit sanguin pulmonaire
Q02: Consommation d'oxygne en priphrie
QC02 : Production de dioxyde de carbone en priphrie
RER : Respiratory Exchange Ratio
RVP : Rsistances vasculaires pulmonaires
S.C.: Sous cutan
TGF-f1: Transforming growthfactor beta
TM6 : Test de marche de six minutes
VE: Ventilation minute
VEGF : Vascular endothelial growthfactor
VIH : Virus d'immunodficience humaine
V02 : Consommation d'oxygne
V02max : Consommation maximale d'oxygne
VR : Volume rsiduel

Xl

Chapitre 1
Introduction

Introduction gnrale
L 'hypertension artrielle pulmonaire (HT AP) est une maladie grave qui touche
principalement des jeunes femmes ges entre 20 et 50 ans. Malgr le dveloppement de
nouveaux traitements spcifiques, ces patients demeurent trs dyspniques et intolrants
l' effort. La prsence de plusieurs anomalies systmiques ainsi que les faibles corrlations
existantes entre les paramtres hmodynamiques et la tolrance l' effort nous ont amen
suspecter une atteinte musculaire significative chez ces patients. Mes travaux de matrise se
sont donc principalement concentrs sur l' tude de la fonction musculaire priphrique
dans l' hypertension artrielle pulmonaire afin de dterminer si elle influenait de faon
significative la tolrance l'effort de ces patients. galement, un programme de
radaptation n'est pas une pratique courante dans le domaine par crainte d' aggraver la
condition des patients. Nous voulions donc galement vrifier la tolrance des patients
HTAP pratiquant un programme de radaptation supervis et d'en valuer l'effet sur leur
fonction musculaire. L'amlioration de la tolrance l'effort de ces patients est le but
ultime de nos interventions. L'tude de la fonction musculaire et les moyens d'amliorer
cette dernire sont possiblement de bons moyens d'amliorer la tolrance l'effort et du
mme coup la qualit de vie de ces patients.

Circulation pulmonaire

L'appareil cardio-vasculaire humain est un rseau ramifi dont le but est

d'acheminer le sang vers les tissus par les vaisseaux sanguins assurant ainsi leur bon
fonctionnement. Ce rseau, quoique complexe, se divise simplement en deux circulations
distinctes soit la grande (systmique) et la petite circulation (pulmonaire). La circulation
systmique origine du cur gauche. Elle achemine le sang oxygn et riche en nutriments
par le biais des artres vers les organes et tissus priphriques. Les artres se distinguent
des veines par leur couche intermdiaire de tissu musculaire leur confrant le pouvoir de se
contracter ou se relcher en rponse certaines hormones ou certains stimuli nerveux. Le

13

retour du sang, dsormais pauvre en oxygne et plus ou mOIns riche en dchets

mtaboliques, est assur par le systme veineux. Ces veines, plus compliantes que les
artres, assurent le retour sanguin en partie grce des valves unidirectionnelles contenues
dans les plus grandes de ces dernires. Le sang circule alors vers le cur droit qui achemine
ensuite le sang pauvre en oxygne vers les poumons via la circulation pulmonaire.

Ainsi se succdent les artres pulmonaires lastiques (> 1-2 mm de diamtre), les
artres musculaires (100 J.lm < 2 mm), puis les artrioles qui perdent progressivement leur
musculature. Ces vaisseaux dits extra-alvolaires font alors place un vaste rseau de
capillaires en contact troit avec les alvoles (vaisseaux alvolaires). Grce une surface
d'change alvolo-capillaire de 50-70 m 2 , la circulation pulmonaire accomplit alors son
rle essentiel: les changes gazeux entre le sang et l'air. Ce processus est vital, puisque
c'est ce niveau que les changes gazeux s'effectuent. L'oxygne (0 2 ) est alors absorb
dans les poumons et le dioxyde de carbone (C0 2 ) y est expuls. Le sang oxygn est
ensuite ramen vers l'oreillette gauche par les veines pulmonaires, puis retourne dans la
circulation systmique. Sans ces changes, l'ensemble du corps humain ne pourrait remplir
ses fonctions. La circulation pulmonaire accomplit aussi plusieurs fonctions secondaires
importantes. Le faible diamtre des capillaires

10

J.lm) permet de filtrer toute particule

provenant de la circulation veineuse vitant ainsi l'embolisation systmique de matriel.

Elle sert galement de rservoir capacitance entre les deux ventricules permettant de
minimiser les fluctuations du dbit cardiaque entre chaque battement cardiaque.
Finalement, les cellules endothliales prsentent une activit mtabolique intense l . Par
exemple, l'angiotensine l, la bradykinine, et la prostaglandine El sont largement
mtabolises par les poumons.

Il faut noter que le systme respiratoire est aussi irrigu par la circulation
bronchique, d'origine systmique, qui perfuse la trache, les bronches et la plvre viscrale
et ne participe donc pas aux changes gazeux entre l'air et le sang.

14

1_-

Physiologie de la circulation pulmonaire normale

Contrairement au foie ou aux reins, par exemple, qui ne reoivent qu' une partie de
la circulation sanguine systmique, l' ensemble du dbit sanguin corporel passe par les
poumons. Nanmoins, la circulation pulmonaire est un systme basse pression. Chez le
suj et sain, la pression artrielle pulmonaire moyenne est d' environ 12 3 mmHg2 . Les
rsistances vasculaires pulmonaires (RVP) sont galement basses. Les RVP sont calcules
selon la loi de Ohm :
RVP

= (PAPm - POG) / Qp

o P APm correspond la pression moyenne de l' artre pulmonaire, P OG la pression

moyenne de l' oreillette gauche et Qp au dbit sanguin pulmonaire. Les RVP peuvent
galement tre modlises selon l' quation de Poiseuille, dcrivant les paramtres
influenant la rsistance un flot laminaire et constant travers un tube rigide, selon
l' quation suivante:

o R reprsente la rsistance, 11 la viscosit du fluide, 1 et r la longueur et le rayon du tube.

Ainsi, un changement minime de rayon influence considrablement la rsistance. Ces
modlisations permettent de dcrire de faon simple les caractristiques rsistives des
artres pulmonaires. Cependant, celles-ci prsentent des limitations maj eures puisque les
artres pulmonaires correspondent un systme complexe d'embranchements distensibles,
le sang constitue un fluide non homogne, et le flot est pulsatile (Figure 1).

15

Oreillette
droite

Ventricule
droit

Artre
pulmonaire

Transition

Oreillette
gauche

25

20
0>

E
E
C-

00
CI)

15

10

Q)

L-

0..

\tJ\A.

Figure 1. Pressions vasculaires diffrents niveaux de la circulation pulmonaire

La pression moyenne est gnralement de 2 8 mmHg dans l 'oreillette droite, 12 15
mmHg dans l 'artre pulmonaire et de 5 12 mmHg dans l 'oreillette gauche. La pression
de l 'artre pulmonaire se diffrencie du ventricule droit en raison de la pression
diastolique qui se maintient entre 5 et 12 mmHg en raison de la valve pulmonaire.
l 'inverse, la pression ventriculaire droite s 'approche de 0 mmHg lors de la diastole. La
pression capillaire relle est intermdiaire entre la pression artrielle pulmonaire
diastolique et la pression de l 'oreillette gauche. En l 'absence de maladie influenant le
retour veineux, la pression capillaire relle s 'approche de la pression de l 'oreillette gauche
qui peut tre estime lors du cathtrisme cardiaque droit par la pression d 'occlusion ou
wedge . La pulsatilit de la circulation pulmonaire s 'amenuise progressivement pour
devenir un flot quasi constant au niveau des capillaires pulmonaires.

Ainsi, les RVP telles que calcules selon la loi de Ohm n' expliquent que 50% de la
post-charge relle du ventricule droit, puisqu' elles ngligent les lments de la pulsatilit
naturelle du flot pulmonaire. Cette post-charge relle peut tre value par l' impdance
vasculaire qui rsulte de l' interaction entre les RVP, l' lastance des vaisseaux pulmonaires,
l'inertie du sang et l' onde rflchie 2 ;3 .

Chez le sujet sain, c' est la microcirculation pulmonaire qui est en grande partie
responsable des RVP. L ' hypoxie alvolaire est l' lment provoquant la vasoconstriction
artriolaire la plus puissante4 . Cette raction est majore par l' augmentation de
concentration plasmatique d' ion H+ ou de la pression partielle en dioxyde de carbone dans
le sang 5;6. Les RVP sont galement influences par la viscosit sanguine 7, la pression
pleurale et les volumes pulmonaires 8. Les RVP diminuent avec l' augmentation du dbit
16

cardiaque, en raIson de la distension et du recrutement de vaIsseaux pulmonaires

pralablement peu sollicits. Finalement, de nombreux mdiateurs sont impliqus dans la
vasoconstriction (srotonine, endothline, norepinphrine, thomboxane, angiotensine II,
histamine) et la vasodilatation (oxyde nitrique, prostaglandine 12 et E2 et bradykinine) des
vaisseaux pulmonaires 9 . Le systme nerveux autonome semble jouer un rle limit dans le
contrle des RVP.

Pathologies relatives la circulation pulmonaire

Plusieurs pathologies pulmonaires sont propres la circulation sanguine

pulmonaire. Premirement, l'embolie pulmonaire rsulte en la prsence d'un caillot

10

ou

d'une bulle d' air non dissoute ll transports par la circulation jusqu' l' artre pulmonaire.
Elle a comme consquence d'affecter l'irrigation adquate des poumons. Deuximement,
l' dme pulmonaire est l' accumulation de liquide au niveau des poumons, plus
prcisment au niveau des tissus extravasculaires 12 Elle peut tre le rsultat d ' une
pathologie cardiaque gauche, d des lsions parenchymateuses pulmonaires ou bien
consquente une perfusion sanguine de trop grand volume. Troisimement, des
malformations artrio-veineuses pulmonaires congnitales telle la maladie de Rendu-OslerWeber se retrouvent dans cette catgorie. Finalement, l'hypertension pulmonaire qui fait
l'objet de ce mmoire vient terminer la liste des diffrentes conditions affectant la
circulation pulmonaire. Elle est dcrite de fond en comble dans la prochaine partie.

17

Hypertension pulmonaire
Pa th ophysiologie

La pression artrielle moyenne (PAPm) et ses dterminants

L 'hypertension pulmonaire se dfinit comme une lvation persistante de la
2

pression artrielle pulmonaire moyenne >25mmHg au repos ou >30mmHg l' exercice . La

relation entre la pression de l' artre pulmonaire, le dbit cardiaque, les RVP et la pression
de l' oreillette gauche se dfinit selon l' quation de Ohm modifie suivante:
PAPm = Qp x RVP + P OG

Ainsi, l'hypertension peut rsulter d'une augmentation du dbit sanguin pulmonaire

(Qp), de la pression de l' oreillette gauche, des RVP ou d'une combinaison de ces facteurs.

En raison de la capacit de distension et de recrutement de la circulation pulmonaire,

l' augmentation isole du dbit cardiaque ou de la pression de l' oreillette gauche a
gnralement peu d'effets sur la pression de l' artre pulmonaire ou entrane une
hypertension pulmonaire lgre. l' inverse, les conditions diminuant la surface vasculaire
sont susceptibles d' augmenter considrablement les RVP. Cependant, une perte de 50-60%
de la surface du lit vasculaire pulmonaire est ncessaire pour rsulter en une augmentation
significative des RVP et de la pression de l' artre pulmonaire (Figure 2)13 ) 4.

18

,-------------------------------------------------------------------------------------------- --

A
0>

60

5
Cl)

c
c
Cl)
>-

40

E
Cl..

Cl..

20

Dbit cardiaque, L.min-1 .m-2

20
0/0

40
60
80
100
d'obstruction vasculaire

Figure 2. Relation entre (A) la pression de l'artre pulmonaire (PAP) moyenne et le

dbit cardiaque en fonction de la proportion de la circulation pulmonaire obstrue et
(B) les rsistances vasculaires pulmonaires (RVP) en fonction du niveau d'obstruction
de la circulation pulmonaire

En prsence d 'une obstruction vasculaire, le recrutement et la distension du lit vasculaire

rsiduel limitent initialement l 'lvation de la PAP et des RVP, avec peu d 'augmentation
des RVP jusqu' une obstruction de l 'ordre de 50%. La relation entre l 'importance de
l 'obstruction et les RVP est donc hyperbolique. Cette relation, dcrite dans l 'embolie
pulmonaire 13 ;14, est physiologiquement applicable l 'hypertension pulmonaire.

La relation entre la P APm et le dbit cardiaque demeure linaire des niveaux

physiologiques de dbit cardiaque 2 ;1 5;16. Chez le sujet sain, la PAPm s' lve peu
l' exercice en raison de la baisse concomitante des RVp 17. Cette augmentation rsulte donc
surtout de l' lvation du dbit cardiaque et de la P OG. Des augmentations importantes de la
PAPm peuvent tre observes lors de l'exercice intense avec des dbits cardiaques
extrmes (athltes) ou lors d' lvation importante de la Poo (sujets gs)17. Pour la majorit
des patients souffrant d' hypertension pulmonaire, la P APm est largement augmente au
repos en raison des RVP leves. L'effort est galement associ une augmentation
disproportionne de la P APm. un stade intermdiaire, les sujets prsenteront une P APm
dans les limites de la normale au repos

25mmHg). Lors de l'effort, mme lger, on

notera une lvation disproportionne de la P APm puisque la circulation pulmonaire aura

perdu la facult d' abaisser ses R VP l' effort.

19

Fonction ventriculaire droite

Le ventricule droit est une structure paroi mince fonctionnant comme gnrateur
de volume. Il est trs sensible aux changements de post-charge. Ainsi, la fonction
ventriculaire droite peut tre altre mme lorsque les RVP sont peu augmentes

18.

La

contractilit du ventricule droit et son volume d' jection sont alors diminus.
L ' augmentation de la frquence cardiaque est alors le seul moyen d'augmenter le dbit
cardiaque

19;20.

Puisque les deux ventricules cardiaques fonctionnent en srie, cette

dysfonction cardiaque droite entrane une diminution consquente de la pr-charge du

ventricule gauche. La surcharge de pression dans le ventricule droit entrane galement une
rectitude ou mme une inversion de la courbure normale du septum interventriculaire

Cette compression par le ventricule droit dilat l' intrieur d' un pricarde peu distensible
vient donc altrer la compliance du ventricule gauche. Ces altrations mnent la
diminution du dbit cardiaque systmique et ventuellement une chute de la tension
artrielle. La diminution de perfusion myocardique qui s'ensuit diminue encore davantage
la rserve cardiaque

21.

Lorsque cette augmentation de post-charge est progressive et

prolonge, le ventricule droit compense par une hypertrophie de sa paroi qui permet
d' augmenter sa contractilit tout en diminuant sa tension de surface. Nanmoins, cette postcharge du ventricule droit cause terme une dfaillance cardiaque droite qui sera
responsable des symptmes et ventuellement du dcs des patients

22

Causes et classification

Les causes d'hypertension pulmonaire sont multiples et sont catgorises en

fonction de leur pathophysiologie23 -26 , de leur prsentation clinique et de leur approche
thrapeutique (Tableau 1)27.

20

Tableau 1. Classification clinique des hypertensions pulmonaires

(Classification rvise lors du World Symposium - Venise 2003)

1.1 Idiopathique (anciennement dnomme primitive)

1.2 Familiale
1.3 Associe une condition sous-jacente:
1.3.1. Connectivite
1.3.2. Cardiopathie congnitale
1.3.3. Hypertension portale
1.3.4. Infection VIH
1.3.5. Mdications et toxiques
1.3.6. Autres (dysthyrodie, maladie de Gaucher, hmoglobinopathies,
syndromes myloprolifratifs, splnectomie, tl angiectasie
hmorragique hrditaire)
1.4. Associe avec une atteinte veineuse/capillaire
1.4.1. Maladie veino-occlusive

3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
3.5.
3.6.

Maladie pulmonaire obstructive chronique

Maladie interstitielle
Troubles ventilatoires du sommeil
Hypoventilation alvolaire
Exposition chronique l'altitude
Anomalies du dvel
ent

Sarcodose, histiocytose X, lymphangiomyomatose, compression vasculaire

r:lrt"~rln'""'athies, tumeurs, fibrose mdiastinale
Adapt de Provencher et al .

21

Hypertension artrielle pulmonaire

L 'hypertension artrielle pulmonaire (HTAP) est donc une sous-classe de
l 'hypertension pulmonaire et se caractrise par une augmentation progressive des
rsistances l' coulement sanguin. Les critres hmodynamiques de l' HTAP sont les
mmes que dans l' hypertension pulmonaire, c' est--dire une pression artrielle pulmonaire
moyenne >25mmHg au repos ou >30rnrnHg l' exercice, en association avec une pression
artrielle pulmonaire d' occlusion <15mmHg. Ce dernier critre tmoigne de l' absence
d'lvation de pression dans les cavits cardiaques gauches (P OG). Dans ces circonstances,
l' augmentation des RVP est donc responsable de cette hypertension pulmonaire.

pidmiologie

La prvalence de l 'HTAP a longtemps t sous-estime. Selon diffrentes tudes

rcentes, la prvalence de l' hypertension pulmonaire varie entre 20 et 50 cas par
million29 ;3o. De ce nombre, environ 39 50% des patients souffrent spcifiquement
d' hypertension artrielle pulmonaire idiopathique (HTAPi). La maladie touche trois fois
plus les femmes que les hommes. Elles sont plus frquemment ges de 20 50 ans.
Malgr tout, l ' HTAP peut affecter les individus de tous les ges et de toutes les races.

Physiopathologie

La pathognie de la maladie demeure mal comprise, mais semble rsulter d'un

amalgame entre une prdisposition gntique et la prsence de certains facteurs de risques.

Des mutations germinales d' un gne codant pour le rcepteur de type II de la

superfarnille du TGF-fi (Bone Morphogenie Protein Reeeptor II, BMPR2) localis sur le
chromosome 2q33 ont t identifies dans 75% des HTAP familiales et dans 10 30 % des

22

HTAPi 31 -33 . Ce genre de mutations est rarement identifi dans les autres formes d'HTAP. Il
pourrait donc y avoir d' autres mutations identifier, possiblement lis la voie BMP/TGF~,

jouant un rle considrable dans la rgulation de la vascularisation pulmonaire.

Nanmoins, l' expression de BMPR2 est diminue mme en l' absence de mutations

34

Cependant, des tudes gntiques semblent dmontrer que des mutations pour le
gne codant pour le BMPR2 ne sont pas suffisantes, en soi, pour expliquer le
dveloppement de l ' HT Ap 27 . L' apparition de la maladie ncessite probablement que cette
prdisposition gntique soit couple des facteurs de risque variant de dfinitifs
probables (Tableau 2)35. Cependant, elle peut apparatre sans cause connue ou vidente
comme dans le cas de l' hypertension artrielle pulmonaire idiopathique (HTAPi).

23

Tableau 2. Facteurs de risques et conditions associes l'hypertension artrielle

pulmonaire identifies lors du Evian Meeting (1998) classs selon leur niveau
d'vidence respectif

Dfinitives
Aminorex
Fenfluramine
Dexfenfluramine
Toxic r seed oil
Trs probables
Amphtamines

L-

Probables
Meta-amphtamines
Cocane
A
ts chmothr
ues
Improbables
Antidpresseurs
Contraceptifs oraux
Hormonothrapie (strogne)
Ci~n . .
o.1-f-o.

Dfinitive
Sexe
Probables
Grossesse

Improbable
Obsit

ue

Dfinitives
Virus d'immunodficience humaine
Trs probables
Hypertension portale/maladie du foie
Connectivites
Shunt cardi ue
Probables
Problmes thyrodiens
Conditions hmatologiques
Maladies mtabolO ues ou ~a . ."\aT11r1ues rares

nital

Adapt de Gali and al. 36

24

Manifestations physiopathologiques

Les principales manifestations physiopathologiques de l' HTAP sont rsumes dans

le Tableau 32 3 .
Tableau 3. Anomalies impliques dans la pathognie et/ou la progression de
l'hypertension artrielle pulmonaire

'Anomalies
t,"

Consquences
}:

Dysfonction endothliale

Favorise la vasoconstriction et la

(Dficit en AMPc et GMPc et lvation de

prolifration cellulaire.

l' endothline-l )
Sous expression des canaux potassiques des

Favorise la contraction et la

muscles lisses

prolifration des cellules

musculaires lisses.

Anomalies inflammatoires

Le rle de ces anomalies dans la

(lvation des taux sriques d' IL-l et d' IL-6,

pathognie de la maladie demeure

auto-anticorps circulants (10-40% des patients),

incertain.

infiltration inflammatoire dans les lsions

plexiformes, surexpression de chimiokines
endothliales)
Dysfonction plaquettaire

Favorisent les thromboses in situ,

(Production altre de thromboxane A2, de

la vasoconstriction et la

PDGF, de srotonine, de TGF-fJ et de VEGF)

prolifration cellulaire.

Adapte de Farber et al. 2J

AMPc = adnosine monophosphate cyclique; GMPc = guanosine monophosphate
cyclique; IL = interleukine; PDGF = platelet-derived growthfactor; TGF-B =
transforming growthfactor beta; VEGF = vascular endothelial growthfactor.

