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VINCENT MAINGUY

FONCTION MUSCULAIRE PÉRIPHÉRIQUE DANS L'HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE

Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures de l'Université Laval dans le cadre du programme de maîtrise en médecine expérimentale pour l'obtention du grade de Maître ès Sciences (M.Sc.)

FACULTÉ DE MÉDECINE UNIVERSITÉ LAVAL QUÉBEC

© Vincent Mainguy, 2009

2009

Résumé L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est caractérisée par une augmentation graduelle des
Résumé
L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est caractérisée par une augmentation
graduelle des résistances vasculaires pulmonaires conduisant éventuellement à
l'insuffisance cardiaque droite et au décès. Les traitements spécifiques récents ont
considérablement amélioré la survie à long terme de ces patients. Cependant, la majorité de
ceux-ci conserve une dyspnée et une intolérance à l'effort marquée. Notre étude a testé
l'hypothèse que les patients souffrant d'HTAP présentaient une atteinte musculaire
périphérique intrinsèque contribuant à cette intolérance à l' effort. Nos résultats
ont permis
de mettre en lumière qu' en comparaison avec des sujets sains sédentaires, le muscle du
patient HTAP présente des anomalies tant morphologiques que fonctionnelles qui corrèlent
avec la tolérance à l'effort des patients. Finalement, nous avons réalisé un projet pilote de
réadaptation testant son effet sur la condition des patients HTAP. En plus de s' avéré
sécuritaire, le programme a permis d'améliorer les caractéristiques musculaires et la
tolérance à l' effort de ces patients.
11
Abstract Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by the progressive increase ln pulmonary vascular
Abstract
Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by the progressive increase
ln pulmonary vascular resistance ultimately leading to right heart failure and death.
Recently available specific therapies have considerably improved long-term PAH patients'
prognosis. However, a majority of them displays persistent and significant exercise
intolerance despite optimal therapy. We tested the hypothesis that PAH patients present
peripheral muscle dysfunction that correlated with their poor exercise tolerance. Our results
showed that compared to control healthy subjects, peripheral muscle of PAH patients
presents significant morphological and functional abnormalities. Peripheral muscle
characteristics correlated with patients' exercise tolerance. Finally, as a pilot project, we
conducted a rehabilitation program to assess its effect on PAH patients' condition. The
program was safe, weIl tolerated and led to improved muscular characteristics and exercise
tolerance of PAH patients.
111
Avant-propos Mon intérêt pour la recherche a débuté dans le cadre de mes études au
Avant-propos
Mon intérêt pour la recherche a débuté dans le cadre de mes études au baccalauréat,
plus précisément lors de mon stage au Pavillon de Prévention des Maladies Cardiaques à
l' Hôpital Laval. J ' ai alors compris et vécu concrètelnent comment l' activité physique
pouvait aider une vaste clientèle et les commentaires des patients m ' ont donné le goût d' en
comprendre un peu plus sur les mécanismes menant à l'amélioration de leur condition. J ' ai
alors été mis au courant des . travaux du Dr. Steeve Provencher qui s'intéressait aux
mécanismes entraînant la faible tolérance à l' effort ainsi que la dyspnée chez des patients
souffrant d'une maladie plutôt rare et méconnue, soit l'hypertension artérielle pulmonaire
(HTAP). J'ai tout de suite été motivé par le sujet. Ceci rejoignait exactement mes intérêts
de recherche.
J'ai donc été co-investigateur principal de ce projet de maîtrise en compagnie du
Dr. Provencher. Mon rôle a été de recruter les patients, de mettre au point la marche à
suivre pour les tests d'effort (horaire, équipement), d'évaluer les patients (calibration des
appareils, supervision des tests), d'analyser les résultats et d'écrire le manuscrit final. Le
rôle des collaborateurs fut tout d'abord d'identifier les patients potentiellement admissibles
à la participation de cette étude. Ils ont également contribué à l'établissement de la
méthodologie ainsi qu'à la rédaction de l'article scientifique. En effet, le présent mémoire
inclus l'article scientifique qui a été soumis pour publication dans la revue Thorax.
J'ai eu le privilège de travailler avec une équipe de recherche exceptionnelle dirigée
par le Dr. Provencher. J'ai eu la chance de connaître non pas seulement un directeur de
recherche d'un professionnalisme hors pair, mais également un être d'une générosité
inconditionnelle. Il est pour moi une source d'inspiration, un modèle, un mentor. Je ne
pouvais espérer mieux. Merci Steeve de m'avoir permis de participer à cette belle aventure.
IV
J ' aimerais souligner tout spécialement l'implication de mon co-directeur, le Dr. François Maltais qui
J ' aimerais souligner tout spécialement l'implication de mon co-directeur, le Dr.
François Maltais qui a su, par son expérience et son grand talent pour la recherche nous
guider et nous conseiller tout au long de ce projet. Tout comme Dr. Provencher, Dr. Maltais
est une personne exceptionnelle et je me considère très chanceux d' avoir pu travailler avec
lui. Merci également à Dr. Didier Saey avec qui j ' ai eu des conversations des plus
intéressantes et enrichissantes. Il fait partie intégrante de la réussite de ce projet. J ' aimerais
également souligner le support tant professionnel que moral des mes grands partenaires de
recherche soit: Sarah Bernard, Dr. Isabelle Vivodtzev, Philippe Gagnon et Louis
Laviolette. Vous êtes uniques.
Je voudrais ensuite remercier toute l'équipe de l' Hôpital Laval qui a participé de
près ou de loin au proj et. Merci aux infirmières Luce Bouffard, Brigitte Fortin, Jacinthe
Poirier Gaëtane Racine, et Carole St-Pierre pour leur disponibilité et leur patience, aux
professionnels de recherche Annie Michaud, Éric Nadreau et Marie-Ève Paré pour leur
précieuse aide, ainsi qu'au personnel de la Banque de Tissus de l' Hôpital Marie-Claude
Bernier, Sabrina Biardel et Christine Racine.
J'aimerais également remercier tous les participants de l'étude sans qui la recherche
clinique ne pourrait exister. Bonne chance à vous chers patients. Mes pensées sont avec
vous.
Finalement, j ' aimerais remercier tous mes amis de l' Hôpital Laval ainsi que ceux à
l' extérieur qui me supportent et m' encouragent. Un merci tout spécial revient à mes parents
Jacinthe et Gaston, à ma sœur Julie et à ma famille toute entière sans qui je ne serais pas
l' être que je suis devenu aujourd'hui. Je suis si heureux de vous avoir près de moi. Je vous
aime fort.
Je me considère donc privilégié d'avoir été le premier étudiant participant à des
études post gradués avec Dr. Provencher. Je suis certain que c'est le début d'une belle
carrière, quoique déjà bien amorcée. Bravo et bon succès Steeve!
v

« [

] le gain de la recherche, c'est la recherche même. »

- Saint Grégoire de Nysse - Homélies sur l 'Ecclésiaste

Tables des matières Résumé Abstract Avant-propos Tables des matières Liste des tableaux Liste des figures
Tables des matières
Résumé
Abstract
Avant-propos
Tables des matières
Liste des tableaux
Liste des figures
Abréviations
ii
iii
iv
vii
ix
x
xi
Chapitre 1 Introduction
Introduction générale
12
13
Circulation pulmonaire
Physiologie de la circulation pulmonaire nonnale
Pathologies relatives à la circulation pulmonaire
13
15
17
Hypertension pulmonaire
Pathophysiologie
La pression artérielle moyenne (PAPm) et ses déterminants
Fonction ventriculaire droite
Causes et classification
18
18
18
20
20
Hypertension artérielle pulmonaire
Épidémiologie
Physiopathologie
Manifestations physiopathologiques
Vasoconstriction
Remodelage
Thromboses in situ
Manifestations cliniques
Diagnostic
Pronostic
Traitements
Bloqueurs des canaux calciques
Dérivés de la prostacycline
Antagonistes des récepteurs à l' endothéline-l
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5
Combinaisons et autres traitements
Impact des traitements dans l'HTAP
Tolérance à l'effort
22
22
22
25
26
26
27
27
28
29
31
32
32
33
33
33
34
34
Réponse physiologique aiguë nonnale à l'exercice
35
Réponse
cardio-vasculaire
'.'
37
Réponse ventilatoire
38
Réponse
musculaire périphérique
40
vu
Le muscle squelettique Fatigue musculaire 40 42 Fatigue centrale 43 Fatigue périphérique Impact de la
Le muscle squelettique
Fatigue musculaire
40
42
Fatigue
centrale
43
Fatigue périphérique
Impact de la fatigue sur la tolérance à l'effort
43
45
Réponse physiologique aiguë à l'exercice dans l'HTAP
Anomalies cardio-vasculaires
Anomalies ventilatoires
46
46
47
Anomalies musculaires périphériques : Autres maladies chroniques
48
Anomalies musculaires périphériques en HTAP
48
L'activité physique dans l'HTAP
~
49
Problématique
51
Hypothèses
52
Objectifs
53
Chapitre 2 Relationship between peripheral muscle function and exercise tolerance in
idiopathie pulmonary arterial hypertension
55
Chapitre 3 Conclusion et perspectives
Conclusion
Perspectives
87
88
89
Bibliographie
92
VIn

Liste des tableaux

Chapitre 1

Tableau 1

Classification clinique des hypertensions pulmonaires

21

Tableau 2

Facteurs de risques et conditions associées à l' hypertension

artérielle pulmonaire identifiées lors du Evian Meeting (1998)

classés selon leur niveau d' évidence

respectif.

24

Tableau 3

Anomalies impliquées dans la pathogénie et/ou la progression de l' hypertension artérielle pulmonaire

25

Tableau 4

Classe fonctionnelle de l'hypertension artérielle pulmonaire selon l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS)

28

Tableau 5

Thérapies spécifiques actuellement disponibles dans l'hypertension

Caractéristiques des principales fibres musculaires du

Tableau 6

art.érielle pulmonaire

muscle squelettique

31

41

Chapitre 2

Table 1

Characteristics of the study population

71

Table 2

Peripheral muscle characteristics of the study population

73

Table 3

Patients' characteristics before and after the 12-week rehabilitation program

75

Liste des figures Chapitre 1 Figure 1 Pressions vasculaires à différents niveaux de la circulation
Liste des figures
Chapitre 1
Figure 1
Pressions vasculaires à différents niveaux de la circulation
pulmonaire
16
Figure 2
Relation entre (A) la pression de l' artère pulmonaire (PAP) et le
débit cardiaque en fonction de la proportion de la circulation
pulmonaire obstruée et (B) les résistances vasculaires pulmonaires
(RVP) en fonction du niveau d' obstruction de la circulation
pulmonaire
19
Figure 3
Altérations histologiques observées dans l' hypertension artérielle
pulmonaire
26
Figure 4
Schématisation de la consommation d'oxygène (V0 2 )
36
Figure 5
Établissement du seuil ventilatoire
39
Chapitre 2
Figure 1
(A) Non-volitional and voluntary strength of the dominant quadriceps
in idiopathic pulmonary arterial hypertension patients (white bars) and
matched sedentary controls (black bars) and (B) Correlation between
non volitional strength of the quadriceps and maximal exercise
capacity in idiopathic pulmonary arterial hypertension (white circles)
and matched sedentary controls (black circles)
77
Figure 2
Correlation between oxygen uptake at anaerobic threshold and (A) citrate
synthase level (CS); (B) 3-Hydroxyacyl CoA dehydrogenase level
(HADH) and (C) capillaries/type l fibre ratio (Cap/Type 1) in
idiopathic pulmonary arterial hypertension patients
78
Figure 3
Relative changes in respiratory parameters assessed at 100% isotime
during cycle endurance test following the rehabilitation program
79
Figure SI
Progression of training intensity over time for (A) strength training,
(B)
cycling and (C) walking
86
x
Abréviations AMPc : Adénosine monophosphate cyclique AT : Anaerobie threshold ATP : Adénosine triphosphate BMPR:
Abréviations
AMPc : Adénosine monophosphate cyclique
AT : Anaerobie threshold
ATP : Adénosine triphosphate
BMPR: Bone morphogenetic protein receptor
CO 2 : Dioxyde de carbone
Diff(a-v)02 : Différence artério-veineuse en oxygène
FC : Fréquence cardiaque
F I 0 2 : Fraction d' oxygène de l' air inspiré
F E 0 2 : Fraction d'oxygène de l'air expiré
GDF-15 : Growth difJerentiation factor 15
GMPc : Guanosine monophosphate cyclique
HDL: High Density Lipoprotein
HTP: Hypertension pulmonaire
HTAP : Hypertension artérielle pulmonaire
HIAPi: Hypertension artérielle pulmonaire idiopathique
IC : Index cardiaque
IL- : Interleukine
1. V.
: Intra veineux
NO : Oxyde Nitrique
O 2 : Oxygène
OMS: Organisation mondiale de la santé
PDGF: Platelet-derived growthfactor
PAP : Pression de l'artère pulmonaire
PAPm : Pression moyenne de l'artère pulmonaire
P0 2 : Pression partielle en oxygène
POG : Pression moyenne de l'oreillette gauche
Q : Débit cardiaque
Qp : Débit sanguin pulmonaire
Q02: Consommation d'oxygène en périphérie
QC0 2 : Production de dioxyde de carbone en périphérie
RER : Respiratory Exchange Ratio
RVP : Résistances vasculaires pulmonaires
S.C.: Sous cutané
TGF-f1: Transforming growthfactor beta
TM6 : Test de marche de six minutes
VE:Ventilation minute
VEGF : Vascular endothelial growthfactor
VIH : Virus d'immunodéficience humaine
V0 2 : Consommation d'oxygène
V0 2max : Consommation maximale d'oxygène
VR : Volume résiduel
Xl
Chapitre 1 Introduction
Chapitre 1
Introduction
Introduction générale L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie grave qui touche principalement
Introduction générale
L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie grave qui touche
principalement des jeunes femmes âgées entre 20 et 50 ans. Malgré le développement de
nouveaux traitements spécifiques, ces patients demeurent très dyspnéiques et intolérants à
l'effort. La présence de plusieurs anomalies systémiques ainsi que les faibles corrélations
existantes entre les paramètres hémodynamiques et
la tolérance à l' effort nous ont amené à
suspecter une atteinte musculaire significative chez ces patients. Mes travaux de maîtrise se
sont donc principalement concentrés sur
l' étude de la fonction musculaire périphérique
dans l' hypertension artérielle pulmonaire afin de déterminer si elle influençait de façon
significative la tolérance à l'effort de ces patients. Également, un programme de
réadaptation n'est pas une pratique courante dans le domaine par crainte d' aggraver la
condition des patients. Nous voulions donc également vérifier la tolérance des patients
HTAP pratiquant un programme de réadaptation supervisé et d'en évaluer l'effet sur leur
fonction musculaire. L'amélioration de la tolérance à l'effort de ces patients est le but
ultime de nos interventions. L'étude de la fonction musculaire et les moyens d'améliorer
cette dernière sont possiblement de bons moyens d'améliorer la tolérance à l'effort et du
même coup la qualité de vie de ces patients.
Circulation pulmonaire
L'appareil cardio-vasculaire humain est un réseau ramifié dont le but est
d'acheminer le sang vers les tissus par les vaisseaux sanguins assurant ainsi leur bon
fonctionnement. Ce réseau, quoique complexe, se divise simplement en deux circulations
distinctes soit la grande (systémique) et la petite circulation (pulmonaire). La circulation
systémique origine du cœur gauche. Elle achemine le sang oxygéné et riche en nutriments
par le biais des artères vers les organes et tissus périphériques. Les artères se distinguent
des veines par leur couche intermédiaire de tissu musculaire leur conférant le pouvoir de se
contracter ou se relâcher en réponse à certaines hormones ou à certains stimuli nerveux. Le
13
retour du sang, désormais pauvre en oxygène et plus ou mOIns riche en déchets métaboliques,
retour du sang, désormais pauvre en oxygène et plus ou mOIns riche en déchets
métaboliques, est assuré par le système veineux. Ces veines, plus compliantes que les
artères, assurent le retour sanguin en partie grâce à des valves unidirectionnelles contenues
dans les plus grandes de ces dernières. Le sang circule alors vers le cœur droit qui achemine
ensuite le sang pauvre en oxygène vers les poumons via la circulation pulmonaire.
Ainsi se succèdent les artères pulmonaires élastiques (> 1-2 mm de diamètre), les
artères musculaires (100 J.lm à < 2 mm), puis les artérioles qui perdent progressivement leur
musculature. Ces vaisseaux dits « extra-alvéolaires» font alors place à un vaste réseau de
capillaires en contact étroit avec les alvéoles (vaisseaux alvéolaires). Grâce à une surface
d'échange
alvéolo-capillaire de 50-70 m 2 , la circulation pulmonaire accomplit alors son
rôle essentiel: les échanges gazeux entre le sang et l'air. Ce processus est vital, puisque
c'est à ce niveau que les échanges gazeux s'effectuent. L'oxygène (0 2 ) est alors absorbé
dans les poumons et le dioxyde de carbone (C0 2 ) y est expulsé. Le sang oxygéné est
ensuite ramené vers l'oreillette gauche par les veines pulmonaires, puis retourne dans la
circulation systémique. Sans ces échanges, l'ensemble du corps humain ne pourrait remplir
ses fonctions. La circulation pulmonaire accomplit aussi plusieurs fonctions secondaires
importantes. Le faible diamètre des capillaires « 10 J.lm) permet de filtrer toute particule
provenant de la circulation veineuse évitant ainsi l'embolisation systémique de matériel.
Elle sert également de réservoir à capacitance entre les deux ventricules permettant de
minimiser les fluctuations du débit cardiaque entre chaque battement cardiaque.
Finalement, les cellules endothéliales présentent une activité métabolique intense l . Par
exemple, l'angiotensine l, la bradykinine, et la prostaglandine El sont largement
métabolisées par les poumons.
Il faut noter que le système respiratoire est aussi irrigué par la circulation
bronchique, d'origine systémique, qui perfuse la trachée, les bronches et la plèvre viscérale
et ne participe donc pas aux échanges gazeux entre l'air et le sang.
14

1

1

1 _-

Physiologie de la circulation pulmonaire normale Contrairement au foie ou aux reins, par exemple, qui
Physiologie de la circulation pulmonaire normale
Contrairement au foie ou aux reins, par exemple, qui ne reçoivent qu' une partie de
la circulation sanguine systémique,
l' ensemble du débit sanguin corporel passe par les
poumons. Néanmoins, la circulation pulmonaire est un système à basse pression. Chez le
suj et sain, la pression
artérielle pulmonaire moyenne est d ' environ 12 ± 3 mmHg 2 . Les
résistances vasculaires pulmonaires (RVP) sont également basses. Les RVP sont calculées
selon la loi de Ohm :
RVP = (PAPm - P OG ) / Qp
où PAPm correspond à la pression moyenne de l' artère pulmonaire, POG à la pression
moyenne de l ' oreillette gauche et Qp au débit sanguin pulmonaire. Les RVP peuvent
également être modélisées selon l' équation de Poiseuille , décrivant les paramètres
influençant la résistance à un flot laminaire et constant à travers un tube rigide, selon
l' équation suivante:
où R représente la résistance, 11 la viscosité du fluide, 1 et r la longueur et le rayon du tube.
Ainsi, un changement minime de rayon influence considérablement la résistance. Ces
modélisations permettent de décrire de façon simple les caractéristiques résistives des
artères pulmonaires. Cependant, celles-ci présentent des limitations maj eures puisque les
artères pulmonaires correspondent à un système complexe d'embranchements distensibles,
le sang constitue un fluide non homogène, et le flot est pulsatile (Figure 1).
15
Oreillette Ventricule Artère Oreillette Transition droite droit pulmonaire gauche 25 20 0> I E 15
Oreillette
Ventricule
Artère
Oreillette
Transition
droite
droit
pulmonaire
gauche
25
20
0>
I
E
15
E
C-
o
°
00 10
CI)
Q)
L-
0
5 Î\tJ\A.
0
Figure 1. Pressions vasculaires à différents niveaux de la circulation pulmonaire
La pression moy enne est généralement de 2 à 8 mmHg dan s l 'oreillette droite, 12 à 15
mmHg dans l 'artère pulmonaire et de 5 à 12 mmHg dans l 'oreillette gauche. La pression
de l 'artère pulmonaire se différencie du ventricule droit en raison de la pression
diastolique qui se maintient entre 5 et 12 mmHg en raison de la valve pulmonaire. À
l 'inverse, la p ression ventriculaire droite s 'approche de 0 mmHg lors de la diastole. La
pression capillaire « réelle» est intermédiaire entre la pression artérielle pulmonaire
diastolique et la pression de l 'oreillette gauche. En l 'absence de maladie influençant le
retour veineux, la pression capillaire réelle s 'approche de la pression de l 'oreillette gauche
qui peut être estimée lors du cathétérisme cardiaque droit par la pression d 'occlusion ou
« wedge ». La pulsatilité de la circulation pulmonaire s 'amenuise progressivement pou r
devenir un flot quasi constant au niveau des capillaires pulmonaires.
Ainsi, les RVP telles que calculées selon la loi de Ohm n ' expliquent que 50% de la
post-charge réelle du ventricule droit, puisqu'elles négligent les éléments de la pulsatilité
naturelle du flot pulmonaire. Cette post-charge réelle peut être évaluée par l' impédance
vasculaire qui résulte de l' interaction entre les RVP, l' élastance des vaisseaux pulmonaires,
l'inertie du sang et l' onde réfléchie 2 ;3 .
Chez le sujet sain, c' est la microcirculation pulmonaire qui est en grande partie
responsable des RVP. L' hypoxie alvéolaire est l' élément provoquant la vasoconstriction
artériolaire la plus puissante 4 . Cette réaction est majorée par l' augmentation de
concentrat ion plasmatique d ' ion H+ ou de la pression partielle en dioxyde de carbone dans
le sang 5 ;6. Les RVP sont également influencées par la viscosité sanguine 7 , la pression
pleurale et les volumes pulmonaires 8 . Les RVP diminuent avec l' augmentation du débit
16
cardiaque, en raIson de la distension et du recrutement de vaIsseaux pulmonaires préalablement peu sollicités.
cardiaque, en raIson de la distension et du recrutement de vaIsseaux pulmonaires
préalablement peu sollicités. Finalement, de nombreux médiateurs sont impliqués dans la
vasoconstriction (sérotonine, endothéline, norepinéphrine, thomboxane, angiotensine II,
histamine) et la vasodilatation (oxyde nitrique, prostaglandine 1 2 et E 2 et bradykinine) des
vaisseaux pulmonaires 9 . Le système nerveux autonome semble jouer un rôle limité dans le
contrôle des RVP.
Pathologies relatives à la circulation pulmonaire
Plusieurs pathologies pulmonaires sont propres à la circulation sanguine
pulmonaire. Premièrement, l'embolie pulmonaire
résulte en
la présence d'un caillot 10 ou
d'une bulle d'air non dissoute ll transportés par la circulation jusqu'à l' artère pulmonaire.
Elle a comme conséquence d'affecter l'irrigation adéquate des poumons. Deuxièmement,
l' œdème pulmonaire est l' accumulation de liquide au niveau des poumons, plus
précisément au niveau des tissus extravasculaires 12 • Elle peut être le résultat d' une
pathologie cardiaque gauche, dû à des lésions parenchymateuses pulmonaires ou bien
conséquente à une perfusion sanguine de trop grand volume. Troisièmement, des
malformations artério-veineuses pulmonaires congénitales telle la maladie de Rendu-Osler-
Weber se retrouvent dans cette catégorie. Finalement, l'hypertension pulmonaire qui fait
l'objet de ce mémoire vient terminer la liste des différentes conditions affectant la
circulation pulmonaire. Elle est décrite de fond en comble dans la prochaine partie.
17

Hypertension pulmonaire

Pa th ophysiologie

Hypertension pulmonaire Pa th ophysiologie La pression artérielle moyenne (PAPm) et ses déterminants L '

La pression artérielle moyenne (PAPm) et ses déterminants

L ' hypertension pulmonaire se définit comme une élévation persistante de la pression artérielle pulmonaire moyenne >25mmHg au repos ou >30mmHg à l' exercice 2 . La relation entre la pression de l' artère pulmonaire, le débit cardiaque, les RVP et la pression de l' oreillette gauche se définit selon l' équation de Ohm modifiée suivante:

PAPm = Qp x RVP + P OG

Ainsi, l'hypertension peut résulter d'une augmentation du débit sanguin pulmonaire (Qp), de la pression de l' oreillette gauche, des RVP ou d' une combinaison de ces facteurs. En raison de la capacité de distension et de recrutement de la circulation pulmonaire, l' augmentation isolée du débit cardiaque ou de la pression de l' oreillette gauche a généralement peu d'effets sur la pression de l' artère pulmonaire ou entraîne une hypertension pulmonaire légère. À l' inverse, les conditions diminuant la surface vasculaire sont susceptibles d' augmenter considérablement les RVP. Cependant, une perte de 50-60% de la surface du lit vasculaire pulmonaire est nécessaire pour résulter en une augmentation significative des RVP et de la pression de l ' artère pulmonaire (Figure 2)13 ) 4.

