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UNIVERSITE DE MONASTIR

FACULTE DE PHARMACIE DE MONASTIR

COURS DE CHIMIE THRAPEUTIQUE

MEDICAMENTS DE LA DOULEUR DE
LALLERGIE ET DE LINFLAMMATION
Certificat Coordonn 1
3me anne Pharmacie

CC1 MEDICAMENTS DE LA DOULEUR DE


LALLERGIE ET DE LINFLAMMATION
Les antalgiques opiodes et non opiodes
Les mdicaments des douleurs neurognes
Les anti-inflammatoires non-strodiens (AINS)
Les anti-inflammatoires strodiens (AIS)
Les mdicaments de la goutte
Les antihistaminiques H1
Les mdicaments de la polyarthrite rhumatode
Les mdicaments immunomodulateurs.

Effet pharmacologiques des Analgsiques


Opiacs

UNIVERSITE DE MONASTIR
FACULTE DE PHARMACIE DE MONASTIR
COURS DE CHIMIE THRAPEUTIQUE

Les antalgiques opiodes et


non opiodes
Certificat Coordonn 1
3me anne Pharmacie
Pr. Ag Olfa GLOULOU p. LANDOLSI

1/ Analgsiques majeurs

Morphine et drivs : morphine oxycodone nalbuphine


hydromorphone - apomorphine

drivs de ltorphine : torphine - buprnorphine

Pipridines : pthidine phnopridine fentanyl alfentanyl

sufentanil rmifentanil
2/ Morphinomimtiques de substitution
Mthadone buprnorphine
3/ Analgsiques mineurs :
codine dihydrocodine dextropropoxyphne
tramadol

Structure chimique des Analgsiques


centraux

Structure chimique des Analgsiques


centraux
Drivs thanomorphinane

NSFP

Drivs morphinane

NSFP

Structures gnrales

I- Analgsiques Majeurs

1- Morphine

(-)-Morphine (5R, 6S, 9R, 13S, 14R), Enantiomre (+) non

Alcalodes de lopium : latex paissi de Papaver Somniferum


Morphine est le + important des alcalodes (codine,
papavrine)
HO
3

HO

14

N
H

CH3

HB

13

14

Morphine

N
CH3

HO

Morphinane

Phnanthrne

HO

13

10

E furanique, D pipridinique

Cycle : A benznique, B carbocyclique, C cyclohexne,

naturel inactif

Morphine

Modification de la (-)-Morphine en 3 et 6
(-)-Morphine
HO

H3 C

HO

N
D

E O

O E 4b

H B

OH

HO

(-)-Morphine

4b

N
CH3

HO

3
4

H3CO

OH

C
B

O
N

CH3

8
7

4b

Morphine

CH3

HO

Codine

AcO

Cycle B et C
Cycle C et D

Trans

N
CH3
AcO

Hrone

Proprits pharmacocintiques
Caractres physico-chimique de la morphine
Azote tertiaire : base monovalent de force moyenne pKa

(7,87)
Morphine chlorhydrate : solution aqueuse neutre
Prcipitation par ractifs gnraux ds alcalodes
OH phnolique:
S dans alcalis mais pas ds NH4OH
S milieu acide (sel damine tertiaire)

Abs incomplte (V.O: pic 1h, 3h LP)


F v.o: 50% s.c , 30% i.v
LPP: 30% (Log P: 0,76 !), diffuse peu BHE
EPPH !

Formation desters et dthers: codine = ther mthylique


Proprits rductrices (AgNO3, )
Log P: 0,76
Dosage
Titrimtrie par HClO4 en milieu non aqueux (potentiomtrie)

Proprits pharmacologiques
Action sur SNC

Action biphasique * faibles doses -> stimulation


* doses + fortes -> dpression caractristique
a/ Centres corticaux et diencphaliques, tronc crbral, moelle
pinire
effet dpresseur sur axe crbro-spinal -> analgsie puis sommeil
= prototype des hypno-analgsiques
b/ Centre respiratoire bulbaire
Dpression respiratoire
c/ Centre de la toux

Dpression -> Effet antitussif


d/ centre du vomissement
dabord stimul -> nauses, vomissements puis dpression

Action

sur le tube digestif

a/ sur lintestin
Ralentissement du pristaltisme intestinal
b/ sur estomac
Doses faibles -> + motilit gastrique -> nauses,
vomissements
c/ sur les scrtions
Scrtions rduites sauf sudorale -> prcautions si IR
d/ sur les sphincters
Spasme, rtention