Les artrioles touches sont pour la plupart :s 5001lm37. La dysfonction endothliale semble
jouer un rle cl dans le dveloppement de la maladie. Trois facteurs dcoulant de cette

25

dysfonction semblent tre impliqus dans l'augmentation des RVP qui caractrise cette
maladie soient la vasoconstriction, le remodelage et les thromboses in situ.

Vasoconstriction

La production chroniquement altre de mdiateurs rgulant la vasodilatation tels

l'oxyde nitrique et la prostacycline, ainsi que l' exposition prolonge et accrue d'agents
vasoconstricteurs tels l' endothelin-l et thromboxane A 2 affectent le tonus vasculaire
pulmonaire. Une diminution d' un mtabolite de la prostacycline (6-keto-prostacycline F2a.)
et une augmentation concomitante d'un mtabolite de thromboxane A 2 (thromboxane B2 )
sont d'ailleurs dtectables dans l'urine des patients23 .

Remodelage

galement, un dbalancement entre les agents anti-angiogniques et mitogniques

favorise le remodelage artriel. La lumire vasculaire y est alors considrablement rduite.
Ce remodelage artriel pulmonaire inclut la fibrose et l'paississement de sa paroi interne
(intima) l'hypertrophie de la paroi intermdiaire musculaire (mdia), ainsi que des
occlusions et des lsions plexiformes prdominantes sur sa couche externe, l'adventice 26 ;38

(Figure 3).

Figure 3. Altrations histologiques observes dans l'hypertension artrielle

pulmonaire
Le remodelage vasculaire implique toutes les tuniques de la paroi des petits vaisseaux
pulmonaires (grossissement X200). (A) paississement de l'intima avec hypertrophie de la
mdia; (B) Fibrose intimale lamellaire concentrique; (C) Lsion plexiforme.

26

Thromboses in situ

Finalement, un dbalancement entre des agents anti-thrombotiques et prothrombotiques favorise l' apparition de thromboses dans les artrioles pulmonaires.

Manifestations cliniques

Les sIgnes et symptmes de l' HTAP sont initialement vagues. Les premires
manifestations de la maladie rapportes par les patients sont souvent une fatigue accrue et
un essoufflement inhabituel l' effort. l' examen physique, certains bruits cardiaques
anormaux peuvent tre perus par le clinicien (Gallop, augmentation du P2), de mme que
des jugulaires distendues et un dme priphrique et abdominal. Plus rarement, une
malformation des ongles appele hippocratisme digitale peut tre observ. galement, ces
patients peuvent prsenter une saturation artrielle en oxygne l'air ambiant qui est
diminue. Les rsultats des tests de fonction respiratoire rvlent parfois une capacit de
diffusion des poumons diminue, un lger symptme obstructif et/ou une lgre rduction
des

volumes

pulmonaires.

Certaines

anomalies

peuvent

tre

visibles

l'lectrocardiogramme (hypertrophie ventriculaire droite par exemple) et la radiographie

pulmonaire (cardiomgalie, dilatation des artres pulmonaires). Ces signes sont toutefois
tardifs dans l' volution de la maladie.

En raison de la non-spcificit des symptmes, le premier rflexe de la part du

patient ou du clinicien est donc d'attribuer les symptmes initiaux de la maladie au stress,
l'obsit, au sdentarisme et mme d'autres maladies respiratoires comme l'asthme. Ceci
a comme consquence de retarder le diagnostic. Ce n' est donc que lorsque les dommages
vasculaires se retrouvent dans un stade avanc que des signes et symptmes plus prcis de
la maladie apparaissent et que le diagnostic est port22 . En effet, l' HT AP n' est bien souvent
diagnostique que deux trois ans aprs l'apparition des premiers symptmes

39

Dans la

majorit des cas, les patients diagnostiqus prsentent dj des limitations marques
l' effort, susceptibles d' affecter largement leur qualit de vie. En raison de l'importance de

27

leurs symptmes, ils se voient gnralement attribuer un niveau de classe fonctionnelle

III/IV selon la classification de l' Organisation Mondiale de la Sant (OMS) (Tableau

4)39;40.

Tableau 4. Classe fonctionnelle de l'hypertension artrielle pulmonaire selon

l'Organisation Mondiale de la Sant (OMS)

'CIasse FonctionneUe

Classe 1

Classe II

Classe III

Classe IV

Adapte de Humbert et al

Description
Hypertension artrielle pulmonaire qui ne rsulte en aucune
limitation de l' activit physique. Les activits de la VIe
quotidienne n' induisent aucun symptme de dyspne, de fatigue,
de douleur thoracique ou d' tourdissements s' apparentant une
perte de conscience.
Hypertension artrielle pulmonaire qui rsulte en une lgre
limitation de l' activit physique. Le patient est confortable au
repos, mais les activits de la vie quotidienne peuvent induire
une dyspne, de la fatigue, des douleurs thoraciques ou des
tourdissements s' apparentant une perte de conscience.
Hypertension artrielle pulmonaire qui rsulte en une limitation
marque de l' activit physique. Le patient est confortable au
repos, mais le moindre effort peut induire une dyspne, de la
fatigue, des douleurs thoraciques ou des tourdissements
s'apparentant une perte de conscience.
Hypertension artrielle pulmonaire qui rsulte en une incapacit
complte de fournir un effort physique sans prsenter le moindre
symptme. Le patient prsente des SIgnes d' insuffisance
cardiaque droite. La dyspne, la fatigue, des douleurs thoraciques
et des tourdissements s' apparentant une perte de conscience
peuvent tre prsents au repos et augmentent en intensit lors du
moindre effort.
40

Diagnostic

Le diagnostic d' hypertension pulmonaire doit tre suspect en prsence de dyspne

et d'intolrance l'effort, particulirement en prsence d'une pathologie susceptible d' tre
associe l'hypertension pulmonaire (Tableau 1). Des symptmes disproportionns par
rapport la svrit de la maladie cardiaque ou respiratoire dj connue incitent galement

28

 rechercher une hypertension pulmonaire associe. La pression de l' artre pulmonaire peut
tre estime par chographie cardiaque41 . Le diagnostic est par contre confirm par
cathtrisme cardiaque droit42. Sous anesthsie locale, un cathter est introduit par la veine
fmorale ou jugulaire. Celui -ci est coupl un petit ballonnet son extrmit et est qualifi
de flottant (cathter de Swan-Ganz). Par surveillance constante de la morphologie des
courbes de pression, il est achemin dans l' oreillette droite. Une fois ce niveau, le
ballonnet est alors gonfl, puis transport par le flux sanguin dans le ventricule droit, puis
dans l' artre pulmonaire. Il est alors possible de mesurer plusieurs paramtres
hmodynamiques pulmonaires tels que les pressions de l' oreillette et du ventricule droit, la
pression artrielle pulmonaire, la pression artrielle pulmonaire d' occlusion, le dbit
cardiaque (DC), l' index cardiaque (rC) et de calculer les RVP. Tel que mentionn
prcdemment, les critres hmodynamiques diagnostiques de repos alors utiliss sont une
pression artrielle pulmonaire moyenne >25mmHg et une pression artrielle pulmonaire
d' occlusion <15mmHg.

Pronostic

Jusqu' tout rcemment, c'est--dire la fin des annes 1990, la survie mdiane au
moment du diagnostic tait de moins de trois ans pour la forme idiopathique et de moins de
un an pour l' HTAP associe la sclrodermie22 ;43 A4 . l' inverse, les patients souffrant
d' une HTAP associe avec une cardiopathie congnitale semblent avoir un meilleur
pronostic44 . Le type d'HTAP influence donc directement la survie des patients. Le
pronostic de 1'HT AP est galement influenc par plusieurs autres facteurs. En ce qui
concerne la race, une tude rcente a dmontr que le fait d'tre de souche afro-amricaine
ou bien asiatique tait associ avec un plus haut risque de mortalit dans l'HTAPi 45. En ce
qui concerne l'ge, l'anne d' apparition de la maladie et le sexe, les donnes sont
inconsistantes et ne prdisent pas le survie des patients HTAp 22 .

29

Les paramtres hmodynamiques ont t beaucoup tudis dans le but de tenter de

prdire la survie des patients. Lors d' une analyse univarie, D ' Alonzo et al. , trouvrent
trois variables hmodynamiques prdictives de la survie des patients HT AP soient la
PAPm, la pression moyenne de l' oreillette droite et l' IC 22 . Cependant, ces valeurs
pronostiques sont reconsidrer selon le type d ' HTAP et selon la mdication administre.
Ces valeurs hmodynamiques ne sont donc pas prdictives d' un mauvais pronostic dans
toutes les tudes et des rsultats opposs sont parfois observs. Une tude a mme
46
dmontr qu' une diminution de la PAPm tait associe avec une survie diminue . Les
auteurs expliqurent qu' une diminution de la P APm pourrait tre le reflet d' une condition
cardiaque droite plus gravement altre.

La classe fonctionnelle de l' OMS est galement prdictive de la survie des patients
HTAP. Le risque de mortalit augmente avec la dgradation de la classe fonctionnelle, et ce
indpendamment du type d'HTAP et de la mdication en cours47 . galement, la tolrance
l' effort est intimement relie au pronostic des patients HTAP. Miyamoto et al, ont d' abord
document une bonne corrlation entre la consommation maximale d'oxygne recueillie
lors d'une preuve d'effort maximal sur vlo et la distance marche lors du test de marche
de six minutes (TM6)48. De plus, ils ont d~montr que la distance marche lors du TM6
tait le seul paramtre indpendamment associ avec la survie des patients HTAPi parmi
plusieurs autres paramtres non invasifs tels l'ge, le sexe, la frquence cardiaque et la
saturation de l' hmoglobine en oxygne. La

V02 max des patients est galement un facteur

pronostique indpendant dans l'HTAPi49 . La tolrance l' effort corrle donc mieux avec la
48 51
classe fonctionnelle et le pronostic que ne l'est la svrit hmodynamique - exprime
communment par un faible dbit cardiaque ou par une pression artrielle pulmonaire
moyenne leve.

Plus rcemment, le rle de certains paramtres l' chographie cardiaque 41 ;52-55

(panchement pricardique, taille de l'oreillette droite, distension ventriculaire droite,
marqueurs de fonction cardiaque droite 55) ainsi que des biomarqueurs sriques (peptide
61
60
59
natriurtique 56 , troponine 57 , endothline-1 58 , noradrnaline , acide urique et GDF _15 )

30

ont t documents comme tant utiles lors de la stratification du pronostic de la maladie.

Ces paramtres sont complmentaires aux paramtres hmodynamiques et cliniques tel que
le test de marche ou la classe fonctionnelle dans la stratification de la svrit de la
maladie.

Traitements

Jusqu' tout rcemment, c' est--dire la fin des annes 1990, il n ' y avait aucun
traitement

spcifique

disponible.

La thrapie

conventionnelle

consistait

en

des

anticoagulants, de l' oxygne et des diurtiques. Le pronostic de l' HTAP tait alors
globalement mauvais. Depuis le dbut des annes 2000, les thrapies dites spcifiques
disponibles ont considrablement amlior la survie des patients40 (Tableau 5).

Tableau 5. Thrapies spcifiques actuellement disponibles dans l'hypertension

artrielle pulmonaire
Bloqueurs des canaux calciques
Nifedipine
Diltiazem
Amlodipine
Drivs de la prostacycline
Epoprostnol (LV.)
Treprostinil (S.C., LV.)
Iloprost (Inhal) (non disponible au Canada)
Antagonistes des rcepteurs l'endothline-l
Bosentan
Sitaxsentan
Ambrisentan
Inhibiteurs de la phosphodiestrase de type 5
Sildnafil
Tadalafil
LV., Intraveineux; S.C., Sous-cutan

31

Bloqueurs des canaux calciques

Les bloqueurs des canaux calciques ont t largement utiliss depuis le dbut des
annes 1990. Le blocage de ces canaux a pour effet de dilater les vaisseaux sanguins tant
systmiques que pulmonaires rduisant ainsi l' hypertension. Cependant, une minorit de
patients HTAP rpondent positivement aux bloqueurs calciques 10%)62. Ils sont
identifis lors du test de vasorativit aigu effectu lors du cathtrisme cardiaque initial.
Un test de vasoractivit positif se caractrise par une diminution de la PAPm d' au moins

10 mmHg pour atteindre une valeur infrieur 40 mmHg et ce, en prsence d' un dbit
cardiaque prserv 63;62. Ce test s' avre trs important car il permet d' identifier le sousgroupe de patients bnficiant d' un traitement long terme par bloqueurs de canaux
calciques et dont le pronostic long terme est excellent. l'inverse, l' administration de
cette thrapie chez les patients dont la vasoractivit est non significative peut aggraver leur
condition.

Drivs de la prostacycline

Plusieurs drivs de la prostacycline sont disponibles pour tenter de pallier aux

concentrations abaisss retrouvs chez les patients HTAP. En effet, cette molcule produite
principalement par les cellules endothliales permet la vasodilatation des vaisseaux
sanguins et prvient galement l'agrgation plaquettaire64 L' epoprostnol LV. est
prsentement la seule thrapie qui a dmontr une amlioration de la survie des patients
HTAP de classe fonctionnelle OMS IV 65 . Cependant, l'administration de cette thrapie
comporte certains inconvnients tels que son instabilit temprature pice, sa courte
demi-vie dans le sang
d' insertion du cathter

6 minutes) ainsi que le risque d'infection et de blessure au site

64

Puisque cette mdication est instable pH acide, il ne peut se

prendre oralement. Un autre driv de la prostacycline, le treprostinil, qui a l' avantage de

pouvoir tre administr par voie sous-cutane, est galement utilis.

32

Antagonistes des rcepteurs l' endothline-l

L'endothline-l est un puissant composant mitogne et vasoconstricteur66 . Puisque
les niveaux de cette molcule sont augments chez le patient HTAP, des inhibiteurs des
rcepteurs (ETA et ETs) de cette protine ont t dvelopps. Le bosentan, administr
oralement, amliore la capacit l'exercice des patients et permet de diminuer leur risque
d'aggravation clinique par le biais de l'inhibition des deux diffrents rcepteurs. Plus
rcemment, le sitaxsentan et l' ambrisentan ont t approuvs au Canada.

Inhibiteurs de la phosphodiestrase de type 5

L'inhibition slective de la phosphodiestrase de type 5 permet l'augmentation de la

concentration intracellulaire de la guano SIne monophosphate cyclique 67 . Cette
augmentation induit la relaxation des vaisseaux sanguins et a galement un effet
antiprolifratif> 8. Comme la phosphodiestrase de type 5 est abondante et relativement
spcifique la circulation pulmonaire, les inhibiteurs de cette molcule sont de plus en plus
utiliss en HTAP. Des tudes ont dmontr l'efficacit du sildnafil69~7o et du tadalafiCl ~72
sur la tolrance l'effort et l'hmodynamique pulmonaire des patients.

Combinaisons et autres traitements

En prsence d'chec au traitement initial, la thrapie est gnralement modifie

pour un agent plus agressif (epoprostnol par exemple) ou une combinaison thrapeutique.
En effet, bien que les donnes sur le sujet soient limites, la combinaison de mdications
agissant sur des mcanismes d'action diffrents est susceptible de maximiser les bnfices
cliniques des patients 73. Les trois mdicaments les plus couramment utiliss (bosentan,
epoprostnol et sildnafil) touchent les trois plus importantes cibles thrapeutiques de la
maladie soient les voies de l' endothline, de la prostacycline et de l'oxyde nitrique
respectivement74 ;75. Finalement, la transplantation pulmonaire est recommande pour les

33

formes graves d' HTAP en cas d' chec au traitement mdical maximaC 6. Il s' agit d'une
option de dernier recours, car la survie des patients sur trois et cinq ans est de 550/0 et 45%
respectivement 77 et le temps d' attente est gnralement de un deux ans.

Impact des traitements dans l 'HTAP

Les traitements spcifiques permettent donc aux patients HTAP d' amliorer tant
leur survie, leur tolrance l' effort et leur classe fonctionnelle 78. Ils ont t dvelopps en
lien avec la dysfonction endothliale qui caractrise la maladie et permettent maintenant
aux patients d' obtenir une survie trois ans de plus de 80%46~79-81. En l'espace de quelques
annes, l' HTAP est passe d'une maladie fatale et mauvais pronostic une maladie qui
tend se chroniciser. Nanmoins, une majorit de patients demeure en classe fonctionnelle
OMS III malgr les traitements spcifiques actuels. Deux symptmes de la maladie
persistent donc de faon relativement marque chez plusieurs patients: la dyspne et
l'intolrance l'effort. Tel que mentionn auparavant, ces symptmes sont susceptibles
d'affecter significativement la qualit de vie des patients HTAp40~82~83.

Tolrance l'effort

Tel qu'il a t mentionn prcdemment, la capacit l'effort corrle mieux avec la

classe fonctionnelle et le pronostic que ne l' est la svrit hmodynamique. La capacit
l'effort est value au moment du diagnostic de la maladie de mme que lors du suivi des
patients. Elle se mesure communment de deux diffrentes faons, soit avec la distance
marche lors du TM6 et avec la consommation maximale d' oxygne (V02max ) obtenue lors
de l'preuve maximale progressive sur vlo. Le TM6 consiste parcourir la plus grande
distance possible la marche en six minutes. Ce test se droule dans un corridor calme, sur
un parcours long de 30 mtres 84 . Il est plus susceptible de reflter le niveau fonctionnel des
patients lors de leurs activits de la vie quotidienne, puisqu' ils choisissent eux-mmes leur
rythme de marche. Complmentaire au TM6, l'preuve maximale sur vlo consiste

34

fournir un effort correspondant au maxImum de la capacit de l' individu sur vlo

stationnaire 85 . Ce test est progressif, c' est--dire qu' il augmente graduellement en intensit
et qu' il inclut l' analyse des paramtres ventilatoires et cardiovasculaires de faon continue.
Plusieurs facteurs sont responsables de la faible tolrance l' effort dans l' HTAP. Il est par
contre important de bien comprendre la rponse physiologique nonnale lors d' un exercice
avant de pouvoir identifier les anomalies dans l ' HTAP.

Rponse physiologique aigu normale l'exercice

Lors d' un exercice physique, les besoins nergtiques musculaires augmentent 86 . Le
muscle ne contient qu'une faible quantit d'adnosine triphosphate (ATP), source d' nergie
musculaire. Comme cette quantit n'est suffisante que pour produire une activit
musculaire de quelques secondes, la production d'ATP doit tre constamment renouvele 87 .
Le cur et les poumons fonctionnent donc de concert pour pennettre aux muscles de
recevoir l'oxygne et les lments ncessaires la production d'A TP ainsi que d'liminer
les dchets. En effet, plus de 85% du dbit sanguin est alors ddi aux muscles
comparativement 15-20% au repos88;89. L'exercice physique se quantifie globalement par
une augmentation de la consommation d'oxygne (V02 ). La V02 max atteinte par un individu
lors d'un test d'effort maximal est le meilleur paramtre refltant sa tolrance l'effort9o .
La V02 se mesure l'aide du volume et du contenu en O2 de l'air expir:

VEcorrespond la ventilation minute, F102 la mesure directe de la fraction d'oxygne

de l'air inspir (habituellement 0.2093) et F E02 la mesure directe de la fraction d'oxygne

de l'air expir.

35

La

V02 peut galement s' exprimer selon la loi de Fick9o. On remarque alors que les

deux principaux dterminant de l' augmentation de la

V02 sont le dbit cardiaque aInSI que

la diffrence artrio-veineuse d' oxygne en priphrie:

V02 correspond la consommation d'oxygne totale, Q au dbit cardiaque (produit de la

frquence cardiaque et du volume d' jection systolique) et Diff(a-v)0 2 la diffrence entre

le contenu en oxygne du sang artriel et du sang veineux, refltant la quantit d' oxygne
prleve par les tissus en priphrie.

Le lien qui existe entre la

V02 , les poumons (ventilation), le cur (dbit cardiaque),

le transport d' oxygne et l'utilisation priphrique (muscles) de cet oxygne sont

schmatiss la Figure 4.

Travail

Figure 4 : Schmatisation de la consommation d'oxygne (V02 )

Les poumons absorbent l' oxygne contenu dans l'air, puis le cur et les vaisseaux le
transporte vers la priphrie o il sera utilis par les muscles sollicits. Les dchets ainsi
produits, dont le dioxyde de carbone (C0 2), retournent vers les poumons par la circulation
systmique
puis
pulmonaire
o
ils
seront
excrts
hors
du
corps.
V02 : Absorption d'oxygne par les poumons; VC02 : Expulsion de dioxyde de carbone par
les poumons; Q02: Consommation d'oxygne en priphrie; QC0 2 : Production de
dioxyde de carbone en priphrie;

36

Rponse cardio-vasculaire

Le dbit cardiaque augmente de faon linaire avec l' augmentation de la charge de

travail 9o . Lors d'un effort intense, le dbit sanguin augmente de quatre c~nq fois par
rapport aux valeurs de repos. Cette lvation de dbit cardiaque est tributaire des
changements de volume d'jection systolique et de frquence cardiaque. Le volume
d'jection systolique augmente de faon curvilinaire avec la charge de travail jusqu'
environ 50% de celle-ci, n' augmentant que lgrement par la suite 91 . L'augmentation
subsquente du dbit cardiaque dpend alors en grande partie de la frquence cardiaque.qui
s'lve linairement avec la charge de travail et avec la consommation d' oxygne92 .