,

A 8 0> 60 I E 5 Cl) c 40 c Cl) >- 0 E
A
8
0>
60
I
E
5
Cl)
c
40
c
Cl)
>-
0
E
Cl
20
«
Cl
0
o
2
o
4
6
20
40
60
80
100
Débit cardiaque, L.min- 1 .m- 2
0/0 d'obstruction vasculaire
Figure 2. Relation entre (A) la pression de l'artère pulmonaire (PAP) moyenne et le
débit cardiaque en fonction de la proportion de la circulation pulmonaire obstruée et
(B) les résistances vasculaires pulmonaires (RVP) en fonction du niveau d'obstruction
de la circulation pulmonaire
En présence d 'une obstruction vasculaire, le recrutement et la distension du lit vasculaire
résiduel limitent initialement l 'élévation de la PAP et des RVP, avec peu d 'augmentation
des RVP jusqu'à une obstruction de l 'ordre de 50%. La relation entre l 'importance de
l 'obstruction et les RVP est donc hyperbolique. Cette relation, décrite dans l 'embolie
pulmonaire 13 ;14, est physiologiquement applicable à l 'hypertension pulmonaire.
La relation entre la PAPm et le débit cardiaque demeure linéaire à des niveaux
physiologiques de
débit cardiaque 2 ;1 5;16. Chez le sujet sain, la PAPm s ' élève peu à
l' exercice en raison de la baisse concomitante des RVp 17 . Cette augmentation résulte
donc
surtout de l' élévation du débit cardiaque et de la POG. Des augmentations importantes de la
PAPm peuvent être observées lors de l'exercice intense avec des débits cardiaques
extrêmes (athlètes) ou lors d' élévation importante de la Poo (sujets âgés)17. Pour la majorité
des patients souffrant d' hypertension pulmonaire, la PAPm est largement augmentée au
repos en raison des RVP élevées. L'effort est également associé à une augmentation
disproportionnée de la PAPm. À un stade intermédiaire, les sujets présenteront une PAPm
dans les limites de la normale au repos « 25mmHg). Lors de l'effort, même léger, on
notera une élévation disproportionnée de la PAPm puisque la circulation pulmonaire aura
perdu la faculté d' abaisser ses RVP à l' effort.
19
Fonction ventriculaire droite Le ventricule droit est une structure à paroi mince fonctionnant comme générateur
Fonction ventriculaire droite
Le ventricule droit est une structure à paroi mince fonctionnant comme générateur
de volume. Il est très sensible aux changements de post-charge. Ainsi, la fonction
ventriculaire droite peut être altérée même lorsque les RVP sont peu augmentées 18. La
contractilité du ventricule droit et son volume d' éjection sont alors diminués.
L ' augmentation de la fréquence cardiaque est alors le seul moyen d'augmenter le débit
cardiaque 19;20. Puisque les deux ventricules cardiaques fonctionnent en série, cette
dysfonction cardiaque droite entraîne une diminution conséquente de la pré-charge du
ventricule gauche. La surcharge de pression dans le ventricule droit entraîne également une
rectitude ou même une inversion de la courbure normale du septum interventriculaire 2 •
Cette compression par le ventricule droit dilaté à l' intérieur d' un péricarde peu distensible
vient donc altérer la compliance du ventricule gauche. Ces altérations mènent à la
diminution du débit cardiaque systémique et éventuellement à une chute de la tension
artérielle. La diminution de perfusion myocardique qui s'ensuit diminue encore davantage
la réserve cardiaque 21. Lorsque cette augmentation de post-charge est progressive et
prolongée, le ventricule droit compense par une hypertrophie de sa paroi qui permet
d' augmenter sa contractilité tout en diminuant sa tension de surface. Néanmoins, cette post-
charge du ventricule droit cause à terme une défaillance cardiaque droite qui sera
responsable des symptômes et éventuellement du décès des patients 22 .
Causes et classification
Les causes d'hypertension pulmonaire sont multiples et sont catégorisées en
fonction de leur pathophysiologie 23 - 26 , de leur présentation clinique et de leur approche
thérapeutique (Tableau 1)27.
20

Tableau 1. Classification clinique des hypertensions pulmonaires

(Classification révisée lors du World Symposium - Venise 2003)

1. Classification clinique des hypertensions pulmonaires (Classification révisée lors du World Symposium - Venise 2003)

1.1

Idiopathique (anciennement dénommée primitive)

1.2

Familiale

1.3

Associée à une condition sous-jacente:

1.3.1. Connectivite

1.3.2. Cardiopathie congénitale

1.3.3. Hypertension portale

1.3.4. Infection VIH

1.3.5. Médications et toxiques

1.3.6. Autres (dysthyroïdie, maladie de Gaucher, hémoglobinopathies, syndromes myéloprolifératifs, splénectomie, télangiectasie hémorragique héréditaire)

1.4.

Associée avec une atteinte veineuse/capillaire

1.4.1. Maladie veino-occlusive

atteinte veineuse/capillaire 1.4.1. Maladie veino-occlusive 3.1. Maladie pulmonaire obstructive chronique 3.2. Maladie
atteinte veineuse/capillaire 1.4.1. Maladie veino-occlusive 3.1. Maladie pulmonaire obstructive chronique 3.2. Maladie
atteinte veineuse/capillaire 1.4.1. Maladie veino-occlusive 3.1. Maladie pulmonaire obstructive chronique 3.2. Maladie

3.1. Maladie pulmonaire obstructive chronique

3.2. Maladie interstitielle

3.3. Troubles ventilatoires du sommeil

3.4. Hypoventilation alvéolaire

3.5. Exposition chronique à l'altitude

3.6. Anomalies du dével ent
3.6.
Anomalies du dével
ent
chronique à l'altitude 3.6. Anomalies du dével ent Sarcoïdose, histiocytose X, lymphangiomyomatose,

Sarcoïdose, histiocytose X, lymphangiomyomatose, compression vasculaire r:lrt"~rln'""'athies,tumeurs, fibrose médiastinale

Adapté de Provencher et al

.

Hypertension artérielle pulmonaire L' hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est donc une sous-classe de l'
Hypertension artérielle pulmonaire
L' hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est donc une sous-classe de
l' hypertension pulmonaire et se caractérise par une augmentation progressive des
résistances à l' écoulement sanguin. Les critères hémodynamiques de l' HTAP sont les
mêmes que dans l' hypertension pulmonaire,
c' est-à-dire une pression artérielle pulmonaire
moyenne >25mmHg au repos ou >30rnrnHg à l' exercice, en association avec une pression
artérielle pulmonaire d ' occlusion <15mmHg. Ce dernier critère témoigne de l' absence
d' élévation de pression dans les cavités cardiaques gauches (P OG ). Dans ces circonstances,
l' augmentation des RVP est donc responsable de cette hypertension pulmonaire.
Épidémiologie
La prévalence de l'HTAP a longtemps été sous-estimée. Selon différentes études
récentes , la prévalence de l' hypertension pulmonaire varie entre 20 et 50 cas par
million 29 ;3o. De ce nombre, environ 39 à 50% des patients souffrent spécifiquement
d' hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (HTAPi). La maladie touche trois fois
plus les femmes que les hommes. Elles sont plus fréquemment âgées de 20 à 50 ans.
Malgré tout, l' HTAP peut affecter les individus de tous les âges et de toutes les races.
Physiopathologie
La pathogénie de la maladie demeure mal comprise, mais semble résulter d' un
amalgame entre une prédisposition génétique et la présence de certains facteurs de risques.
Des mutations germinales d' un gène codant pour le récepteur de type II de la
superfarnille du TGF-fi (Bone Morphogenie Protein Reeeptor II, BMPR2) localisé sur le
chromosome 2q33 ont été identifiées dans 75% des HTAP familiales et dans 10 à 30 % des
22
HTAPi 31 - 33 . Ce genre de mutations est rarement identifié dans les autres
HTAPi 31 - 33 . Ce
genre de mutations est rarement identifié dans les autres formes d ' HTAP. Il
pourrait donc y avoir d' autres mutations à identifier, possiblement liés à la voie BMP/TGF-
~, jouant un rôle considérable dans la régulation de la vascularisation pulmonaire.
Néanmoins, l'
expression de BMPR2 est diminuée même en l' absence de mutations 34 .
Cependant, des études génétiques semblent démontrer que des mutations pour le
gène codant pour le BMPR2 ne sont pas suffisantes, en soi, pour expliquer le
développement de l' HTAp 27 . L' apparition de la maladie nécessite probablement que cette
prédisposition génétique soit couplée à des facteurs de risque variant de définitifs à
probables (Tableau 2)35. Cependant, elle peut apparaître sans cause connue ou évidente
comme dans le cas de l' hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (HTAPi).
23
Tableau 2. Facteurs de risques et conditions associées à l'hypertension artérielle pulmonaire identifiées lors du
Tableau 2. Facteurs de risques et conditions associées à l'hypertension artérielle
pulmonaire identifiées lors du Evian Meeting (1998) classés selon leur niveau
d'évidence respectif
Définitives
• Aminorex
• Fenfluramine
• Dexfenfluramine
• Toxic r
seed oil
Très probables
Amphétamines
L-
e
Probables
• Meta-amphétamines
• Cocaïne
• A
ts chémothér
ues
Improbables
Antidépresseurs
Contraceptifs oraux
Hormonothérapie (œstrogène)
Ci~n
o.1-f-o.
Définitive
• Sexe
Probables
Grossesse
ue
Improbable
• Obésité
Définitives
• Virus d'immunodéficience humaine
Très probables
• Hypertension portale/maladie du foie
• Connectivites
• Shunt cardi
Probables
ue
énital
• Problèmes thyroïdiens
• Conditions hématologiques
• Maladies métabolO ues ou ~a
"\aT11r1ues
rares
Adapté de Galiè and al. 36
24
Manifestations physiopathologiques Les principales manifestations physiopathologiques de l' HTAP sont résumées dans
Manifestations physiopathologiques
Les principales manifestations physiopathologiques de l' HTAP sont résumées dans
le Tableau
32 3 .
Tableau 3. Anomalies impliquées dans la pathogénie et/ou la progression de
l'hypertension artérielle pulmonaire
'Anomalies
Conséquences
t,"
}:
Dysfonction endothéliale
Favorise la vasoconstriction et la
(Déficit en AMPc et GMPc et élévation de
prolifération cellulaire.
l'endothéline-l )
Sous expression des canaux potassiques des
Favorise la contraction et la
muscles lisses
prolifération des cellules
musculaires lisses.
Anomalies inflammatoires
Le rôle de ces anomalies dans la
(Élévation des
taux sériques d' IL-l et d' IL-6,
pathogénie de la maladie demeure
auto-anticorps circulants (10-40% des patients),
incertain.
infiltration inflammatoire dans les lésions
plexiformes, surexpression de chimiokines
endothéliales)
Dysfonction plaquettaire
Favorisent les
thromboses in situ ,
(Production altérée de
thromboxane A2 , de
la vasoconstriction et la
PDGF, de sérotonine, de TGF-fJ et de VEGF)
prolifération cellulaire.
Adapte de
Farber et al. 2J
AMPc = adénosine monophosphate cyclique; GMPc = guanosine monophosphate
cyclique; IL = interleukine; PDGF = platelet-derived growthfactor; TGF-B =
transforming growthfactor beta; VEGF = vascular endothelial growthfactor.
Les artérioles touchées sont pour la plupart :s 5001lm37. La dysfonction endothéliale semble
jouer un rôle clé dans le développement de la maladie. Trois facteurs découlant de cette
25
dysfonction semblent être impliqués dans l'augmentation des RVP qui caractérise cette maladie soient la
dysfonction semblent être impliqués dans l'augmentation des RVP qui caractérise cette
maladie soient la vasoconstriction, le remodelage et les thromboses in situ.
Vasoconstriction
La production chroniquement altérée de médiateurs régulant la vasodilatation tels
l'oxyde nitrique et la prostacycline, ainsi que l'exposition prolongée et accrue d'agents
vasoconstricteurs tels l' endothelin-l et thromboxane A 2 affectent le tonus vasculaire
pulmonaire. Une diminution d' un métabolite de la prostacycline (6-keto-prostacycline F 2 a.)
et une augmentation concomitante d'un métabolite de thromboxane A 2 (thromboxane B 2 )
sont d'ailleurs détectables dans l'urine des patients 23 .
Remodelage
Également, un débalancement entre les agents anti-angiogéniques et mitogéniques
favorise le remodelage artériel. La lumière vasculaire y est alors considérablement réduite.
Ce remodelage artériel pulmonaire inclut la fibrose et l'épaississement de sa paroi interne
(intima) l'hypertrophie de la paroi intermédiaire musculaire (média), ainsi que des
occlusions et des lésions plexiformes prédominantes sur sa couche externe, l'adventice 26 ;38
(Figure 3).
Figure 3. Altérations histologiques observées dans l'hypertension artérielle
pulmonaire
Le remodelage vasculaire implique toutes les tuniques de la paroi des petits vaisseaux
pulmonaires (grossissement X200). (A) Épaississement de l'intima avec hypertrophie de la
média; (B) Fibrose intimale lamellaire concentrique; (C) Lésion plexiforme.
26
Thromboses in situ Finalement, un débalancement entre des agents anti-thrombotiques et pro- thrombotiques
Thromboses in situ
Finalement,
un
débalancement
entre
des
agents
anti-thrombotiques
et
pro-
thrombotiques favorise l' apparition de thromboses dans les artérioles pulmonaires.
Manifestations cliniques
Les sIgnes et symptômes de l' HTAP sont initialement vagues. Les premières
manifestations de la maladie rapportées par les patients sont souvent une fatigue accrue et
un essoufflement inhabituel à l' effort. À l' examen physique, certains bruits cardiaques
anormaux peuvent être perçus par le clinicien (Gallop, augmentation du P2), de même que
des jugulaires distendues et un œdème périphérique et abdominal. Plus rarement, une
malformation des ongles appelée hippocratisme digitale peut être observé. Également, ces
patients peuvent présenter une saturation artérielle en oxygène à l'air ambiant qui est
diminuée. Les résultats des tests de fonction respiratoire révèlent parfois une capacité de
diffusion des poumons diminuée, un léger symptôme obstructif et/ou une légère réduction
des volumes pulmonaires. Certaines anomalies peuvent être visibles à
l'électrocardiogramme (hypertrophie ventriculaire droite par exemple) et à la radiographie
pulmonaire (cardiomégalie, dilatation des artères pulmonaires). Ces signes sont toutefois
tardifs dans l' évolution de la maladie.
En raison de la non-spécificité des symptômes, le premier réflexe de la part du
patient ou du clinicien est donc d'attribuer les symptômes initiaux de la maladie au stress, à
l'obésité, au sédentarisme et même à d'autres maladies respiratoires comme l'asthme. Ceci
a comme conséquence de retarder le diagnostic. Ce n ' est donc que lorsque les dommages
vasculaires se retrouvent dans un stade avancé que des signes et symptômes plus précis de
la maladie apparaissent et que le diagnostic est porté 22 . En effet, l' HTAP n' est bien souvent
diagnostiquée que deux à trois ans après l'apparition des premiers symptômes 39 . Dans la
majorité des cas, les patients diagnostiqués présentent déjà des limitations marquées à
l' effort, susceptibles d' affecter largement leur qualité de vie. En raison de l'importance de
27

leurs symptômes, ils se voient généralement attribuer un niveau de classe fonctionnelle

III/IV selon la classification de l' Organisation Mondiale de la Santé (OMS) (Tableau

4)39;40.

Tableau 4. Classe fonctionnelle de l'hypertension artérielle pulmonaire selon l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS)

·'CIasse FonctionneUe Description
·'CIasse FonctionneUe
Description

Classe 1

Hypertension artérielle pulmonaire qui ne résulte en aucune limitation de l' activité physique. Les activités de la VIe quotidienne n' induisent aucun symptôme de dyspnée, de fatigue,

Classe II

de douleur thoracique ou d' étourdissements s' apparentant à une perte de conscience. Hypertension artérielle pulmonaire qui résulte en une légère limitation de l' activité physique. Le patient est confortable au repos, mais les activités de la vie quotidienne peuvent induire

Classe III

une dyspnée, de la fatigue, des douleurs thoraciques ou des étourdissements s' apparentant à une perte de conscience. Hypertension artérielle pulmonaire qui résulte en une limitation marquée de l' activité physique. Le patient est confortable au repos, mais le moindre effort peut induire une dyspnée, de la fatigue, des douleurs thoraciques ou des étourdissements s'apparentant à une perte de conscience.

Classe IV

Hypertension artérielle pulmonaire qui résulte en une incapacité complète de fournir un effort physique sans présenter le moindre symptôme. Le patient présente des SIgnes d' insuffisance cardiaque droite. La dyspnée, la fatigue, des douleurs thoraciques et des étourdissements s' apparentant à une perte de conscience peuvent être présents au repos et augmentent en intensité lors du moindre effort.

Adapte de Humbert et al 40

Diagnostic

Le diagnostic d' hypertension pulmonaire doit être suspecté en présence de dyspnée

et d'intolérance à l'effort, particulièrement en présence d'une pathologie susceptible d' être

associée à l'hypertension pulmonaire (Tableau 1). Des symptômes disproportionnés par

rapport à la sévérité de la maladie cardiaque ou respiratoire déjà connue incitent également

à rechercher une hypertension pulmonaire associée. La pression de l' artère pulmonaire peut être estimée
à rechercher une hypertension pulmonaire associée. La pression de l' artère pulmonaire peut
être estimée par échographie cardiaque 41 . Le diagnostic est par
contre confirmé par
cathétérisme cardiaque droit42. Sous anesthésie locale, un cathéter est introduit par la veine
fémorale ou jugulaire. Celui-ci est couplé à un petit ballonnet à son extrémité et est qualifié
de flottant (cathéter de Swan-Ganz). Par surveillance constante de la morphologie des
courbes de pression, il est acheminé dans l' oreillette droite. Une fois à ce niveau, le
ballonnet est alors gonflé, puis transporté par le flux sanguin dans le ventricule droit, puis
dans l' artère pulmonaire. Il est alors possible de mesurer plusieurs paramètres
hémodynamiques pulmonaires tels que les pressions de l' oreillette et du ventricule droit, la
pression artérielle pulmonaire, la pression artérielle pulmonaire d ' occlusion, le débit
cardiaque (DC), l' index cardiaque (rC) et de calculer les RVP. Tel que mentionné
précédemment, les critères hémodynamiques diagnostiques de repos alors utilisés sont une
pression artérielle pulmonaire moyenne >25mmHg et une pression artérielle pulmonaire
d' occlusion <15mmHg.
Pronostic
Jusqu' à tout récemment, c'est-à-dire à la fin des années 1990, la survie médiane au
moment du diagnostic était de moins de trois ans pour la forme idiopathique et de moins de
un an pour l' HTAP associée à la sclérodermie 22 ;43 A 4 . À l' inverse, les patients souffrant
d'une HTAP associée avec une cardiopathie congénitale semblent avoir un meilleur
pronostic 44 . Le type d'HTAP influence donc directement la survie des patients. Le
pronostic de 1'HTAP est également influencé par plusieurs autres facteurs. En ce qui
concerne la race, une étude récente a démontré que le fait d'être de souche afro-américaine
ou bien asiatique était associé avec un plus haut risque de mortalité dans l'HTAPi 45. En ce
qui concerne l'âge, l'année d' apparition de la maladie et le sexe, les données sont
inconsistantes et ne prédisent pas le survie des patients HTAp 22 .
29

Les paramètres hémodynamiques ont été beaucoup étudiés dans le but de tenter de prédire la survie des patients. Lors d' une analyse univariée, D ' Alonzo et al. , trouvèrent trois variables hémodynamiques prédictives de la survie des patients HTAP soient la PAPm, la pression moyenne de l' oreillette droite et l' IC 22 . Cependant, ces valeurs pronostiques sont à reconsidérer selon le type d' HTAP et selon la médication administrée. Ces valeurs hémodynamiques ne sont donc pas prédictives d'un mauvais pronostic dans toutes les études et des résultats opposés sont parfois observés. Une étude a même démontré qu'une diminution de la PAPm était associée avec une survie diminuée 46 . Les auteurs expliquèrent qu' une diminution de la PAPm pourrait être le reflet d'une condition cardiaque droite plus gravement altérée.

La classe fonctionnelle de l' OMS est également prédictive de la survie des patients HTAP. Le risque de mortalité augmente avec la dégradation de la classe fonctionnelle, et ce indépendamment du type d'HTAP et de la médication en cours 47 . Également, la tolérance à l' effort est intimement reliée au pronostic des patients HTAP. Miyamoto et al, ont d' abord documenté une bonne corrélation entre la consommation maximale d'oxygène recueillie lors d'une épreuve d'effort maximal sur vélo et la distance marchée lors du test de marche de six minutes (TM6)48. De plus, ils ont d~montré que la distance marchée lors du TM6 était le seul paramètre indépendamment associé avec la survie des patients HTAPi parmi plusieurs autres paramètres non invasifs tels l'âge, le sexe, la fréquence cardiaque et la

La V0 2 max des patients est également un facteur

saturation de l ' hémoglobine en oxygène.

pronostique indépendant dans l'HTAPi 49 . La tolérance à l'effort corrèle donc mieux avec la classe fonctionnelle et le pronostic que ne l'est la sévérité hémodynamique 48 - 51 exprimée communément par un faible débit cardiaque ou par une pression artérielle pulmonaire moyenne élevée.

Plus récemment, le rôle de certains paramètres à l' échographie cardiaque 41 ;52-55

(épanchement péricardique, taille

marqueurs de fonction cardiaque droite55) ainsi que des biomarqueurs sériques (peptide natriurétique 56 , troponine 57 , endothéline-1 58 , noradrénaline 59 , acide urique 60 et GDF_15 61 )

droite,

de

l'oreillette

droite,

distension ventriculaire

ont été documentés comme étant utiles lors de la stratification du pronostic de la maladie.
ont été documentés comme étant utiles lors de la stratification du pronostic de la maladie.
Ces paramètres sont complémentaires aux paramètres hémodynamiques et cliniques tel que
le test de marche ou la classe fonctionnelle dans la stratification de la sévérité de la
maladie.
Traitements
Jusqu' à tout récemment, c' est-à-dire à la fin des années 1990, il n ' y avait aucun
traitement spécifique disponible. La thérapie conventionnelle consistait en des
anticoagulants, de l' oxygène et des diurétiques. Le pronostic de l'HTAP était alors
globalement mauvais. Depuis le début des années 2000, les thérapies dites spécifiques
disponibles ont considérablement amélioré la survie des patients 40 (Tableau 5).
Tableau
5.
Thérapies
spécifiques
actuellement
disponibles
dans
l'hypertension
artérielle pulmonaire
Bloqueurs des canaux calciques
• Nifedipine
• Diltiazem
• Amlodipine
Dérivés de la prostacycline
• Epoprosténol (LV.)
• Treprostinil (S.C., LV.)
• Iloprost (Inhalé) (non disponible au Canada)
Antagonistes des récepteurs à l'endothéline-l
Bosentan
Sitaxsentan
Ambrisentan
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5
Sildénafil
Tadalafil
LV., Intraveineux; S.C., Sous-cutané
31

Bloqueurs des canaux calciques

Les bloqueurs des canaux calciques ont été largement utilisés depuis le début des années 1990. Le blocage de ces canaux a pour effet de dilater les vaisseaux sanguins tant systémiques que pulmonaires réduisant ainsi l' hypertension. Cependant, une minorité de patients HTAP répondent positivement aux bloqueurs calciques «10%)62. Ils sont identifiés lors du test de vasoréativité aigu effectué lors du cathétérisme cardiaque initial. Un test de vasoréactivité positif se caractérise par une diminution de la PAPm d' au moins 10 mmHg pour atteindre une valeur inférieur à 40 mmHg et ce, en présence d ' un débit cardiaque préservé 63;62. Ce test s' avère très important car il permet d ' identifier le sous- groupe de patients bénéficiant d' un traitement à long terme par bloqueurs de canaux calciques et dont le pronostic à long terme est excellent. À l'inverse, l' administration de cette thérapie chez les patients dont la vasoréactivité est non significative peut aggraver leur condition.