L'augmentation de dbit cardiaque est galement associe une redistribution

sanguine au profit des muscles produisant le travail 93 . Cette redistribution est cause
notamment par la noradrnaline et par l' activation du systme nerveux sympathique94 . Ces
deux mcanismes sont responsables de stimuler le muscle lisse des artres destines aux
reins, au foie l' estomac et aux intestins, favorisant ainsi une vasoconstriction locale au
niveau de ces organes. Ce phnomne physiologique permet ainsi aux muscles qui
travaillent de recevoir une quantit accrue de sang lors d' un effort physique de plus ou
moins longue dure. Contrairement aux viscres, les fibres sympathiques effet
vasoconstricteur au niveau des muscles actifs sont inhibes au profit de celles responsables
de la vasodilatation. Le dbit sanguin musculaire est alors slectivement augment. De
plus, la baisse de la pression partielle en O2 (P0 2 ) combine l'augmentation de la
noradrnaline, de la production de CO 2 , de la temprature locale et au stress de l' intima
cause par l' augmentation du dbit sanguin stimulent la production d' oxyde nitrique (NO)
favorisant galement la vasodilatation des artres et artrioles 95 . galement, l' oxyde
nitrique diminue l' agrgation plaquettaire dans le but de permettre la fonction
endothliale de conserver son intgrit.

Ces adaptations expliquent l' augmentation essentiellement linaire de la pression

artrielle systolique avec le dbit cardiaque l'effort9o . l'inverse, la pression artrielle

37

diastolique n' est que trs peu module l'exercice, puisqu'elle reprsente la pression
artrielle systmique lorsque le cur est en diastole, c' est--dire au repos.

Rponse ventilatoire
l'exercice, la ventilation, qui est le produit du volume courant et de la frquence

respiratoire, est capable d'augmenter de faon considrable. Sa valeur peut parfois atteindre
15 25 fois celle de repos90. Lors d'un effort modr, l' augmentation de la ventilation est
principalement attribuable ' l' augmentation du volume courant, tandis que lors d'un effort
plus intense, elle est plutt attribuable l' augmentation de la frquence respiratoire.
L' augmentation de la ventilation est proportionnelle l' augmentation de la V02 jusqu' au
seuil ventilatoire, aprs quoi elle augmente de faon disproportionne96 (Figure 5).

38

20

JO.2

1680

G20

2160

2400

97

Figure 5 : tablissement du seuil ventilatoire (selon les critres de Wassennan )

Pour tablir le seuil ventilatoire (AT), on recherche premirement un point de dflection
dans la courbe de production de dioxyde de carbone (VC02 ), correspondant une
augmentation disproportionne de cette dernire. Cette dflection est normalement situe
l'endroit o le Respiratory Exchange Ratio (RER) s'lve au-dessus de 1,0, correspondant
une VC02 dpassant la consommation d'oxygne (V02 ). galement, le seuil ventilatoire

est normalement situ dans une portion o l'quivalent ventilatoire pour le C02 (VE /VC02 )

est stable alors que l'quivalent ventilatoire pour 1'02 (VE/V02 ) augmente. partir de ce
point prcis, la ventilation (VE) augmente de faon disproportionne par rapport la V02 ,
tout comme les niveaux de lactates et de VC02 96;98.
VC02 : Production de dioxyde de carbone du corps (L/min); V0 2 : Consommation d'02 du
corps (L/min); RER: (Respiratory Exchange Ratio) Il correspond au ratio production de
C02 sur la consommation d'02 (VC02 /V02 ); VE: Ventilation (L/min); AT (Anaerobic
Th resh 0 Id)

39

Rponse musculaire priphrique

Les augmentations combines du DC et de la ventilation l' exercice sont ddies

fournir la quantit et la qualit de sang ncessaire aux muscles squelettiques dans le but
d' en favoriser leur bon fonctionnement. Il est par contre impratif que le muscle conserve
une intgrit optimale dans le but de rpondre efficacement l' augmentation de ce dbit
sanguin. La tolrance l' effort dpend non seulement de la capacit du corps faire
circuler le sang et effectuer les changes gazeux au niveau pulmonaire, mais galement
la capacit du muscle priphrique de rpondre l' augmentation du travail reqUIS.
Certaines caractristiques musculaires dites normales permettent donc au muscle
priphrique de fonctionner de faon optimale en rponse l' exercice.

Le muscle squelettique

Le tissu musculaire se divise en trois diffrents types soit le muscle cardiaque, le

muscle lisse et le muscle squelettique. Ce dernier a comme principale fonction le
mouvement, mais il est galement important dans la stabilisation du corps, la posture et
dans la production de chaleur. Le muscle squelettique comporte gnralement les quatre
caractristiques principales: il est excitable (rpond un stimulus lectrique ou un
potentiel d'action), contractile, extensible et lastique 9o Nous recrutons et contrlons ce
type de muscle grce au systme nerveux central et aux structures proprioceptives
comprises dans le muscle lui-mme et dans les tendons les rattachant aux os. La contraction
musculaire ncessite une cascade de phnomnes tout aussi importants les uns des autres 99
Premirement, lors d'un mouvement volontaire, un potentiel d'action issu du systme
nerveux central atteint les fibres nerveuses causant la libration de calcium par une
structure musculaire intrinsque appel le rticulum sarcoplasmique. Le calcium ainsi
libr s' attache une protine appel troponine. l'aide de l'ATP, la configuration ainsi
modifie de la troponine permet aux autres protines contractiles musculaires, l' actine et la
myosine, d'exercer leur fonction principale. En effet, ces deux dernires protines
musculaires majeures forment des ponts capables de gnrer une tension. Elles permettent

40

de moduler la longueur du muscle et ainsi de crer un mouvement90 . Tel que mentionn

prcdemment, le renouvellement continuel de l' A TP est ncessaire la contraction
musculaire. Les fibres musculaires contiennent trois diffrents systmes capables de
produire de l' A TP soient: le systme cratine phosphate, la glycolyse et la phosphorylation
oxydative 1oo . Nous sommes alors en mesure d' effectuer des mouvements fluides , saccads,
puissants, de courte ou de plus longue dure. Pour ce faire le muscle est compos plusieurs
type de fibres qui possdent des caractristiques diffrentes. Les spcificits principales des
trois types de fibres musculaires sont numres dans le Tableau 6.

Tableau 6. Caractristiques des principales fibres musculaires du muscle squelettique

,:~~i~,~:l}:~

Type 1

Type lIa

Type Ilx

Capacit oxydative

leve

Modre

Faible

Capacit glycolytique

Faible

leve

Trs leve

Anarobie

Anarobie

longue dure

courte dure

'1

Mtabolisme
Arobie
Surface de chaque fibre

2000 4000 ~m2

2000 6000 ~m2

2000 10 000 ~m2

Rsistance la fatigue

leve

Modre

Faible

Seuil d' excitation

Faible

Moyen

lev

Dure de contraction

100 ms

50-90 ms

40 ms

Force/Unit motrice

Faible

leve

leve

Densit Capillaire

leve

leve

Faible

Adapte de Tldov et al 101

Le choix du type de fibre recrut par le systme nerveux central dpend du type de
mouvement effectu. Les fibres de type l seront prfrentiellement recrutes dans une plus
grande proportion lors d'un effort de moins grande intensit, mais de longue dure, alors
que les fibres de type IIx seront recruts lors d'un mouvement de courte dure et de grande
puissance. En effet, les fibres de type l sont dites endurantes et rsistantes la fatigue. Ce
type de fibre a comme source d' nergie principale le mtabolisme de type arobie, c' est--

41

dire qu' il utilise l' nergie produite par l' oxydation des nutriments disponibles tels les
glucides et les lipides 102. Les fibres de type IIx sont plus puissantes, mais galement plus
fatigables rapidement. Ces fibres sont dites anarobiques, puisqu' elles dpendent en
majeure partie des substrats nergtiques intramusculaires. Les fibres de type lIa sont des
fibres intermdiaires alliant les deux mtabolismes susmentionns. La proportion type du
muscle quadriceps d' un individu sdentaire en bonne sant est de 47% et 53% pour les
fibres de type 1 et II (a et x) respectivement 103 . Cette proportion peut varier selon la
gntique et l'entranement 104 . Le muscle squelettique possde une excellente capacit
d' adaptation. Cette caractristique s' avre trs importante puisqu' en prsence d' une
faiblesse musculaire, le muscle squelettique d' un sujet sdentaire en bonne sant a la
capacit de retrouver sa fonction normale grce l' entranement 105 ;106. En effet, plus une
masse musculaire importante est sollicite, plus elle est efficace lors de l'exercice. Un
muscle bien vascularis, c'est--dire possdant une grande densit de capillaires, sera aussi
plus efficace l' effort. Finalement, l'activit adquate ainsi que la prsence en quantit
suffisante de mitochondries et de certaines enzymes sont ncessaires au fonctionnement
musculaire normal et adquat.

Fatigue musculaire

La contraction musculaire est possible tant et aussi longtemps que le muscle est
stimul par le systme nerveux central et contrl par les structures intrinsques
musculaires. Cependant, la contraction musculaire n'est pas illimite. Tt ou tard, la fatigue
musculaire apparatra. Par dfinition, la fatigue musculaire rsulte en une perte de force ou
de puissance temporaire en rponse un effort volontaire engendrant une perte de
performance

90.

L'apparition de la fatigue dpend de plusieurs facteurs propres la nature

mme de l'exercice (type, intensit, dure) mais galement de la composition musculaire et

du niveau d'entranement de chaque individu

90.

La fatigue peut se subdiviser en deux

parties distinctes, soit la fatigue centrale et la fatigue priphrique.

42

Fatigue centrale

La fatigue centrale se dfinit comme la rduction progressIve des dcharges

neurales volontaires du systme nerveux central aux muscles durant l' exercice 9o. Cette
rduction n' est pas influence par la dcharge neurale rflexe provenant des muscles
priphriques vers le systme nerveux central appele galement rtroaction affrente 107 .
La motivation, l'tat de fatigue gnral et la capacit de rsistance la douleur lors d' un
effort sont des facteurs subjectifs pouvant contribuer moduler ces dcharges neurales. La
perception personnelle de l' effort physique est galement un facteur important dans
l' apparition de la fatigue centrale. En effet, la libration de catcholamines tel l' adrnaline
et la noradrnaline augmente de faon plus importante lorsque l' effort demand parat
difficile 108. Plus la quantit de catcholamines sera grande, plus l' augmentation du rythme
cardiaque, de la pression artrielle systmique et de la ventilation seront disproportionns
par rapport au niveau d' effort requis. Une perception personnelle exagre par rapport un
exercice donn mne donc un niveau de stress physiologique lev et ultimement une
fatigue systmique prmature.

Fatigue priphrique

La fatigue priphrique se dfinit par la perte de force et de puissance qui sont tous
deux indpendantes du systme nerveux central. Bien que la maj orit des vidences se
rapportent ce type de fatigue, les facteurs causant la fatigue priphrique sont multiples et
complexes. Lors d' un exercice de faible intensit, l' ATP produite dans le muscle
squelettique provient principalement de la phosphorylation oxydative et les fibres de type 1
sont alors prfrentiellement sollicites 109 . Les principaux substrats nergtiques alors
utiliss sont les hydrates de carbone et les triglycrides 87 . Cependant, lors d' un exercice
d'intensit modre, l'interaction de plusieurs systmes produisant l' ATP devient
ncessaire et le seul recours au mtabolisme arobie et aux fibres de type 1 ne suffit pas lors
d'un effort de trs haute intensit.

43

Effort d 'intensit leve et de courte dure

Lors d'un exercice de courte dure mais de grande intensit, le recrutement de fibres
de type plus fatigables et non oxydatives est alors requis. Le mtabolisme anarobie, alors
sollicit, entrane. une diminution d' ATP, de cratine phosphate et de pH ainsi que
l'accumulation d' ions

et de phosphate inorganique au niveau du muscle 102. La

diminution du niveau d'ATP pourrait, elle seule, contribuer l' apparition de la fatigue,
car elle entranerait une diminution de la capacit du muscle produire une force et
galement compromettrait le fonctionnement normal du rticulum sarcoplasmique.
Cependant, comme la quantit d'ATP diminue rarement en de de 60 70% du niveau
initial Il 0, il est plus probable que la fatigue priphrique soit attribuable des facteurs
propres l'utilisation de cet ATP plutt qu' sa simple diminution de concentration 1ll .

La maj orit des vidences de fatigue se rapportent aux effets de l'accumulation des
ions H+ au niveau musculaire 112 . Ceci provoque l'altration du couplage actine-myosine, de
la glycolyse et de la production de calcium, de mme que l'inhibition du couplage du
calcium la troponine et l'augmentation du seuil minimal de calcium requis ncessaire la
contraction musculaire. galement, lorsque le flux de la glycolyse est augment, c' est-dire lorsque la demande envers ce systme de production d' ATP est trs important, le
pyruvate doit accepter un ion H+ car sa production excde la capacit du systme de
transport de ces ions du sarcoplasme vers la mitochondrie. Le produit ainsi form sera du
lactate. Ce mtabolite entrane une acidose mtabolique ainsi qu'une fatigue musculaire
lorsqu'il est accumul en grande quantit. Le recrutement du mtabolisme anarobie aux
dpends du mtabolisme arobie n'explique pas compltement l'accumulation de l'acide
lactique au niveau musculaire. Ceci dpend galement du type de fibres recrut, car
certaines enzymes prsentes dans les fibres de type II sont en mesure de favoriser, par
exemple, la formation de lactate, et ce indpendamment de la disponibilit de l'oxygne.

Finalement,

d'autres

sites

faisant

parti

de

la

squence

du

couplage

excitation/contraction sont en mesure d'expliquer en partie l'apparition de la fatigue

musculaire lors d'un effort intense de courte dure. Des anomalies au niveau du potentiel
44

de repos de la membrane cellulaire musculaire ainsi que l' augmentation de la dure du

potentiel d' action peuvent altrer la production de calcium par le rticulum sarcoplasmique
et diminuer la force contractile musculaire 110 ;1 13;11 4.

Effort de faible intensit et de longue dure

Lors d' un exercice prolong, d ' autres facteurs tels que l' puisement des rserves de
glycogne musculaire 115 et hpatique, la diminution de glucose sanguin, la dshydratation
et l' lvation de la temprature corporelle sont galement en mesure d' induire une fatigue .
Suite un effort prolong, une fatigue persistante pourrait galement affecter la squence
du couplage excitation/contraction cause d' une production excessive de drivs ractifs
de l' oxygne ou bien cause de la prsence prolonge d' une grande concentration de
calcium intra cellulaire 116 ;117. Les mcanismes induisant la fatigue ne sont pas encore
compltement lucids et les facteurs apparaissant lors d' effort de longue dure sont en
mesure d' induire tant une fatigue centrale que priphrique.

Impact de lafatigue sur la tolrance l'effort

La fonction musculaire est intimement relie aux fonctions ventilatoires et cardiovasculaires puisqu'elles seront influences en prsence de fatigue. L'acidose mtabolique,
autrefois mesure par la prsence de lactates dans le sang, est maintenant dcele l' aide
des paramtres ventilatoires expirs 118 . L' acidose mtabolique concide avec le seuil
ventilatoire caractris par une augmentation disproportionne de la production de C02
(VC02 ) (Figure 5). ce point prcis, les besoins nergtiques musculaires dpassent la

capacit du mtabolisme arobie. Pour permettre la continuit de l' exercice, le systme

anarobie doit se mettre en branle, ce qui entrane la libration accrue d'acide lactique 119 .
L' augmentation de la production de CO 2 est explique en partie par le tamponnage de
l' acide lactique par le bicarbonate de sodium9o La ventilation est alors son tour
augmente dans le but de librer cet excs de C02 96 . Une plus grande ventilation sous

45

entend un travail des muscles respiratoires plus grand. Le cur doit donc alors augmenter
son dbit vers ces muscles tout en continuant d' assurer l' acheminement sanguin ncessaire
aux autres muscles qui travaillent. La fatigue musculaire priphrique augmente donc le
travail cardiaque et ventilatoire.

Les mcanismes responsables de l' apparition du seuil ventilatoire demeurent

toutefois incertains 12o. L' apparition de l' acide lactique n ' est pas uniquement le rsultat d' un
apport inappropri en oxygne. De mme, l' puisement des rserves de glycogne
musculaire 121 et hpatique, la diminution du glucose sanguin, la dshydratation et
l' augmentation de la temprature corporelle sont d' autres facteurs pouvant mener la
fatigue musculaire pour un effort de plus longue dure. Nanmoins, l' acidose mtabolique
et la fatigue tant centrale que priphrique influencent largement la capacit l' effort des
individus.

Rponse physiologique aigu l'exercice dans l'HTAP

Au cours des dernires annes, plusieurs investigateurs ont tent d' identifier les
facteurs menant l' apparition de la dyspne et de l' intolrance l' effort dans l' HTAP.
Cependant, ces facteurs ne sont pas encore compltement lucids. Des anomalies ont par
contre t identifis tant au niveau de la fonction cardio-respiratoire que musculaire.

Anomalies cardio-vasculaires

Le remodelage et la vasoconstriction des vaisseaux artriels pulmonaires font en

sorte d' accrotre la post charge du ventricule droit122. De plus, le niveau d'hypertension
pulmonaire s' lve gnralement de faon disproportionne l' effort. Ceci rsulte en une
diminution importante du volume d' jection systolique. La frquence cardiaque devient
alors le dterminant le plus important dans l'augmentation du dbit cardiaque l'effort. Les
patients HT AP sont galement aux prises avec une rponse chronotropique altre

46

l' effort. Leur frquence cardiaque tarde donc s' acclrer et n' atteint pas les valeurs
maximales prdites 122. L' augmentation du dbit cardiaque est donc limite aussi bien par
des anomalies du volume d' jection que de la frquence cardiaque. Lors d'un test maximal,
ces anomalies rsultent en une diminution de la frquence cardiaque maximale et une
diminution du ratio V02 /FC (appel pouls d' oxygne), reflet du volume d' jection
systolique. Finalement, la redistribution vasculaire priphrique n' est pas compense par
une augmentation suffisante du dbit cardiaque et la pression artrielle systolique
n' augmente que trs peu l' effort49 . Ultimement, ces altrations mnent une diminution
l22
de la V02 max ainsi qu'un ratio V02 /charge d' exercice diminue .

Anomalies ventilatoires

Le remodelage vasculaire pulmonaire est galement responsable d' une rponse

ventilatoire anormale au cours de l'exercice, notamment en causant une capacit de
diffusion de l'oxygne diminue. Ce remodelage vasculaire a aussi comme consquence de
crer des anomalies ventilation-perfusion 123 ;124. Certaines zones ventiles reoivent une
perfusion inadquate rsultant en un espace-mort alvolaire. Concrtement, cela signifie
que le patient HTAP doit ventiler une plus grande quantit d'air afin de pouvoir liminer le
CO 2 produit lors d'un effort physique. De plus, les patients HTAP prsentent frquemment
une hypocapnie chronique

Ces anomalies s'observent lors de l'preuve d'effort par un

ratio VE/VC02 augment et une pression tl-expiratoire en CO 2 abaisse l'exercice 122 ;126.
125.

D'autre part, le seuil ventilatoire apparat plus tt chez le patient HTAP. La production de
CO 2 pour une charge donne est donc excessive augmentant encore davantage la charge de
travail respiratoire. Finalement, on remarque une augmentation de la diffrence alvoloartrielle en oxygne (PA_a02)127-129.

47

Anomalies musculaires priphriques: Autres maladies

chroniques
D' un point de vu clinique, les patients HTAP semblent partager plusieurs
symptmes, tant l' exercice qu' au repos, avec des patients aux prises avec la maladie
pulmonaire obstructive chronique ainsi qu' avec une insuffisance cardiaque. Plusieurs
anomalies musculaires ont d' ailleurs t dcrites dans ces conditions. Premirement, ces
patients ont une surface musculaire de la cuisse qui est proportionnellement plus rduite
que ne l' est le poids corporeI 130 ;131. galement, une diminution de la proportion de fibres
musculaires oxydatives (type 1) au profit d' une augmentation de fibres de type IIx, ainsi
qu'une atrophie des fibres de type l et lIa sont observes au niveau de la cuisse132-134. De
plus, le niveau de capillaires par unit de surface musculaire est diminu chez les patients
atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique comparativement aux sujets tmoins
sdentaires 132. Enfin, le profil enzymatique du muscle de ces patients diffre galement des
sujets tmoins. U ne diminution de l'activit de certaines enzymes oxydatives (Citrate
Synthase, 3-hydroxyacyl-CoA dshydrognase, Succinate Dshydrognase) est galement
documente 135 ; 136. Ces changements morphologiques occasionnent des anomalies au niveau
fonctionnel musculaire telles une faiblesse et une endurance musculaire diminue, ainsi
qu'une fatigue plus importante et persistante aprs un effort physique 13 1;137.

Anomalies musculaires priphriques en HTAP

Beaucoup d'tudes se sont attards l'impact des paramtres hmodynamiques
dans le but de pouvoir expliquer la faible tolrance l' effort dans 1' HTAP. Les faibles
corrlations existantes entre la svrit hmodynamique de la maladie et la tolrance
l' effort suggrent que d' autres facteurs sont impliqus dans la physiopathologie de
l'exercice en HTAp 48 ;122. Par analogie la dysfonction musculaire documente dans la
maladie pulmonaire obstructive chronique et l' insuffisance cardiaque gauche, il apparat
plausible que 1' HTAP

soi~

associe une atteinte musculaire priphrique. Peu

d' informations sont prsentement disponibles concernant cette composante chez les

48

patients HTAP. Nanmoins, la chronicit des changements systmiques tels un faible dbit
cardiaque, l'inflammation systmique37;138, l'hyperractivit sympathique l39 , l'hypoxmie
ainsi qu'un faible niveau d' activit consquent ces changements pourraient altrer la
fonction musculaire. Quelques tudes ont tout d' abord mis en vidence qu' une proportion
leve de patients HTAP devaient mettre un terme leur test d' effort maximal en raison de
douleurs et de faiblesses subjectives des membres infrieurs 122 ;140;141. galement, Palange et
al. ont mis 1'hypothse que l' augmentation exagre de la ventilation observe lors de
l' effort physique pourrait entre autre reflter l' accumulation prcoce d' acide lactique
dcoulant de possibles anomalies musculaires priphriques 142. Myers et al. ont rapport
que les patients HTAP taient aux prises avec une musculature respiratoire plus faible que

les sujets contrles 143 . Au terme de cette tude, les auteurs ont stipul que cette dysfonction
musculaire pourrait reflter une faiblesse musculaire gnrale dans la maladie. De faon
similaire, la faiblesse musculaire volontaire du membre suprieur chez les patients HTAP a
t rapporte 144 . Cependant, l' tude spcifique du membre suprieur n' est pas idale
puisque dans d'autres maladies chroniques telle que la MPOC, cette fonction musculaire est
demeure mieux prserve que celle du membre infrieur 145. Le membre infrieur est
d'ailleurs plus propice tudier puisqu'elle reprsente une masse musculaire importante et
trs fonctionnelle lors des activits de la vie quotidienne. Tel que mentionn auparavant,
l' intgrit musculaire est trs importante et est en mesure de grandement influencer la
capacit l'effort des patients souffrant d'HTAP. Jusqu' maintenant, aucune donne
n' existe en HTAP relativement la force involontaire ainsi qu' la morphologie musculaire
des patients et mritent donc d'tre investigues.

L'activit physique dans l'HTAP

L'exercice physique apparat tre un moyen efficace d'amliorer la fonction
musculaire priphrique des patients atteints de maladies cardiaques et respiratoires
chroniques146-148. En effet, de larges tudes randomises ont dmontrs qu'un programme
de radaptation amliorait la qualit de vie et la tolrance l'effort des patients souffrant
maladie pulmonaire obstructive chronique et d'insuffisance cardiaque gauche149-151. Chez

49

les patients avec maladie pulmonaire obstructive chronique, des amliorations au niveau
musculaire priphrique ont rsult en des amliorations de la tolrance l'effort sans qu'il
n'y ait d'amliorations au niveau de leur fonction respiratoire 152. Les amliorations
priphriques relates dans cette maladie comprenaient 1'hypertrophie des fibres
musculaires, l' augmentation de l' activit des enzymes oxydatives et de la capillarit, ainsi
que la diminution de l'accumulation htive d ' acide lactique l'exercice 132 ;l47;148 J 53.
D ' ailleurs, la radaptation fait dornavant partie intgrale de l' approche thrapeutique
globale de ces deux maladies 154 ;155.

Jusqu' tout rcemment, l'exercice physique tait contre-indiqu dans l' HTAP. Ce
genre de thrapie n'tait pas considr comme un traitement appropri et scuritaire. Ceci
s'expliquait entre autres par le fait que les patients HTAP augmentent leur P APm de faon
exagre l' effort, ce qui pouvait court terme augmenter le risque de syncope et de mort
subite. Cependant, une tude rcente suggre qu'un programme d' exercice supervis ayant
un mode et une intensit adapts la maladie pourrait tre un bon moyen d'augmenter la
tolrance l'effort des patients HTAp 156 . Malgr le fait que ce programme tait intensif, il
fut bien tolr et s'est avr scuritaire pour les patients. Tout comme dans l'insuffisance
cardiaque, l'amlioration de la tolrance l' effort des patients suite au programme n'a pas
t relie l'amlioration des paramtres hmodynamiques de repos tels que le dbit
cardiaque ainsi que la pression artrielle pulmonaire. Une tude ralise par Coats et al. , a
dmontr que l'amlioration de la tolrance l'effort de patients souffrant d'insuffisance
cardiaque suite un programme de radaptation tait relie de meilleurs changes gazeux
et un mtabolisme musculaire amlior, une meilleure efficacit respiratoire et
l' augmentation de la masse musculaire 157. Des amliorations musculaires priphriques
semblables pourraient expliquer l'amlioration de la tolrance l'effort des patients HTAP
dans l'tude de Mereles et al. Cependant, les mcanismes menant l'amlioration de la
capacit l'exercice des patients HTAP n'y ont pas t explors et demeurent donc, ce
Jour, Inconnus.

Outre ses effets bnfiques sur la composante musculaire priphrique, la pratique

rgulire de l'activit physique est susceptible de procurer plusieurs autres avantages aux

50

patients souffrant d' HTAP incluant: le maintien du poids corporel, l' amlioration de la
tolrance au glucose et du profil lipidique, l' estime de soi et le bien tre gnral

158)59 .

Ces

avantages sont de plus en plus pertinents compte tenu de l' amlioration rcente du
pronostic vital long terme de l' HTAP. Une revue rcente stipule d' ailleurs que l' exercice
physique devrait dornavant faire partie intgrante de l' algorithme de traitement en
HTAp 160 .

Problmatique
La littrature a permis de constater que les patients HTAP souffraient de faible
tolrance l' effort et que ce paramtre corrlait avec la classe fonctionnelle et le pronostic.
Les dysfonctions cardiaques et respiratoires sont les mcanismes qui ont t le plus tudis
et relats comme tant responsables de cette intolrance l' effort. Hors, des changements
musculaires priphriques tant fonctionnels que morphologiques sont susceptibles d' tre
prsents et d' tre galement impliqus dans la faible tolrance l' effort des patients.
Premirement, des indices relats dans la littrature semblent tre en faveur d' une possible
altration de la fonction musculaire priphrique chez les patients HTAP. Deuximement,
plusieurs manifestations cliniques ressemblent celles pralablement identifies dans
d' autres maladies chroniques telles la maladie pulmonaire

0 bstructi ve

chronique et

l' insuffisance cardiaque, dans lesquelles une dysfonction musculaire priphrique fut
identifie. Cette dysfonction musculaire a galement t associe l' intolrance l' effort
chez ces patients. Finalement, il apparat que la svrit hmodynamique de l' HTAP ne
corrle que faiblement avec la capacit l' exercice des sujets
t galement rapporte dans l'insuffisance cardiaque

162

161.

Cette faible corrlation a

La morphologie musculaire priphrique demeure largement inexplore en HTAP.

L' tude de cette dernire constitue donc une tape importante dans l'tude des mcanismes
influenant la tolrance l' effort en HTAP. De mme, bien qu'une tude rcente a
dmontr que les patients HTAP tolraient bien un programme de radaptation intensif,
qu' il tait scuritaire et qu' il contribuait augmenter significativement leur qualit de vie et

51

leur capacit l' exercice 156 , aucune tude n' a encore valu les mcanismes menant
l' amlioration de la tolrance l' effort de ces patients suite un entranement. Ceci est trs
important puisque ce type de programme est possiblement le seul qui soit efficace pour
amliorer la composante musculaire priphrique de ces patients. Finalement, malgr que
leur survie soit maintenant prolonge grce aux nouvelles mdications spcifiques, ils n ' en
reste pas moins que la majorit de ceux-ci demeurent dyspniques et intolrants l' effort.
L' tude de la fonction musculaire priphrique, ainsi que l' tude des mcanismes menant
l' amlioration de leur tolrance l' effort suite un programme de radaptation pourraient
tre en mesure d' amliorer la qualit de vie de ces patients.

Pour se faire, nous avons choisi d' valuer plus spcifiquement les patients HTAP
prsentant la forme idiopathique de la maladie (HTAPi). Ce choix s' explique par le fait que
ce sous-groupe d'HTAP ne prsente aucune co-morbidit associe. De cette faon, nous
voulions vrifier l' effet qu'exerce l'hypertension artrielle pulmonaire elle seule sur la
fonction musculaire priphrique.

Hypothses

1. Bas sur des indices cliniques et sur ce qui a t document dans la littrature il
apparat probable que le muscle des patients HTAPi prsentera les anomalies
suivantes: Masse, force maximale et endurance musculaire diminues; Diminution de
l'activit

enzymatique

oxydative

et

augmentation

concomitante

de

l' activit

enzymatique glycolytique; Diminution de la proportion et de la taille des fibres de type

1; Capillarit rduite;

1.1 La force et l'endurance musculaire seront positivement corrles avec la tolrance

l'effort;

52

2. Un programme de radaptation supervis contribuera augmenter la tolrance l' effort

des patients souffrant d' HTAPi et sera associ des amliorations musculaires et
ventilatoires;

2.2 Ce programme sera bien tolr par les patients.

Objectifs
Comme la fonction musculaire priphrique n ' est pas du tout documente dans
l ' HTAPi, notre projet de recherche a comme principal objectif sa caractrisation et
l' valuation de son impact sur l' intolrance l' effort des patients porteurs d' une HTAPi.
De faon plus concrte, les principaux objectifs taient donc les suivants:

1. Comparer la masse musculaire des patients HTAPi avec des sujets contrles en
bonne sant;

2. Comparer la fonction musculaire (force maximale volontaire, involontaire et

endurance) des patients HT APi avec des sujets contrles en bonne sant;

3. Comparer la morphologie musculaire (proportion et surface des diffrents types

de fibres , activit enzymatique, capillarit) des patients HTAPi avec des sujets
contrles en bonne sant;

4. V rifier les corrlations entre les caractristiques musculaires et la svrit

hmodynamique (PAPm, DC) ainsi qu' avec la tolrance l'effort des patients
HTAPi.

53

Finalement, les objectifs principaux du programme de radaptation taient de:

1. valuer l' effet d'un programme de radaptation supervis d'une dure de

douze semaines sur la masse, la fonction (force maximale volontaire,

involontaire et endurance) et la morphologie (proportion et surface des
diffrents types de fibres, activit enzymatique, capillarit) musculaire et sur
la tolrance l' effort des patients HTAPi;

2. Vrifier les corrlations entre l' amlioration des paramtres musculaires,

l' amlioration des paramtres ventilatoires et l' amlioration de la tolrance
l'effort induits par un programme de radaptation supervis d'une dure de
douze semaines chez des patients souffrant d' HTAPi;

3. valuer la tolrance d' un programme de radaptation supervis d'une dure

de douze semaines chez des patients souffrant d' HTAPi.

54

Chapitre 2
Relationship between peripheral muscle funetion and
exereise toleranee in idiopathie pulmonary arterial
hypertension

PERIPHERAL MUSCLE DYSFUNCTION IN IDIOP ATHIC

PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION

Vincent MAIN GUY M.Sc. l , Franois MALTAIS MDI , Didier SAEY Ph.D. I, Philippe
GAGNON M.Sc. l , Simon MARTEL MDI , Mathieu SIMON MDI and Steve
PROVENCHER MD M.Sc. 1

ICentre de recherche de l' Hpital Laval, Institut Universitaire de Cardiologie et de

Pneumologie de l'Universit Laval, Qubec, Canada

Address for correspondence:

Steve PROVENCHER
Centre de recherche de l' Hpital Laval
Institut Universitaire de Cardiologie et de
Pneumologie de l' Universit Laval, Service de
Pneumologie
2725, chemin Sainte-Foy
Qubec (Qubec)
Canada, G 1V 4G5
Phone: 418-656-4747
Fax.: 418-656-4267
Email: steve.provencher@crhl.ulaval.ca

Source of fun ding:

The project has been supported by the Rseau en Sant Respiratoire du Fonds de
Recherche en Sant du Qubec and the Groupe de recherche en sant respiratoire de
l'Universit Laval (GESER).
Steeve Provencher is a clinical scientist of the Fonds de Recherche en Sant du Qubec.
Franois Maltais is a research scholar of the Fonds de la Recherche en Sant du Qubec.

Word count:

2749

Tables:

Figures:

Brief title: Muscle dysfunction in pulmonary arterial hypertension

56

Mainguy et al.

ABSTRACT
RATIONALE: A majority of idiopathie pulmonary arterial hypertension (IPAH) patients
display persistent exercise intolerance despite current therapies. Whether peripheral
myopathy contributes to this limitation remains unknown.

OBJECTIVES: To characterize quadriceps morphology and function of IPAH patients

and to explore muscular changes observed after pulmonary rehabilitation.

METHODS: Exercise capacity, limb muscle cross sectional area, quadriceps function by
maximal voluntary contraction (MVe) and magnetic stimulation (TWq) and muscle
morphology by enzymatic profile and quadriceps biopsy of 10 IP AH patients were
compared to 10 matched sedentary controls. The same tests were repeated in 5 IP AH
patients folIowing a 12-week rehabilitation program.

MEASUREMENTS AND MAIN RESUL TS: IPAH patients displayed lower proportion
of type l muscle fibres, Mve and TWq (aIl p:SO.05). They also tended to have lower thigh
muscle cross sectional area, lower capillary density and more glycolytic enzyme profile.
Maximal oxygen uptake correlated with quadriceps strength (R2=O.42,p=O.04) and oxygen
uptake at anaerobic threshold correlated with oxidative enzymes and type l fibre capillarity
(aIl R22:0.45,p:SO.05). Following training, exercise capacity increased in aIl patients. These
improvements were associated with decreased type IIx fibre proportion. Type l fibre
surface and capillaries/fibre ratio tended to increase. Moreover, minute ventilation, assessed
at isotime during cycle endurance test, slightly decreased. This was related to both
decreased e02 output and V EN C02 ratio.

CONCLUSION: IPAH patients present significant peripheral muscle changes that partly
correlated with exercise capacity. Peripheral muscle function improvements may contribute
to the clinical benefit observed following pulmonary rehabilitation in IP AH.

MeSH Words: Hypertension Pulmonary, Muscles Skeletal, Exercise, Rehabilitation,

57

Mainguy et al.

INTRODUCTION

Idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH) is characterized by the

progressive increase in pulmonary vascular resistance ultimately leading to right heart
failure and death. Until recently, the median survival in IPAH was less than three years

1.

New specific therapies have considerably improved long-term prognosis of IP AH patients,

with recent studies describing a three-year survival higher than 80%

2.

However, a majority

of patients display persistent dyspnoea and significant exercise intolerance despite CUITent
therapies. Indeed, many patients remain in World Health Organization (WHO) functional
class III, representative of marked exercise limitations and poor quality of life

3.

This persisting exercise intolerance have been traditionally attributed to residual

cardiac and respiratory impairment known to be involved in the exercise pathophysiology
of IPAH

4.

However, as for other respiratory and cardiac diseases

5-7,

skeletal muscles

abnormalities in IP AH are likely to be implicated in the exercise limitation, leading to

further worsening in functional status. This hypothesis has been reinforced by the recent
description of respiratory

and forearm

muscle weakness in IP AH. Improvement in

exercise capacity were also documented in patients with pulmonary hypertension

undergoing pulmonary rehabilitation

10.

However, mechanisms leading to functional

improvement following pulmonary rehabilitation were not explored and no studies assessed
muscle morphology in IP AH. The main objectives of this study were to characterize the
peripheral muscle function, morphology and enzymatic profile of IP AH patients, to assess
whether these characteristics correlate with patients' functional capacity and to explore
potential mechanisms associated with symptoms improvement in IP AH patients undergoing
pulmonary rehabilitation.

58

Mainguy et al.

PATIENTS AND METHOnS

Snbjects

Ten WHO functional class II-III subjects with IPAH were recruited at our
institution from February 2007 to March 2008. Only patients with no change in their IP AH
therapy and in stable clinical condition over the last 6 months were eligible. The IP AH
diagnosis was made according to recent guidelines

Il.

AIl patients exhibited significant

IP AH defined as a mean pulmonary artery pressure> 25 mmHg at rest with a pulmonary

capillary wedge pressure < 15 rnrnHg

12.

Recent right heart catheterization 6 months)

performed as part of their routine follow-up was used to described their hemodynamic
status. Exclusion criteria were as follows: (1) recent syncope and WHO functional class IV;
(2) left ventricular ejection fraction < 40% of predicted; (3) significant restrictive (more
than minimal lung fibrosis on CT scan or total lung capacity < 70% of predicted) or
obstructive (FEV l/FVC < 60%) lung disease; (4) intrinsic musculoskeletal abnormality
precluding exercise testing; (5) patients with a pacemaker. Ten healthy subjects matched
for age, gender, height and weight served as control subjects. The research protocol was
approved by the institutional ethics committee and subjects gave written consent.

Stndy protocol

Measurements were performed by technicians blinded for patients' condition and

were completed during one visit to the laboratory.

Exercise capacity assessment

A six-minute walk test (6MWT) and an incremental exercise test were performed
according to the recent American Thoracic Society recommendations 13 ;14 (online data

supplement). Leg fatigue and dyspnoea were assessed at the end of the exercise using 10point Borg scale

15.

59

Mainguy et al.
Peripheral muscle morphology and enzymatic activity
Thigh muscle surface area A computed tomography of the dominant thigh halfway

between the pubic symphisis and the inferior condyle of the femur was performed using a
fourth-generation Toshiba Scanner 900S (Toshiba)

16.

Each image was 5-mm thick and was

taken at 120 kV and 200 mA with a scanning time of 1 s while the subject was lying in the
supine position. The thigh muscle cross-sectional area was obtained by measuring the
surface area of the tissue with a density of 35 to 100 Hounsfield units, corresponding to the
density of muscle tissue.
Quadriceps biopsv Percutaneous biopsy specimens of the vastus lateralis muscle of

the nondominant leg were taken at midthigh as described by Bergstrom

17

(online data

supplement). Fibre Typing Muscle sections were stained to see myofibrillar adenosine

triphosphatase activity according to the single step ethanol modified technique

18.

The

proportion of types l (non-stained), lIa (lightly stained), and IIx (darkly stained) fibres was
assessed and was calculated as the number of fibres of each type divided by the total
number of muscle fibres. Fibre surface area and capillarity The surface of 40 randomly
selected fibres of each type was measured and averaged for each fibre types

19.

Muscle

section were stained with the a-amylase-periodic acid shift method to visualize capillaries
20.

Muscle capillarity was expressed by dividing the number of capillaries in direct contact

with the outer fibre membrane with the number of fibres. Enzymatic Activity Quadriceps
muscle activity of Citrate synthase (CS, EC 4.1.3.7), 3-hydroxyacyl CoA dehydrogenase
(HADH, EC 1.1.1.3) and phosphofructokinase (PFK, EC 2.7.1.11) were assessed using the
spectrophotometric technique 21.

Quadriceps muscle strength

Both non-volitional and volitional strength of the quadriceps was evaluated by a

modified technique developed by Polkey et al.
al.

23

22

and adapted in our laboratory by Saey et

(online data supplement). Because potentiated twitches (TWq) are more accurate

24,

TWq were obtained at 100% stimulator output 3 seconds after maximal voluntary

60

Mainguy et al.
contraction (MYC) manoeuvres. Three sets of MVC and TWq measurements were
performed, separated by a one-minute resting period. In case of a variability of more than
5%, additional measurements were performed until the reproducibility criterion was met.
Reported value for the MVC and TWq were the mean of the three strongest contractions.

Rehabilitation program and post-training assessment

Patients were then eligible for a 12-week rehabilitation program performed as

outpatients with thrice weekly visits in a hospital-based specialized rehabilitation centre
(Pavillon de Prvention des Maladies Cardiaques de l ' Hpital Laval)

5;25 .

Each training

visit consisted of cycling, strength training and walking (online data supplement). Intensity
of strength and endurance training were subsequently increased according to patient' s
tolerability

25.

Intensity was systematically reduced or exercise was stopped if patients'

oxygen saturation fell to <85%. The morphological and functional assessments described
above were repeated following training. In addition, patients performed a cycle endurance
test before and following training

14.

The workload was set at 80% of their maximal work

load observed during their pre-training incremental exercise test.

Statistical analysis

Values are reported as mean (standard deviation) unless otherwise specified.

Comparisons between groups were performed using unpaired t-test. Pearson' s correlation
coefficients were used to evaluate relationships between exercise capacity, muscle function,
fibre type distribution, enzymatic activities and pulmonary hemodynamic variables.
Correlation coefficients were also used to evaluate relationships between the oxygen uptake
at anaerobic threshold and markers of muscle aerobic characteristics (type l fibre
proportion, capillarity, oxidative enzyme profile). Changes in exercise capacity, quadriceps
characteristics and respiratory parameters during cycle endurance test were compared
before and after rehabilitation using paired t-test. Changes in respiratory parameters during
exercise were assessed at 100% isotime (i.e. at the same absolute time), defined as the latest

61

Mainguy et al.
time that was reached before and following training. A P<0.05 was considered statistically
significant. Data were analysed using Statview 5.0.