Dérivés de la prostacycline

Plusieurs dérivés de la prostacycline sont disponibles pour tenter de pallier aux concentrations abaissés retrouvés chez les patients HTAP. En effet, cette molécule produite principalement par les cellules endothéliales permet la vasodilatation des vaisseaux sanguins et prévient également l'agrégation plaquettaire 64 L'epoprosténol LV. est présentement la seule thérapie qui a démontré une amélioration de la survie des patients HTAP de classe fonctionnelle OMS IV 65 . Cependant, l'administration de cette thérapie comporte certains inconvénients tels que son instabilité à température pièce, sa courte demi-vie dans le sang « 6 minutes) ainsi que le risque d'infection et de blessure au site d' insertion du cathéter 64 Puisque cette médication est instable à pH acide, il ne peut se prendre oralement. Un autre dérivé de la prostacycline, le treprostinil, qui a l' avantage de pouvoir être administré par voie sous-cutanée, est également utilisé.

32

Antagonistes des récepteurs à l' endothéline-l

L'endothéline-l est un puissant composant mitogène et vasoconstricteur 66 . Puisque les niveaux de cette molécule sont augmentés chez le patient HTAP, des inhibiteurs des récepteurs (ETA et ETs) de cette protéine ont été développés. Le bosentan, administré oralement, améliore la capacité à l'exercice des patients et permet de diminuer leur risque d'aggravation clinique par le biais de l'inhibition des deux différents récepteurs. Plus récemment, le sitaxsentan et l' ambrisentan ont été approuvés au Canada.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5

L'inhibition sélective de la phosphodiestérase de type 5 permet l'augmentation de la concentration intracellulaire de la guanoSIne monophosphate cyclique 67 . Cette augmentation induit la relaxation des vaisseaux sanguins et a également un effet antiprolifératif> 8 . Comme la phosphodiestérase de type 5 est abondante et relativement spécifique à la circulation pulmonaire, les inhibiteurs de cette molécule sont de plus en plus utilisés en HTAP. Des études ont démontré l'efficacité du sildénafil69~7o et du tadalafiCl ~72

sur la tolérance à l'effort et l'hémodynamique pulmonaire des patients.

Combinaisons et autres traitements

En présence d'échec au traitement initial, la thérapie est généralement modifiée pour un agent plus agressif (epoprosténol par exemple) ou une combinaison thérapeutique. En effet, bien que les données sur le sujet soient limitées, la combinaison de médications agissant sur des mécanismes d'action différents est susceptible de maximiser les bénéfices cliniques des patients73. Les trois médicaments les plus couramment utilisés (bosentan, epoprosténol et sildénafil) touchent les trois plus importantes cibles thérapeutiques de la maladie soient les voies de l' endothéline, de la prostacycline et de l'oxyde nitrique respectivement 74 ;75. Finalement, la transplantation pulmonaire est recommandée pour les

33

formes graves d' HTAP en cas d' échec au traitement médical maximaC 6 . Il
formes graves d' HTAP en cas d' échec au traitement médical maximaC 6 . Il s' agit d' une
option de dernier recours , car la survie des patients sur trois et cinq ans est de 550/0 et 45%
respectivement 77 et le temps d' attente est généralement de un à deux
ans.
Impact des traitements dans l'HTAP
Les traitements spécifiques
permettent donc aux patients HTAP d' améliorer tant
leur survie, leur tolérance à l' effort et leur classe fonctionnelle 78. Ils ont été développés en
lien avec la dysfonction endothéliale qui caractérise la maladie et permettent maintenant
aux patients d' obtenir une survie à trois ans de plus de 80%46~79-81. En l' espace de quelques
années, l' HTAP est passée d'une maladie fatale et à mauvais pronostic à une maladie qui
tend à se chroniciser. Néanmoins , une majorité de patients demeure en classe fonctionnelle
OMS III malgré les traitements spécifiques actuels. Deux symptômes de la maladie
persistent donc de façon relativement marquée chez plusieurs patients: la dyspnée et
l'intolérance à l'effort. Tel que mentionné auparavant, ces symptômes sont susceptibles
d ' affecter significativement la qualité de vie des patients HT Ap40 ~82~83.
Tolérance à l'effort
Tel qu'il a été mentionné précédemment, la capacité à l'effort corrèle mieux avec la
classe fonctionnelle et le pronostic que ne l' est la sévérité hémodynamique. La capacité à
l'effort est évaluée au moment du diagnostic de la maladie de même que lors du suivi des
patients. Elle se mesure communément de deux différentes façons, soit avec la distance
marchée lors du TM6 et avec la consommation maximale d' oxygène (V0 2max ) obtenue lors
de l' épreuve maximale progressive sur vélo. Le TM6 consiste à parcourir la plus grande
distance possible à la marche en six minutes. Ce test se déroule dans un corridor calme, sur
un parcours long de 30 mètres 84 . Il est plus susceptible de refléter le niveau fonctionnel des
patients lors de leurs activités de la vie quotidienne, puisqu' ils choisissent eux-mêmes leur
rythme de marche. Complémentaire au TM6, l'épreuve maximale sur vélo consiste à
34
fournir un effort correspondant au maxImum de la capacité de l' individu sur vélo stationnaire
fournir un effort correspondant au maxImum de la capacité de l' individu sur vélo
stationnaire 85 . Ce test est progressif, c ' est-à-dire qu' il augmente graduellement en intensité
et qu' il inclut l' analyse des paramètres ventilatoires et cardiovasculaires de façon continue.
Plusieurs facteurs sont responsables de la faible tolérance à l ' effort dans l ' HTAP. Il est par
contre important de bien comprendre la réponse physiologique nonnale lors d'un exercice
avant de pouvoir
identifier les anomalies dans l' HTAP.
Réponse physiologique aiguë normale à l'exercice
Lors d' un exercice physique, les besoins énergétiques musculaires augmentent 86 . Le
muscle ne contient qu'une faible quantité d'adénosine triphosphate (ATP), source d' énergie
musculaire. Comme cette quantité n'est suffisante que pour produire une activité
musculaire de quelques secondes, la production d'ATP doit être constamment renouvelée 87 .
Le cœur et les poumons fonctionnent donc de concert pour pennettre aux muscles de
recevoir l'oxygène et les éléments nécessaires à la production d'ATP ainsi que d'éliminer
les déchets. En effet, plus de 85% du débit sanguin est alors dédié aux muscles
comparativement à 15-20% au repos88;89. L'exercice physique se quantifie globalement par
une augmentation de la consommation d'oxygène (V0 2 ). La V0 2 max atteinte par un individu
lors d'un test d'effort maximal est le meilleur paramètre reflétant sa tolérance à l'effort 9o .
La V0 2 se mesure à l'aide du volume et du contenu en O 2 de l'air expiré:
où VEcorrespond à la ventilation minute, F102 à la mesure directe de la fraction d'oxygène
de l'air inspiré (habituellement 0.2093) et FE02 à la mesure directe de la fraction d'oxygène
de l'air expiré.
35
La V0 2 peut également s' exprimer selon la loi de Fick 9o . On
La V0 2 peut également s' exprimer selon la
loi de Fick 9o . On remarque alors que les
deux principaux déterminant de l ' augmentation de
la V0 2 sont le débit cardiaque aInSI que
la différence artério-veineuse d' oxygène en périphérie:
où V0 2 correspond à la consommation d' oxygène totale, Q au débit cardiaque (produit de la
fréquence cardiaque et du volume d ' éjection systolique) et Diff(a-v) 0 2 à la différence entre
le contenu en oxygène du sang artériel et du sang veineux, reflétant la quantité d' oxygène
prélevée par les tissus en périphérie.
Le lien qui existe
entre la V0 2 , les
poumons (ventilation), le cœur (débit cardiaque),
le transport d' oxygène et l'utilisation périphérique (muscles) de cet oxygène sont
schématisés à la Figure 4.
Travail
Figure 4 : Schématisation de la consommation d'oxygène (V0 2 )
Les poumons absorbent l' oxygène contenu dans l'air, puis le cœur et les vaisseaux le
transporte vers la périphérie où il sera utilisé par les muscles sollicités. Les déchets ainsi
produits, dont le dioxyde de carbone (C0 2 ), retournent vers les poumons par la circulation
systémique puis pulmonaire où ils seront excrétés hors du corps.
V0 2 : Absorption d'oxygène par les poumons; VC0 2 : Expulsion de dioxyde de carbone par
les poumons; Q02: Consommation d'oxygène en périphérie; QC02 : Production
dioxyde de carbone en périphérie;
de
36

Réponse cardio-vasculaire

Le débit cardiaque augmente de façon linéaire avec l' augmentation de la charge de travail 9o . Lors d ' un effort intense, le débit sanguin augmente de quatre à c~nq fois par rapport aux valeurs de repos. Cette élévation de débit cardiaque est tributaire des

changements de volume d' éjection systolique et de

d' éjection systolique augmente de façon curvilinéaire avec la charge de travail jusqu' à

environ 50% de celle-ci, n' augmentant que légèrement par la suite 91 . L'augmentation

subséquente du débit cardiaque dépend alors en grande partie de la fréquence cardiaque.qui

s' élève linéairement avec la charge de travail et avec la

fréquence cardiaque. Le volume

consommation d ' oxygène 92 .

L'augmentation de débit cardiaque est également associée à une redistribution sanguine au profit des muscles produisant le travail 93 . Cette redistribution est causée notamment par la noradrénaline et par l' activation du système nerveux sympathique 94 . Ces deux mécanismes sont responsables de stimuler le muscle lisse des artères destinées aux reins, au foie à l' estomac et aux intestins, favorisant ainsi une vasoconstriction locale au niveau de ces organes. Ce phénomène physiologique permet ainsi aux muscles qui travaillent de recevoir une quantité accrue de sang lors d' un effort physique de plus ou moins longue durée. Contrairement aux viscères, les fibres sympathiques à effet vasoconstricteur au niveau des muscles actifs sont inhibées au profit de celles responsables de la vasodilatation. Le débit sanguin musculaire est alors sélectivement augmenté. De plus, la baisse de la pression partielle en O 2 (P0 2 ) combinée à l'augmentation de la noradrénaline, de la production de CO 2 , de la température locale et au stress de l' intima

causée par l' augmentation du débit

favorisant également la vasodilatation des artères et artérioles 95 . Également, l' oxyde

nitrique diminue l' agrégation plaquettaire dans le but de permettre à la fonction endothéliale de conserver son intégrité.

sanguin stimulent la production d' oxyde nitrique (NO)

Ces adaptations expliquent l' augmentation essentiellement linéaire de la pression artérielle systolique avec le débit cardiaque à l'effort 9o . À l'inverse, la pression artérielle

diastolique n' est que très peu modulée à l'exercice, puisqu'elle représente la pression artérielle
diastolique n' est que très peu modulée à l'exercice, puisqu'elle représente la pression
artérielle systémique lorsque le cœur est en diastole, c' est-à-dire au repos.
Réponse ventilatoire
À l' exercice, la ventilation, qui est le produit du volume courant et de la fréquence
respiratoire, est capable d ' augmenter de façon considérable. Sa valeur peut parfois atteindre
15 à 25 fois celle de repos90. Lors d ' un effort modéré, l ' augmentation de la ventilation est
principalement attribuable 'à l' augmentation du volume courant, tandis
que lors d' un effort
plus intense, elle est plutôt attribuable à l' augmentation de la fréquence respiratoire.
L ' augmentation de la ventilation est proportionnelle à l ' augmentation de la V0 2 jusqu' au
seuil ventilatoire, après quoi elle augmente de façon disproportionnée 96 (Figure 5).
38
1 20 JO.2 1680 G20 2160 2400 Figure 5 : Établissement du seuil ventilatoire (selon
1
20 JO.2
1680
G20
2160
2400
Figure 5 : Établissement du seuil ventilatoire (selon les critères de Wassennan 97 )
Pour établir le seuil ventilatoire (AT), on recherche premièrement un point de déflection
dans la courbe de production de dioxyde de carbone (VC0 2 ), correspondant à une
augmentation disproportionnée de cette dernière. Cette déflection est normalement située à
l'endroit où le Respiratory Exchange Ratio (RER) s'élève au-dessus de 1,0, correspondant
à une VC0 2 dépassant la consommation d'oxygène (V0 2 ). Également, le seuil ventilatoire
est
est
normalement situé dans une portion où l'équivalent ventilatoire pour le C02 (VE /VC0 2 )
stable alors que l'équivalent ventilatoire pour 1'02 (VE/V0 2 ) augmente. À partir de ce
point précis, la ventilation (VE) augmente de façon disproportionnée par rapport à la V0 2 ,
tout comme les niveaux de lactates et de VC0 2 96;98.
VC0 2 : Production de dioxyde de carbone du corps (L/min); V0 2 : Consommation d'02 du
corps (L/min); RER: (Respiratory Exchange Ratio) Il correspond au ratio production de
C02 sur la consommation d'02 (VC0 2 /V0 2 ); VE: Ventilation (L/min); AT (Anaerobic
Th resh 0 Id)
39

Réponse musculaire périphérique

Les augmentations combinées du DC et de la ventilation à l' exercice sont dédiées à

fournir la quantité et la qualité de sang nécessaire aux muscles squelettiques dans le but

bon fonctionnement. Il est par contre impératif que le muscle conserve

une intégrité optimale dans le but de répondre efficacement à l' augmentation de ce débit sanguin. La tolérance à l'effort dépend non seulement de la capacité du corps à faire circuler le sang et à effectuer les échanges gazeux au niveau pulmonaire, mais également à la capacité du muscle périphérique de répondre à l' augmentation du travail reqUIS. Certaines caractéristiques musculaires dites normales permettent donc au muscle périphérique de fonctionner de façon optimale en réponse à l'exercice.

d' en favoriser leur

Le muscle squelettique

Le tissu musculaire se divise en trois différents types soit le muscle cardiaque, le muscle lisse et le muscle squelettique. Ce dernier a comme principale fonction le mouvement, mais il est également important dans la stabilisation du corps, la posture et dans la production de chaleur. Le muscle squelettique comporte généralement les quatre caractéristiques principales: il est excitable (répond à un stimulus électrique ou à un potentiel d'action), contractile, extensible et élastique 9o Nous recrutons et contrôlons ce type de muscle grâce au système nerveux central et aux structures proprioceptives comprises dans le muscle lui-même et dans les tendons les rattachant aux os. La contraction musculaire nécessite une cascade de phénomènes tout aussi importants les uns des autres 99 Premièrement, lors d'un mouvement volontaire, un potentiel d'action issu du système nerveux central atteint les fibres nerveuses causant la libération de calcium par une structure musculaire intrinsèque appelé le réticulum sarcoplasmique. Le calcium ainsi libéré s'attache à une protéine appelé troponine. À l'aide de l'ATP, la configuration ainsi modifiée de la troponine permet aux autres protéines contractiles musculaires, l' actine et la myosine, d'exercer leur fonction principale. En effet, ces deux dernières protéines musculaires majeures forment des ponts capables de générer une tension. Elles permettent