RESULTS

Subjects characteristics

The characteristics of the study population are shown in Table 1. IP AH patients and
controls were well-matched for age, gender and body mass index. Pulmonary functions
tests were also comparable except for DLCO (67 (25) versus 89 (10) % of predicted,
p=0.03). AlI IPAH patients displayed significant pulmonary hypertension and marked
exercise intolerance. At the time of the study, mean symptoms duration was 55 (29) months
and patients had been treated for 35 (22) months with bosentan (n=6), sildenafil (n= l ),
calcium channel blockers (n=l) or epoprostenol (n=2). Seven patients were classified as
WHO functional class II, whereas 3 patients were in WHO functional class III.

Quadriceps muscle morphology and enzymatic activity (Table 2)

Compared to controls, IP AH patients displayed lower proportion of type l fibres and
a higher proportion of type II fibres. Analysis of the type II fibres showed that the IIx fibres
were responsible for the increase in the percentage of the type II fibres, although this did
not reach statistical significance. Both muscle fibre surface and capillarity didn't show any
significant differences between IP AH patients and controls. Discriminating enzyme ratios
representing glycolysis to the citric acid cycle and the

~-oxidation

of the fatty acids

revealed a relatively higher potential for anaerobic than for aerobic energy metabolism

26

Quadriceps musclefunction
MVC (36 (10) versus 44 (7) kg, p=0.05) and TWq (6.8 (2.1) versus 9.4 (2.2) kg,
p=O.Ol) were significantly lower in IPAH patients (Figure lA). No difference was found
62

Mainguy et al.
when the quadriceps strength was normalized for thigh muscle cross-sectional area (0.49
(0.11) versus 0.50 (0.06) kg.cm- 2, p=0.85). MVC moderately correlated with thigh muscle
cross-sectional area (R2=O.26 ; p=0.02).

Correlates ofperipheral musclefunction and morphology in IPAH

Among IP AH patients, there was no correlation between the proportion of fibre
types, muscle surface area, activity of oxidative and glycolytic enzymes, muscle strength
and any pulmonary hemodynamic parameters at rest. Conversely, the proportion of type 1
fibre negatively correlated with disease duration (R2 =O.45 ; p=O.03). Furthermore, exercise
capacity, as expressed by the maximal oxygen uptake (V02max), positively correlated with
quadriceps strength in IP AH, but not in controls (Figure lB). Oxygen uptake at anaerobic
threshold also positively correlated with the two oxidative enzymes (citrate synthase and 3hydroxyacyl CoA dehydrogenase) as weIl as the capiIlaries/type l fibre ratio (Figure 2),
2
whereas it negatively correlated with PFKlCS (R =O.65, p=O.Ol) and PFKlHADH ratios
(R2=O.81 , p<O.O 1). Exercise capacity also tended to correlate with resting cardiac index
2
(R =O.21; p=0.18), but did not correlate with other muscle characteristics and pulmonary
hemodynamic parameters.

Effect ofpulmonary rehabilitation on exercise capacity and muscle characteristics

Six of the 10 IP AH patients underwent a rehabilitation program. The other 4
patients came from remote areas. The patients had been treated with bosentan (n=5) and
sildenafil (n=l) for 56 (16) months and remained on the same dosage. Their pulmonary
hemodynamics, exercise capacity and peripheral muscle characteristics were comparable to
patients who did not participate to rehabilitation (aIl

p~0.15).

One patient stopped the

training program after 2 weeks because of excessive fatigue. They exhibited improvements
in exercise capacity. Mean 6MWT increased by 13 (7) % whereas mean endurance time on
ergocycle increased by 53 (82)% (Table 3). The proportion of type IIx fibres significantly
decreased whereas the type l fibre surface and the capillaries/fibre ratio tended to increase

(Table 3). Minute ventilation at isotime also slightly decreased during cycle endurance test
63

Mainguy et al.
(Figure 3). This was related to both decreases in isotime CO 2 output and VEN

C02

ratio. No

trend were observed for MVC, TWq, proportion of fibre type I, enzymatic profile,
haemoglobin level and O2 uptake, heat rate, O2 pulse and peripheral oxygen saturation at
isotime. (aU p>O.60, data not shown).

DISCUSSION

The present study documented significant morphological and functional quadriceps

changes in IP AH including lower type l fibre proportion, a relatively higher potential for

anaerobic energy metabolism, as weU as lower quadriceps strength. Non-volitional

quadriceps strength correlated with maximal oxygen uptake, whereas quadriceps aerobic
characteristics correlated with anaerobic threshold. Pulmonary rehabilitation program was
associated with increases in patients' exercise capacity and changes in peripheral muscles
morphology and respiratory efficiency. Importantly, muscle characteristics were unrelated
to the hemodynamic severity of IP AH. These observations suggest that peripheral muscle
abnormalities may be implicated in exercise pathophysiology of IP AH.

In IP AH, exercise pathophysiology is characterized by disproportionate increase in

pulmonary artery pressure, low stroke volume and chronotropic response and ventilationperfusion mismatch 27. These abnormalities presumably translate iilto low maximal oxygen
uptake and oxygen pulse, early anaerobic threshold, excessive ventilation and exerciseinduced hypoxemia

4.

Because exercise capacity only partly correlates with the

hemodynamic severity of IP AH

4;27 ,

others factors may contribute to exercise limitation in

IPAH, including intrinsic limb muscle abnormalities. More recently, respiratory and
forearm muscle weakness were described in IPAH

8;9.

Interestingly, muscle weakness was

independent from hemodynamic severity. Forearm strength also correlated to respiratory

muscle strength and exercise capacity

9.

However, only volitional strength was assessed in

these studies and thus, the validity of these observations was questioned

28.

The present

study confirmed that lower limb muscles are functionaUy abnormal as evaluated by both
volitional and non-volitional measurements.

64

Mainguy et al.
The peripheral muscle abnormalities previously described in patients with
congestive left heart failure and chronic obstructive pulmonary disease include quadriceps
muscle atrophy and weakness, relative increase in easily fatigable type IIx fibres , relative
decrease in oxidative type 1 fibres, decreased oxidative enzymes and mitochondria,
abnormal intracellular calcium profiles, slower restoration of muscle phosphocreatine stores
after exercise and an increased lactate accumulation during exercise

5-7.

These muscle

abnormalities correlated with maximal exercise capacity but were discrepant with the
traditional marker of disease severity

5-7.

Consistent with these observations, our study

documented quadriceps muscle weakness and alteration in muscle fibres distribution in

IPAH. Muscle strength also strongly correlated with exercise capacity and quadriceps

oxidative enzyme levels and type I fibre capillarity correlated with anaerobic threshold,
whereas muscle characteristics did not correlate with the hemodynamic severity of IP AH.
This could be explained by the influence of muscle function on the perception of leg effort
during exercise, which is the main limiting symptom in a significant proportion of IP AH
patients

4.

The alterations in lower limb cross-sectional area, 3-Hydroxyacyl CoA

dehydrogenase and phosphofructokinase were also of similar magnitude as in chronic

obstructive pulmonary disease

7;29,

although the smaIl sample size of our cohort precluded

reaching statistical significance.

The absence of a more striking difference between muscle characteristics such as

surface, capillarity or enzymatic activity of IPAH patients as compared to controls may
partly be explained by the fact that these patients markedly differ from patients with
congestive heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: they are much younger
and the disease duration is much shorter. Interestingly, the proportion of type 1 fibres
negatively correlated with disease duration. Thus, one could not extrapolate data from other
chronic cardiac and respiratory diseases to IPAH. Nevertheless, the observation that muscle
abnormalities is a common final scenario of several chronic conditions suggests sorne
similarities in the underlying mechanisms. These similarities may include presence of
systemic and/or local inflammation

30,

impaired peripheral oxygen delivery

low cardiac output and hypoxemia leading to

1,

sympathetic hyperactivity

31 ,

as weIl as

deconditioning. Whether other factors such as endothelial dysfunction or interaction with

65

Mainguy et al.
molecules targeting the endothelin-l

and nitric oxide signalling pathways potentially

influencing vascular responSlveness of skeletal muscle arterioles in IP AH remains

unknown 32;33 .

A previous trial documented significant improvement in exercise capacity following

rehabilitation pro gram in IP AH

10 .

Because no significant effects on hemodynamics were

observed following training, these clinical improvements were attributed to peripheral

effects. Our study explored the potential mechanisms underlying these improvements.
Training induced a decreased type IIx fibers proportion and tended to increase type l fibre
surface. This less fatigable muscle profile, together with other possible adaptations such as
neural, morphological, neuroendocrine and metabolic changes, is likely to be responsible
for the lower CO 2 production for any given workload. In addition to excessive carbon
dioxide output, IP AH patients also exhibit excessive ventilation because of altered
ventilation/perfusion matching, as well as hyperventilation related to abnormally enhanced
chemoreceptor gain and ergoreceptor drive in skeletal muscle leading to sympathetic
nervous activation

31.

In congestive heart failure, activation of these reflexes seems to be

attenuated by exercise training, contributing to reduced ventilation during exercise

5.

Additional experiments, including microneurographic measurements and blood gas

analyses, will be necessary to document whether reduced CO 2 equivalent following training
are related to changes in ergoreflex activation and/or ventilation-perfusion matching in
IPAH. Finally, significant improvement in heart function is less likely to be responsible for
the clinical improvements as no trend in isotime O2 uptake, heart rate and O2 pulse were
observed following training.

The limitations of our study should be discussed. First, the proposed protocol was
physically demanding and potentially led to sorne selection bias toward patients less
severely impaired. Thus, our results may not be representative of peripheral abnormalities
that would have been observed in the most severe patients. This potential bias may have
decreased the magnitude of differences in peripheral muscle characteristics between IP AH
patients and healthy subjects or the magnitude of changes observed following pulmonary
rehabilitation. Moreover, further studies are needed in the more heterogeneous population

66

Mainguy et al.
of patients with non- IP AH, in whom the primary disease could independently influence
muscle characteristics. Our study design also precluded analyzing whether PAH -specifie
therapy influenced skeletal muscle function, morphology, enzymes activities and
vascularisation. FinaIly, the observations following rehabilitation should be considered as
exploratory due to the non-randomized design of the study.

CONCLUSION

The present study documented significant morphological and functional changes in

the quadriceps of IP AH patients. Sorne of these abnormalities correlated with patients'
functional status. The increased exercise capacity following pulmonary rehabilitation was
accornpanied by improvements in muscle moprhology and respiratory efficiency. The longterrn efficacy and safety of pulmonary rehabilitation in IP AH remains to be confirrned in
large randomized trials. Further improvement in functional status and quality of life in

IP AH is likely to mandate, along the development of newer pharrnacological agents, that

physicians pay attention to aIl components of the disease that may be involved in its
pathophysiology.

Acknowledgements
The authors would like to thank Annie Michaud, Louis Laviolette and ric Nadreau
for their technical assistance and Serge Simard for his statistical assistance.

67

Mainguy et al.

REFERENCES
1. D'Alonzo, G. E., R. J. Barst, S. M. Ayres, E. H. Bergofsky, B. H. Brundage, K. M.
Detre, A. P. Fishman, R. M. Goldring, B. M. Groves, J. T. Kernis, and. 1991.
Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national
prospective registry. Ann.Intem.Med 115:343-349.
2. McLaughlin, V. V., K. W. Presberg, R. L. Doyle, S. H. Abman, D. C. McCrory, T.
Fortin, and G. Aheam. 2004. Prognosis ofpulmonary arterial hypertension: ACCP
evidence-based clinical practice guidelines. Che st 126:78S-92S.
3. McKenna, S. P. , N. Doughty, D. M. Meads, L. C. Doward, and J. Pepke-Zaba. 2006.
The Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR): a measure

of health-related quality of life and quality of life for patients with pulmonary
hypertension. Qual.Life Res. 15:103-115.
4. Sun, X. G. , J. E. Hansen, R. 1. Oudiz, and K. Wasserman. 2001. Exercise
pathophysiology in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation
104:429-435.
5. Pina, 1. L., C. S. Apstein, G. J. Balady, R. Belardinelli, B. R. Chaitman, B. D. Duscha,
B. J. Fletcher, J. L. Fleg, J. N. Myers, and M. 1. Sullivan. 2003. Exercise and heart
failure: A statement from the American Heart Association Committee on exercise,
rehabilitation, and prevention. Circulation 107: 1210-1225.
6. Debigare, R. , C. H. Cote, and F. Maltais. 2001. Peripheral muscle wasting in chronic
obstructive pulmonary disease. Clinical relevance and mechanisms. Am J Respir Crit
Care Med 164:1712-1717.
7.

1999. Skeletal muscle dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease. A

statement of the American Thoracic Society and European Respiratory Society. Am J
Respir Cri t Care Med 159: S 1-40.

8. Meyer, F. 1., D. Lossnitzer, A. V. Kristen, A. M. Schoene, W. Kubler, H. A. Katus,

and M. M. Borst. 2005. Respiratory muscle dysfunction in idiopathic pulmonary
arterial hypertension. Eur.Respir.J. 25:125-130.
9. Bauer, R. , C. Dehnert, P. Schoene, A. Filusch, P. Bartsch, M. M. Borst, H. A. Katus,
and F. J. Meyer. 2007. Skeletal muscle dysfunction in patients with idiopathic
pulmonary arterial hypertension. Respir Med 101 :2366-2369.
10. Mereles, D., N. Ehlken, S. Kreuscher, S. Ghofrani, M. M. Hoeper, M. Halank, F. J.
Meyer, G. Karger, J. Buss, J. Juenger, N. Holzapfel, C. Opitz, J. Winkler, F. F. Herth,
H. Wilkens, H. A. Katus, H. Olschewski, and E. Grunig. 2006. Exercise and
respiratory training improve exercise capacity and quality of life in patients with
severe chronic pulmonary hypertension. Circulation 114: 1482-1489.

68

Mainguy et al.
Il. Simonneau, G. , N. Galie, L. 1. Rubin, D. Langleben, W. Seeger, G. Domenighetti, S.
Gibbs, D. Lebrec, R. Speich, M. Beghetti, S. Rich, and A. Fishman. 2004. Clinical
classification ofpulmonary hypertension. J.Am.Coll.Cardiol. 43:5S-12S.
12. Chemla, D., V. Castelain, P. Herve, Y. Lecarpentier, and S. Brimioulle. 2002.
Haemodynamic evaluation of pulmonary hypertension. Eur.Respir.J 20: 1314-1331.
13.

2002. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am.J.Respir.Crit Care
Med. 166: 111-11 7.

14.

2003. ATS/ACCP Statement on cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir.Crit

Care Med 167:211-277.

15. Borg, G. A. 1982. Psychophysical bases ofperceived exertion. Med Sci.Sports Exerc.
14:377-381.
16. Allaire, J. , F. Maltais, J. F. Doyon, M. Noel, P. LeBlanc, G. Carrier, C. Simard, and 1.
Jobin. 2004. Peripheral muscle endurance and the oxidative profile of the quadriceps
in patients with COPD. Thorax 59:673-678.
17. Bergstrom, J. 1975. Percutaneous needle biopsy of skeletal muscle in physiological
and clinical research. Scand.J Clin.Lab Invest 35:609-616.
18. Mabuchi, K. and F. A. Sreter. 1980. Actomyosin ATPase. II. Fiber typing by
histochemical ATPase reaction. Muscle Nerve 3:233-239.
19. Blomstrand, E., F. Celsing, J. Friden, and B. Ekblom. 1984. How to calculate human
muscle fibre areas in biopsy samples--methodological considerations. Acta Physiol
Scand. 122:545-551.
20. Andersen, P. 1975. Capillary density in skeletal muscle of man. Acta Physiol Scand.
95 :203-205.
21. Maltais, F., P. LeBlanc, F. Whittom, C. Simard, K. Marquis, M. Belanger, M. J.
Breton, and J. Jobin. 2000. Oxidative enzyme activities of the vastus lateralis muscle
and the functional status in patients with COPD. Thorax 55:848-853.
22. Polkey, M. L, D. Kyroussis, C. H. Hamnegard, G. H. Mills, M. Green, and J.
Moxham. 1996. Quadriceps strength and fatigue assessed by magnetic stimulation of
the femoral nerve in man. Muscle Nerve 19:549-555.
23. Saey, D., R. Debigare, P. LeBlanc, M. J. Mador, C. H. Cote, J. Jobin, and F. Maltais.
2003. Contractile leg fatigue after cycle exercise: a factor limiting exercise in patients
with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 168:425430.
24. Kufel, T. J., L. A. Pineda, and M. 1. Mador. 2002. Comparison ofpotentiated and
unpotentiated twitches as an index of muscle fatigue. Muscle Nerve 25:438-444.

69

Mainguy et al.
25. Nici, L., C. Donner, E. Wouters, R. Zuwallack, N. Ambrosino, J. Bourbeau, M.
Carone, B. Celli, M. Engelen, B. Fahy, C. Garvey, R. Goldstein, R. Gosselink, S.
Lareau, N. MacIntyre, F. Maltais, M. Morgan, D. O'Donnell, C. Prefault, J. Reardon,
C. Rochester, A. Schols, S. Singh, and T. Troosters. 2006. American Thoracic
Society/European Respiratory Society statement on pulmonary rehabilitation. Am J
Respir Crit Care Med 173: 1390-1413.
26. Green, H. J. , E. Bombardier, M . Bumett, S. Iqbal, C. L. D'Arsigny, D. E. O'Donnell,
J. Ouyang, and K. A. Webb. 2008. Organization ofmetabolic pathways in vastus
lateralis of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Physiol
Regul.Integr.Comp Physiol 295 :R935-R941.
27. Provencher, S., P. Herve, O. Sitbon, M. Humbert, G. Simonneau, and D. Chemla.
2008. Changes in exercise haemodynamics during treatment in pulmonary arterial
hypertension. Eur Respir J 32:393-398 .

28. Naeije, R. 2005 . Breathing more with weaker respiratory muscles in pulmonary
arterial hypertension. Eur.Respir.J. 25:6-8.
29. Gosker, H. R. , M. P. Zeegers, E. F. Wouters, and A. M. Schols. 2007. Muscle fibre
type shifting in the vastus lateralis of patients with COPD is associated with disease
severity: a systematic review and meta-analysis. Thorax 62:944-949.
30. Dorfmuller, P. , F. Perros, K. Balabanian, and M. Humbert. 2003. Inflammation in
pulmonary arterial hypertension. Eur.Respir.J. 22:358-363.
31. Velez-Roa, S., A. Ciarka, B. Najem, J. L. Vachiery, R. Naeije, and B. P. van de. 2004.
Increased sympathetic nerve activity in pulmonary artery hypertension. Circulation
110:1308-1312.
32. Wray, D. W ., S. K. Nishiyama, A. J. Donato, M. Sander, P. D. Wagner, and R. S.
Richardson. 2007. Endothelin-1-mediated vasoconstriction at rest and during dynamic
exercise in healthy humans. Am J Physiol Heart Circ.PhysioI293:H2550-H2556.
33. Maeda, S. , T. Miyauchi, M. Iemitsu, T. Tanabe, Y. Irukayama-Tomobe, K. Goto, 1.
Yamaguchi, and M. Matsuda. 2002. Involvement of endogenous endothelin-1 in
exercise-induced redistribution of tissue blood flow: an endothelin receptor antagonist
reduces the redistribution. Circulation 106:2188-2193.

70

Mainguy et al.
Table 1 - Characteristics of the study population
IPAH (n=10)

Controls (n=10)

P value

43 (16)

43 (17)

0.92

Sex (F/M)

(7/3)

(7/3)

1.00

BMI (kg.m-2)

25 (5)

25 (5)

0.84

NIA

NIA

18.2 (5.0)

31.6 (6.6)

<0.01

V0 2 max (% pred)

56 (14)

99 (17)

<0.01

VE/VC0 2 slope

50 (19)

31 (6)

0.01

Leg fatigue Borg scale

7 (2)

8 (2)

0.19

Dyspnea Borg

6 (3)

7 (2)

0.42

Distance (meters)

424 (65)

653 (66)

<0.01

% predicted (%)

69 (8)

105 (17)

<0.01

OClemographics
Age (years)

Pulmonary hemodynamic
RAP, mmHg

8 (2)

mPAP, mmHg

45 (15)

CI , L .mIn.m
. -1 2

3.0 (0.8)

PVRi. WU.m-2

13 (6)

[Exercise capacity
lET
V02 max (ml. kg- 1.min- l )

6MWT

Values are mean (standard deviation).

71

Mainguy et al.

Definition of abbreviation: IP AH = idiopathie pulmonary arterial hypertension; F =

female; M = male; BMI = body mass index; RAP = right atrial pressure; mP AP = mean
pulmonary artery pressure; CI = eardiae index; PVRi = pulmonary vaseular resistanee
index; WU = Wood units; lET = ineremental exereise test; V0 2 = oxygen uptake; % pred =
pereentage of predieted value; VC0 2 = volume of carbon dioxide expired; VE = minute
ventilation; 6MWT = six-minute walking test.

72

Mainguy et al.

Table 2 - Peripheral muscle characteristics of the study population

IPAH

Controls
P value

(n=10)

(n=10)

77(10)

88(18)

0.09

Type l

38 (13)

50 (8)

0.03

Type lIa

30 (14)

27 (5)

0.50

Type IIx

32 (14)

23 (11)

0.16

Type l

4693 (1118)

5005 (2281)

0.71

Type II

4255 (1385)

3137 (983)

0.09

Capillaries/fibres type l

2.1 0 (0.38)

2.49 (0.68)

0.15

Capillaries/fibres type II

1.86 (0.49)

1.83 (0.27)

0.88

13.8 (4.4)

14.0 (1.7)

0.89

4.7(1.3)

7.0 (4.7)

0.16

60.5 (15.0)

50.7 (13.2)

0.14

PFKlCS ratio

4.8 (1.7)

3.7 (1.2)

0.12

PFKlHADH ratio

13.9 (5.6)

9.0 (4.2)

0.04

Morphology
Thigh muscle CSA (cm2)
Fibre typing (%)

Fibre type surface area (~m2)

Capillarity (n)

Enzymatic activity and discriminative

ratios
CS

(~mol/g/min)

HADH

(~mol/g/min)

PFK (~mol/g/min)

Values are mean (standard deviation).

73

Mainguy et al.

Definition of abbreviation: IP AH = idiopathie pulmonary arterial hypertension; CSA =

cross sectional area; CS = citrate synthase; HADH = 3-Hydroxyacyl CoA dehydrogenase;
PFK = phosphofructokinase.

74

Mainguy et al.

Table 3- Patients' characteristics before aod after the 12-week rehabilitatioo program
IPAH-Pre (0=5)

IP AH-Post (0=5)

P value

Cycle endurance test duration (seconds)

429 (239)

633 (380)

0.16

6MWT Distance (meters)

441 (75)

499 (85)

0.01

Quadriceps characteristics
Thigh muscle CSA (cm2)

77 (14)

79 (15)

0.98

Type l

33 (12)

37 (14)

0.25

Type lIa

36 (15)

40 (10)

0.20

Type IIx

31 (8)

23 (10)

0.05

Type l

4064 (1110)

5151 (1589)

0.20

Type II

4419 (1500)

4421 (1336)

0.99

Type l

2.29 (0.21)

3.03 (0.69)

0.15

Type II

2.09 (0.61)

2.50 (0.45)

0.40

CS, EC 4.1 .3.7

12.8 (2.5)

13.4 (2.0)

0.80

HADH, EC 1.1.1.3

4.7 (0.5)

5.2 (2.3)

0.64

64.3 (16.4)

64.2 (8.1)

0.99

MVC

39 (9)

39 (10)

0.79

TWq

10.0 (3.5)

10.5 (4.2)

0.68

Exercise Capacity

Fibre typing (%)

Fibre type surface area (!!m2)

Capillarity (capillaries/fibres)

Enzymatic activity (!!mol/g/min)

PFK, EC 2.7.1.11
Volitional and non volitional strength (Kg)

Values are mean (standard deviation).

Definition of abbreviation: IP AH = Idiopathie Pulmonary Arterial Hypertension; 6MWT =

Six-minute walk test; CSA = Cross-sectional area; CS = Citrate synthase; HADH = 3hydroxyacyl CoA dehydrogenase; PFK =
Phosphofructokinase; MVC = Maximal
voluntary contraction; TW q = Potentiated twitches.

75

Mainguy et al.

FIGURE LEGEND

Figure 1

(A) Non-volitional and voluntary strength of the dominant quadriceps in

idiopathic pulmonary arterial hypertension patients (white bars) and
matched sedentary controls (black bars) and (B) Correlation between non
volitional strength of the quadriceps and maximal exercise capacity in
idiopathic pulmonary arterial hypertension (white circles) and matched
sedentary controls (black circles). Kg = kilogram; Twq = strength assessed
by magnetic stimulation of the femoral nerve; MVC = maximal voluntary
contraction; V0 2max = maximal oxygen uptake.

Figure 2

Correlation between oxygen uptake at anaerobic threshold (V02 AT) and (A)
citrate synthase level (CS); (B) 3-Hydroxyacyl CoA dehydrogenase level
(HADH) and (C) capillaries/type 1 fibre ratio (Cap/Type 1) in idiopathic
pulmonary arterial hypertension patients. Anaero bic threshold could not be
determined in one patient.

Figure 3

Relative changes in respiratory parameters assessed at 100% isotime during

cycle endurance test following the rehabilitation program. Results are
presented as percentage (standard errors) of baseline cycle endurance test.
100% isotime (i.e. at the same absolute time) was defined as the latest time
that was reached before and following training. V E = minute ventilation;
VC0 2 = CO2 output; VEN C02 = CO2 equivalent; V0 2/HR = 02 pulse; HR =
heart rate. *p < 0.05.

76

Figure 1 (A) Non-volitional and voluntary strength of the dominant quadriceps in idiopathie pulmonary arterial hypertension patients
(white bars) and matched sedentary controls (black bars) and (B) Correlation between non volitional strength of the quadriceps and
maximal exercise capacity in idiopathic pulmonary arterial hypertension (white circles) and matched sedentary controls (black cireles)

60,

P=0.05
~
~

s:

~ 40
-'=
.....

en
~

en

s:

45 ]
40

tn 20

30
25

e
0

>

10 '

e
e

eO

Contrais: NS

0'

TWq

-.....)

R2 =0.42, P=0.04
(IPAH only)

5 l

-.....)

~ 15

p=0.01

35

--;;cu 20

Q)

L.
.....

MVC

10

Twq (Kg)

11

12

13

14

Figure 2 Correlation between oxygen uptake at anaerobie threshold and (A) citrate
synthase level (CS); (B) 3-Hydroxyaeyl CoA dehydrogenase level (HADH) and (C)
eapillaries/type l fibre ratio (Cap/Type 1) in idiopathie pulmonary arterial hypertension
patients
1.2

1-

<

R2=0.45
p=0.05

1.1
1.0

Da

0.9

0.8

> 0.7

0.6

0.5
20

16

12

CS (jJmol.g-1 .min)

1.2

R2 =0 .86
p<0.01

1.1
C 1.0

2- 0.9
1-

ct

0.8

> 0.7 0
0.6

00

0.5
4

HADH

1.2

1.0

0.9

(jJmol.g- 1 .min)

R2 =0 .57
p=0.02

1.1
.-..

1-

< 0.8

> 0.7
0.6
0.5
1.4

0
0
1.6

0
1.8

2.0

2.2

2.4

2.6

2.8

Cap/Type 1 (n)

78

Figure 3 Relative changes in respiratory parameters assessed at 100% isotime during cycle
endurance test fo Uowing the rehabilitation pro gram

VE

VC0 2

VE/VC0 2

V0 2/HR

HR

..-..
0~

Cl)

E
;

-5

.~
0~

0
0

-10

+J

('CS

Cl)

tn -15
c:
('CS

.c:
(.)

Cl)

>

+::i
('CS

Qi

-20

-25

79

Mainguy et al.

SUPPLEMENTARY MATERlAL

PERIPHERAL MUSCLE DYSFUNCTION IN IDIOP ATHIC

PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION

Vincent MAINGUY M.Sc. l, Franois MALTAIS MOl , Didier SAEY Ph.D. l , Philippe
GAGNON M.Sc. l , Simon MARTEL MOl , Mathieu SIMON MOl and Steve
PROVENCHER MD M.Sc.

lCentre de recherche de l'Hpital Laval, Institut Universitaire de Cardiologie et de

Pneumologie de l' Universit Laval, Qubec, Canada

80

Mainguy et al.

MATERIAL AND METHODS

Incrementai exercise test

The incremental exercise test was performed according to the recent American
Thoracic Society recommendations[l]. Subjects were seated on an electrically braked
ergocycle (Quinton Corival 400; A-H Robins, Seattle, W A) and were connected to the
respiratory circuit through a mouthpiece (Quinton Qplex; A-H Robins, Bothel, WA). After
3 minutes of rest and one minute of unloaded pedaling at a minimum rate of 60 rpm, a
progressive RAMP protocol was performed until exhaustion. Increments were adjusted
subjectively from 5 to 20 watts/min for a target exercise duration of 8 to 12 minutes. Fivebreath averages of minute ventilation, 02 uptake and C02 excretion were measured
throughout the exercise.

Quadriceps biopsy

After local anaesthesia, a 5-8 mm skin incision was made and muscle samples were
obtained using one or two passes with the Bergstrom needle. The sample was immediately
frozen in liquid nitrogen and OCT, (Tissue-Tek, Miles Inc, Elkhali, IN, -USA) embedded
and frozen in cooled isopentane and stored at -80C. Transverse sections of 10 f.ln1 were eut
using a cryostat Leica Jung CM 3000 (Wetzlar, Gennany). :Each section was verified by
light n1icroscopy to ensure proper :fi bre orientation.

Volitional and non volition al quadriceps muscle strength

T'he chosen technique assessing the strength of the quadriceps was the one adapted
in our laboratory by Saey et al. [2] In recurnbent position (N-K 330 Exercise Table, N-K
Products, Elsinore CA), the dominant leg was stabilized with the knee flexed at 90. 'T'he
ankle \vas attached to a strain gauge (Hew']ett-Packard, Palo Alto,

CA ~

lJ SA) through a

81

Mainguy et al.
non-elastic strap to measure isolnetric knee extension tension. Care was taken to ensure that
ankle strap and transducer were perpendicular to the leg and the chair

fran1e~

and that

standard position was kept identical throughout the protocol. During n1aximal voluntary
contraction (MVC), patients tnaintained the highest isonletric strength possible for 3
seconds. Verbal encouragements were provided throughout those manoeuvres. The
obtained signal was amplified (8811A alnplificator, Hewlett-Packard), then transformed by
an analogue transducer (Biopac systenl, Santa Barbara, CA USA) cOlmected to a C01l1puter
for further data analysis (Acknowledge software, Biopac). Non-volitional strength of the
quadriceps was measured using two commercial magnetic stimulators both related by a
BiStim (Magstim Co. Ltd. , Whitland, Dyfed, Wales, UK). A 70-mm figure-of-eight coil
was positioned over the femoral nerve at the position leading to the strongest muscle
contraction. Because potentiated twitches (TWq) are more accurate [3] , TWq were obtained
at 100% stimulator output 3 seconds after maximal voluntary contraction (MVC)
manoeuvres.

Training sessions during the rehabilitation program and intensity

progression
Each training of the 12-week rehabilitation program consisted of: 1) Cycling 10-15
minutes of cycling exercise with workload initially set to 60% of the maximal workload
achieved during incremental exercise test; 2) Strength training Two sets of 10-12
repetitions for 6-8 different exercises involving single muscle groups (arms and quadriceps)
initially at 70% MVC; 3) Walking 20 minutes of brisk walking on a treadmill initially at
85% of the speed reached during the 6MWT. The progression ofintensity was individually
increased according to patient' s tolerability (Figure SI). Although we tried to increase at
least one parameter per exercise modality weekly (e.g. exercise duration, walking speed,
number of repetitions), individualisation remained the priority to ensure the safety of the
program. In addition to predefined criteria that mandated exercise cessation (hypotension
and excessive discomfort), progression was mainly based on patients' 0 to 10 Borg scale

82

Mainguy et al.
score. We tried to maintain the patients ' subjective exercise intensity between 3 (Moderate)
and 5 (Hard) for every exercise modality.

Cycle endurance test

The cycle endurance test was performed according to the recent American Thoracic
Society recommendations[l]. After 2 min of unloaded pedaling, the workload was set at
80% of peak workload achieved during increlnental cycle test. No encouragement was
provided during the tests. The endurance t.in1e was defined as the total exercise duration
until exhaustion. Respiratory parameters and Borg ratings of dyspnoea and leg fatigue were
assessed throughout the test.

83

Mainguy et al.

REFERENCES
1.

ATS/ACCP Staternent on cardiopulmonary exercise testing. Am.J Respir. Crit Care

Med. 2003; 167: 211-277.

2. Saey D, Debigare R, LeBlanc P, Mador Ml, Cote CH, lobin lMaltais F. Contractile
leg fatigue after cycle exercise: a factor limiting exercise in patients with chronic
obstructive pulmonary disease. Am.JRespir.Crit Care Med. 2003; 168: 425-430.
3. Kufel Tl , Pineda LAMador Ml . Comparison ofpotentiated and unpotentiated
twitches as an index of muscle fatigue. Muscle Nerve 2002; 25: 438-444.

84

Mainguy et al.
Figure SI

Progression of training intensity over time for (A) strength training, (B)
cycling and (C) walking. Training intensity was initially set 70% of maximal
voluntary contraction (MVC), 60% of maximal workload during cycle test
and 85% of mean walking speed during the six-minute walk test (6MWT)
obtained at baseline. Training intensity was subsequently increased
according to patient' s tolerability.

85

Mainguy et al.
Figure SI Progression of training intensity over time for (A) strength training, (B) cycling
and (C) walking

110
100

+-'>

g>~
l+a
L...

.....................

90

Q)

+-'-;:R
cne-

80
70
60
160

+-'

00
c

"'0
etS

+-'

Q)

.C

Cl

C
C

CU
L...

140

120

etS

100

etS

E
1+a

80

Oe-

60

+-'

Q)

()
~-;:R

40
130
~

+-'

i>

Q)

+-'

~
<.0

120

C>

C
:::J

"'0
"'0

110

(l)
(l)

CU

a. 100
en
c

L...

(l)

"'C
Q)

etS

1- E
1+-

90

-;:R

e-

80
0

Weeks

10

12
86

Chapitre 3
Conclusion et perspectives

Conclusion
Le proj et de recherche ralis lors de ma formation la matrise a permis de mettre
en lumire que le patient HTAP souffre d' une dysfonction musculaire priphrique. En
effet, le muscle priphrique du patient HTAP se diffrencie de celui des sujets tmoins par
une force maximale volontaire et involontaire rduite et par une diminution de la proportion
des fibres de type 1. galement, les patients HTAP tendent possder une masse et une
densit capillaire musculaire rduites ainsi qu' une activit enzymatique glycolytique
augmente. En effet, certaines diffrences musculaires dceles lors de cette tude ont t
de mme amplitude que celles retrouves dans la maladie pulmonaire obstructive
chronique, mais le nombre de suj ets recruts n' a pas permis d'atteindre une puissance
statistique significative pour tous les paramtres mesurs. Aucune diffrence au niveau de
la taille des fibres de type l et au niveau de l' endurance musculaire n'a t observe. De
plus, la fonction et la morphologie musculaire (force musculaire, activit des enzymes
oxydatives et capillarit des fibres de type 1) corrlent avec la tolrance l' effort maximale
ou avec celle mesure au seuil ventilatoire. Finalement, aucun paramtre musculaire ne
corrle avec la svrit hmodynamique de l' HTAP.

Les cinq patients qui ont particip au programme de radaptation l' ont bien tolr et
aucun effet indsirable n'a t relat. Les rsultats prliminaires ont permis de constater que
suite au programme, tous les patients ont augment leur temps d'endurance sur vlo ainsi
que leur distance marche lors du test de six minutes de marche. galement, la proportion
de fibres de type IIx a t diminue aprs le programme et la surface des fibres de type l
tout comme la densit capillaire tendaient augmenter. Les paramtres ventilatoires
obtenus lors du test d'endurance sur vlo permettaient d' observer une diminution de la
ventilation minute, de la libration de C02 et de l'quivalent ventilatoire pour le C02 suite
au programme d' entranement. Ces adaptations pourraient expliquer en partie les
amliorations de la capacit l'exercice observes suite un programme d'entranement.

88

Perspectives
L' HTAP est une maladie rare qui se diffrencie de la maladie pulmonaire
obstructive chronique ou de l' insuffisance cardiaque, car elle affecte des individus plus
jeunes, plus susceptibles d' tre actifs et dont le temps de contact avec la maladie est plus
court. Malgr tout, une dysfonction musculaire a t identifie et corrle avec l' importance
de l' intolrance l' effort des patients. Au cours des dernires annes, la survie des patients
HT AP a considrablement augmente grce aux progrs pharmacologiques. La maladie est
passe de rapidement fatale une certaine chronicit en l' espace de quelques annes
seulement. Cependant, les patients demeurent dyspniques et les anomalies musculaires
priphriques sont susceptibles de s' intensifier et d' affecter encore plus significativement la
tolrance l' effort des patients.

L' amlioration de la composante musculaire priphrique est donc susceptible

d' amliorer la capacit l'exercice et du mme coup la qualit de vie des patients atteints
d'HTAP. L' identification des mcanismes contribuant cette intolrance l' effort, incluant
l' tude du muscle priphrique, devient maintenant ncessaire. Le programme de
radaptation ralis lors de ce projet de matrise a inclut des patients moins gravement
touchs par la maladie, soit principalement des individus de classe fonctionnelle II.
galement, seul des patients ayant la forme idiopathique de l'HTAP et sans co-morbidit
associe furent recruts. Pour ces raisons, le recrutement de patients supplmentaires ainsi
que la ralisation d' un programme de radaptation multicentrique sont ncessaires dans le
but de confirmer la scurit et l' efficacit de la radaptation en HTAP et pour dfinir les
mcanismes responsables de l' amlioration de leur tolrance l'effort.

Les mcanismes menant l' amlioration de la tolrance l' effort induits par le
programme de radaptation seront donc dmystifier. Plusieurs facteurs sont susceptibles
d' en tre responsable. La plus grande source d ' amlioration ne rside probablement pas des
changements spcifiques des paramtres de repos des patients, mais bien au niveau de
l' utilisation des ces ressources l' effort. Certains mcanismes sont donc susceptibles d' tre

89

dtectables lors de l' exercice mme, tel qu' il a t observ lors de notre tude avec les
paramtres ventilatoires suite au programme de radaptation. L' amlioration des
paramtres ventilatoires l' exercice semble en partie relie la diminution de production
de CO 2 l' exercice. Cette amlioration pourrait tre en lien avec une meilleure fonction
ainsi qu' avec une morphologie musculaire amliore. Des amliorations au niveau du
mtabolisme oxydatif, du stockage de glycogne et de d' autres substrats ainsi qu' un profil
musculaire moins fatigable sont des exemples d' amliorations morphologiques possibles.
galement, des modifications au niveau du dbit cardiaque, de la perfusion sanguine
priphrique et du niveau de catcholamines et d' acide lactique circulants sont galement
en mesure de diminuer la production de CO 2 l' exercice. Une diminution de l' quivalent
en CO 2 suggre galement une diminution de l' espace-mort ou de l 'hyperventilation
associe l' exercice. L'amlioration de l'efficacit du systme nerveux central et
notamment la diminution des affrences rflexes musculaires priphriques des
ergorcepteurs, la diminution de l'activation sympathique, ainsi que la perception de
l' effort diminue sont d'autres facteurs pouvant contribuer l'amlioration de la tolrance
l'effort des patients HT AP. Un ensemble de facteurs cardiovasculaires et musculaires
fonctionnant de faon plus efficace l'effort est donc vraisemblablement responsable de
l' amlioration clinique observe suite un programme de radaptation. Ces mcanismes
prcis devront tre investigus.

Finalement, la tolrance l' effort est un marqueur de svrit important de l' HTAP.
Ainsi, la capacit l'exercice influence largement la prise de dcisions cliniques incluant le
choix de la thrapie et reprsente le critre d'efficacit utilis dans la plupart des essais
cliniques randomiss. En HTAP, la capacit l'exercice est traditionnellement value par
le TM648 ;84)63. Cependant, la reproductibilit du TM6 n'a jamais t value
spcifiquement en HTAP. De plus, la sensibilit du TM6 objectiver les changements
cliniques mrite d'tre questionne. En effet, il existe frquemment une discordance
importante entre l'amlioration clinique significative objective et le changement parfois
minime au TM6

164

Malgr une amlioration parfois importante des symptmes cliniques

des patients, ils ne prsentent qu'une faible amlioration au TM6 (environ 10%)78.
galement, il existe une grande variabilit dans la rponse au traitement lorsqu'elle est

90

mesure l' aide du TM6 81 . D ' autres tests sont susceptibles d' tr.e plus sensibles pour la
dtection d' un changement clinique que le TM6. D ' ailleurs, le programme de radaptation
pilote rcemment complt nous a permis de constater que l' amlioration clinique observe
tait davantage perceptible par le temps d' endurance sur vlo (+46%) que le TM6 (+ 13%).
De mme, les tests d' endurance se sont avrs nettement plus sensibles que le TM6 ou
l' preuve d' effort maximale dans la maladie pulmonaire obstructive chronique 165;1 66. La
venue de nouvelles thrapies spcifiques dans l' HTAP est de plus en plus frquente. La
validation d ' un test d' exercice reproductible, et surtout sensible au changement clinique est
alors primordial dans le but d' optimiser le traitement et donc la qualit de vie des patients
souffrant d'HTAP.

91

Bibliographie
1. Junod, A. F. 1975. Metabolism, production, and release of hormones and mediators
in the lung. Am Rev.Respir Dis. 112:93-108.
2. Chemla, D., V. Castelain, P. Herve, Y. Lecarpentier, and S. Brimioulle. 2002.
Haemodynamic evaluation ofpulmonary hypertension. Eur.Respir.J 20:1314-1331.
3. Chemla, D., V. Castelain, G. Simonneau, Y. Lecarpentier, and P. Herve. 2002.
Pulse wave reflection in pulmonary hypertension. J Am. Coll. Cardiol. 39:743-744.
4. Barer, G. R., P. Howard, and J. W. Shaw. 1970. Stimulus-response curves for the
pulmonary vascular bed to hypoxia and hypercapnia. J Physiol211: 139-155.
5. Malik, A. B. and B. S. Kidd. 1973. Independent effects of changes in H+ and CO 2
concentrations on hypoxic pulmonary vasoconstriction. J Appl.PhysioI34:318-323.
6. Loeppky, J. A., P. Scotto, C. E. Riedel, R. C. Roach, and T. W. Chick. 1992. Effects
of acid-base status on acute hypoxic pulmonary vasoconstriction and gas exchange.
J AppI.PhysioI72:1787-1797.