de moduler la longueur du muscle et ainsi de créer un mouvement 90 . Tel
de moduler la longueur du muscle et ainsi de créer un mouvement 90 . Tel que mentionné
précédemment, le renouvellement continuel de l' ATP est nécessaire à la contraction
musculaire. Les fibres musculaires contiennent trois différents systèmes capables de
produire de l' ATP soient: le système créatine phosphate, la glycolyse et la phosphorylation
oxydative 1oo . Nous sommes alors en mesure d' effectuer des mouvements fluides, saccadés,
puissants, de courte ou de plus longue durée. Pour ce faire le muscle est composé plusieurs
type de fibres qui possèdent des caractéristiques différentes. Les spécificités principales des
trois types de fibres musculaires sont énumérées dans le Tableau 6.
Tableau 6. Caractéristiques des principales fibres musculaires du muscle squelettique
·'1 ,:~~ i~,~:l}:~
Type 1
Type lIa
Type Ilx
Capacité oxydative
Élevée
Modérée
Faible
Capacité glycolytique
Faible
Élevée
Très Élevée
Métabolisme
Anaérobie
Anaérobie
Aérobie
longue durée
courte durée
Surface de chaque fibre
2000 à 4000 ~m2
2000 à 6000 ~m2
2000 à 10 000 ~m2
Résistance à la fatigue
Élevée
Modérée
Faible
Seuil d' excitation Faible
Moyen
Élevé
Durée de contraction
100 ms
50-90 ms
40 ms
Force/Unité motrice
Faible
Élevée
Élevée
Densité Capillaire
Élevée
Élevée
Faible
Adapte de Tldov et al 101
Le choix du type de fibre recruté par le système nerveux central dépend du type de
mouvement effectué. Les fibres de type l seront préférentiellement recrutées dans une plus
grande proportion lors d'un effort de moins grande intensité, mais de longue durée, alors
que les fibres de type IIx seront recrutés lors d'un mouvement de courte durée et de grande
puissance. En effet, les fibres de type l sont dites endurantes et résistantes à la fatigue. Ce
type de fibre a comme source d ' énergie principale le métabolisme de type aérobie, c ' est-à-
41
dire qu' il utilise l' énergie produite par l' oxydation des nutriments disponibles tels les
dire qu' il utilise l' énergie produite par l' oxydation des nutriments disponibles tels les
glucides et les lipides 1 02. Les fibres de type IIx sont plus puissantes, mais également plus
fatigables rapidement. Ces fibres sont dites anaérobiques, puisqu'elles dépendent en
majeure partie des substrats énergétiques intramusculaires. Les fibres de type lIa sont des
fibres intermédiaires alliant les deux métabolismes susmentionnés. La proportion type du
muscle quadriceps d'un individu sédentaire en bonne santé est de 47% et 53% pour les
fibres de type 1 et II(a et x) respectivement 103 . Cette proportion peut varier selon la
génétique et l'entraînement 104 . Le muscle squelettique possède une excellente capacité
d' adaptation. Cette caractéristique s'avère très importante puisqu' en présence d'une
faiblesse musculaire, le muscle squelettique d' un sujet sédentaire en bonne santé a la
capacité de retrouver sa fonction normale grâce à l' entraînement 105 ;106. En effet, plus une
masse musculaire importante est sollicitée, plus elle est efficace lors de l'exercice. Un
muscle bien vascularisé, c'est-à-dire possédant une grande densité de capillaires, sera aussi
plus efficace à l' effort. Finalement, l'activité adéquate ainsi que la présence en quantité
suffisante de mitochondries et de certaines enzymes sont nécessaires au fonctionnement
musculaire normal et adéquat.
Fatigue musculaire
La contraction musculaire est possible tant et aussi longtemps que le muscle est
stimulé par le système nerveux central et contrôlé par les structures intrinsèques
musculaires. Cependant, la contraction musculaire n'est pas illimitée. Tôt ou tard, la fatigue
musculaire apparaîtra. Par définition, la fatigue musculaire résulte en une perte de force ou
de puissance temporaire en réponse à un effort volontaire engendrant une perte de
performance 90. L'apparition de la fatigue dépend de plusieurs facteurs propres à la nature
même de l'exercice (type, intensité, durée) mais également de la composition musculaire et
du niveau d'entraînement de chaque individu 90. La fatigue peut se subdiviser en deux
parties distinctes, soit la fatigue centrale et la fatigue périphérique.
42
Fatigue centrale La fatigue centrale se définit comme la réduction progressIve des décharges neurales volontaires
Fatigue centrale
La fatigue centrale se définit comme la réduction progressIve des décharges
neurales volontaires du système nerveux central aux muscles durant l' exercice 9o . Cette
réduction n' est pas influencée par la décharge neurale réflexe provenant des muscles
périphériques vers le système nerveux central appelée également rétroaction afférente 107 .
La motivation, l'état de fatigue général et la capacité de résistance à la douleur lors d' un
effort sont des facteurs subjectifs pouvant contribuer à moduler ces décharges neurales. La
perception personnelle de l' effort physique est également un facteur important dans
l' apparition de la fatigue centrale.
En effet, la libération de catécholamines tel l' adrénaline
et la noradrénaline augmente de façon plus importante lorsque l' effort demandé paraît
difficile 1 08. Plus
la quantité de catécholamines sera grande, plus l' augmentation du rythme
cardiaque, de la pression artérielle systémique et de la ventilation seront disproportionnés
par rapport au niveau d' effort requis. Une perception personnelle exagérée par rapport à un
exercice donné mène donc à un niveau de stress physiologique élevé et ultimement à une
fatigue systémique prématurée.
Fatigue périphérique
La fatigue périphérique se définit par la perte de force et de puissance qui sont tous
deux indépendantes du système nerveux central. Bien que la maj orité des évidences se
rapportent à ce type de fatigue, les facteurs causant la fatigue périphérique sont multiples et
complexes. Lors d' un exercice de faible intensité, l' ATP produite dans le muscle
squelettique provient principalement de la phosphorylation oxydative et les fibres de type 1
sont alors préférentiellement sollicitées 109 . Les principaux substrats énergétiques alors
utilisés sont les hydrates de carbone et les triglycérides 87 . Cependant, lors d'un exercice
d'intensité modérée, l'interaction de plusieurs systèmes produisant l' ATP devient
nécessaire et le seul recours au métabolisme aérobie et aux fibres de type 1 ne suffit pas lors
d'un effort de très haute intensité.
43
Effort d 'intensité élevée et de courte durée Lors d'un exercice de courte durée mais
Effort d 'intensité élevée et de courte durée
Lors d'un exercice de courte durée mais de grande intensité, le recrutement de fibres
de type plus fatigables et non oxydatives est alors requis. Le métabolisme anaérobie, alors
sollicité, entraîne. une diminution d' ATP, de créatine phosphate et de
pH ainsi que
l'accumulation d' ions W et de phosphate inorganique au niveau du muscle 102. La
diminution du niveau d ' ATP pourrait, à elle seule, contribuer à l' apparition de la fatigue ,
car elle entraînerait une diminution de la capacité du muscle à produire une force et
également compromettrait le fonctionnement normal du réticulum sarcoplasmique.
Cependant, comme la quantité d'ATP diminue rarement en deçà de 60 à 70% du niveau
initial Il 0, il est plus probable que la fatigue périphérique soit attribuable à des facteurs
propres à l'utilisation de cet ATP plutôt qu'à sa simple diminution de concentration 1ll .
La maj orité des évidences de fatigue se rapportent aux effets de l'accumulation des
ions H+ au niveau musculaire 112 . Ceci provoque l'altération du
couplage actine-myosine, de
la glycolyse et de la production de calcium, de même que l'inhibition du couplage du
calcium à la troponine et l'augmentation du seuil minimal de calcium requis nécessaire à la
contraction musculaire. Également, lorsque le flux de la glycolyse est augmenté, c' est-à-
dire lorsque la demande envers ce système de production d' ATP est très important, le
pyruvate doit accepter un ion H+ car sa production excède la capacité du système de
transport de ces ions du sarcoplasme vers la mitochondrie. Le produit ainsi formé sera du
lactate. Ce métabolite entraîne une acidose métabolique ainsi qu'une fatigue musculaire
lorsqu'il est accumulé en grande quantité. Le recrutement du métabolisme anaérobie aux
dépends du métabolisme aérobie n'explique pas complètement l'accumulation de l'acide
lactique au niveau musculaire. Ceci dépend également du type de fibres recruté, car
certaines enzymes présentes dans les fibres de type II sont en mesure de favoriser, par
exemple, la formation de lactate, et ce indépendamment de la disponibilité de l'oxygène.
Finalement, d'autres sites faisant parti de la séquence du couplage
excitation/contraction sont en mesure d'expliquer en partie l'apparition de la fatigue
musculaire lors d'un effort intense de courte durée. Des anomalies au niveau du potentiel
44
de repos de la membrane cellulaire musculaire ainsi que l' augmentation de la durée du
de repos de la membrane cellulaire musculaire ainsi que l' augmentation de la durée du
potentiel d' action peuvent altérer la production de calcium par le réticulum sarcoplasmique
et diminuer la force contractile musculaire 110 ;1 13 ; 11 4.
Effort de faible intensité et de longue durée
Lors d'un exercice prolongé, d ' autres facteurs tels que l' épuisement des réserves de
glycogène musculaire 1 15 et hépatique, la diminution de glucose sanguin, la déshydratation
et l' élévation de la température
corporelle sont également en mesure d'induire une fatigue.
Suite à un effort prolongé, une fatigue persistante pourrait également affecter la séquence
du couplage excitation/contraction à cause d ' une production excessive de dérivés réactifs
de l' oxygène ou bien à cause de la présence prolongée d' une grande concentration de
calcium intra cellulaire 116 ;117. Les mécanismes induisant la fatigue ne sont pas encore
complètement élucidés et les facteurs apparaissant lors d' effort de longue durée sont en
mesure d' induire tant une fatigue centrale que périphérique.
Impact de lafatigue sur la tolérance à l'effort
La fonction musculaire est intimement reliée aux fonctions ventilatoires et cardio-
vasculaires puisqu'elles seront influencées en présence de fatigue. L'acidose métabolique,
autrefois mesurée par la présence de lactates dans le sang, est maintenant décelée à l' aide
des paramètres ventilatoires expirés 118 . L ' acidose métabolique coïncide avec le seuil
ventilatoire caractérisé par une augmentation disproportionnée de la production de C02
(VC0 2 ) (Figure 5). À ce point précis, les besoins énergétiques musculaires dépassent la
capacité du métabolisme aérobie. Pour permettre la continuité de l' exercice, le système
anaérobie doit se mettre en branle, ce qui entraîne la
libération accrue d'acide
lactique 119 .
L' augmentation de la production de CO 2 est expliquée en partie par le tamponnage de
l' acide lactique par le bicarbonate de sodium 9o • La ventilation est alors à son tour
augmentée dans le but de libérer cet excès de C02 96 . Une plus grande ventilation sous
45
entend un travail des muscles respiratoires plus grand. Le cœur doit donc alors augmenter son
entend un travail des muscles respiratoires plus grand. Le cœur doit donc alors augmenter
son débit vers ces muscles tout en continuant d' assurer l' acheminement sanguin nécessaire
aux autres muscles qui travaillent. La fatigue musculaire périphérique augmente donc le
travail cardiaque et ventilatoire.
Les mécanismes responsables de l' apparition du seuil ventilatoire demeurent
toutefois incertains 12o . L' apparition de l'acide lactique n'est pas uniquement le résultat d' un
apport inapproprié en oxygène. De même, l' épuisement des réserves de glycogène
musculaire 121 et hépatique, la diminution du glucose sanguin, la déshydratation et
l' augmentation de la température corporelle sont d' autres facteurs pouvant mener à la
fatigue musculaire pour un effort de plus longue durée. Néanmoins,
l' acidose métabolique
et la fatigue tant centrale que périphérique influencent largement la capacité à l' effort des
individus.
Réponse physiologique aiguë à l'exercice dans l'HTAP
Au cours des dernières années, plusieurs investigateurs ont tenté d' identifier les
facteurs menant à l' apparition de la dyspnée et de l' intolérance à l' effort dans l' HTAP.
Cependant, ces facteurs ne sont pas encore complètement élucidés. Des anomalies ont par
contre été identifiés tant au niveau de la fonction cardio-respiratoire que musculaire.
Anomalies cardio-vasculaires
Le remodelage et la vasoconstriction des vaisseaux artériels pulmonaires font en
sorte d' accroître la post charge du ventricule droit122. De plus, le niveau d'hypertension
pulmonaire s' élève généralement de façon disproportionnée à l' effort. Ceci résulte en une
diminution importante du volume d' éjection systolique. La fréquence cardiaque devient
alors le déterminant le plus important dans l'augmentation du débit cardiaque à l'effort. Les
patients HTAP sont également aux prises avec une réponse chronotropique altérée à
46
l' effort. Leur fréquence cardiaque tarde donc à s' accélérer et n' atteint pas les
l' effort. Leur fréquence cardiaque tarde donc à s' accélérer et n' atteint pas les valeurs
maximales prédites122. L' augmentation du débit cardiaque est donc limitée aussi bien par
des anomalies du volume d' éjection que de la fréquence cardiaque. Lors d'un test maximal,
ces anomalies résultent en une diminution de la fréquence cardiaque maximale et une
diminution du ratio V0 2 /FC (appelé pouls d' oxygène), reflet du volume d' éjection
systolique. Finalement, la redistribution vasculaire périphérique n' est pas compensée par
une augmentation suffisante du débit cardiaque et la pression artérielle systolique
n' augmente que très peu à l' effort 49 . Ultimement, ces altérations mènent à une diminution
de la V0 2 max ainsi qu ' un ratio V0 2 /charge d'exercice diminuée l22 .
Anomalies ventilatoires
Le remodelage vasculaire pulmonaire est également responsable d' une réponse
ventilatoire anormale au cours de l'exercice, notamment en causant une capacité de
diffusion de l'oxygène diminuée. Ce remodelage vasculaire a aussi comme conséquence de
créer des anomalies ventilation-perfusion 123 ;124. Certaines zones ventilées reçoivent une
perfusion inadéquate résultant en un espace-mort alvéolaire. Concrètement, cela signifie
que le patient HTAP doit ventiler une plus grande quantité d'air afin de pouvoir éliminer le
CO 2 produit lors d'un effort physique. De plus, les patients HTAP présentent fréquemment
une hypocapnie chronique 125. Ces anomalies s'observent lors de l'épreuve d'effort par un
ratio VE/VC0 2 augmenté et une pression télé-expiratoire en CO 2 abaissée à l'exercice 122 ;126.
D'autre part, le seuil ventilatoire apparaît plus tôt chez le patient HTAP. La production de
CO 2 pour une charge donnée est donc excessive augmentant encore davantage la charge de
travail respiratoire. Finalement, on remarque une augmentation de la différence alvéolo-
artérielle en oxygène (PA_a02)127-129.
47
Anomalies musculaires périphériques: Autres maladies chroniques D ' un point de vu clinique, les patients
Anomalies musculaires périphériques: Autres maladies
chroniques
D ' un point de vu clinique, les patients HTAP semblent partager plusieurs
symptômes, tant à l' exercice qu' au repos, avec des patients aux prises avec la maladie
pulmonaire obstructive chronique ainsi qu' avec une insuffisance cardiaque. Plusieurs
anomalies musculaires ont d' ailleurs été décrites dans ces conditions. Premièrement, ces
patients ont une surface musculaire de la cuisse qui est proportionnellement plus réduite
que ne l' est le poids corporeI 130 ;131. Également, une diminution de la proportion de fibres
musculaires
oxydatives (type
1) au profit d ' une augmentation de fibres de type IIx , ainsi
qu'une atrophie des fibres de type l et lIa sont observées au niveau de la cuisse132-134. De
plus, le niveau de capillaires par unité de surface musculaire est diminué chez les patients
atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique comparativement aux sujets témoins
sédentaires 132. Enfin, le profil enzymatique
du muscle de ces patients diffère également des
sujets témoins. ·Une diminution de l'activité de certaines enzymes oxydatives (Citrate
Synthase, 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase, Succinate Déshydrogénase) est également
documentée 135 ;136. Ces changements morphologiques occasionnent des anomalies au niveau
fonctionnel musculaire telles une faiblesse et une endurance musculaire diminuée, ainsi
qu'une fatigue plus importante et persistante après un effort physique 13 1;137.
Anomalies musculaires périphériques en HTAP
Beaucoup d'études se sont attardés à l'impact des paramètres hémodynamiques
dans le but de pouvoir expliquer la faible tolérance à l' effort dans 1' HTAP. Les faibles
corrélations existantes entre la sévérité hémodynamique de la maladie et la tolérance à
l' effort suggèrent que d' autres facteurs sont impliqués dans la physiopathologie de
l'exercice en HTAp 48 ;122. Par analogie à la dysfonction musculaire documentée dans la
maladie pulmonaire obstructive chronique et l ' insuffisance cardiaque gauche, il apparaît
plausible que 1' HTAP soi~ associée à une atteinte musculaire périphérique. Peu
d' informations sont présentement disponibles concernant cette composante chez les
48
patients HTAP. Néanmoins, la chronicité des changements systémiques tels un faible débit cardiaque,
patients HTAP. Néanmoins, la chronicité des changements systémiques tels un faible débit
cardiaque, l'inflammation
systémique 37 ;138, l'hyperréactivité sympathique l39 , l'hypoxémie
ainsi qu'un faible niveau d' activité conséquent à ces changements pourraient altérer la
fonction musculaire. Quelques études ont tout d' abord mis en évidence qu' une proportion
élevée de patients HTAP devaient mettre un terme à leur test d' effort maximal en raison de
douleurs et de faiblesses subjectives des membres inférieurs 122 ;140;141. Également , Palange et
al. ont émis 1' hypothèse que l' augmentation exagérée de la ventilation observée lors de
l' effort physique pourrait entre autre refléter l' accumulation précoce d' acide lactique
découlant de possibles anomalies musculaires périphériques142. Myers et al. ont rapporté
que les patients HTAP étaient aux prises avec une musculature respiratoire plus faible que
les sujets contrôles 143 . Au terme de cette étude, les auteurs ont stipulé que cette dysfonction
musculaire pourrait refléter une ·faiblesse musculaire générale dans la maladie. De façon
similaire, la faiblesse musculaire volontaire du membre supérieur chez les patients HTAP a
été rapportée 144 . Cependant, l' étude spécifique du membre supérieur n' est pas idéale
puisque dans d'autres maladies chroniques telle que la MPOC, cette fonction musculaire est
demeurée mieux préservée que celle du membre inférieur 145 . Le membre inférieur est
d'ailleurs plus propice à étudier puisqu'elle représente une masse musculaire importante et
très fonctionnelle lors des activités de la vie quotidienne. Tel que mentionné auparavant,
l' intégrité musculaire est très importante et est en mesure de grandement influencer la
capacité à l'effort des patients souffrant d'HTAP. Jusqu'à maintenant, aucune donnée
n' existe en HTAP relativement à la force involontaire ainsi qu'à la morphologie musculaire
des patients et méritent donc d'être investiguées.
L'activité physique dans l'HTAP
L'exercice physique apparaît être un moyen efficace d'améliorer la fonction
musculaire périphérique des patients atteints de maladies cardiaques et respiratoires
chroniques146-148. En effet, de larges études randomisées ont démontrés qu'un programme
de réadaptation améliorait la qualité de vie et la tolérance à l'effort des patients souffrant
maladie pulmonaire obstructive chronique et d'insuffisance cardiaque gauche149-151. Chez
49
les patients avec maladie pulmonaire obstructive chronique, des améliorations au niveau musculaire périphérique ont
les patients avec maladie pulmonaire obstructive chronique, des améliorations au niveau
musculaire périphérique ont résulté en des améliorations de la tolérance à l'effort sans qu'il
n'y ait d'améliorations au niveau de leur fonction respiratoire 1 52. Les améliorations
périphériques relatées dans cette maladie comprenaient 1'hypertrophie des fibres
musculaires, l'augmentation de l' activité des enzymes oxydatives et de la capillarité, ainsi
que la diminution de l'accumulation hâtive d' acide lactique à l'exercice 132 ;l47;148 J 53.
D ' ailleurs, la réadaptation fait dorénavant partie intégrale de l' approche thérapeutique
globale de ces deux maladies 154 ;155.
Jusqu'à tout récemment, l'exercice physique était contre-indiqué dans l' HTAP. Ce
genre de thérapie n'était pas considéré comme un traitement approprié et sécuritaire. Ceci
s'expliquait entre autres par le fait que les patients HTAP augmentent leur PAPm de façon
exagérée à l' effort, ce qui pouvait à court terme augmenter le risque de syncope et de mort
subite. Cependant, une étude récente suggère qu'un programme d' exercice supervisé ayant
un mode et une intensité adaptés à la maladie pourrait être un bon moyen d'augmenter la
tolérance à l'effort des patients HTAp 156 . Malgré le fait que ce programme était intensif, il
fut bien toléré et s'est avéré sécuritaire pour les patients. Tout comme dans l'insuffisance
cardiaque, l'amélioration de la tolérance à l' effort des patients suite au programme n'a pas
été reliée à l'amélioration des paramètres hémodynamiques de repos tels que le débit
cardiaque ainsi que la pression artérielle pulmonaire. Une étude réalisée par Coats et al. , a
démontré que l'amélioration de la tolérance à l'effort de patients souffrant d'insuffisance
cardiaque suite à un programme de réadaptation était reliée à de meilleurs échanges gazeux
et à un métabolisme musculaire amélioré, à une meilleure efficacité respiratoire et à
l' augmentation de la masse musculaire 1 57. Des améliorations musculaires périphériques
semblables pourraient expliquer l'amélioration de la tolérance à l'effort des patients HTAP
dans l'étude de Mereles et al. Cependant, les mécanismes menant à l'amélioration de la
capacité à l'exercice des patients HTAP n'y ont pas été explorés et demeurent donc, à ce
Jour, Inconnus.
Outre ses effets bénéfiques sur la composante musculaire périphérique, la pratique
régulière de l'activité physique est susceptible de procurer plusieurs autres avantages aux
50
patients souffrant d ' HTAP incluant: le maintien du poids corporel , l' amélioration de
patients souffrant d ' HTAP incluant: le maintien du poids corporel , l' amélioration de la
tolérance au glucose et du profil lipidique, l' estime de soi et le bien être général 158)59 . Ces
avantages sont de plus en plus pertinents compte tenu de l' amélioration récente du
pronostic
physique
HTAp 160 .
vital à long terme de
l' HTAP. Une revue récente stipule d' ailleurs que l' exercice
devrait
dorénavant
faire
partie intégrante de l' algorithme de traitement en
Problématique
La littérature a permis de constater que les patients HTAP souffraient de faible
tolérance à l' effort et que ce paramètre corrélait avec la classe fonctionnelle et le pronostic.
Les dysfonctions cardiaques et respiratoires sont les mécanismes qui ont été le plus étudiés
et relatés comme étant responsables de cette intolérance à l' effort. Hors, des changements
musculaires périphériques tant fonctionnels que morphologiques sont susceptibles d' être
présents et d'être également impliqués dans la faible tolérance à l' effort des patients.
Premièrement, des indices relatés dans la littérature semblent être en faveur d' une possible
altération de la fonction musculaire périphérique chez les patients HTAP. Deuxièmement,
plusieurs manifestations cliniques ressemblent à celles préalablement identifiées dans
d' autres maladies chroniques telles la maladie pulmonaire 0 bstructive chronique et
l' insuffisance cardiaque, dans lesquelles une dysfonction musculaire périphérique fut
identifiée. Cette dysfonction musculaire a également été associée à l' intolérance à l' effort
chez ces patients. Finalement, il apparaît que la sévérité hémodynamique de l' HTAP ne
corrèle que faiblement avec la capacité à l' exercice des sujets 161. Cette faible corrélation a
été également rapportée
dans l'insuffisance cardiaque 162 .
La morphologie musculaire périphérique demeure largement inexplorée en HTAP.
L' étude de cette dernière constitue donc une étape importante dans l'étude des mécanismes
influençant la tolérance à l'effort en HTAP. De même, bien qu'une étude récente a
démontré que les patients HTAP toléraient bien un programme de réadaptation intensif,
qu' il était sécuritaire et qu' il contribuait à augmenter significativement leur qualité de vie et
51
leur capacité à l'exercice 156 , aucune étude n'a encore évalué les mécanismes menant à
leur capacité à l'exercice 156 , aucune étude n'a encore évalué les mécanismes menant à
l' amélioration de la tolérance à l' effort de ces patients suite à un entraînement. Ceci est très
important puisque ce type de programme est possiblement le seul qui soit efficace pour
améliorer la composante musculaire périphérique de ces patients. Finalement, malgré que
leur survie soit maintenant prolongée grâce aux nouvelles médications spécifiques, ils n ' en
reste pas moins que la majorité de ceux-ci demeurent dyspnéiques et intolérants à l'effort.
L' étude de la fonction musculaire
périphérique, ainsi que l' étude des mécanismes menant à
l' amélioration de leur tolérance à l' effort suite à un programme de réadaptation pourraient
être en mesure d' améliorer la qualité de vie de ces patients.
Pour se faire, nous avons choisi d' évaluer plus spécifiquement les patients HTAP
présentant la forme idiopathique de la maladie (HTAPi). Ce choix s' explique par le fait que
ce sous-groupe d'HTAP ne présente aucune co-morbidité associée. De cette façon, nous
voulions vérifier l' effet qu'exerce l'hypertension artérielle pulmonaire à elle seule sur la
fonction musculaire périphérique.
Hypothèses
1. Basé sur des indices cliniques et sur ce qui a été documenté dans la littérature il
apparaît probable que le muscle des patients HTAPi présentera
les anomalies
suivantes: Masse, force maximale et endurance musculaire diminuées; Diminution de
l'activité enzymatique oxydative et augmentation concomitante de l'activité
enzymatique glycolytique; Diminution de la proportion et de la taille des fibres de type
1; Capillarité réduite;
1.1 La force et l'endurance musculaire seront positivement corrélées avec la tolérance à
l'effort;
52
2. Un programme de réadaptation supervisé contribuera à augmenter la tolérance à l' effort des
2. Un programme de réadaptation supervisé contribuera à augmenter la tolérance à l' effort
des
patients
souffrant
d'HTAPi
et
sera
associé
des
améliorations
musculaires
et
ventilatoires;
2.2 Ce programme sera bien toléré par les patients.
Objectifs
Comme la fonction musculaire périphérique n' est pas du tout documentée dans
l' HTAPi, notre projet de recherche a comme principal objectif sa caractérisation et
l' évaluation de son impact sur l' intolérance à l' effort des patients porteurs d' une HTAPi.
De façon plus concrète, les principaux objectifs étaient donc les suivants:
1. Comparer la masse musculaire des patients HTAPi avec des sujets contrôles en
bonne santé;
2. Comparer la fonction musculaire (force maximale volontaire, involontaire et
endurance) des patients HTAPi avec des sujets contrôles en bonne santé;
3. Comparer la morphologie musculaire (proportion et surface des différents types
de fibres , activité enzymatique, capillarité) des patients HTAPi avec des sujets
contrôles en bonne santé;
4. Vérifier les corrélations entre· les caractéristiques musculaires et la sévérité
hémodynamique (PAPm, DC) ainsi qu'avec la tolérance à l'effort des patients
HTAPi.
53
Finalement, les objectifs principaux du programme de réadaptation étaient de: 1. Évaluer l' effet d
Finalement, les objectifs principaux du programme de réadaptation étaient de:
1. Évaluer l' effet d ' un programme de réadaptation supervisé d ' une durée de
douze semaines sur la masse, la fonction (force maximale volontaire,
involontaire et endurance) et la morphologie (proportion et surface des
différents types de fibres, activité enzymatique, capillarité) musculaire et sur
la tolérance à l' effort des patients HTAPi;
2. Vérifier les corrélations entre l ' amélioration des paramètres musculaires ,
l' amélioration des paramètres ventilatoires et l' amélioration de la tolérance à
l' effort induits par un programme de réadaptation supervisé d'une durée de
douze semaines chez des patients souffrant d' HTAPi;
3. Évaluer la tolérance d ' un programme de réadaptation supervisé d ' une durée
de douze semaines chez des patients souffrant d' HTAPi.
54
Chapitre 2 Relationship between peripheral muscle funetion and exereise toleranee in idiopathie pulmonary arterial
Chapitre 2
Relationship between peripheral muscle funetion and
exereise toleranee in idiopathie pulmonary arterial
hypertension
PERIPHERAL MUSCLE DYSFUNCTION IN IDIOPATHIC PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION Vincent MAINGUY M.Sc. l , François MALTAIS
PERIPHERAL MUSCLE DYSFUNCTION IN IDIOPATHIC
PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION
Vincent MAINGUY M.Sc. l , François MALTAIS MDI , Didier SAEY Ph.D. I , Philippe
GAGNON M.Sc. l , Simon MARTEL MDI , Mathieu SIMON MDI and Steve
PROVENCHER MD M.Sc. 1
ICentre de recherche de l' Hôpital Laval, Institut Universitaire de Cardiologie et de
Pneumologie de l'Université Laval, Québec, Canada
Address for correspondence:
Steve PROVENCHER
Centre de recherche de l' Hôpital Laval
Institut Universitaire de Cardiologie et de
Pneumologie de l'Université Laval, Service de
Pneumologie
2725, chemin Sainte-Foy
Québec (Québec)
Canada, G 1V 4G5
Phone: 418-656-4747
Fax.: 418-656-4267
Email: steve.provencher@crhl.ulaval.ca
Source of fun ding:
The project has been supported by the Réseau en Santé Respiratoire du Fonds de
Recherche en Santé du Québec and the Groupe de recherche en santé respiratoire de
l'Université Laval (GESER).
Steeve Provencher is a clinical scientist of the Fonds de Recherche en Santé du Québec.
François Maltais is a research scholar of the Fonds de la Recherche en Santé du Québec.
Word count:
2749
Tables:
3
Figures:
3
Brief title: Muscle dysfunction in pulmonary arterial hypertension
56
Mainguy et al. ABSTRACT RATIONALE: A majority of idiopathie pulmonary arterial hypertension (IPAH) patients display
Mainguy et al.
ABSTRACT
RATIONALE: A majority of idiopathie pulmonary arterial hypertension (IPAH) patients
display persistent exercise intolerance despite current therapies. Whether peripheral
myopathy contributes to this limitation remains unknown.
OBJECTIVES: To characterize quadriceps morphology and function of IPAH patients
and to explore muscular changes observed after pulmonary rehabilitation.
METHODS: Exercise capacity, limb muscle cross sectional area, quadriceps function by
maximal voluntary contraction (MVe) and magnetic stimulation (TWq) and muscle
morphology by enzymatic profile and quadriceps biopsy of 10 IP AH patients were
compared to 10 matched sedentary controls. The same tests were repeated in 5 IPAH
patients folIowing a 12-week rehabilitation program.
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: IPAH patients displayed lower proportion
of type l muscle fibres, Mve and TWq (aIl p:SO.05). They also tended to have lower thigh
muscle cross sectional area, lower capillary density and more glycolytic enzyme profile.
Maximal
oxygen uptake correlated with quadriceps strength (R 2 =O.42,p=O.04) and
oxygen
uptake at anaerobic threshold correlated with oxidative enzymes and type l fibre capillarity
(aIl R 2 2:0.45,p:SO.05). Following training, exercise capacity increased in aIl patients. These
improvements were associated with decreased type IIx fibre proportion. Type l fibre
surface and capillaries/fibre ratio tended to increase. Moreover, minute ventilation, assessed
at isotime during cycle endurance test, slightly decreased. This was related to both
decreased e02 output and VENC02 ratio.
CONCLUSION: IPAH patients present significant peripheral muscle changes that partly
correlated with exercise capacity. Peripheral muscle function improvements may contribute
to the clinical benefit observed following pulmonary rehabilitation in IPAH.
MeSH Words: Hypertension Pulmonary, Muscles Skeletal, Exercise, Rehabilitation,
57
Mainguy et al. INTRODUCTION Idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH) is characterized by the progressive
Mainguy et al.
INTRODUCTION
Idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH) is characterized by the
progressive increase in pulmonary vascular resistance ultimately leading to right heart
failure and death. Until recently, the median survival in IPAH was less than three years 1.
New specific therapies have considerably improved long-term prognosis of IPAH patients,
with recent studies describing a three-year survival higher than 80% 2. However, a majority
of patients display persistent dyspnoea and significant exercise intolerance despite CUITent
therapies. Indeed, many patients remain in World Health Organization (WHO) functional
class III, representative of marked exercise limitations and poor quality of life 3 .
This persisting exercise intolerance have been traditionally attributed to residual
cardiac and respiratory impairment known to be involved in the exercise pathophysiology
of IPAH 4. However, as for other respiratory and cardiac diseases 5-7, skeletal muscles
abnormalities in IPAH are likely to be implicated in the exercise limitation, leading to
further worsening in functional status. This hypothesis has been reinforced by the recent
description of respiratory 8 and forearm 9 muscle weakness in IPAH. Improvement in
exercise capacity were also documented in patients with pulmonary hypertension
undergoing pulmonary rehabilitation 10. However, mechanisms leading to functional
improvement following pulmonary rehabilitation were not explored and no studies assessed
muscle morphology in IPAH. The main objectives of this study were to characterize the
peripheral muscle function, morphology and enzymatic profile of IPAH patients, to assess
whether these characteristics correlate with patients' functional capacity and to explore
potential mechanisms associated with symptoms improvement in IPAH patients undergoing
pulmonary rehabilitation.
58
PATIENTS AND METHOnS Snbjects Mainguy et al. Ten WHO functional class II-III subjects with IPAH

PATIENTS AND METHOnS

Snbjects

Mainguy et al.