7. Murray, J. F., R. B. Karp, and J. A. Nadel. 1969. Viscosity effects on pressure-flow

relations and vascular resistance in dogs' lungs. J AppI.PhysioI27:336-341.
8. Pain, M. C. and J. B. West. 1966. Effect of the volume history of the isolated lung
on distribution ofblood flow. J AppI.PhysioI21:1545-1550.
9. Bames, P. J. and S. F. Liu. 1995. Regulation ofpulmonary vascular tone.
PharmacoI.Rev.47:87-131.

10. Tapson, V. F. 2008. Acute pulmonary embolism. NEngl.J Med. 358:1037-1052.

Il. Muth, C. M. and E. S. Shank. 2000. Gas embolism. NEngl.J Med. 342:476-482.
12. Ware, L. B. and M. A. Matthay. 2005. Clinical practice. Acute pulmonary edema.
NEngl.J Med. 353:2788-2796.

13. Azarian, R., M. Wartski, M. A. Collignon, F. Parent, P. Herve, H. Sors, and G.

Simonneau. 1997. Lung perfusion scans and hemodynamics in acute and chronic
pulmonary embolism. J Nucl.Med. 38:980-983.
14. Melot, C., M. Delcroix, 1. Closset, P. Vanderhoeft, P. Lejeune, M. Leeman, and R.
Naeije. 1995. Starling resistor vs. distensible vessel models for embolic pulmonary
hypertension. Am.] PhysioI268:H817-H827.
15. McGregor, M. and A. Sniderman. 1985. On pulmonary vascular resistance: the need
for more precise definition. Am.J Cardiol. 55:217-221.

92

16. Naeije, R. and D. Vizza. 2005. Current perspectives modem hemodynamic

evaluation of the pulmonary circulation. Application to pulmonary arterial
hypertension and embolic pulmonary hypertension. Ital. Heart J 6:784-788.
17. Kovacs, G. , A. Berghold, S. Scheidl, and H. Olschewski. 2009. Pulmonary arterial
pressure during rest and exercise in healthy subjects A systematic review.
Eur.Respir.J.
18. Goldhaber, S. Z. , W. D. Haire, M. L. Feldstein, M. Miller, R.. Toltzis, J. L. Smith,
A. M. Taveira da Silva, P. C. Come, R. T. Lee, 1. A. Parker, and. 1993. Alteplase
versus heparin in acute pulmonary embolism: randomised trial assessing rightventricular function and pulmonary perfusion. Lancet 341 :507 -511.
19. Provencher, S. , D. Chemla, P. Herve, O. Sitbon, M. Humbert, and G. Simonneau.
2006. Heart rate responses during the 6-minute walk test in pulmonary arterial
hypertension. Eur. Respir.J 27: 114-120.
20. Provencher, S., P. Herve, X. Jais, D. Lebrec, M. Humbert, G. Simonneau, and O.
Sitbon. 2006. Deleterious effects ofbeta-blockers on exercise capacity and
hemodynamics in patients with portopulmonary hypertension. Gastroenterology
130:120-126.
21. Vlahakes, G. J. , K. Turley, and 1. 1. Hoffman. 1981. The pathophysiology offailure
in acute right ventricular hypertension: hemodynamic and biochemical correlations.
Circulation 63: 87 -95.
22. D'Alonzo, G. E., R. J. Barst, S. M. Ayres, E. H. Bergofsky, B. H. Brundage, K. M.
Detre, A. P. Fishman, R. M. Goldring, B. M. Groves, 1. T. Kemis, and. 1991.
Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national
prospective registry. Ann.lntern.Med. 115:343-349.
23. Farber, H. W. and 1. Loscalzo. 2004. Pulmonary arterial hypertension.
NEngI.JMed.351:1655-1665.
24. Humbert, M., N. W. Morrell, S. L. Archer, K. R. Stenmark, M. R. MacLean, 1. M.
Lang, B. W. Christman, E. K. Weir, O. Eickelberg, N. F. Voelkel, and M.
Rabinovitch. 2004. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial
hypertension. JAm. Coll. Cardiol. 43: 13S-24S.
25. Pietra, G. G., W. D. Edwards, J. M. Kay, S. Rich, J. Kemis, B. Schloo, S. M. Ayres,
E. H. Bergofsky, B. H. Brundage, K. M. Detre, and. 1989. Histopathology of
primary pulmonary hypertension. A qualitative and quantitative study of pulmonary
blood vessels from 58 patients in the National Heart, Lung, and Blood Institute,
Primary Pulmonary Hypertension Registry. Circulation 80:1198-1206.
26. Pietra, G. G., F. Capron, S. Stewart, O. Leone, M. Humbert, 1. M. Robbins, L. M.
Reid, and R. M. Tuder. 2004. Pathologic assessment ofvasculopathies in
pulmonary hypertension. JAm. Coll. Cardiol. 43 :258-328.

93

27. Simonneau, G. , N. Galie, L. J. Rubin, D. Langleben, W. Seeger, G. Domenighetti,

S. Gibbs, D. Lebrec, R. Speich, M. Beghetti, S. Rich, and A. Fishman. 2004.
Clinical classification of pulmonary hypertension. JAm. Coll. Cardial. 43 :5S-12S.
28. Provencher, S. , S. Martel, X. Jais, O. Sitbon, M. Humbert, and G. Simonneau. 2005.
[Diagnosis and classification of pulmonary arterial hypertension]. Presse Med
34: 1435-1444.
29. Humbert, M., O. Sitbon, A. Chaouat, M. Bertocchi, G. Habib, V. Gressin, A. Yaici,
E. Weitzenblum, J. F. Cordier, F. Chabot, C. Dromer, C. Pison, M. ReynaudGaubert, A. Haloun, M. Laurent, E. Hachulla, and G. Simonneau. 2006. Pulmonary
arterial hypertension in France: results from a national registry. Am.J Respir. Crit
Care Med. 173:1023-1030.
30. Peacock, A. J. , N. F. Murphy, J. J. McMurray, L. Caballero, and S. Stewart. 2007.
An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur.Respir.J 30: 104109.

31. Deng, Z. , J. H. Morse, S. L. Slager, N. Cuervo, K. J. Moore, G. Venetos, S.

Kalachikov, E. Cayanis, S. G. Fischer, R. J. Barst, S. E. Hodge, and J. A. Knowles.
2000. Familial primary pulmonary hypertension (gene PPHl) is caused by
mutations in the bone morphogenetic prote in receptor-II gene. Am J Hum. Genet.
67:737-744.
32. Lane, K. B., R. D. Machado, M. W. Pauciulo, J. R. Thomson, J. A. Phillips, III, J.
E. Loyd, W. C. Nichols, and R. C. Trembath. 2000. Heterozygous germline
mutations in BMPR2, encoding a TGF-beta receptor, cause familial primary
pulmonary hypertension. The International PPH Consortium. Nat. Genet. 26:81-84.
33. Thomson, J. R. , R. D. Machado, M. W. Pauciulo, N. V. Morgan, M. Humbert, G. C.
Elliott, K. Ward, M. Yacoub, G. Mikhail, P. Rogers, 1. Newman, L. Wheeler, T.
Higenbottam, J. S. Gibbs, J. Egan, A. Crozier, A. Peacock, R. Allcock, P. Corris, J.
E. Loyd, R. C. Trembath, and W. C. Nichols. 2000. Sporadic primary pulmonary
hypertension is associated with germline mutations of the gene encoding BMPR-II,
a receptor member of the TGF-beta family. J Med Genet. 37:741-745.
34. Rudarakanchana, N., J. A. Flanagan, H. Chen, P. D. Upton, R. Machado, D. Patel,
R. C. Trembath, and N. W. Morrel!. 2002. Functional analysis ofbone
morphogenetic prote in type II receptor mutations underlying primary pulmonary
hypertension. Hum. Mol. Genet. Il: 1517-1525.
35. Humbert, M., H. Nunes, O. Sitbon, F. Parent, P. Herve, and G. Simonneau. 2001.
Risk factors for pulmonary arterial hypertension. Clin.Chest Med. 22:459-475.
36. Galie, N., A. Torbicki, R. Barst, P. Dartevelle, S. Haworth, T. Higenbottam, H.
Olschewski, A. Peacock, G. Pietra, L. J. Rubin, G. Simonneau, S. G. Priori, M. A.
Garcia, J. J. Blanc, A. Budaj, M. Cowie, V. Dean, J. Deckers, E. F. Burgos, J.
Lekakis, B. Lindahl, G. Mazzotta, K. McGregor, J. Morais, A. Oto, O. A. Smiseth,

94

J. A. Barbera, S. Gibbs, M. Hoeper, M. Humbert, R. Naeije, and J. Pepke-Zaba.

2004. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension.
The Task Force on Diagnosis and Treatment ofPulmonary Arterial Hypertension of
the European Society of Cardiology. Eur.Heart J 25:2243-2278.
37. Dorfmuller, P. , F. Perros, K. Balabanian, and M. Humbert. 2003. Inflammation in
pulmonary arterial hypertension. Eur.Respir.J 22:358-363.
38. Rubin, L. J. 1997. Primary pulmonary hypertension. NEngl.JMed. 336:111-117.
39. Humbert M , Chaouat A. Bertocchi M. Habib G. Duran-Zaleski 1. Gressin V. and
Sitbon O. ItinerAIR-HTAP: a French national prospective registry ofpulmonary
arterial hypertension. Am J Respr Crit Care Med 169[7], A169. 2005.
RefType : Abstract

40. Humbert, M. , O. Sitbon, and G. Simonneau. 2004. Treatment ofpulmonary arterial

hypertension. NEngl.JMed. 351:1425-1436.
41. Bossone, E., B. D. Bodini, A. Mazza, and L. Allegra. 2005. Pulmonary arterial
hypertension: the key role of echocardiography. Chest 127:1836-1843.
42. McGoon, M., D. Gutterman, V. Steen, R. Barst, D. C. McCrory, T. A. Fortin, and J.
E. Loyd. 2004. Screening, early detection, and diagnosis of pulmonary arterial
hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 126: 14S34S.
43. Kawut, S. M., D. B. Taichman, C. L. rcher-Chicko, H. 1. Palevsky, and S. E.
Kimmel. 2003. Hemodynamics and survival in patients with pulmonary arterial
hypertension related to systemic sclerosis. Chest 123:344-:350.
44. Kuhn, K. P., D. W. Byrne, P. G. Arbogast, T. P. Doyle, J. E. Loyd, and 1. M.
Robbins. 2003. Outcome in 91 consecutive patients with pulmonary arterial
hypertension receiving epoprostenol. Am.JRespir.Crit Care Med. 167:580-586.
45. Kawut, S. M., E. M. Horn, K. K. Berekashvili, R. P. Garofano, R. L. Goldsmith, A.
C. Widlitz, E. B. Rosenzweig, D. Kerstein, and R. J. Barst. 2005. New predictors of
outcome in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am.J Cardiol. 95: 199-203.
46. Sitbon, O. , M. Humbert, H. Nunes, F. Parent, G. Garcia, P. Herve, M. Rainisio, and
G. Simonneau. 2002. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary
pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. JAm. Coll. Cardiol.
40:780-788.
47. McLaughlin, V. V., K. W. Presberg, R. L. Doyle, S. H. Abman, D. C. McCrory, T.
Fortin, and G. Aheam. 2004. Prognosis ofpulmonary arterial hypertension: ACCP
evidence-based clinical practice guidelines. Chest 126:78S-92S.

95

48. Miyamoto, S., N. Nagaya, T. Satoh, S. Kyotani, F. Sakamaki, M. Fujita, N.

Nakanishi, and K. Miyatake. 2000. Clinical correlates and prognostic significance
of six-minute walk test in patients with primary pulmonary hypertension.
Comparison with cardiopulmonary exercise testing. Am.JRespir.Crit Care Med.
161 :487 -492.
49. Wensel, R. , C. F. Opitz, S. D. Anker, J. Winkler, G. Hoffken, F. X. Kleber, R.
Sharma, M. Hummel, R. Hetzer, and R. Ewert. 2002. Assessment of survival in
patients with primary pulmonary hypertension: importance of cardiopulmonary
exercise testing. Circulation 106:319-324.
50. Rhodes, 1., R. 1. Barst, R. P. Garofano, D. G. Thoele, and W. M. Gersony. 1991.
Hemodynamic correlates of exercise function in patients with primary pulmonary
hypertension. JAm. Coll. Cardiol. 18: 1738-1744.
51. Myers, J., L. Gullestad, R. Vagelos, D. Do, D. Bellin, H. Ross, and M. B. Fowler.
1998. Clinical, hemodynamic, and cardiopulmonary exercise test determinants of
survival in patients referred for evaluation of he art failure. Ann. Intern. Med.
129:286-293.
52. Eysmann, S. B., H. 1. Palevsky, N. Reichek, K. Hackney, and P. S. Douglas. 1989.
Two-dimensional and Doppler-echocardiographic and cardiac catheterization
correlates of survival in primary pulmonary hypertension. Circulation 80:353-360.
53. Forfia, P. R. , M. R. Fisher, S. C. Mathai, T. Housten-Harris, A. R. Hemnes, B. A.
Borlaug, E. Chamera, M. C. Corretti, H. C. Champion, T. P. Abraham, R. E. Girgis,
and P. M. Hassoun. 2006. Tricuspid annular displacement predicts survival in
pulmonary hypertension. Am J Respir.Crit Care Med 174:1034-1041 .
54. Raymond, R. J., A. L. Hinderliter, P. W. Willis, D. Ralph, E. J. Caldwell, W.
Williams, N. A. Ettinger, N. S. Hill, W. R. Summer, B. B. de, T. Schwartz, G.
Koch, L. M. Clayton, M. M. Jobsis, J. W. Crow, and W. Long. 2002.
Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary
hypertension. J Am. Coll. Cardiol. 39:1214-1219.
55. Yeo, T. C., K. S. Dujardin, C. Tei, D. W. Mahoney, M. D. McGoon, and J. B.
Seward. 1998. Value of a Doppler-derived index combining systolic and diastolic
time intervals in predicting outcome in primary pulmonary hypertension. Am.J
Cardiol. 81:1157-1161.
56. Nagaya, N., T. Nishikimi, M. Uematsu, T. Satoh, S. Kyotani, F. Sakamaki, M.
Kakishita, K. Fukushima, Y. Okano, N. Nakanishi, K. Miyatake, and K. Kangawa.
2000. Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with
primary pulmonary hypertension. Circulation 102:865-870.
57. Torbicki, A. , M. Kurzyna, P. Kuca, A. Fijalkowska, J. Sikora, M. Florczyk, P.
Pruszczyk, J. Burakowski, and L. Wawrzynska. 2003. Detectable serum cardiac

96

troponin T as a marker of poor prognosis among patients with chronic precapillary

pulmonary hypertension. Circulation 108:844-848.
58. Rubens, C. , R. Ewert, M. Halank, R. Wensel, H. D. Orzechowski, H. P. Schultheiss,
and G. Hoeffken. 2001. Big endothelin-l and endothelin-l plasma levels are
correlated with the severity ofprimary pulmonary hypertension. Chest 120:15621569.
59. Nootens, M. , E. Kaufmann, T. Rector, C. Toher, D. Judd, G. S. Francis, and S.
Rich. 1995. N eurohormonal activation in patients with right ventricular failure from
pulmonary hypertension: relation to hemodynamic variables and endothelin levels.
J Am. Coll. Cardiol. 26: 1581-1585.
60. Voelkel, M. A. , K. M. Wynne, D. B. Badesch, B. M. Groves, and N. F. Voelkel.
2000. Hyperuricemia in severe pulmonary hypertension. Chest 117: 19-24.
61. Nickel, N. , T. Kempf, H. Tapken, J. Tongers, F. Laenger, U. Lehmann, H. Golpon,
K. Olsson, M. R. Wilkins, J. S. Gibbs, M. M. Hoeper, and K. C. Wollert. 2008.
Growth differentiation factor-15 in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am
J Respir. Crit Care Med 178 :534-541.
62. Sitbon, O. , M. Humbert, X. Jais, V. Ioos, A. M. Hamid, S. Provencher, G. Garcia,
F. Parent, P. Herve, and G. Simonneau. 2005. Long-term response to calcium
channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation
111:3105-3111.
63. Badesch, D. B., S. H. Abman, G. S. Aheam, R. J. Barst, D. C. McCrory, G.
Simonneau, and V. V. McLaughlin. 2004. Medical therapy for pulmonary arterial
hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 126:35S62S.
64. Gomberg-Maitland, M. and H. Olschewski. 2008. Prostacyclin therapies for the
treatment of pulmonary arterial hypertension. Eur.Respir.J 31 :891-901.
65. Barst, R. J., M. McGoon, V. McLaughlin, V. Tapson, S. Rich, L. Rubin, K.
Wasserrnan, R. Oudiz, S. Shapiro, 1. M. Robbins, R. Channick, D. Badesch, B. K.
Raybum, R. Flinchbaugh, J. Sigman, C. Arneson, and R. Jeffs. 2003. Beraprost
therapy for pulmonary arterial hypertension. J.Am.Coll.Cardiol. 41:2119-2125.
66. Dupuis, J. and M. M. Hoeper. 2008. Endothelin receptor antagonists in pulmonary
arterial hypertension. Eur.Respir.J 31 :407-415.
67. Corbin, J. D. and S. H. Francis. 1999. Cyclic GMP phosphodiesterase-5: target of
sildenafil. J Biol.Chem. 274:13729-13732.
68. Wilkins, M. R. , J. Wharton, F. Grimminger, and H. A. Ghofrani. 2008.
Phosphodiesterase inhibitors for the treatment of pulmonary hypertension.
Eur.Respir.J 32: 198-209.

97

69. Galie, N., H. A. Ghofrani, A. Torbicki, R. 1. Barst, L. J. Rubin, D. Badesch, T.

Fleming, T. Parpia, G. Burgess, A. Branzi, F. Grimminger, M. Kurzyna, and G.
Simonneau. 2005. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension.
N.EngI.J Med. 353:2148-2157.
70. Sastry, B. K. , C. Narasimhan, N. K. Reddy, and B. S. Raju. 2004. Clinical efficacy
of sildenafil in primary pulmonary hypertension: a randomized, placebo-controlled,
double-blind, crossover study. JAm. Coll. Cardial. 43: 1149-1153.
71. Bendayan, D. , D. Shitrit, and M. R. Kramer. 2008. Combination therapy with
prostacyclin and tadalafil for severe pulmonary arterial hypertension: a pilot study.
Respiralogy. 13:916-918.
72. Galie, N. , B. H. Brundage, H. A. Ghofrani, R. J. Oudiz, G. Simonneau, Z. Safdar, S.
Shapiro, R. J. White, M. Chan, A. Beardsworth, L. Frumkin, and R. J. Barst. 2009.
Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation 119:2894-2903.
73. Provencher, S., X. Jais, A. Yaici, O. Sitbon, M. Humbert, and G. Simonneau. 2005.
Clinical challenges in pulmonary hypertension: Roger S. Mitchell lecture. Chest
128:622S-628S.
74. McLaughlin, V. V., R. J. Oudiz, A. Frost, V. F. Tapson, S. Murali, R. N. Channick,
D. B. Badesch, R. J. Barst, H. H. Hsu, and L. J. Rubin. 2006. Randomized study of
adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am
J Respir.Crit Care Med 174:1257-1263.
75. Simonneau, G. , L. J. Rubin, N. Galie, R. 1. Barst, T. R. Fleming, A. E. Frost, P. J.
Engel, M. R. Kramer, G. Burgess, L. Collings, N. Cossons, O. Sitbon, and D. B.
Badesch. 2008. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy
in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial.
Ann.lntern.Med 149:521-530.
76. Doyle, R. L., D. McCrory, R. N. Channick, G. Simonneau, and 1. Conte. 2004.
Surgical treatments/interventions for pulmonary arterial hypertension: ACCP
evidence-based clinical practice guidelines. Chest 126:63S-71S.
77. Hertz, M. I. , D. O. Taylor, E. P. Trulock, M. M. Boucek, P. J. Mohacsi, L. B.
Edwards, and B. M. Keck. 2002. The registry of the international society for heart
and lung transplantation: nineteenth official report-2002. JHeart Lung Transplant.
21 :950-970.
78. Galie, N ., A. Manes, L. Negro, M. Palazzini, M. L. Bacchi-Reggiani, and A. Branzi.
2009. A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial
hypertension. Eur.Heart J30:394-403.
79. McLaughlin, V. V., A. Shillington, and S. Rich. 2002. Survival in primary
pulmonary hypertension: the impact of epoprostenol therapy. Circulation 106: 14771482.