Ten WHO functional class II-III subjects with IPAH were recruited at our institution from February 2007 to March 2008. Only patients with no change in their IPAH therapy and in stable clinical condition over the last 6 months were eligible. The IPAH diagnosis was made according to recent guidelines Il. AIl patients exhibited significant IPAH defined as a mean pulmonary artery pressure> 25 mmHg at rest with a pulmonary capillary wedge pressure < 15 rnrnHg 12. Recent right heart catheterization «6 months) performed as part of their routine follow-up was used to described their hemodynamic status. Exclusion criteria were as follows: (1) recent syncope and WHO functional class IV; (2) left ventricular ejection fraction < 40% of predicted; (3) significant restrictive (more than minimal lung fibrosis on CT scan or total lung capacity < 70% of predicted) or obstructive (FEV l/FVC < 60%) lung disease; (4) intrinsic musculoskeletal abnormality precluding exercise testing; (5) patients with a pacemaker. Ten healthy subjects matched for age, gender, height and weight served as control subjects. The research protocol was approved by the institutional ethics committee and subjects gave written consent.

Stndy protocol

Measurements were performed by technicians blinded for patients' condition and were completed during one visit to the laboratory.

Exercise capacity assessment

A six-minute walk test (6MWT) and an incremental exercise test were performed according to the recent American Thoracic Society recommendations 13 ;14 (online data supplement). Leg fatigue and dyspnoea were assessed at the end of the exercise using 10- point Borg scale 15.

Mainguy et al. Peripheral muscle morphology and enzymatic activity Thigh muscle surface area A computed
Mainguy et al.
Peripheral muscle morphology and enzymatic activity
Thigh muscle surface area A computed tomography of the dominant thigh halfway
between the pubic symphisis and the inferior condyle of the femur was performed using a
fourth-generation Toshiba Scanner 900S (Toshiba) 16. Each image was 5-mm thick and was
taken at 120 kV and 200 mA with a scanning time of 1 s while the subject was lying in the
supine position. The thigh muscle cross-sectional area was obtained by measuring the
surface area of the tissue with a density of 35 to 100 Hounsfield units, corresponding to the
density of muscle tissue.
Quadriceps biopsv Percutaneous biopsy specimens of the vastus lateralis muscle of
the nondominant leg were taken at midthigh as described by Bergstrom 17 (online data
supplement). Fibre Typing Muscle sections were stained to see myofibrillar adenosine
triphosphatase activity according to the single step ethanol modified technique 18. The
proportion of types l (non-stained), lIa (lightly stained), and IIx (darkly stained) fibres was
assessed and was calculated as the number of fibres of each type divided by the total
number of muscle fibres. Fibre surface area and capillarity The surface of 40 randomly
selected fibres of each type was measured and averaged for each fibre types 19. Muscle
section were stained with the a-amylase-periodic acid shift method to visualize capillaries
20. Muscle capillarity was expressed by dividing the number of capillaries in direct contact
with the outer fibre membrane with the number of fibres. Enzymatic Activity Quadriceps
muscle activity of Citrate synthase (CS, EC 4.1.3.7), 3-hydroxyacyl CoA dehydrogenase
(HADH, EC 1.1.1.3) and phosphofructokinase (PFK, EC 2.7.1.11) were assessed using the
spectrophotometric technique 21.
Quadriceps muscle strength
Both non-volitional and volitional strength of the quadriceps was evaluated by a
modified technique developed by Polkey et al. 22 and adapted in our laboratory by Saey et
al. 23 (online data supplement). Because potentiated twitches (TWq) are more accurate 24,
TWq were obtained at 100% stimulator output 3 seconds after maximal voluntary
60
Mainguy et al. contraction (MYC) manoeuvres. Three sets of MVC and TWq measurements were performed,
Mainguy et al.
contraction (MYC) manoeuvres. Three sets of MVC and TWq measurements were
performed, separated by a one-minute resting period. In case of a variability of more than
5%, additional measurements were performed until the reproducibility criterion was met.
Reported value for the MVC and TWq were the mean of the three strongest contractions.
Rehabilitation program and post-training assessment
Patients were then eligible for a 12-week rehabilitation program performed as
outpatients with thrice weekly visits in a hospital-based specialized rehabilitation centre
(Pavillon de Prévention des Maladies Cardiaques de l ' Hôpital Laval) 5 ;25 . Each training
visit consisted of cycling, strength training and walking (online data supplement). Intensity
of strength and endurance training were subsequently increased according to patient' s
tolerability 25. Intensity was systematically reduced or exercise was stopped if patients'
oxygen saturation fell to <85%. The morphological and functional assessments described
above were repeated following training. In addition, patients performed a cycle endurance
test before and following training 14. The workload was set at 80% of their maximal work
load observed during their pre-training incremental exercise test.
Statistical analysis
Values are reported as mean (standard deviation) unless otherwise specified.
Comparisons between groups were performed
using unpaired t-test. Pearson' s correlation
coefficients were used to evaluate relationships between exercise capacity, muscle function,
fibre type distribution, enzymatic activities and pulmonary hemodynamic variables.
Correlation coefficients were also used to evaluate relationships between the oxygen uptake
at anaerobic threshold and markers of muscle aerobic characteristics (type l fibre
proportion, capillarity, oxidative enzyme profile). Changes in exercise capacity, quadriceps
characteristics and respiratory parameters during cycle endurance test were compared
before and after rehabilitation using paired t-test. Changes in respiratory parameters during
exercise were assessed at 100% isotime (i.e. at the same absolute time) , defined as the latest
61
Mainguy et al. time that was reached before and following training. A P<0.05 was considered
Mainguy et al.
time that was reached before and following training. A P<0.05 was considered statistically
significant. Data were analysed using Statview 5.0.
RESULTS
Subjects characteristics
The characteristics of the study population are shown in Table 1. IPAH patients and
controls were well-matched for age, gender and body mass index. Pulmonary functions
tests were also comparable except for DLCO (67 (25) versus 89 (10) % of predicted,
p=0.03). AlI IPAH patients displayed significant pulmonary hypertension and marked
exercise intolerance. At the time of the study, mean symptoms duration was 55 (29) months
and patients had been treated for 35 (22) months with bosentan (n=6) , sildenafil (n= l ),
calcium channel blockers (n=l) or epoprostenol (n=2). Seven patients were classified as
WHO functional class II, whereas 3 patients were in WHO functional class III.
Quadriceps muscle morphology and enzymatic activity (Table 2)
Compared to controls, IPAH patients displayed lower proportion of type l fibres and
a higher proportion of type II fibres. Analysis of the type II fibres showed that the IIx fibres
were responsible for the increase in the percentage of the type
II fibres , although this did
not reach statistical significance. Both muscle fibre surface and capillarity didn't show any
significant differences between IPAH patients and controls. Discriminating enzyme ratios
representing glycolysis to the citric acid cycle and the ~-oxidation of the fatty acids
revealed a relatively higher potential for anaerobic than for aerobic energy metabolism 26 .
Quadriceps musclefunction
MVC (36 (10) versus 44 (7) kg, p=0.05) and TWq (6.8 (2.1) versus 9.4 (2.2) kg,
p=O.Ol) were significantly lower in IPAH patients (Figure lA). No difference was found
62
Mainguy et al. when the quadriceps strength was normalized for thigh muscle cross-sectional area (0.49
Mainguy et al.
when the quadriceps strength was normalized for thigh muscle cross-sectional area (0.49
(0.11) versus 0.50 (0.06) kg.cm- 2 , p=0.85). MVC moderately correlated with thigh muscle
cross-sectional area (R 2 =O.26 ; p=0.02).
Correlates ofperipheral musclefunction and morphology in IPAH
Among IPAH patients, there was no correlation between the proportion of fibre
types, muscle surface area, activity of oxidative and glycolytic enzymes, muscle strength
and any pulmonary hemodynamic parameters at rest. Conversely, the proportion of type 1
fibre negatively correlated with disease duration (R 2 =O.45 ; p=O.03). Furthermore, exercise
capacity, as expressed by the maximal oxygen uptake (V02max), positively correlated with
quadriceps strength in IPAH, but not in controls (Figure lB). Oxygen uptake at anaerobic
threshold also positively correlated with the two oxidative enzymes (citrate synthase and 3-
hydroxyacyl CoA dehydrogenase) as weIl as the capiIlaries/type l fibre ratio (Figure 2),
whereas it negatively correlated with
PFKlCS (R 2 =O.65, p=O.Ol) and PFKlHADH
ratios
(R 2 =O.81 , p<O.O 1). Exercise capacity also tended to correlate with resting cardiac index
(R 2 =O.21;
p=0.18), but did not correlate with other muscle characteristics and pulmonary
hemodynamic parameters.
Effect ofpulmonary rehabilitation on exercise capacity and muscle characteristics
Six of the 10 IPAH patients underwent a rehabilitation program. The other 4
patients came from remote areas. The patients had been treated with bosentan (n= 5) and
sildenafil (n=l) for 56 (16) months and remained on the same dosage. Their pulmonary
hemodynamics, exercise capacity and peripheral muscle characteristics were comparable to
patients who did not participate to rehabilitation (aIl p~0.15). One patient stopped the
training program after 2 weeks because of excessive fatigue. They exhibited improvements
in exercise capacity. Mean 6MWT increased by 13 (7) % whereas mean endurance time on
ergocycle increased by 53 (82)% (Table 3). The proportion of type IIx fibres significantly
decreased whereas the type l fibre surface and the capillaries/fibre ratio tended to increase
(Table 3). Minute ventilation at isotime also slightly decreased during cycle endurance test
63

~~~ ~ ~ --- ----- -~ - ~~- ~~- ~ - - --- - - - ------ -- - - ---- --------~1

Mainguy et al. (Figure 3). This was related to both decreases in isotime CO 2
Mainguy et al.
(Figure 3). This was related to both decreases in isotime CO 2 output and VEN C02 ratio. No
trend were observed for MVC, TWq, proportion of fibre type I, enzymatic profile,
haemoglobin level and O 2 uptake, heat rate, O 2 pulse and peripheral oxygen saturation at
isotime. (aU p>O.60, data not shown).
DISCUSSION
The present study documented significant morphological and functional quadriceps
changes in IPAH including lower type l fibre proportion, a relatively higher potential for
anaerobic energy metabolism, as weU as lower quadriceps strength. Non-volitional
quadriceps strength correlated with maximal oxygen uptake, whereas quadriceps aerobic
characteristics correlated with anaerobic threshold. Pulmonary rehabilitation program was
associated with increases in patients' exercise capacity and changes in peripheral muscles
morphology and respiratory efficiency. Importantly, muscle characteristics were unrelated
to the hemodynamic severity of IPAH. These observations suggest that peripheral muscle
abnormalities may be implicated in exercise pathophysiology of IPAH.
In IPAH, exercise pathophysiology is characterized by disproportionate increase in
pulmonary artery pressure, low stroke volume and chronotropic response and ventilation-
perfusion mismatch 27. These abnormalities presumably translate iilto low maximal oxygen
uptake and oxygen pulse, early anaerobic threshold, excessive ventilation and exercise-
induced hypoxemia 4. Because exercise capacity only partly correlates with the
hemodynamic severity of IPAH 4 ;27 , others factors may contribute to exercise limitation in
IPAH, including intrinsic limb muscle abnormalities. More recently, respiratory and
forearm muscle weakness were described in IPAH 8;9. Interestingly, muscle weakness was
independent from hemodynamic severity. Forearm strength also correlated to respiratory
muscle strength and exercise capacity 9. However, only volitional strength was assessed in
these studies and thus, the validity of these observations was questioned 28. The present
study confirmed that lower limb muscles are functionaUy abnormal as evaluated by both
volitional and non-volitional measurements.
64
Mainguy et al. The peripheral muscle abnormalities previously described in patients with congestive left heart
Mainguy et al.
The peripheral muscle abnormalities previously described in patients with
congestive left heart failure and chronic obstructive pulmonary disease include quadriceps
muscle atrophy and weakness, relative increase in easily fatigable type IIx fibres, relative
decrease in oxidative type 1 fibres, decreased oxidative enzymes and mitochondria,
abnormal intracellular calcium profiles, slower restoration of muscle phosphocreatine stores
after exercise and an increased lactate accumulation during exercise 5-7. These muscle
abnormalities correlated with maximal exercise capacity but were discrepant with the
traditional marker of disease severity 5-7. Consistent with these observations, our study
documented quadriceps muscle weakness and alteration in muscle fibres distribution in
IPAH.
Muscle
strength also
strongly correlated with exercise
capacity and
quadriceps
oxidative enzyme levels and type I fibre capillarity correlated with anaerobic threshold,
whereas muscle characteristics did not correlate with the hemodynamic severity of IPAH.
This could be explained by the influence of muscle function on the perception of leg effort
during exercise, which is the main limiting symptom in a significant proportion of IPAH
patients 4. The alterations in lower limb cross-sectional area, 3-Hydroxyacyl CoA
dehydrogenase and phosphofructokinase were also of similar magnitude as in chronic
obstructive pulmonary disease 7;29, although the smaIl sample size of our cohort precluded
reaching statistical significance.
The absence of a more striking difference between muscle characteristics such as
surface, capillarity or enzymatic activity of IPAH patients as compared to controls may
partly be explained by the fact that these patients markedly differ from patients with
congestive heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: they are much younger
and the disease duration is much shorter. Interestingly, the proportion of type 1 fibres
negatively correlated with disease duration. Thus, one could not extrapolate data from other
chronic cardiac and respiratory diseases to IPAH. Nevertheless, the observation that muscle
abnormalities is a common final scenario of several chronic conditions suggests sorne
similarities in the underlying mechanisms. These similarities may include presence of
systemic and/or local inflammation 30 , low cardiac output and hypoxemia leading to
impaired peripheral oxygen delivery
1, sympathetic hyperactivity 31 , as weIl as
deconditioning. Whether other factors such as endothelial dysfunction or interaction with
65
Mainguy et al. molecules targeting the endothelin-l and nitric oxide signalling pathways potentially influencing
Mainguy et al.
molecules targeting the endothelin-l and nitric oxide signalling pathways potentially
influencing
vascular
responSlveness
of skeletal
muscle
arterioles in IPAH remains
unknown
32;33 .
A previous trial documented significant improvement in exercise capacity following
rehabilitation pro gram in IPAH 10 . Because no significant effects on hemodynamics were
observed following training, these clinical improvements were attributed to peripheral
effects. Our study explored the potential mechanisms underlying these improvements.
Training induced a decreased type IIx fibers proportion and tended to increase type l fibre
surface. This less fatigable muscle profile, together with other possible adaptations such as
neural, morphological, neuroendocrine and metabolic changes, is likely to be responsible
for the lower CO 2 production for any given workload. In addition to excessive carbon
dioxide output, IPAH patients also exhibit excessive ventilation because of altered
ventilation/perfusion matching, as well as hyperventilation related to abnormally enhanced
chemoreceptor gain and ergoreceptor drive in skeletal muscle leading to sympathetic
nervous activation 31. In congestive heart failure, activation of these reflexes seems to be
attenuated by exercise training, contributing to reduced ventilation during exercise 5.
Additional experiments, including microneurographic measurements and blood gas
analyses, will be necessary to document whether reduced CO 2 equivalent following training
are related to changes in ergoreflex activation and/or ventilation-perfusion matching in
IPAH. Finally, significant improvement in heart function is less likely to be responsible for
the clinical improvements as no trend in isotime O 2 uptake, heart rate and O 2 pulse were
observed following training.
The limitations of our study should be discussed. First, the proposed protocol was
physically demanding and potentially led to sorne selection bias toward patients less
severely impaired. Thus, our results may not be representative of peripheral abnormalities
that would have been observed in the most severe patients. This potential bias may have
decreased the magnitude of differences in peripheral muscle characteristics between IPAH
patients and healthy subjects or the magnitude of changes observed following pulmonary
rehabilitation. Moreover, further studies are needed in the more heterogeneous population
66
Mainguy et al. of patients with non- IPAH , in whom the primary disease could
Mainguy et al.
of patients with non- IPAH , in whom the primary disease could independently influence
muscle characteristics. Our study design also precluded analyzing whether PAH-specifie
therapy influenced skeletal muscle function, morphology, enzymes activities and
vascularisation. FinaIly, the observations following rehabilitation should be considered as
exploratory due to the non-randomized design of the study.
CONCLUSION
The present study documented significant morphological and functional changes in
the quadriceps of IPAH patients. Sorne of these abnormalities correlated with patients '
functional status. The increased exercise capacity following pulmonary rehabilitation was
accornpanied by improvements in muscle moprhology and respiratory efficiency. The long-
terrn efficacy and safety of pulmonary rehabilitation in IPAH remains to be confirrned in
large randomized trials. Further improvement in functional status and quality of life in
IPAH is likely to mandate , along the development of newer pharrnacological agents , that
physicians pay attention to aIl components of the disease that may be involved in its
pathophysiology.
Acknowledgements
The authors would like to thank Annie Michaud, Louis Laviolette and Éric Nadreau
for their technical assistance and Serge Simard for his statistical assistance.
67
Mainguy et al. REFERENCES 1. D'Alonzo , G . E ., R. J. Barst, S.
Mainguy et al.
REFERENCES
1.
D'Alonzo , G . E ., R. J.
Barst, S. M. Ayres , E. H. Bergofsky, B. H. Brundage, K. M .
Detre, A. P. Fishman, R. M. Goldring, B. M. Groves, J. T. Kernis , and. 1991.
Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national
prospective registry. Ann.Intem.Med 115:343-349.
2.
McLaughlin, V. V. , K. W. Presberg, R. L. Doyle , S. H. Abman, D. C. McCrory, T .
Fortin, and G. Aheam. 2004. Prognosis ofpulmonary arterial hypertension: ACCP
evidence-based clinical practice guidelines. Chest 126:78S-92S.
3.
McKenna, S. P. , N. Doughty, D. M. Meads, L. C. Doward, and J. Pepke-Zaba. 2006.
The Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR): a measure
of health-related quality of life and quality of life for patients with pulmonary
hypertension. Qual.Life Res. 15:103-115.
4.
Sun, X. G. , J. E. Hansen, R. 1. Oudiz , and K. Wasserman. 2001. Exercise
pathophysiology in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation
104:429-435.
5.
Pina , 1. L. , C. S. Apstein , G. J . Balady , R. Belardinelli , B. R. Chaitman, B. D. Duscha ,
B.
J. Fletcher, J . L. Fleg , J. N. Myers , and M. 1. Sullivan. 2003. Exercise and heart
failure: A statement from the American Heart Association Committee on exercise,
rehabilitation, and prevention. Circulation 107: 1210-1225.
6.
Debigare, R. , C. H. Cote, and F. Maltais. 2001. Peripheral muscle wasting in chronic
obstructive pulmonary disease. Clinical relevance and mechanisms. Am J Respir Crit
Care Med 164:1712-1717.
7.
1999. Skeletal muscle dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease. A
statement of the American Thoracic Society and European Respiratory Society. Am J
Respir Crit Care Med 159:S1-40.
8.
Meyer, F. 1. , D. Lossnitzer, A. V. Kristen, A. M. Schoene, W. Kubler, H. A. Katus ,
and M. M. Borst. 2005. Respiratory muscle dysfunction in idiopathic pulmonary
arterial hypertension. Eur.Respir.J. 25:125-130.
9.
Bauer, R. , C. Dehnert, P. Schoene, A. Filusch, P. Bartsch, M. M. Borst, H. A. Katus ,
and F. J. Meyer. 2007. Skeletal muscle dysfunction in patients with idiopathic
pulmonary arterial hypertension. Respir Med 101 :2366-2369.
10.
Mereles, D. , N. Ehlken, S. Kreuscher, S. Ghofrani, M. M. Hoeper, M. Halank, F. J.
Meyer, G. Karger, J. Buss, J. Juenger, N. Holzapfel, C. Opitz, J. Winkler, F. F. Herth,
H. Wilkens, H. A. Katus, H. Olschewski, and E. Grunig. 2006. Exercise and
respiratory training improve exercise capacity and quality of life in patients with
severe chronic pulmonary hypertension. Circulation 114: 1482-1489.
68
Mainguy et al. Il. Simonneau, G. , N. Galie , L. 1. Rubin , D.
Mainguy et al.
Il.
Simonneau, G. , N. Galie , L. 1. Rubin , D. Langleben , W. Seeger, G. Domenighetti , S.
Gibbs , D. Lebrec, R. Speich, M. Beghetti, S. Rich, and A. Fishman. 2004. Clinical
classification ofpulmonary hypertension. J.Am.Coll.Cardiol. 43:5S-12S.
12.
Chemla, D. , V. Castelain, P. Herve , Y. Lecarpentier, and S. Brimioulle. 2002.
Haemodynamic evaluation of pulmonary hypertension. Eur.Respir.J 20: 1314-1331.
13.
2002. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am.J.Respir.Crit Care
Med. 166: 111-11 7.
14.
2003. ATS/ACCP Statement on cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir.Crit
Care Med 167:211-277.
15.
Borg, G. A. 1982. Psychophysical bases ofperceived exertion. Med Sci.Sports Exerc.
14:377-381.
16.
Allaire , J. , F. Maltais , J. F. Doyon , M. Noel , P. LeBlanc , G. Carrier , C. Simard, and 1.
Jobin. 2004. Peripheral muscle endurance and the oxidative profile of the quadriceps
in patients with COPD. Thorax 59:673-678.
17.
Bergstrom, J. 1975. Percutaneous needle biopsy of skeletal muscle in physiological
and clinical research. Scand.J Clin.Lab Invest 35:609-616.
18.
Mabuchi, K. and F. A. Sreter. 1980. Actomyosin ATPase. II. Fiber typing by
histochemical ATPase reaction. Muscle Nerve 3:233-239.
19.
Blomstrand, E., F. Celsing, J. Friden, and B. Ekblom. 1984. How to calculate human
muscle fibre areas in biopsy samples--methodological considerations. Acta Physiol
Scand. 122:545-551.
20.
Andersen, P. 1975. Capillary density in skeletal muscle of man. Acta Physiol Scand.
95 :203-205.
21.
Maltais, F., P. LeBlanc, F. Whittom, C. Simard, K. Marquis, M. Belanger, M. J.
Breton, and J. Jobin. 2000. Oxidative enzyme activities of the vastus lateralis muscle
and the functional status in patients with COPD. Thorax 55:848-853.
22.
Polkey, M. L, D. Kyroussis, C. H. Hamnegard, G. H. Mills , M. Green, and J.
Moxham. 1996. Quadriceps strength and fatigue assessed by magnetic stimulation of
the femoral nerve in man. Muscle Nerve 19:549-555.
23.
Saey, D., R. Debigare, P. LeBlanc, M. J. Mador, C. H. Cote, J. Jobin, and F. Maltais.
2003. Contractile leg fatigue after cycle exercise: a factor limiting exercise in patients
with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 168:425-
430.
24.
Kufel, T. J., L. A. Pineda, and M. 1. Mador. 2002. Comparison ofpotentiated and
unpotentiated twitches as an index of muscle fatigue. Muscle Nerve 25:438-444.
69
Mainguy et al. 25. Nici, L. , C. Donner, E. Wouters , R. Zuwallack, N.
Mainguy et al.
25. Nici, L. , C. Donner, E. Wouters , R. Zuwallack, N. Ambrosino , J. Bourbeau, M.
Carone , B. Celli , M. Engelen, B. Fahy, C. Garvey, R. Goldstein, R. Gosselink, S.
Lareau, N. MacIntyre, F. Maltais, M. Morgan, D. O'Donnell, C. Prefault, J. Reardon,
C. Rochester, A. Schols, S. Singh, and T. Troosters. 2006. American Thoracic
Society/European Respiratory Society statement on pulmonary rehabilitation. Am J
Respir Crit Care Med 173: 1390-1413.
26. Green, H. J. , E. Bombardier, M . Bumett, S. Iqbal , C. L. D 'Arsigny, D. E. O'Donnell,
J. Ouyang, and K. A. Webb. 2008. Organization ofmetabolic pathways in vastus
lateralis of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Physiol
Regul.Integr.Comp Physiol 295 :R935-R941.
27. Provencher, S. , P. Herve, O. Sitbon, M. Humbert, G. Simonneau, and D. Chemla.
2008. Changes in exercise haemodynamics during treatment in pulmonary arterial
hypertension. Eur Respir J 32:393-398.
28. Naeije, R. 2005 . Breathing more with weaker respiratory muscles in pulmonary
arterial hypertension. Eur.Respir.J. 25:6-8.
29. Gosker, H. R. , M. P. Zeegers, E. F. Wouters, and A. M. Schols. 2007. Muscle fibre
type shifting in the vastus lateralis of patients with COPD is associated with disease
severity: a systematic review and meta-analysis. Thorax 62:944-949.
30. Dorfmuller, P. , F. Perros, K. Balabanian, and M. Humbert. 2003. Inflammation in
pulmonary arterial hypertension. Eur.Respir.J. 22:358-363.
31. Velez-Roa, S. , A. Ciarka, B. Najem, J. L. Vachiery, R. Naeije, and B. P. van de. 2004.
Increased sympathetic nerve activity in pulmonary artery hypertension. Circulation
110:1308-1312.
32. Wray, D. W ., S. K. Nishiyama, A. J. Donato, M. Sander, P. D. Wagner, and R. S.
Richardson. 2007. Endothelin-1-mediated vasoconstriction at rest and during dynamic
exercise in healthy humans. Am J Physiol Heart Circ.PhysioI293:H2550-H2556.
33. Maeda , S. , T. Miyauchi, M. Iemitsu , T. Tanabe , Y. Irukayama-Tomobe , K. Goto , 1.
Yamaguchi, and M. Matsuda. 2002. Involvement of endogenous endothelin-1 in
exercise-induced redistribution of tissue blood flow: an endothelin receptor antagonist
reduces the redistribution. Circulation 106:2188-2193.
70
Mainguy et al. Table 1 - Characteristics of the study population IPAH (n=10) Controls (n=10)
Mainguy et al.
Table 1 - Characteristics of the study population
IPAH (n=10)
Controls (n=10)
P value
OClemographics
Age (years)
43 (16)
43 (17)
0.92
Sex (F/M)
(7/3)
(7/3)
1.00
BMI (kg.m- 2 )
25 (5)
25 (5)
0.84
Pulmonary hemodynamic
RAP, mmHg
8 (2)
mPAP, mmHg
45 (15)
NIA
NIA
CI
L
2
,
.mIn.m .
-1
3.0 (0.8)
PVRi. WU.m- 2
13 (6)
[Exercise capacity
lET
V02 max (ml. kg- 1 .min- l )
18.2
(5.0)
31.6 (6.6)
<0.01
V0 2 max
(% pred)
56 (14)
99 (17)
<0.01
VE/VC0 2 slope
50 (19)
31 (6)
0.01
Leg fatigue Borg scale
7 (2)
8 (2)
0.19
Dyspnea Borg
6 (3)
7 (2)
0.42
6MWT
Distance (meters)
424 (65)
653 (66)
<0.01
% predicted (%)
69 (8)
105 (17)
<0.01
Values are mean (standard deviation).
71
Mainguy et al. Definition of abbreviation: IPAH = idiopathie pulmonary arterial hypertension; F = female;
Mainguy et al.
Definition of abbreviation: IPAH = idiopathie pulmonary arterial hypertension; F =
female; M = male; BMI = body mass index; RAP = right atrial pressure; mPAP = mean
pulmonary artery pressure; CI = eardiae index; PVRi = pulmonary vaseular resistanee
index; WU = Wood units; lET = ineremental exereise test; V0 2 = oxygen uptake; % pred =
pereentage
of predieted value; VC0 2 = volume of carbon dioxide expired; VE = minute
ventilation; 6MWT = six-minute walking test.
72
Mainguy et al. Table 2 - Peripheral muscle characteristics of the study population IPAH Controls
Mainguy et al.
Table 2 - Peripheral muscle characteristics of the study population
IPAH
Controls
P value
(n=10)
(n=10)
Morphology
Thigh muscle CSA (cm 2 )
77(10)
88(18)
0.09
Fibre typing (%)
Type l
38 (13)
50 (8)
0.03
Type lIa
30 (14)
27 (5)
0.50
Type IIx
32 (14)
23 (11)
0.16
Fibre type surface area (~m2)
Type l
4693 (1118)
5005 (2281)
0.71
Type II
4255 (1385)
3137 (983)
0.09
Capillarity (n)
Capillaries/fibres
type
l
2.1 0
(0.38)
2.49 (0.68)
0.15
Capillaries/fibres type
II
1.86 (0.49)
1.83 (0.27)
0.88
Enzymatic activity and discriminative
ratios
CS (~mol/g/min)
13.8 (4.4)
14.0 (1.7)
0.89
HADH (~mol/g/min)
4.7(1.3)
7.0 (4.7)
0.16
PFK (~mol/g/min)
60.5 (15.0)
50.7 (13.2)
0.14
PFKlCS ratio
4.8 (1.7)
3.7 (1.2)
0.12
PFKlHADH ratio
13.9 (5.6)
9.0 (4.2)
0.04
Values are mean (standard deviation).
73
Mainguy et al. Definition of abbreviation: IPAH = idiopathie pulmonary arterial hypertension; CSA = cross
Mainguy et al.
Definition of abbreviation: IPAH = idiopathie pulmonary arterial hypertension; CSA =
cross sectional area; CS = citrate synthase; HADH = 3-Hydroxyacyl CoA dehydrogenase;
PFK = phosphofructokinase.
74
Mainguy et al. Table 3- Patients' characteristics before aod after the 12-week rehabilitatioo program IPAH-Pre
Mainguy et al.
Table 3- Patients' characteristics before aod after the 12-week rehabilitatioo program
IPAH-Pre (0=5)
IPAH-Post (0=5)
P value
Exercise Capacity
Cycle endurance test duration (seconds)
429 (239)
633 (380)
0.16
6MWT Distance (meters)
441 (75)
499 (85)
0.01
Quadriceps characteristics
Thigh muscle CSA (cm 2 )