98

80. McLaughlin, V. V., O. Sitbon, D. B. Badesch, R. J. Barst, C. Black, N. Galie, M.

Rainisio, G. Simonneau, and L. 1. Rubin. 2005. Survival with first-line bosentan in
patients with primary pulmonary hypertension. Eur.Respir.J 25 :244-249.
81. Provencher, S., O. Sitbon, M. Humbert, S. Cabrol, X. Jais, and G. Simonneau. 2006.
Long-term outcome with first-line bosentan therapy in idiopathic pulmonary arterial
hypertension. Eur.Heart J 27:589-595.
82. Chua, R. , A. M. Keogh, K. Byth, and A. O'Loughlin. 2006. Comparison and
validation of three measures of quality of life in patients with pulmonary
hypertension. Intern.Med J 36:705-710.
83. McKenna, S. P. , N. Doughty, D. M. Meads, L. C. Doward, and J. Pepke-Zaba.
2006. The Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR): a
measure of health-related quality of life and quality of life for patients with
pulmonary hypertension. Qual.Life Res. 15:103-115.
84.

2002. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am.JRespir. Crit

Care Med. 166: 111-117.

85.

2003. ATS/ACCP Statement on cardiopulmonary exercise testing. Am.JRespir.Crit

Care Med. 167:211-277.

86. Armstrong, R. 1979. Biochemistry: Energy liberationand use, Strauss RS, Sports
Medicine and Physiology ed. Philadelphia.
87. Gollnick, P. D. 1985. Metabolism of substrates: energy substrate metabolism during
exercise and as modified by training. Fed.Proe. 44:353-357.
88. Rowell, lB. 1969. Circulation. Med Sei Sports 1:15-22.
89. Zobi, EG., FN. Talmer, and RC. Christensen. 1965. Effect of exercise on the
cerebral circulation and metabolism. J Appl PhysioI20:1289-1293.
90. American College of Sports Medicine. 2006. ACSM's Resource Manual for
Guidelines for Exercise Testing and Prescription, 5th ed. ed. Lippincott Williams &
Wilkins.
91. Mitchell, J. H. and G. Blomqvist. 1971. Maximal oxygen uptake. NEngl.JMed.
284:1018-1022.
92. Saltin, B. 1985. Hemodynamic adaptations to exercise. Am J Cardiol. 55:42D-47D.
93. Senay, L. C., Jr. and J. M. Pivamik. 1985. Fluid shifts during exercise. Exere.Sport
Sei Rev. 13:335-387.

94. Stone, H. L., K. J. Dormer, R. D. Foreman, R. Thies, and R. W. Blair. 1985. Neural
regulation of the cardiovascular system during exercise. Fed.Proe. 44:2271-2278.

99

95. Hester, R. L. and J. Choi. 2002. Blood flow control during exercise: role for the
venular endothelium? Exerc. Sport Sci Rev. 30: 147 -151.
96. Davis, J. A., P. Vodak, J. H. Wilmore, J. Vodak, and P. Kurtz. 1976. Anaerobic
threshold and maximal aerobic power for three modes of exercise. JAppl.Physiol
41 :544-550.
97. Wasserrnan, K. , W. W. Stringer, R. Casaburi, A. Koike, and C. B. Cooper. 1994.
Determination of the anaerobic threshold by gas exchange: biochemical
considerations, methodology and physiological effects. Z. Kardiol. 83 Suppl 3: 1-12.
98. Costill, D. L. 1972. Physiology of marathon running. JAMA 221 :1024-1029.
99. Edington, D. W. and V. R. Edgerton. 1976. The biology ofphysical activity
Houghton Mifflin, Boston. 51-72.
100. Newsholme, E. A. 1979. The control of fuel utilization by muscle during exercise
and starvation. Diabetes 28 Suppl 1: 1-7.
101. Tidov, G. and K. Wieman. 1993. Zur Interpretation und Veranderbarkeit von KraftZeit-Kurven bei explosiv-ballistischen Krafteinsatzen. Dt.Z.Sportmed92-1 03.
102. Gollnick, P. D., M. Riedy, J. J. Quintinskie, and L. A. Bertocci. 1985. Differences
in metabolic potential of skeletal muscle fibres and their significance for metabolic
control. J Exp. Biol. 115:191-199.
103. Fox, E. L. , R. W. Bowers, and M. L. Foss. 1989. Physiological Basis ofPhysical
Education and Athletics, 4th ed. ed. WC Brown.
104. Costill, D. L., W. J. Fink, and M. L. Pollock. 1976. Muscle fiber composition and
enzyme activities of elite distance runners. Med.Sci.Sports 8:96-100.
105. Coggan, A. R., R. J. Spina, D. S. King, M. A. Rogers, M. Brown, P. M. Nemeth,
and J. O. Holloszy. 1992. Skeletal muscle adaptations to endurance training in 60to 70-yr-old men and women. J Appl.Physiol 72: 1780-1786.
106. Jansson, E. and L. Kaijser. 1977. Muscle adaptation to extreme endurance training
in man. Acta PhysiolScand 100:315-324.
107. Bergstrom, M. and E. Hultman. 1988. Energy cost and fatigue during intermittent
electrical stimulation of hum an skeletal muscle. J AppI.PhysioI65:1500-1505.
108. Wilmore, J. H. and D. L. Costill. 1994. Physiology of Sports and Exercise Human
Kinetics, Champaign, IL.
109. Senior, A. E. 1988. ATP synthesis by oxidative phosphorylation. Physiol Rev.
68: 177-231.

100

110. Bigland-Ritchie, B., C. L. Rice, S. J. Garland, andM. L. Walsh. 1995. Taskdependent factors in fatigue of hum an voluntary contractions. Adv.Exp. Med. Biol.
384:361-380.
111. Enoka, R. M. and D. G. Stuart. 1992. Neurobiology of muscle fatigue. J
Appl.Phy siol72: 1631-1648.
112. Metzger, J. M. and R. H. Fitts. 1986. Fatigue from high- and low-frequency muscle
stimulation: role of sarcolemma action potentials. Exp. Neurol. 93 :320-333 .
113. Fitts, R. H. and J. o. Holloszy. 1976. Lactate and contractile force in frog muscle
during development of fatigue and recovery. Am. J P hysiol 231 :430-433.
114. Westerblad, H. and D. G. Allen. 1991. Changes of myoplasmic calcium

concentration during fatigue in single mouse muscle fibers. J Gen.Phy sioI98:615 -

635.
115. Nosek, T. M., K. Y. Fender, and R. E. Godt. 1987. 1t is diprotonated inorganic
phosphate that depresses force in skinned skeletal muscle fibers. Science 236: 191193.
116. Allen, G. M., S. C. Gandevia, and D. K. McKenzie. 1995. Reliability of
measurements of muscle strength and voluntary activation using twitch
interpolation. Muscle Nerve 18:593-600.
117. Wilkie, D. R. 1986. Muscular fatigue: effects of hydrogen ions and inorganic
phosphate. Fed.Proc. 45:2921-2923.
118. Wasserman, K. , B. J. Whipp, S. N. Koyl, and W. L. Beaver. 1973. Anaerobic
threshold and respiratory gas exchange during exercise. J Appl PhysioI35:236-243.
119. Graham, T. E. 1984. Mechanisms ofblood lactate increase during exercise.
Physiologist 27:299-303.
120. Brooks, G. A. 1985. Anaerobic threshold: review of the concept and directions for
future research. Med Sci Sports Exerc. 17:22-34.
121. Sahlin, K. , R. C. Harris, B. Nylind, and E. Hultman. 1976. Lactate content and pH
in muscle obtained after dynamic exercise. Pflugers Arch. 367: 143-149.
122. Sun, X. G. , J. E. Hansen, R. J. Oudiz, and K. Wasserman. 2001. Exercise
pathophysiology in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation
104:429-435.
123. Dantzker, D. R. , G. E. D'Alonzo, J. S. Bower, K. Popat, and B. J. Crevey. 1984.
Pulmonary gas exchange during exercise in patients with chronic obliterative
pulmonary hypertension. Am.Rev.Respir.Dis. 130:412-416.

101

124. Dantzker, D. R. and G. E. D'Alonzo. 1985. Pulmonary gas exchange and exercise
performance in pulmonary hypertension. Chest 88:255S-257S.
125. Hoeper, M. M., M. W. Pletz, H. Golpon, and T. Welte. 2007. Prognostic value of
blood gas analyses in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur
Respir J29:944-950.
126. Yasunobu, Y., R. J. Oudiz, X. G. Sun, J. E. Hansen, and K. Wasserman. 2005. Endtidal PC02 abnormality and exercise limitation in patients with primary pulmonary
hypertension. Chest 127:1637-1646.
127. Whipp, B. J. , J. A. Davis, F. Torres, and K. Wasserman. 1981. A test to determine
parameters of aerobic function during exercise. JAppl.Physiol 50:217-221.
128. Deboeck, G., G. Niset, M. Lamotte, J. L. Vachiery, and R. Naeije. 2004. Exercise
testing in pulmonary arterial hypertension and in chronic heart failure. Eur.Respir.J
23:747-751.

129. Markowitz, D. H. and D. M. Systrom. 2004. Diagnosis ofpulmonary vascular limit

to exercise by cardiopulmonary exercisetesting. JHeart Lung Transplant. 23:8895.
130. Bernard, S., P. LeBlanc, F. Whittom, G. Carrier, J. Jobin, R. Belleau, and F.
Maltais. 1998. Peripheral muscle weakness in patients with chronic obstructive
pulmonary disease. Am.JRespir.Crit Care Med. 158:629-634.
131. Harrington, D., S. D. Anker, T. P. Chua, K. M. Webb-Peploe, P. P. Ponikowski, P.
A. Poole-Wilson, and A. J. Coats. 1997. Skeletal muscle function and its relation to
exercise tolerance in chronic heart failure. JAm. Coll. Cardiol. 30: 1758-1764.
132. Whittom, F., J. Jobin, P. M. Simard, P. LeBlanc, C. Simard, S. Bernard, R. Belleau,
and F. Maltais. 1998. Histochemical and morphological characteristics of the vastus
lateralis muscle in patients with chronic obstructive pulmonary disease.
Med.Sci.Sports Exerc. 30:1467-1474.
133. Schaufelberger, M., B. O. Eriksson, G. Grimby, P. Held, and K. Swedberg. 1997.
Skeletal muscle alterations in patients with chronic heart failure. Eur.Heart J
18:971-980.
134. Sullivan, M. J., H. J. Green, and F. R. Cobb. 1990. Skeletal muscle biochemistry
and histology in ambulatory patients with long-term heart failure. Circulation
81:518-527.
135. Sullivan, M. 1., H. J. Green, and F. R. Cobb. 1991. Altered skeletal muscle
metabolic response to exercise in chronic heart failure. Relation to skeletal muscle
aerobic 'enzyme activity. Circulation 84:1597-1607.

102

136. Maltais, F. , A. A. Simard, C. Simard, J. Jobin, P. Desgagnes, and P. LeBlanc. 1996.

Oxidative capacity of the skeletal muscle and lactic acid kinetics during exercise in
normal subjects and in patients with COPD. Am.JRespir. Crit Care Med. 153 :288293 .
137. Saey, D., A. Michaud, A. Couillard, C. H. Cote, M. 1. Mador, P. LeBlanc, 1. Jobin,
and F. Maltais. 2005. Contractile fatigue, muscle morphometry, and blood lactate in
chronic obstructive pulmonary disease. Am.JRespir.Crit Care Med. 171 :1109-1115.
138. Humbert, M. , G. Monti, F. Brenot, O. Sitbon, A. Portier, L. Grangeot-Keros, P.
Duroux, P. Galanaud, G. Simonneau, and D. Emilie. 1995. Increased interleukin-1
and interleukin-6 serum concentrations in severe primary pulmonary hypertension.
Am.JRespir. Crit Care Med. 151 :1628-1631.
139. Velez-Roa, S., A. Ciarka, B. Najem, J. L. Vachiery, R. Naeije, and B. P. van de.
2004. Increased sympathetic nerve activity in pulmonary artery hypertension.
Circulation 110:1308-1312.

140. Reybrouck, T., L. Mertens, I. Schulze-Neick, I. Austenat, B. Eyskens, M.

Dumoulin, and M. Gewillig. 1998. Ventilatory inefficiency for carbon dioxide
during exercise in patients with pulmonary hypertension. Clin.PhysioI18:337-344.
141. Riley, M. S., J. Porszasz, M. P. Engelen, S. M. Shapiro, B. H. Brundage, and K.
Wasserman. 2000. Responses to constant work rate bicycle ergometry exercise in
primary pulmonary hypertension: the effect of inhaled nitric oxide.
JAm.Coll.Cardiol. 36:547-556.
142. Palange, P. , S. A. Ward, K. H. Carlsen, R. Casaburi, C. G. Gallagher, R. Gosselink,
D. E. O'donnell, L. Puente-Maestu, A. M. Schols, S. Singh, and B. J. Whipp. 2007.
Recommendations on the use of exercise testing in clinical practice. Eur. Respir.J
29: 185-209.
143. Meyer, F. 1., D. Lossnitzer, A. V. Kristen, A. M. Schoene, W. Kubler, H. A. Katus,
and M. M. Borst. 2005. Respiratory muscle dysfunction in idiopathic pulmonary
arterial hypertension. Eur.Respir.J 25:125-130.
144. Bauer, R. , C. Dehnert, P. Schoene, A. Filusch, P. Bartsch, M. M. Borst, H. A.
Katus, and F. J. Meyer. 2007. Skeletal muscle dysfunction in patients with
idiopathic pulmonary arterial hypertension. Respir.Med. 101 :2366-2369.
145. Sato, Y., T. Asoh, Y. Honda, Y. Fujimatsu, I. Higuchi, and K. Oizumi. 1997.
Morphologic and histochemical evaluation of muscle in patients with chronic
pulmonary emphysema manifesting generalized emaciation. Eur.Neurol. 37:116121.
146. Bernard, S., F. Whittom, P. LeBlanc, J. Jobin, R. Belleau, C. Berube, G. Carrier,
and F. Maltais. 1999. Aerobic and strength training in patients with chronic
obstructive pulmonary disease. Am.JRespir.Crit Care Med 159:896-901.

103

147. Maltais, F. , P. LeBlanc, C. Simard, J. Jobin, C. Berube, J. Bruneau, L. Carrier, and

R. Belleau. 1996. Skeletal muscle adaptation to endurance training in patients with
chronic obstructive pulmonary disease. Am.JRespir.Crit Care Med. 154:442-447.
148. Sala, E., J. Roca, R. M. Marrades, J. Alonso, J. M. Gonzalez De Suso, A. Moreno,
1. A. Barbera, 1. Nadal, J. L. de, R. Rodriguez-Roisin, and P. D. Wagner. 1999.
Effects of endurance training on skeletal muscle bioenergetics in chronic obstructive
pulmonary disease. Am.JRespir.Crit Care Med. 159:1726-1734.
149. Lacasse, Y. , L. Brosseau, S. Milne, S. Martin, E. Wong, G. H. Guyatt, and R. S.
Goldstein. 2002. Pulmonary rehabilitation for chronic obstructive pulmonary
disease. Cochrane. Database. Syst.Rev. CD003 793.
150. Jolliffe, J. A. , K. Rees, R. S. Taylor, D. Thompson, N. Oldridge, and S. Ebrahim.
2000. Exercise-based rehabilitation for coronary heart disease.
Cochrane. Database. Syst. Rev. CDOO 1800.
151. Flynn, K. E. , I. L. Pina, D. J. Whellan, L. Lin, J. A. Blumenthal, S. J. Ellis, L. 1.
Fine, 1. G. Howlett, S. J. Keteyian, D. W. Kitzman, W. E. Kraus, N. H. Miller, K.
A. Schulman, J. A. Spertus, C. M. O'Connor, and K. P. Weinfurt. 2009. Effects of
exercise training on'health status in patients with chronic heart failure: HF-ACTION
randomized controlled trial. JAMA 301:1451-1459.
152. Nici, L., C. Donner, E. Wouters, R. Zuwallack, N. Ambrosino, J. Bourbeau, M.
Carone, B. Celli, M. Engelen, B. Fahy, C. Garvey, R. Goldstein, R. Gosselink, S.
Lareau, N. MacIntyre, F. Maltais, M. Morgan, D. O'Donnell, C. Prefault, J.
Reardon, C. Rochester, A. Schols, S. Singh, and T. Troosters. 2006. American
Thoracic Society/European Respiratory Society statement on pulmonary
rehabilitation. Am.JRespir.Crit Care Med. 173:1390-1413.
153. Casaburi, R., A. Patessio, F. Ioli, S. Zanaboni, C. F. Donner, and K. Wasserman.
1991. Reductions in exercise lactic acidosis and ventilation as a result of exercise
training in patients with obstructive lung disease. Am.Rev.Respir.Dis. 143 :9-18.
154. O'Donnell, D. E., S. Aaron, J. Bourbeau, P. Hemandez, D. Marciniuk, M. Balter, G.
Ford, A. Gervais, R. Goldstein, R. Hodder, F. Maltais, and J. Road. 2003. Canadian
Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive
pulmonary disease--2003. Can.Respir.J 10 Suppl A:11A-65A.
155. Arnold, J. M., P. Liu, C. Demers, P. Dorian, N. Giannetti, H. Haddad, G. A.
Heckman, J. G. Howlett, A. Ignaszewski, D. E. Johnstone, P. Jong, R. S. McKelvie,
G. W. Moe, J. D. Parker, V. Rao, H. J. Ross, E. J. Sequeira, A. M. Svendsen, K.
Teo, R. T. Tsuyuki, and M. White. 2006. Canadian Cardiovascular Society
consensus conference recommendations on heart failure 2006: diagnosis and
management. Can.JCardiol. 22:23-45.
156. Mereles, D., N. Ehlken, S. Kreuscher, S. Ghofrani, M. M. Hoeper, M. Halank, F. J.
Meyer, G. Karger, 1. Buss, J. Juenger, N. Holzapfel, C. Opitz, J. Winkler, F. F.

104

Herth, H. Wilkens, H. A. Katus, H. Olschewski, and E. Grunig. 2006. Exercise and

respiratory training improve exercise capacity and quality of life in patients with
severe chronic pulmonary hypertension. Circulation 114: 1482-1489.
157. Coats, A. J. , S. Adamopoulos, A. Radaelli, A. McCance, T. E. Meyer, L. Bemardi,
P. L. Solda, P. Davey, o. Ormerod, C. Forfar, and. 1992. Controlled trial of
physical training in chronic heart failure. Exercise performance, hemodynamics,
ventilation, and autonomic function. Circulation 85 :2119-2131.
158. Lowe, B., K. Grafe, C. Ufer, K. Kroenke, E. Grunig, W. Herzog, and M. M. Borst.
2004. Anxiety and depression in patients with pulmonary hypertension.
Psychosom.Med. 66:831-836.
159. Kesaniemi, Y. K. , Danforth E Jr, M. D. Jensen, P. G. Kopelman, P. Lefebvre, and
B. A. Reeder. 2001. Dose-response issues concerning physical activity and health:

an evidence-based symposium. Med.Sci.Sports Exerc. 33:S351-S358.

160. McLaughlin, V. V., S. L. Archer, D. B. Badesch, R. J. Barst, H. W. Farber, 1. R.

Lindner, M. A. Mathier, M. D. McGoon, M. H. Park, R. S. Rosenson, L. J. Rubin,
V. F. Tapson, and J. Varga. 2009. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on
pulmonary hypertension a report of the American College of Cardiology
Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart
Association developed in collaboration with the American College of Chest
Physicians; American Thoracic Society, Inc.; and the Pulmonary Hypertension
Association. J Am. Coll. Cardial. 53: 1573-1619.
161. Castelain, V., D. Chemla, M. Humbert, O. Sitbon, G. Simonileau, Y. Lecarpentier,
and P. Herve. 2002. Pulmonary artery pressure-flow relations after prostacyclin in
primary pulmonary hypertension. Am.JRespir.Crit Care Med. 165:338-340.
162. Franciosa, J. A., S. Ziesche, and M. Wilen. 1979. Functional capacity of patients
with chronic left ventricular failure. Relationship of bicycle exercise performance to
clinical and hemodynamic characterization. Am.JMed. 67:460-466.
163. Barst, R. 1., M. McGoon, A. Torbicki, O. Sitbon, M. 1. Krowka, H. Olschewski, and
S. Gaine. 2004. Diagnosis and differential assessment ofpulmonary arterial
hypertension. JAm. Coll. Cardial. 43 :40S-47S.
164. Frost, A. E., D. Langleben, R. Oudiz, N. Hill, E. Hom, V. McLaughlin, 1. M.
Robbins, S. Shapiro, V. F. Tapson, D. Zwicke, T. DeMarco, R. Schilz, M.
Rubenfire, and R. J. Barst. 2005. The 6-min walk test (6MW) as an efficacy
endpoint in pulmonary arterial hypertension clinical trials: demonstration of a
ceiling effect. Vascul.Pharmacol. 43:36-39.
165. Oga, T., K. Nishimura, M. Tsukino, T. Hajiro, A. Ikeda, and T. Izumi. 2000. The
effects of oxitropium bromide on exercise performance in patients with stable
chronic obstructive pulmonary disease. A comparison of three different exercise
tests. Am.J Respir. Crit Care Med. 161: 1897 -1901.
105

166. Pepin, V. , D. Saey, F. Whittom, P. LeBlanc, and F. Maltais. 2005. Walking versus
cycling: sensitivity to bronchodilation in chronic obstructive pulmonary disease.
Am.JRespir.Crit Care Med. 172: 1517-1522.

106