77 (14)
79 (15)
0.98
Fibre typing (%)
Type l
33 (12)
37 (14)
0.25
Type lIa
36 (15)
40 (10)
0.20
Type IIx
31 (8)
23 (10)
0.05
Fibre type surface area (!!m2)
Type l
4064 (1110)
5151 (1589)
0.20
Type II
4419 (1500)
4421 (1336)
0.99
Capillarity (capillaries/fibres)
Type l
2.29 (0.21)
3.03 (0.69)
0.15
Type II
2.09 (0.61)
2.50 (0.45)
0.40
Enzymatic activity (!!mol/g/min)
CS, EC 4.1 .3.7
12.8 (2.5)
13.4 (2.0)
0.80
HADH, EC 1.1.1.3
4.7 (0.5)
5.2 (2.3)
0.64
PFK, EC 2.7.1.11
64.3
(16.4)
64.2 (8.1)
0.99
Volitional and non volitional strength (Kg)
MVC
39 (9)
39 (10)
0.79
TWq
10.0 (3.5)
10.5 (4.2)
0.68
Values are mean (standard deviation).
Definition of abbreviation: IPAH = Idiopathie Pulmonary Arterial Hypertension; 6MWT =
Six-minute walk test; CSA = Cross-sectional area; CS = Citrate synthase; HADH = 3-
hydroxyacyl CoA dehydrogenase; PFK = Phosphofructokinase; MVC = Maximal
voluntary contraction; TWq = Potentiated twitches.
75
Mainguy et al. FIGURE LEGEND Figure 1 (A) Non-volitional and voluntary strength of the dominant
Mainguy et al.
FIGURE LEGEND
Figure 1
(A) Non-volitional and voluntary strength of the dominant quadriceps in
idiopathic pulmonary arterial hypertension patients (white bars) and
matched sedentary controls (black bars) and (B) Correlation between non
volitional strength of the quadriceps and maximal exercise capacity in
idiopathic pulmonary arterial hypertension (white circles) and matched
sedentary controls (black circles). Kg = kilogram; Twq = strength assessed
by magnetic stimulation of the femoral nerve; MVC = maximal voluntary
contraction; V0 2max = maximal oxygen uptake.
Figure 2
Correlation between oxygen uptake at anaerobic threshold (V02 AT) and (A)
citrate synthase level (CS); (B) 3-Hydroxyacyl CoA dehydrogenase level
(HADH) and (C) capillaries/type 1 fibre ratio (Cap/Type 1) in idiopathic
pulmonary arterial hypertension patients. Anaerobic threshold could not be
determined in one patient.
Figure 3
Relative changes in respiratory parameters assessed at 100% isotime during
cycle endurance test following the rehabilitation program. Results are
presented as percentage (standard errors) of baseline cycle endurance test.
100% isotime (i.e. at the same absolute time) was defined as the latest time
that was reached before and following training. VE= minute ventilation;
VC0 2 = CO 2 output; VENC02 = CO 2 equivalent; V0 2 /HR = 02 pulse; HR =
heart rate. *p < 0.05.
76
Figure 1 (A) Non-volitional and voluntary strength of the dominant quadriceps in idiopathie pulmonary arterial
Figure 1 (A) Non-volitional and voluntary strength of the dominant quadriceps in idiopathie pulmonary arterial hypertension patients
(white bars) and matched sedentary controls (black bars) and (B) Correlation between non volitional strength of the quadriceps and
maximal exercise capacity in idiopathic pulmonary arterial hypertension (white circles) and matched sedentary controls (black cireles)
60,
A
B
P=0.05
45
]
e
e
~
40
~ s:
35
e
,
~
E
e
e
~
40
~
30
~
en
e
-'=
~
25
en
e
s:
E
°
eO
Q)
--;;
20
°
0
L.
cu
~
6
tn
20
15
0
e
p=0.01
>
10
'
0
R 2 =0.42, P=0.04
Contrais: NS
(IPAH only)
5
l
0
0'
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
TWq
MVC
Twq (Kg)
-
)
-
)

-- ---

- ~~

-

-

Figure 2 Correlation between oxygen uptake at anaerobie threshold and (A) citrate synthase level (CS);
Figure 2 Correlation between oxygen uptake at anaerobie threshold and (A) citrate
synthase level (CS); (B) 3-Hydroxyaeyl CoA dehydrogenase level (HADH) and (C)
eapillaries/type l fibre ratio (Cap/Type 1) in idiopathie pulmonary arterial hypertension
patients
1.2
A
0
R2=0.45
1.1
p=0.05
C
1.0
E
Da
d
0.9
0
1-
0
< N
0.8
0
>
0.7
0
0.6
0
0
0.5
8
12
16
20
CS (jJmol.g- 1 .min)
1.2
8
R2 =0 .86
1.1
p<0.01
1.0
C
·Ë
0
0
0.9
2-
a
0
1-
ct
0.8
0
N
0 >
0.7
0
0.6
00
0.5
3
4
5
6
7
HADH (jJmol.g- 1 .min)
1.2
0
C
R2 =0 .57
1.1
p=0.02
.-
1.0
C
0
·Ë
0
0.9
0
d
0
1-
<
0.8
0
N
0
0.7
0
>
0.6
0
0
0.5
1.4
1.6
1.8
2.0
2.2
2.4
2.6
2.8
Cap/Type 1(n)
78
Figure 3 Relative changes in respiratory parameters assessed at 100% isotime during cycle endurance test
Figure 3 Relative changes in respiratory parameters assessed at 100% isotime during cycle
endurance test fo Uowing the rehabilitation pro gram
VE
VC0 2
VE/VC0 2
V0 2 /HR
HR
0
-
~
0
~
Cl)
-5
E
; 0
.~
~
0
-10
0
0
~
+J
('CS
Cl)
tn -15
c:
('CS
.c:
(.)
Cl)
>
+::i
-20
('CS
Qi
*
~
-25
79
Mainguy et al. SUPPLEMENTARY MATERlAL PERIPHERAL MUSCLE DYSFUNCTION IN IDIOPATHIC PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION
Mainguy et al.
SUPPLEMENTARY MATERlAL
PERIPHERAL MUSCLE DYSFUNCTION IN IDIOPATHIC
PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION
Vincent MAINGUY M.Sc. l , François MALTAIS MOl , Didier SAEY Ph.D. l , Philippe
GAGNON M.Sc. l , Simon MARTEL MOl , Mathieu SIMON MOl and Steve
PROVENCHER MD M.Sc. 1
lCentre
de
recherche
de
l'Hôpital
Laval, Institut Universitaire
de
Cardiologie
et
de
Pneumologie de l' Université Laval, Québec, Canada
80
Mainguy et al. MATERIAL AND METHODS Incrementai exercise test The incremental exercise test was performed
Mainguy et al.
MATERIAL AND METHODS
Incrementai exercise test
The incremental exercise test was performed according to the recent American
Thoracic Society recommendations[l]. Subjects were seated on an electrically braked
ergocycle (Quinton Corival 400; A-H Robins, Seattle, WA) and were connected to the
respiratory circuit through a mouthpiece (Quinton Qplex; A-H Robins, Bothel, WA). After
3 minutes of rest and one minute of unloaded pedaling at a minimum rate of 60 rpm, a
progressive RAMP protocol was performed until exhaustion. Increments were adjusted
subjectively from 5 to 20 watts/min for a target exercise duration of 8 to 12 minutes. Five-
breath averages of minute ventilation, 02 uptake and C02 excretion were measured
throughout the exercise.
Quadriceps biopsy
After local anaesthesia, a 5-8 mm skin incision was made and muscle samples were
obtained using one or two passes with the Bergstrom needle. The sample was immediately
frozen in liquid nitrogen and OCT,
(Tissue-Tek , Miles Inc, Elkhali, IN , -USA) embedded
and frozen in cooled isopentane and stored at -80°C. Transverse sections of 10 f.ln1 were eut
using a cryostat Leica Jung CM 3000 (Wetzlar, Gennany). :Each section was verified by
light n1icroscopy to en sure proper :fi bre orientation.
Volitional and non volitional quadriceps muscle strength
T'he chosen technique assessing the strength of the quadriceps was the one adapted
in our laboratory by Saey et al. [2] In recurnbent position (N-K 330 Exercise Table, N-K
Products , Elsinore CA) , the dominant leg was stabilized with the knee flexed at 90 °. 'T'he
ankle \vas attached to a strain gauge (Hew']ett-Packard, Palo
Alto , CA ~ lJ SA) through a
81
Mainguy et al. non-elastic strap to measure isolnetric knee extension tension. Care was taken to
Mainguy et al.
non-elastic strap to measure isolnetric knee extension tension. Care was taken to ensure that
ankle strap and transducer were perpendicular to the leg and the chair fran1e~ and that
standard position was kept identical throughout the protocol. During n1aximal voluntary
contraction (MVC), patients tnaintained the highest isonletric strength possible for 3
seconds. Verbal encouragements were provided throughout those manoeuvres. The
obtained signal was amplified (8811A alnplificator, Hewlett-Packard), then transformed by
an analogue transducer (Biopac systenl, Santa Barbara, CA USA) cOlmected to a C01l1puter
for further data analysis (Acknowledge software, Biopac). Non-volitional strength of the
quadriceps was measured using two commercial magnetic stimulators both related by a
BiStim (Magstim Co. Ltd., Whitland, Dyfed, Wales, UK). A 70-mm figure-of-eight coil
was positioned over the femoral nerve at the position leading to the strongest muscle
contraction. Because potentiated twitches (TWq) are more accurate [3] , TWq were obtained
at 100% stimulator output 3 seconds after maximal voluntary contraction (MVC)
manoeuvres.
Training
sessions
during
the
rehabilitation
program
and
intensity
progression
Each training of the 12-week rehabilitation program consisted of: 1) Cycling 10-15
minutes of cycling exercise with workload initially set to 60% of the maximal workload
achieved during incremental exercise test; 2) Strength training Two sets of 10-12
repetitions for 6-8 different exercises involving single muscle groups (arms and quadriceps)
initially at 70% MVC; 3) Walking 20 minutes of brisk walking on a treadmill initially at
85% of the speed reached during the 6MWT. The progression ofintensity was individually
increased according to patient' s tolerability (Figure SI). Although we tried to increase at
least one parameter per exercise modality weekly (e.g. exercise duration, walking speed,
number of repetitions), individualisation remained the priority to ensure the safety of the
program. In addition to predefined criteria that mandated exercise cessation (hypotension
and excessive discomfort), progression was mainly based on patients ' 0 to 10 Borg scale
82
Mainguy et al. score. We tried to maintain the patients ' subjective exercise intensity between
Mainguy et al.
score. We tried to maintain the patients ' subjective exercise intensity between 3 (Moderate)
and 5 (Hard) for every exercise modality.
Cycle endurance test
The cycle endurance test was performed according to the recent American Thoracic
Society recommendations[l]. After 2 min of unloaded pedaling, the workload was set at
80% of peak workload achieved during increlnental cycle test. No encouragement was
provided during the tests . The endurance t.in1e was defined as the total exercise duration
until exhaustion. Respiratory parameters and Borg ratings of dyspnoea and leg fatigue were
assessed throughout the test.
83
Mainguy et al. REFERENCES 1. ATS/ACCP Staternent on cardiopulmonary exercise testing. Am.J Respir. Crit Care
Mainguy et al.
REFERENCES
1. ATS/ACCP Staternent on cardiopulmonary exercise testing. Am.J Respir. Crit Care
Med. 2003; 167: 211-277.
2. Saey D, Debigare R, LeBlanc P, Mador Ml , Cote CH, lobin lMaltais F. Contractile
leg fatigue after cycle exercise: a factor limiting exercise in patients with chronic
obstructive pulmonary disease. Am.JRespir.Crit Care Med. 2003; 168: 425-430.
3. Kufel Tl , Pineda LAMador Ml . Comparison ofpotentiated and unpotentiated
twitches as an index of muscle fatigue. Muscle Nerve 2002; 25: 438-444.
84
Mainguy et al. Figure SI Progression of training intensity over time for (A) strength training,
Mainguy et al.
Figure SI
Progression of training intensity over time for (A) strength training, (B)
cycling and (C) walking. Training intensity was initially set 70% of maximal
voluntary contraction (MVC), 60% of maximal workload during cycle test
and 85% of mean walking speed during the six-minute walk test (6MWT)
obtained at baseline. Training intensity was subsequently increased
according to
patient ' s tolerability.
85
Mainguy et al. Figure SI Progression of training intensity over time for (A) strength training,
Mainguy et al.
Figure SI Progression of training intensity over time for (A) strength training, (B) cycling
and (C) walking
110
A
100
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e-
80
0
2
4
6
8
10
12
Weeks
86
Chapitre 3 Conclusion et perspectives
Chapitre 3
Conclusion et perspectives
Conclusion Le proj et de recherche réalisé lors de ma formation à la maîtrise a
Conclusion
Le proj et de recherche réalisé lors de ma formation à la maîtrise a permis de mettre
en lumière que le patient HTAP souffre d' une dysfonction musculaire périphérique. En
effet, le muscle périphérique du patient HTAP se différencie de celui des sujets témoins par
une force maximale volontaire et involontaire réduite et par une diminution de la proportion
des fibres de type 1. Également , les patients HTAP tendent à posséder une masse et une
densité capillaire musculaire réduites ainsi qu' une activité enzymatique glycolytique
augmentée. En effet, certaines différences musculaires décelées lors de cette étude ont été
de même amplitude que celles retrouvées dans la maladie pulmonaire obstructive
chronique, mais le nombre de suj ets recrutés n' a pas permis d'atteindre une puissance
statistique significative pour tous les paramètres mesurés. Aucune différence au niveau de
la taille des fibres de type l et au niveau de l' endurance musculaire n'a été observée. De
plus, la fonction et la morphologie musculaire (force musculaire, activité des enzymes
oxydatives et capillarité des fibres de type 1) corrèlent avec la tolérance à l ' effort maximale
ou avec celle mesurée au seuil ventilatoire. Finalement, aucun paramètre musculaire ne
corrèle avec la sévérité hémodynamique de l' HTAP.
Les cinq patients qui ont participé au programme de réadaptation l' ont bien toléré et
aucun effet indésirable n'a été relaté. Les résultats préliminaires ont permis de constater que
suite au programme, tous les patients ont augmenté leur temps d'endurance sur vélo ainsi
que leur distance marchée lors du test de six minutes de marche. Également, la proportion
de fibres de type IIx a été diminuée après le programme et la surface des fibres de type l
tout comme la densité capillaire tendaient à augmenter. Les paramètres ventilatoires
obtenus lors du test d'endurance sur vélo permettaient d' observer une diminution de la
ventilation minute, de la libération de C02 et de l'équivalent ventilatoire pour le C02 suite
au programme d' entraînement. Ces adaptations pourraient expliquer en partie les
améliorations de la capacité à l'exercice observées suite à un programme d'entraînement.
88
Perspectives L' HTAP est une maladie rare qui se différencie de la maladie pulmonaire obstructive
Perspectives
L' HTAP est une maladie rare qui se différencie de la maladie pulmonaire
obstructive chronique ou de l' insuffisance cardiaque, car elle affecte des individus plus
jeunes, plus susceptibles d' être actifs et dont le temps de contact avec la maladie est plus
court. Malgré tout, une dysfonction musculaire a été identifiée et corrélée avec l' importance
de l' intolérance à l' effort des patients. Au cours des dernières années, la survie des patients
HTAP a considérablement augmentée grâce aux progrès pharmacologiques. La maladie est
passée de rapidement fatale à une certaine chronicité en l' espace de quelques années
seulement. Cependant, les patients demeurent dyspnéiques et les anomalies musculaires
périphériques sont susceptibles de s' intensifier et d' affecter encore plus significativement la
tolérance à l'effort des patients.
L' amélioration
de la composante musculaire périphérique est donc susceptible
d' améliorer la capacité à l'exercice et du même coup la qualité de vie des patients atteints
d'HTAP. L' identification des mécanismes contribuant à cette intolérance à l' effort, incluant
l' étude du muscle périphérique, devient maintenant nécessaire. Le programme de
réadaptation réalisé lors de ce projet de maîtrise a inclut des patients moins gravement
touchés par la maladie, soit principalement des individus de classe fonctionnelle II.
Également, seul des patients ayant la forme idiopathique de l'HTAP et sans co-morbidité
associée furent recrutés. Pour ces raisons, le recrutement de patients supplémentaires ainsi
que la réalisation d'un programme de réadaptation multicentrique sont nécessaires dans le
but de confirmer la sécurité et l' efficacité de la réadaptation en HTAP et pour définir les
mécanismes responsables de l' amélioration de leur tolérance à l'effort.
Les mécanismes menant à l' amélioration de la tolérance à l' effort induits par le
programme de réadaptation seront donc à démystifier. Plusieurs facteurs sont susceptibles
d' en être responsable. La plus grande source d' amélioration ne réside probablement pas des
changements spécifiques des paramètres de repos des patients, mais bien au niveau de
l' utilisation des ces ressources à l' effort. Certains mécanismes sont donc susceptibles d' être
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détectables lors de l' exercice même, tel qu' il a été observé lors de notre
détectables lors de l' exercice même, tel qu' il a été observé lors de notre étude avec les
paramètres ventilatoires suite au programme de réadaptation. L' amélioration des
paramètres ventilatoires à l' exercice semble en partie reliée à la diminution de production
de CO 2 à l' exercice. Cette amélioration pourrait être en lien avec une meilleure fonction
ainsi qu' avec une morphologie musculaire améliorée. Des améliorations au niveau du
métabolisme oxydatif, du stockage de glycogène et de d' autres
substrats ainsi qu' un profil
musculaire moins fatigable sont des exemples d'améliorations morphologiques possibles.
Également, des modifications au niveau du débit cardiaque, de la perfusion sanguine
périphérique et du niveau de catécholamines et d' acide lactique circulants sont également
en mesure de diminuer la production de CO 2 à l' exercice. Une diminution de l'équivalent
en CO 2 suggère également une diminution de l'espace-mort ou de l'hyperventilation
associée à l' exercice. L'amélioration de l'efficacité du système nerveux central et
notamment la diminution des afférences réflexes musculaires périphériques des
ergorécepteurs, la diminution de l'activation sympathique, ainsi que la perception de
l' effort diminuée sont d'autres facteurs pouvant contribuer à l'amélioration de la tolérance à
l'effort des patients HTAP. Un ensemble de facteurs cardiovasculaires et musculaires
fonctionnant de façon plus efficace à l'effort est donc vraisemblablement responsable de
l' amélioration clinique observée suite à un programme de réadaptation. Ces mécanismes
précis devront être investigués.
Finalement, la tolérance à l' effort est un marqueur de sévérité important de l' HTAP.
Ainsi, la capacité à l'exercice influence largement la prise de décisions cliniques incluant le
choix de la thérapie et représente le critère d'efficacité utilisé dans la plupart des essais
cliniques randomisés. En HTAP, la capacité à l'exercice est traditionnellement évaluée par
le TM6 48 ;84)63. Cependant, la reproductibilité du TM6 n'a jamais été évaluée
spécifiquement en HTAP. De plus, la sensibilité du TM6 à objectiver les changements
cliniques mérite d'être questionnée. En effet, il existe fréquemment une discordance
importante entre l'amélioration clinique significative objectivée et le changement parfois
minime au TM6 164 . Malgré une amélioration parfois importante des symptômes cliniques
des patients, ils ne présentent qu'une faible amélioration au TM6 (environ 10%)78.
Également, il existe une grande variabilité dans la réponse au traitement lorsqu'elle est
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mesurée à l'aide du TM6 81 . D ' autres tests sont susceptibles d' êtr.e
mesurée à l'aide du TM6 81 . D ' autres tests sont susceptibles d' êtr.e plus sensibles pour la
détection d' un changement clinique que le TM6. D ' ailleurs, le programme de réadaptation
pilote récemment complété nous a permis de constater que l'amélioration clinique observée
était davantage perceptible par le
temps d' endurance sur vélo (+46%) que le TM6 (+13%).
De même, les tests d' endurance se sont avérés nettement plus sensibles que le TM6 ou
l'épreuve d'effort maximale dans la maladie pulmonaire obstructive chronique 1 65;1 66.
La
venue de nouvelles thérapies spécifiques dans l' HTAP est de plus en plus fréquente. La
validation d'un test d'exercice reproductible, et surtout sensible au changement clinique est
alors primordial dans le but d' optimiser le traitement et donc la qualité de vie des patients
souffrant d'HTAP.
91
Bibliographie 1. Junod , A. F. 1975. Metabolism, production, and release of hormones and mediators
Bibliographie
1.
Junod , A. F. 1975. Metabolism, production, and release of hormones and mediators
in the lung. Am Rev.Respir Dis. 112:93-108.
2.
Chemla, D. , V. Castelain, P. Herve , Y. Lecarpentier, and S. Brimioulle. 2002.
Haemodynamic evaluation ofpulmonary hypertension. Eur.Respir.J 20:1314-1331.
3.
Chemla, D. , V. Castelain, G. Simonneau, Y. Lecarpentier, and P. Herve. 2002.
Pulse wave reflection in pulmonary hypertension. J Am. Coll. Cardiol. 39:743-744.
4.
Barer, G. R. , P. Howard, and J. W. Shaw. 1970. Stimulus-response curves for the
pulmonary vascular bed to hypoxia and hypercapnia. J Physiol211: 139-155.
5.
Malik, A. B. and B. S. Kidd. 1973. Independent effects of changes in H+ and CO 2
concentrations on hypoxic pulmonary vasoconstriction. J Appl.PhysioI34:318-323.
6.
Loeppky, J. A., P. Scotto, C. E. Riedel , R. C. Roach, and T. W. Chick. 1992. Effects
of acid-base status on acute hypoxic pulmonary vasoconstriction and gas exchange.
J AppI.PhysioI72:1787-1797.
7.
Murray, J. F., R. B. Karp, and J. A. Nadel. 1969. Viscosity effects on pressure-flow
relations and vascular resistance in dogs' lungs. J AppI.PhysioI27:336-341.
8.
Pain, M. C. and J. B. West. 1966. Effect of the volume history of the isolated lung
on distribution ofblood flow. J AppI.PhysioI21:1545-1550.
9.
Bames, P. J. and S. F. Liu. 1995. Regulation ofpulmonary vascular tone.
PharmacoI.Rev.47:87-131.
10.
Tapson, V. F. 2008. Acute pulmonary embolism. NEngl.J Med. 358:1037-1052.
Il.
Muth, C. M. and E. S. Shank. 2000. Gas embolism. NEngl.J Med. 342:476-482.
12.
Ware, L. B. and M. A. Matthay. 2005. Clinical practice. Acute pulmonary edema.
NEngl.J Med. 353:2788-2796.
13.
Azarian, R., M. Wartski, M. A. Collignon, F. Parent, P. Herve, H. Sors, and G.
Simonneau. 1997. Lung perfusion scans and hemodynamics in acute and chronic
pulmonary embolism. J Nucl.Med. 38:980-983.
14.
Melot, C., M. Delcroix, 1. Closset, P. Vanderhoeft, P. Lejeune, M. Leeman, and R.
Naeije. 1995. Starling resistor vs. distensible vessel models for embolic pulmonary
hypertension. Am.] PhysioI268:H817-H827.
15.
McGregor, M. and A. Sniderman. 1985. On pulmonary vascular resistance: the need
for more precise definition. Am.J Cardiol. 55:217-221.
92
16. Naeije, R. and D. Vizza. 2005. Current perspectives modem hemodynamic evaluation of the pulmonary
16.
Naeije, R. and D. Vizza. 2005. Current perspectives modem hemodynamic
evaluation of the pulmonary circulation. Application to pulmonary arterial
hypertension and embolic pulmonary hypertension. Ital. Heart J 6:784-788.
17.
Kovacs , G. , A. Berghold, S. Scheidl, and H. Olschewski. 2009 . Pulmonary arterial
pressure during rest and exercise in healthy subjects A systematic review.
Eur.Respir.J.
18.
Goldhaber , S. Z. , W. D. Haire , M. L. Feldstein , M. Miller , R Toltzis , J. L. Smith,
A.
M. Taveira da Silva, P. C. Come , R. T. Lee , 1. A. Parker, and. 1993. Alteplase
versus heparin in acute pulmonary embolism: randomised trial assessing right-
ventricular function and pulmonary perfusion. Lancet 341 :507-511.
19.
Provencher, S. , D. Chemla, P. Herve, O. Sitbon, M. Humbert, and G. Simonneau.
2006. Heart rate responses during the 6-minute walk test in pulmonary arterial
hypertension. Eur. Respir.J 27: 114-120.
20.
Provencher, S. , P. Herve, X. Jais , D. Lebrec , M. Humbert, G. Simonneau, and O.
Sitbon. 2006. Deleterious effects ofbeta-blockers on exercise capacity and
hemodynamics in patients with portopulmonary hypertension. Gastroenterology
130:120-126.
21.
Vlahakes , G. J. , K. Turley, and 1. 1. Hoffman. 1981. The pathophysiology offailure
in acute right ventricular hypertension: hemodynamic and biochemical correlations.
Circulation 63: 87-95.
22.
D'Alonzo , G. E., R. J. Barst, S. M. Ayres, E. H. Bergofsky, B. H. Brundage, K. M.
Detre, A. P. Fishman, R. M. Goldring, B. M. Groves, 1. T. Kemis , and. 1991.
Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national
prospective registry. Ann.lntern.Med. 115:343-349.
23.
Farber, H. W. and 1. Loscalzo. 2004. Pulmonary arterial hypertension.
NEngI.JMed.351:1655-1665.
24.
Humbert, M., N. W. Morrell, S. L. Archer , K. R. Stenmark , M. R. MacLean , 1. M.
Lang, B. W. Christman, E. K. Weir, O. Eickelberg, N. F. Voelkel, and M.
Rabinovitch. 2004. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial
hypertension. JAm. Coll. Cardiol. 43: 13S-24S.
25.
Pietra, G. G., W. D. Edwards, J. M. Kay, S. Rich, J. Kemis, B. Schloo, S. M. Ayres,
E.
H. Bergofsky, B. H. Brundage, K. M. Detre, and. 1989. Histopathology of
primary pulmonary hypertension. A qualitative and quantitative study of pulmonary
blood vessels from 58 patients in the National Heart, Lung, and Blood Institute,
Primary Pulmonary Hypertension Registry. Circulation 80:1198-1206.
26 .
Pietra, G. G ., F. Capron , S. Stewart, O. Leone, M. Humbert, 1. M. Robbins, L. M.
Reid, and R. M. Tuder. 2004. Pathologic assessment ofvasculopathies in
pulmonary hypertension. JAm. Coll. Cardiol. 43 :258-328.
93

27.

Simonneau, G. , N. Galie, L. J. Rubin, D. Langleben, W. Seeger, G. Domenighetti,

S. Gibbs, D. Lebrec, R. Speich, M. Beghetti, S. Rich, and A. Fishman. 2004.

Clinical classification of pulmonary hypertension. JAm. Coll. Cardial. 43 :5S-12S .

28.

Provencher, S. , S. Martel , X. Jais , O. Sitbon, M. Humbert, and G. Simonneau. 2005. [Diagnosis and classification of pulmonary arterial hypertension]. Presse Med 34: 1435-1444.

29.

Humbert, M. , O. Sitbon, A. Chaouat, M. Bertocchi, G. Habib , V. Gressin, A. Yaici ,

E.

Weitzenblum, J. F. Cordier, F. Chabot, C. Dromer, C. Pison, M. Reynaud-

Gaubert, A. Haloun, M. Laurent, E. Hachulla, and G. Simonneau. 2006. Pulmonary

arterial hypertension in France: results from a national registry. Am.J Respir. Crit Care Med. 173:1023-1030.

30.

Peacock, A. J. , N. F. Murphy, J. J. McMurray, L. Caballero , and S. Stewart. 2007.

An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur.Respir.J 30: 104-

 

109.

31.

Deng, Z. , J. H. Morse, S. L. Slager, N. Cuervo, K. J. Moore, G. Venetos, S. Kalachikov, E. Cayanis, S. G. Fischer, R. J. Barst, S. E. Hodge, and J. A. Knowles. 2000. Familial primary pulmonary hypertension (gene PPHl) is caused by mutations in the bone morphogenetic protein receptor-II gene. Am J Hum.Genet.

67:737-744.

32.

Lane, K. B. , R. D. Machado , M. W. Pauciulo, J. R. Thomson, J. A. Phillips, III, J.

E.

Loyd, W. C. Nichols, and R. C. Trembath. 2000. Heterozygous germline

mutations in BMPR2, encoding a TGF-beta receptor, cause familial primary pulmonary hypertension. The International PPH Consortium. Nat. Genet. 26:81-84.

33.

Thomson, J. R. , R. D. Machado, M. W. Pauciulo, N. V. Morgan, M. Humbert, G. C.

Elliott , K. Ward, M. Yacoub, G. Mikhail, P. Rogers,

1. Newman, L. Wheeler , T .

Higenbottam, J. S. Gibbs, J. Egan, A. Crozier, A. Peacock, R. Allcock, P. Corris , J.

E.

Loyd, R. C. Trembath, and W. C. Nichols. 2000. Sporadic primary pulmonary

hypertension is associated with germline mutations of the gene encoding BMPR-II,

a receptor member of the TGF-beta family. J Med Genet. 37:741-745.

34.

Rudarakanchana, N., J. A. Flanagan, H. Chen, P. D. Upton, R. Machado, D. Patel,

R.

C. Trembath, and N. W. Morrel!. 2002. Functional analysis ofbone

morphogenetic protein type II receptor mutations underlying primary pulmonary hypertension. Hum. Mol. Genet. Il: 1517-1525.

35.

Humbert, M., H. Nunes, O. Sitbon, F. Parent, P. Herve, and G. Simonneau. 2001. Risk factors for pulmonary arterial hypertension. Clin.Chest Med. 22:459-475.

36.

Galie, N. , A. Torbicki, R. Barst, P. Dartevelle, S. Haworth, T. Higenbottam, H. Olschewski, A. Peacock, G. Pietra, L. J. Rubin, G. Simonneau, S. G. Priori, M. A . Garcia, J. J. Blanc, A. Budaj, M. Cowie, V. Dean, J. Deckers, E. F. Burgos, J. Lekakis, B. Lindahl, G. Mazzotta, K. McGregor, J. Morais, A. Oto, O. A. Smiseth,

J. A. Barbera, S. Gibbs, M. Hoeper, M. Humbert, R. Naeije, and J. Pepke-Zaba.

2004. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension.

The Task Force on Diagnosis and Treatment ofPulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur.Heart J 25:2243-2278.

37. Dorfmuller, P. , F. Perros, K. Balabanian, and M. Humbert. 2003. Inflammation in pulmonary arterial hypertension. Eur.Respir.J 22:358-363.

38. Rubin, L. J. 1997. Primary pulmonary hypertension. NEngl.JMed. 336:111-117.

39. Humbert M , Chaouat A. Bertocchi M. Habib G. Duran-Zaleski 1. Gressin V. and Sitbon O. ItinerAIR-HTAP: a French national prospective registry ofpulmonary arterial hypertension. Am J Respr Crit Care Med 169[7], A169. 2005. RefType: Abstract

40. Humbert, M. , O. Sitbon, and

G. Simonneau. 2004. Treatment ofpulmonary arterial

hypertension. NEngl.JMed. 351:1425-1436.

41. Bossone, E., B. D. Bodini, A. Mazza, and L. Allegra. 2005. Pulmonary arterial hypertension: the key role of echocardiography. Chest 127:1836-1843.

42. McGoon, M., D. Gutterman, V. Steen, R. Barst, D. C. McCrory, T. A. Fortin, and J.

E. Loyd. 2004. Screening, early detection, and diagnosis of pulmonary arterial

hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 126: 14S-

34S.

43. Kawut , S. M., D. B. Taichman , C. L.

rcher-Chicko , H. 1. Palevsky , and S. E.

Kimmel. 2003. Hemodynamics and survival in patients with pulmonary arterial

hypertension related to systemic sclerosis. Chest 123:344-:350.

44. Kuhn, K. P., D. W. Byrne, P. G. Arbogast, T. P. Doyle , J. E. Loyd, and 1. M. Robbins. 2003. Outcome in 91 consecutive patients with pulmonary arterial hypertension receiving epoprostenol. Am.JRespir.Crit Care Med. 167:580-586.

45. Kawut, S. M., E. M. Horn, K. K. Berekashvili, R. P. Garofano, R. L. Goldsmith, A.

C. Widlitz, E. B. Rosenzweig, D. Kerstein, and R. J. Barst. 2005. New predictors of

outcome in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am.J Cardiol. 95: 199-203.

46. Sitbon, O. , M. Humbert, H . Nunes, F. Parent, G. Garcia, P. Herve, M.

Rainisio , and

G. Simonneau. 2002. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary

pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. JAm. Coll. Cardiol.

40:780-788.

47. McLaughlin, V. V. , K. W. Presberg, R. L. Doyle, S. H. Abman, D. C. McCrory, T . Fortin, and G. Aheam. 2004. Prognosis ofpulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 126:78S-92S.

48. Miyamoto, S., N. Nagaya, T. Satoh, S. Kyotani , F. Sakamaki, M. Fujita, N.

48. Miyamoto, S., N. Nagaya, T. Satoh, S. Kyotani , F. Sakamaki, M. Fujita, N. Nakanishi, and K. Miyatake. 2000. Clinical correlates and prognostic significance of six-minute walk test in patients with primary pulmonary hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise testing. Am.JRespir.Crit Care Med. 161 :487-492.

49. Wensel, R. , C. F. Opitz, S. D. Anker, J. Winkler, G. Hoffken, F. X. Kleber, R. Sharma, M. Hummel, R. Hetzer, and R. Ewert. 2002. Assessment of survival in patients with primary pulmonary hypertension: importance of cardiopulmonary exercise testing. Circulation 106:319-324.

50. Rhodes , 1. , R . 1.

Barst, R. P. Garofano , D. G. Thoele , and W. M. Gersony. 1991.

Hemodynamic correlates of exercise function in patients with primary pulmonary

hypertension. JAm. Coll. Cardiol. 18: 1738-1744.

51. Myers , J. , L. Gullestad, R. Vagelos, D. Do , D. Bellin, H.

Ross , and M. B. Fowler.

1998. Clinical, hemodynamic, and cardiopulmonary exercise test determinants of

survival in patients referred for evaluation of heart failure. Ann. Intern. Med.

129:286-293.

52. Eysmann , S. B. , H. 1. Palevsky, N. Reichek , K. Hackney , and P. S. Douglas. 1989. Two-dimensional and Doppler-echocardiographic and cardiac catheterization correlates of survival in primary pulmonary hypertension. Circulation 80:353-360.

53. Forfia, P. R. , M. R. Fisher, S. C.

Mathai , T. Housten-Harris , A. R. Hemnes , B. A.

Borlaug, E. Chamera, M. C. Corretti, H. C. Champion, T. P. Abraham, R. E. Girgis ,

and P. M. Hassoun. 2006. Tricuspid annular displacement predicts survival in

pulmonary hypertension. Am J Respir.Crit Care Med 174:1034-1041 .

54. Raymond, R. J., A. L. Hinderliter, P. W. Willis, D. Ralph, E. J. Caldwell, W. Williams , N. A. Ettinger, N. S. Hill, W. R. Summer, B. B. de , T. Schwartz, G. Koch, L. M. Clayton, M. M. Jobsis, J. W. Crow, and W. Long. 2002. Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hypertension. J Am. Coll. Cardiol. 39:1214-1219.

55. Yeo, T. C. , K. S. Dujardin, C. Tei, D. W. Mahoney, M. D. McGoon, and J. B. Seward. 1998. Value of a Doppler-derived index combining systolic and diastolic time intervals in predicting outcome in primary pulmonary hypertension. Am.J

Cardiol. 81:1157-1161.

56. Nagaya, N., T. Nishikimi, M. Uematsu, T. Satoh, S. Kyotani, F. Sakamaki, M. Kakishita, K. Fukushima, Y. Okano, N. Nakanishi, K. Miyatake, and K. Kangawa.

2000. Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with

primary pulmonary hypertension. Circulation 102:865-870.

57. Torbicki, A. , M. Kurzyna, P. Kuca, A. Fijalkowska, J. Sikora, M. Florczyk, P. Pruszczyk, J. Burakowski, and L. Wawrzynska. 2003. Detectable serum cardiac

96

troponin T as a marker of poor prognosis among patients with chronic precapillary pulmonary hypertension. Circulation 108:844-848.

58. Rubens , C. , R. Ewert, M. Halank, R. Wensel , H. D. Orzechowski, H. P. Schultheiss, and G. Hoeffken. 2001. Big endothelin-l and endothelin-l plasma levels are correlated with the severity ofprimary pulmonary hypertension. Chest 120:1562-

1569.

59. Nootens , M. , E. Kaufmann, T . Rector, C . Toher, D. Judd, G. S. Francis, and S. Rich. 1995. Neurohormonal activation in patients with right ventricular failure from pulmonary hypertension: relation to hemodynamic variables and endothelin levels.

J Am. Coll. Cardiol. 26: 1581-1585.

60. Voelkel , M. A. , K. M. Wynne, D. B. Badesch, B. M. Groves , and N. F. Voelkel.

2000. Hyperuricemia in severe pulmonary hypertension. Chest 117: 19-24.

61. Nickel , N. , T. Kempf, H. Tapken, J. Tongers , F. Laenger, U. Lehmann, H. Golpon, K. Olsson, M. R. Wilkins , J. S. Gibbs , M. M. Hoeper, and K. C. Wollert. 2008. Growth differentiation factor-15 in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am

J Respir. Crit Care Med 178:534-541.

62. Sitbon, O. , M. Humbert, X. Jais , V. Ioos , A. M. Hamid, S. Provencher, G. Garcia,

F. Parent, P. Herve , and G. Simonneau. 2005. Long-term response to calcium

channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation

111:3105-3111.

63. Badesch, D. B. , S. H. Abman, G. S. Aheam, R. J. Barst, D. C. McCrory, G. Simonneau, and V. V. McLaughlin. 2004. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 126:35S-

62S.

64. Gomberg-Maitland, M. and H. Olschewski. 2008. Prostacyclin therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Eur.Respir.J 31 :891-901.

65. Barst, R. J. , M. McGoon, V. McLaughlin, V. Tapson, S. Rich, L. Rubin, K.

Wasserrnan , R.

Raybum, R. Flinchbaugh, J. Sigman, C. Arneson, and R. Jeffs. 2003. Beraprost therapy for pulmonary arterial hypertension. J.Am.Coll.Cardiol. 41:2119-2125.

Oudiz , S. Shapiro , 1. M. Robbins , R. Channick , D. Badesch , B. K.

66. Dupuis, J. and M. M. Hoeper. 2008. Endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension. Eur.Respir.J 31 :407-415.

67. Corbin, J. D. and S. H. Francis. 1999. Cyclic GMP phosphodiesterase-5: target of sildenafil. J Biol.Chem. 274:13729-13732.

68. Wilkins, M. R. , J. Wharton, F. Grimminger, and H. A. Ghofrani. 2008. Phosphodiesterase inhibitors for the treatment of pulmonary hypertension. Eur.Respir.J 32: 198-209.

97

69.

Galie , N. , H. A. Ghofrani , A. Torbicki , R. 1. Barst, L. J. Rubin, D. Badesch, T. Fleming, T. Parpia, G. Burgess, A. Branzi, F. Grimminger, M. Kurzyna, and G. Simonneau. 2005. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension.

N.EngI.J Med. 353:2148-2157.

70. Sastry, B . K. , C. Narasimhan, N. K. Reddy, and B. S. Raju. 2004. Clinical efficacy of sildenafil in primary pulmonary hypertension: a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study. JAm. Coll. Cardial. 43: 1149-1153.

71. Bendayan, D. , D. Shitrit, and M. R. Kramer. 2008. Combination therapy with

prostacyclin and tadalafil for severe pulmonary arterial hypertension: a pilot study.

Respiralogy. 13:916-918.

72. Galie , N. , B. H. Brundage, H. A. Ghofrani, R. J. Oudiz, G. Simonneau, Z. Safdar, S.

Shapiro, R. J. White, M. Chan, A. Beardsworth, L. Frumkin, and R. J. Barst. 2009.

Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation 119:2894-2903.

73. Provencher, S. , X. Jais, A. Yaici,

O. Sitbon, M. Humbert, and G. Simonneau. 2005.

Clinical challenges in pulmonary hypertension: Roger S. Mitchell lecture. Chest

128:622S-628S.

74. McLaughlin, V. V., R. J. Oudiz, A. Frost, V. F. Tapson, S. Murali, R. N. Channick,

Rubin. 2006. Randomized study of

adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am

D. B. Badesch, R. J. Barst, H. H . Hsu, and L. J.

J Respir.Crit Care Med 174:1257-1263.

75. Simonneau, G. , L. J. Rubin, N. Galie , R. 1. Barst, T. R. Fleming, A. E. Frost, P . J. Engel, M. R. Kramer, G. Burgess, L. Collings, N. Cossons, O. Sitbon, and D. B. Badesch. 2008. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial.

Ann.lntern.Med 149:521-530.

76. Doyle, R. L., D. McCrory, R. N. Channick, G. Simonneau, and 1. Conte. 2004. Surgical treatments/interventions for pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 126:63S-71S.

77. Hertz, M. I. , D.

O. Taylor, E. P. Trulock, M. M. Boucek, P. J. Mohacsi, L. B.

Edwards, and B. M. Keck. 2002. The registry of the international society for heart

and lung transplantation: nineteenth official report-2002. JHeart Lung Transplant. 21 :950-970.

78. Galie, N ., A. Manes, L. Negro, M. Palazzini, M. L. Bacchi-Reggiani, and A. Branzi. 2009. A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur.Heart J30:394-403.

79. McLaughlin, V. V., A. Shillington, and S. Rich. 2002. Survival in primary pulmonary hypertension: the impact of epoprostenol therapy. Circulation 106: 1477-

1482.

80. McLaughlin, V. V. , O. Sitbon, D. B. Badesch, R. J. Barst, C. Black,
80. McLaughlin, V. V. , O. Sitbon, D. B. Badesch, R. J. Barst, C. Black, N. Galie , M .
Rainisio , G. Simonneau, and L. 1. Rubin. 2005. Survival with first-line bosentan in
patients with primary pulmonary hypertension. Eur.Respir.J 25 :244-249 .
81. Provencher, S. , O. Sitbon, M. Humbert, S. Cabrol, X. Jais , and G. Simonneau. 2006.
Long-term outcome with first-line bosentan therapy in idiopathic pulmonary arterial
hypertension. Eur.Heart J 27:589-595.
82. Chua, R. , A. M. Keogh, K. Byth, and A. O'Loughlin. 2006. Comparison and
validation of three measures of quality of life in patients with pulmonary
hypertension. Intern.Med J 36:705-710.
83. McKenna, S. P. , N. Doughty, D. M. Meads , L. C. Doward, and J. Pepke-Zaba.
2006. The Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR): a
measure of health-related quality of life and quality of life for patients with
pulmonary hypertension. Qual.Life Res. 15:103-115.
84. 2002. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am.JRespir. Crit
Care Med. 166: 111-117.
85. 2003. ATS/ACCP Statement on cardiopulmonary exercise testing. Am.JRespir.Crit
Care Med. 167:211-277.
86. Armstrong, R. 1979. Biochemistry: Energy liberationand use, Strauss RS , Sports
Medicine and Physiology ed. Philadelphia.
87. Gollnick, P. D. 1985. Metabolism of substrates: energy substrate metabolism during
exercise and as modified by training. Fed.Proe. 44:353-357.
88. Rowell, lB. 1969. Circulation. Med Sei Sports 1:15-22.
89. Zobi, EG., FN. Talmer, and RC. Christensen. 1965. Effect of exercise on the
cerebral circulation and metabolism. J Appl PhysioI20:1289-1293.
90. American College of Sports Medicine. 2006. ACSM's Resource Manual for
Guidelines for Exercise Testing and Prescription, 5th ed. ed. Lippincott Williams &
Wilkins.
91. Mitchell , J. H. and G. Blomqvist. 1971. Maximal oxygen uptake. NEngl.JMed.
284:1018-1022.
92. Saltin, B. 1985. Hemodynamic adaptations to exercise. Am J Cardiol. 55:42D-47D.
93. Senay, L. C. , Jr. and J. M. Pivamik. 1985. Fluid shifts during exercise. Exere.Sport
Sei Rev. 13:335-387.
94. Stone, H. L. , K. J. Dormer, R. D. Foreman, R. Thies, and R. W. Blair. 1985. Neural
regulation of the cardiovascular system during exercise. Fed.Proe. 44:2271-2278.
99
95. Hester, R. L. and J. Choi. 2002. Blood flow control during exercise: role for
95.
Hester, R. L. and J. Choi. 2002. Blood flow control during exercise: role for the
venular endothelium? Exerc. Sport Sci Rev. 30: 147-151.
96.
Davis, J. A. , P. Vodak, J. H. Wilmore, J. Vodak, and P. Kurtz. 1976. Anaerobic
threshold and maximal aerobic power for three modes of exercise. JAppl.Physiol
41 :544-550.
97.
Wasserrnan, K. , W. W. Stringer, R. Casaburi, A. Koike , and C. B. Cooper. 1994.
Determination of the anaerobic threshold by gas exchange: biochemical
considerations , methodology and physiological effects. Z. Kardiol. 83 Suppl 3: 1-12.
98.
Costill, D. L. 1972. Physiology of marathon running. JAMA 221 :1024-1029.
99.
Edington, D. W. and V. R. Edgerton. 1976. The biology ofphysical activity
Houghton Mifflin, Boston. 51-72.
100.
Newsho lme, E. A. 1979. The control of fuel utilization by muscle during exercise
and starvation. Diabetes 28 Suppl 1: 1-7.
101.
Tidov, G. and K. Wieman. 1993. Zur Interpretation und Veranderbarkeit von Kraft-
Zeit-Kurven bei explosiv-ballistischen Krafteinsatzen. Dt.Z.Sportmed92-1 03.
102.
Gollnick, P. D. , M. Riedy, J. J. Quintinskie, and L. A. Bertocci. 1985. Differences
in metabolic potential of skeletal muscle fibres and their significance for metabolic
control. J Exp. Biol. 115:191-199.
103.
Fox, E. L. , R. W. Bowers, and M. L. Foss. 1989. Physiological Basis
Education and Athletics, 4th ed. ed. WC Brown.
ofPhysical
104.
Costill, D. L. , W. J. Fink, and M. L. Pollock. 1976. Muscle fiber composition and
enzyme activities of elite distance runners. Med.Sci.Sports 8:96-100.
105.
Coggan, A. R., R. J. Spina, D. S. King, M. A. Rogers, M. Brown, P. M. Nemeth,
and J. O. Holloszy. 1992. Skeletal muscle adaptations to endurance training in 60-
to 70-yr-old men and women. J Appl.Physiol 72: 1780-1786.
106.
Jansson, E. and L. Kaijser. 1977. Muscle adaptation to extreme endurance training
in man. Acta PhysiolScand 100:315-324.
107.
Bergstrom, M. and E. Hultman. 1988. Energy cost and fatigue during intermittent
electrical stimulation of human skeletal muscle. J AppI.PhysioI65:1500-1505.
108.
Wilmore, J. H. and D. L. Costill. 1994. Physiology of Sports and Exercise Human
Kinetics, Champaign, IL.
109.
Senior, A. E. 1988. ATP synthesis by oxidative phosphorylation. Physiol Rev. ·
68: 177-231.
100
110. Bigland-Ritchie, B. , C. L. Rice , S. J. Garland, andM. L. Walsh. 1995.
110. Bigland-Ritchie, B. ,
C. L. Rice , S. J. Garland, andM. L. Walsh. 1995. Task-
dependent factors in fatigue of human voluntary contractions. Adv.Exp. Med. Biol.
384:361-380.
111. Enoka, R. M. and D. G. Stuart. 1992. Neurobiology of muscle fatigue. J
Appl.Physiol72: 1631-1648.
112. Metzger, J. M. and R. H. Fitts. 1986. Fatigue from high- and low-frequency muscle
stimulation: role of sarcolemma action potentials. Exp. N eurol. 93 :320-333 .
113. Fitts , R. H. and J. o. Holloszy. 1976. Lactate and contractile force in frog muscle
during development of fatigue and recovery. Am. J Physiol 231 :430-433.
114. Westerblad, H. and D. G. Allen. 1991. Changes of myoplasmic calcium
concentration during fatigue in single mouse muscle fibers. J Gen.Phy sioI98:615 -
635.
115. Nosek, T. M., K. Y. Fender, and R. E. Godt. 1987. 1t is diprotonated inorganic
phosphate that depresses force in skinned skeletal muscle fibers. Science 236: 191-
193.
116. Allen, G. M. , S. C. Gandevia, and D. K. McKenzie. 1995. Reliability of
measurements of muscle strength and voluntary activation using twitch
interpolation. Muscle Nerve 18:593-600.
117. Wilkie, D. R. 1986. Muscular fatigue: effects of hydrogen ions and inorganic
phosphate. Fed.Proc. 45:2921-2923.
118. Wasserman, K. , B. J.
Whipp , S. N. Koyl , and
W. L. Beaver. 1973. Anaerobic
threshold and respiratory gas exchange during exercise. J Appl PhysioI35:236-243.
119. Graham, T. E. 1984. Mechanisms ofblood lactate increase during exercise.
Physiologist 27:299-303.
120. Brooks, G. A. 1985. Anaerobic threshold: review of the concept and directions for
future research. Med Sci Sports Exerc. 17:22-34.
121. Sahlin, K. , R. C. Harris , B. Nylind, and E. Hultman. 1976. Lactate content and pH
in muscle obtained after dynamic exercise. Pflugers Arch. 367: 143-149.
122. Sun, X. G. , J. E. Hansen, R. J. Oudiz, and K. Wasserman. 2001. Exercise
pathophysiology in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation
104:429-435.
123. Dantzker, D. R. , G. E. D'Alonzo , J. S. Bower, K. Popat, and B. J. Crevey. 1984.
Pulmonary gas exchange during exercise in patients with chronic obliterative
pulmonary hypertension. Am.Rev.Respir.Dis. 130:412-416.
101
124. Dantzker, D. R. and G. E. D'Alonzo. 1985. Pulmonary gas exchange and exercise performance
124. Dantzker, D. R. and G. E. D'Alonzo. 1985. Pulmonary gas exchange and exercise
performance in pulmonary hypertension. Chest 88:255S-257S.
125. Hoeper, M. M., M. W. Pletz, H. Golpon, and T. Welte. 2007. Prognostic value of
blood gas analyses in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur
Respir J29:944-950.
126. Yasunobu, Y. , R. J. Oudiz, X. G. Sun, J. E. Hansen, and K. Wasserman. 2005. End-
tidal PC02 abnormality and exercise limitation in patients with primary pulmonary
hypertension. Chest 127:1637-1646.
127. Whipp, B. J. , J. A. Davis , F. Torres , and K. Wasserman. 1981. A test to determine
parameters of aerobic function during exercise. JAppl.Physiol 50:217-221.
128. Deboeck, G. , G. Niset, M. Lamotte, J. L. Vachiery, and R. Naeije. 2004. Exercise
testing in pulmonary arterial hypertension and in chronic heart failure. Eur.Respir.J
23:747-751.
129. Markowitz, D. H. and D. M. Systrom. 2004. Diagnosis ofpulmonary vascular limit
to exercise by cardiopulmonary exercisetesting. JHeart Lung Transplant. 23:88-
95.
130. Bernard, S., P. LeBlanc, F. Whittom, G. Carrier, J. Jobin, R. Belleau, and F.
Maltais. 1998. Peripheral muscle weakness in patients with chronic obstructive
pulmonary disease. Am.JRespir.Crit Care Med. 158:629-634.
131. Harrington, D., S. D. Anker, T. P. Chua, K. M. Webb-Peploe, P. P. Ponikowski , P.
A. Poole-Wilson, and A. J. Coats. 1997. Skeletal muscle function and its relation to
exercise tolerance in chronic heart failure. JAm. Coll. Cardiol. 30: 1758-1764.
132. Whittom, F., J. Jobin, P. M. Simard, P. LeBlanc, C. Simard, S. Bernard, R. Belleau,
and F. Maltais. 1998. Histochemical and morphological characteristics of the vastus
lateralis muscle in patients with chronic obstructive pulmonary disease.
Med.Sci.Sports Exerc. 30:1467-1474.
133. Schaufelberger, M., B. O. Eriksson, G. Grimby, P. Held, and K. Swedberg. 1997.
Skeletal muscle alterations in patients with chronic heart failure. Eur.Heart J
18:971-980.
134. Sullivan, M. J., H. J. Green, and F. R. Cobb. 1990. Skeletal muscle biochemistry
and histology in ambulatory patients with long-term heart failure. Circulation
81:518-527.
135. Sullivan, M. 1., H. J. Green, and F. R. Cobb. 1991. Altered skeletal muscle
metabolic response to exercise in chronic heart failure. Relation to skeletal muscle
aerobic'enzyme activity. Circulation 84:1597-1607.
102

--~---~- -

- - - -~------

--

136. Maltais, F. , A. A. Simard, C. Simard, J. Jobin, P. Desgagnes , and
136.
Maltais, F. , A. A. Simard, C. Simard, J. Jobin, P. Desgagnes , and P. LeBlanc. 1996.
Oxidative capacity of the skeletal muscle and lactic acid kinetics during exercise in
normal subjects and in patients with COPD. Am.JRespir. Crit Care Med. 153 :288-
293 .
137.
Saey, D ., A. Michaud, A. Couillard,
C. H. Cote , M. 1. Mador,
P. LeBlanc , 1. Job in ,
and F. Maltais. 2005. Contractile fatigue , muscle morphometry, and blood lactate in
chronic obstructive pulmonary disease. Am.JRespir.Crit Care Med. 171 :1109-1115.
138.
Humbert, M. , G. Monti , F. Brenot, O. Sitbon, A. Portier, L. Grangeot-Keros, P.
Duroux, P. Galanaud, G. Simonneau, and D. Emilie. 1995. Increased interleukin-1
and interleukin-6 serum concentrations in severe primary pulmonary hypertension.
Am.JRespir. Crit Care Med. 151 :1628-1631.
139.
Velez-Roa, S. , A. Ciarka, B. Najem, J. L. Vachiery, R. Naeije, and B. P. van de.
2004. Increased sympathetic nerve activity in pulmonary artery hypertension.
Circulation 110:1308-1312.
140.
Reybrouck, T. , L. Mertens, I. Schulze-Neick, I. Austenat, B. Eyskens, M.
Dumoulin, and M. Gewillig. 1998. Ventilatory inefficiency for carbon dioxide
during exercise in patients with pulmonary hypertension. Clin.PhysioI18:337-344.
141.
Riley, M. S. , J. Porszasz, M. P. Engelen, S. M. Shapiro, B. H. Brundage, and K.
Wasserman. 2000. Responses to constant work rate bicycle ergometry exercise in
primary pulmonary hypertension: the effect of inhaled nitric oxide.
JAm.Coll.Cardiol. 36:547-556.
142.
Palange, P. , S. A. Ward, K. H. Carlsen, R. Casaburi , C. G. Gallagher, R. Gosselink,
D. E. O'donnell, L. Puente-Maestu, A. M. Schols, S. Singh, and B. J. Whipp. 2007.
Recommendations on the use of exercise testing in clinical practice. Eur. Respir.J
29: 185-209.
143.
Meyer, F. 1. , D. Lossnitzer, A. V. Kristen, A. M. Schoene, W. Kubler, H. A. Katus ,
and M. M. Borst. 2005. Respiratory muscle dysfunction in idiopathic pulmonary
arterial hypertension. Eur.Respir.J 25:125-130.
144.
Bauer, R. , C. Dehnert, P. Schoene, A. Filusch, P. Bartsch, M. M. Borst, H. A.
Katus, and F. J. Meyer. 2007. Skeletal muscle dysfunction in patients with
idiopathic pulmonary arterial hypertension. Respir.Med. 101 :2366-2369.
145.
Sato, Y., T. Asoh, Y. Honda, Y. Fujimatsu, I. Higuchi , and K. Oizumi. 1997.
Morphologic and histochemical evaluation of muscle in patients with chronic
pulmonary emphysema manifesting generalized emaciation. Eur.Neurol. 37:116-
121.
146.
Bernard, S., F. Whittom, P . LeBlanc, J. Jobin, R. Belleau, C. Berube, G. Carrier,
and F. Maltais. 1999. Aerobic and strength training in patients with chronic
obstructive pulmonary disease. Am.JRespir.Crit Care Med 159:896-901.
103
147. Maltais , F. , P. LeBlanc , C. Simard, J. Jobin, C. Berube, J.
147. Maltais , F. , P. LeBlanc , C. Simard, J. Jobin, C. Berube, J. Bruneau, L. Carrier, and
R. Belleau. 1996. Skeletal muscle adaptation to endurance training in patients with
chronic obstructive pulmonary disease. Am.JRespir.Crit Care Med. 154:442-447.
148. Sala, E. , J. Roca, R. M. Marrades , J. Alonso , J. M. Gonzalez De Suso , A. Moreno ,
1. A. Barbera, 1. Nadal , J. L. de , R. Rodriguez-Roisin, and P. D. Wagner.
1999.
Effects of endurance training on skeletal muscle bioenergetics in chronic obstructive
pulmonary disease. Am.JRespir.Crit Care Med. 159:1726-1734.
149. Lacasse, Y. , L. Brosseau, S. Milne, S. Martin, E. Wong, G. H. Guyatt, and R . S.
Goldstein. 2002. Pulmonary rehabilitation for chronic obstructive pulmonary
disease. Cochrane. Database. Syst.Rev. CD003 793.
150. Jolliffe, J. A. , K. Rees , R. S. Taylor, D. Thompson, N. Oldridge, and S. Ebrahim.
2000. Exercise-based rehabilitation for coronary heart disease.
Cochrane. Database. Syst. Rev. CDOO1800.
151. Flynn, K. E. , I. L. Pina, D. J. Whellan, L. Lin, J. A. Blumenthal, S. J. Ellis , L. 1.
Fine , 1. G. Howlett, S. J. Keteyian, D. W. Kitzman, W. E. Kraus, N. H. Miller, K.
A. Schulman, J. A. Spertus, C. M. O'Connor, and K. P. Weinfurt. 2009. Effects of
exercise training on'health status in patients with chronic heart failure: HF-ACTION
randomized controlled trial. JAMA 301:1451-1459.
152. Nici, L., C. Donner, E. Wouters, R. Zuwallack, N. Ambrosino, J. Bourbeau, M.
Carone, B. Celli, M. Engelen, B. Fahy, C. Garvey, R. Goldstein, R. Gosselink, S.
Lareau, N. MacIntyre, F. Maltais, M. Morgan, D. O'Donnell, C. Prefault, J.
Reardon, C. Rochester, A. Schols, S. Singh, and T. Troosters. 2006. American
Thoracic Society/European Respiratory Society statement on pulmonary
rehabilitation. Am.JRespir.Crit Care Med. 173:1390-1413.
153. Casaburi , R., A. Patessio , F. Ioli, S. Zanaboni, C. F. Donner, and K. Wasserman.
1991. Reductions in exercise lactic acidosis and ventilation as a result of exercise
training in patients with obstructive lung
disease. Am.Rev.Respir.Dis. 143 :9-18.
154. O'Donnell, D. E., S. Aaron, J. Bourbeau, P. Hemandez, D. Marciniuk, M. Balter, G.
Ford, A. Gervais, R. Goldstein, R. Hodder, F. Maltais, and J. Road. 2003. Canadian
Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive
pulmonary disease--2003. Can.Respir.J 10 Suppl A:11A-65A.
155. Arnold, J. M., P. Liu, C. Demers, P. Dorian, N. Giannetti, H. Haddad, G. A.
Heckman, J. G. Howlett, A. Ignaszewski, D. E. Johnstone, P. Jong, R. S. McKelvie ,
G. W. Moe, J. D. Parker, V. Rao, H. J. Ross, E. J. Sequeira, A. M. Svendsen, K.
Teo, R. T. Tsuyuki, and M. White. 2006. Canadian Cardiovascular Society
consensus conference recommendations on heart failure 2006: diagnosis and
management. Can.JCardiol. 22:23-45.
156. Mereles, D., N. Ehlken, S. Kreuscher, S. Ghofrani , M. M. Hoeper, M. Halank, F. J.
Meyer, G. Karger, 1. Buss, J. Juenger, N. Holzapfel , C. Opitz , J. Winkler, F. F.
104
Herth, H. Wilkens , H. A. Katus , H. Olschewski , and E. Grunig. 2006.
Herth, H. Wilkens , H. A. Katus , H. Olschewski , and E. Grunig. 2006. Exercise and
respiratory training improve exercise capacity and quality of life in patients with
severe chronic pulmonary hypertension. Circulation 114: 1482-1489.
157. Coats, A. J. , S. Adamopoulos , A. Radaelli , A. McCance , T. E. Meyer, L. Bemardi ,
P. L. So lda, P. Davey, o. Ormerod, C. Forfar, and. 1992. Controlled trial of
physical training in chronic heart failure. Exercise performance, hemodynamics,
ventilation, and autonomic function. Circulation 85 :2119-2131.
158. Lowe , B. , K. Grafe , C. Ufer, K. Kroenke , E. Grunig , W. Herzog, and M. M. Borst.
2004. Anxiety and depression in patients with pulmonary hypertension.
Psychosom.Med. 66:831-836.
159. Kesaniemi, Y. K. , Danforth E Jr, M. D. Jensen, P. G. Kopelman, P. Lefebvre , and
B. A. Reeder. 2001. Dose-response issues concerning physical activity and health:
an evidence-based symposium. Med.Sci.Sports Exerc. 33:S351-S358.
160. McLaughlin, V. V., S. L. Archer, D. B. Badesch, R. J. Barst, H. W. Farber, 1. R.
Lindner, M. A. Mathier, M. D. McGoon, M. H. Park, R. S. Rosenson, L. J. Rubin,
V. F. Tapson, and J. Varga. 2009. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on
pulmonary hypertension a report of the American College of Cardiology
Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart
Association developed in collaboration with the American College of Chest
Physicians; American Thoracic Society, Inc.; and the Pulmonary Hypertension
Association. J Am. Coll. Cardial. 53: 1573-1619.
161. Castelain, V., D. Chemla, M. Humbert, O. Sitbon, G. Simonileau, Y. Lecarpentier,
and P. Herve.
2002. Pulmonary artery pressure- flow relations after prostacyclin in
primary pulmonary hypertension. Am.JRespir.Crit Care Med. 165:338-340.
162. Franciosa, J. A., S. Ziesche, and M. Wilen. 1979. Functional capacity of patients
with chronic left ventricular failure. Relationship of bicycle exercise performance to
clinical and hemodynamic characterization. Am.JMed. 67:460-466.
163. Barst, R. 1., M. McGoon, A. Torbicki, O. Sitbon, M. 1. Krowka, H. Olschewski, and
S. Gaine. 2004. Diagnosis and differential assessment ofpulmonary arterial
hypertension. JAm. Coll. Cardial. 43 :40S-47S.
164. Frost, A. E. , D. Langleben, R. Oudiz, N. Hill, E. Hom, V. McLaughlin, 1. M.
Robbins , S. Shapiro, V. F. Tapson, D. Zwicke, T. DeMarco, R. Schilz, M.
Rubenfire, and R. J. Barst. 2005. The 6-min walk test (6MW) as an efficacy
endpoint in pulmonary arterial hypertension clinical trials: demonstration of a
ceiling effect. Vascul.Pharmacol. 43:36-39.
165. Oga, T., K. Nishimura, M. Tsukino, T. Hajiro, A. Ikeda, and T. Izumi. 2000. The
effects of oxitropium bromide on exercise performance in patients with stable
chronic obstructive pulmonary disease. A comparison of three different exercise
tests. Am.J Respir. Crit Care Med. 161: 1897-1901.
105
166. Pepin, V. , D. Saey, F. Whittom, P. LeBlanc, and F. Maltais. 2005. Walking
166. Pepin, V. , D. Saey, F. Whittom, P. LeBlanc, and F. Maltais. 2005. Walking versus
cycling: sensitivity to bronchodilation in chronic obstructive pulmonary disease.
Am.JRespir.Crit Care Med. 172: 1517-1522.
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