Effets indsirables
Risque de toxicomanie (Etat deuphorie, confusion, dpendance
psychique et physique + tolrance +syndrome de svrage
larrt brutal)
Nauses, vomissements, rtensions urinaires, dpression
respiratoire (antagonise par naloxone)

CI : insuf respiratoire, asthme, insuf rnale, insuf hpatique svre


Indications thrapeutiques

Hypnoanalgsique ds tats de douleur intense (Meilleure action


sur douleurs chroniques / aigues)
Douleurs post-opratoires , Douleurs de linfarctus du myocarde
et de ldme aigu du poumon

Mode dadm et posologies


HCl sol
v sous-cutane (la + usuelle), pri-durale (analgsie
+ importante et + prolonge)
MORPHINE RENAUDIN 10mg/ml
MORPHINE CHLORHYDRATE AGUETTANT 0,1mg/ml
Sulfate
SKENAN LP 10, 30, 60 mg Gl
MOSCONTIN 10, 30, 60, 100 mg Cp

Douleurs cancreuses

Mcanisme daction
Les rcepteurs Mu), (Delta) et Kappa)

Morphine et opiacs : action sur rcepteurs spcifiques


rcepteurs (Mu), (Delta) et (Kappa)
= R coupls aux protines G avec mme structure
gnrale : une rgion extra-cellulaire possdant un Nterminal, sept domaines transmembranaires, une rgion
intracellulaire possdant un C-terminal
Forte homologie

Pour chacun des 3 types de rcepteurs, existence de


plusieurs sous-types avec au moins 2 variantes
1 / 2

1 / 2

1/ 2

Enkephalines : pentapeptides naturels des R opiodes


Endorphines

Rcepteur

La chimie au service de la pharmacologie


Liaison H: Phnol interaction avec R
Interactions de vdW <-> phnyl
Tyramine Analogie avec tyrosine (partie terminale les endorphines et enkephalines, ligands
naturels des R opiodes)
Log P = 0.6 : faible passage BHE

Normorphine conserve At analgsique


mais < NH + polaire / NMe -> moins de
passage BHE

Principal mtabolite:
6-glucuroconj 50 fois + actif

Agonistes
Tyramine = message
Partie variable = adresse

pimre C14 : 10 fois analgsique


(+) Morphine (5S, 6R, 9S, 13R, 14S) : inactive

N Tertiaire
pKa 8, molcule ionise + molcules basiques
facilit d'adm (sels HCl ,H2SO4 per os)
permet passage BHE (formes non charges)
permet fixation au R (f charge) -> int ionique

2- Drivs de la Morphine
Oxycodone HCl
Douleurs chroniques d'origine cancreuse, intenses ou
rebelles aux antalgiques de niveau plus faible, chez l'adulte
( partir de 18 ans)

Agoniste irrversible

Agoniste opiode pur


Action antalgique similaire qualitativement celle de la
morphine ( muscles lisses, centres respiratoires, toux)

The pharmacophore of -FNA in the receptor.


The message moiety forms a salt bridge with Asp III:08
and a hydrogen bond with His VI:17.
Adresse : Lys V:05 attacks the affinity label.
Other residues in this putative pocket include those that were deemed important
for morphine s recognition

Nalbuphine HCl
Analgsique central semi-synthtique puissance = M
Antagoniste pour le Rp et agoniste pour le Rp

NALBUPHINE AGUETTANT 20 mg Inj Tab A


Indication:
Douleurs intenses et rebelles aux antalgiques non
morphiniques
Action brve -> peu d'intrt en cancrologie
Effet plafond

Effets indsirables: Somnolence le + frquent, vertiges,


nauses vomissements, sueurs, scheresse de la
bouche, risques de dpendance physique modrs

Hydromorphone HCl
Agoniste opiode slectif des rcepteurs
rapport puissance analgsique VO de l'hydromorphone /M = 7,5

(4 mg hydromorphone correspondent 30 mg de morphine)


Traitement des douleurs intenses dorigine cancreuse en cas de
rsistance ou dintolrance la Morphine

Sophidone Vo, glules LP


4, 8, 16, 24 mg L.S

2- Drivs de ltorphine
a- Buprnorphine HCl

a- Buprnorphine HCl
1/ torphine : pouvoir analgsique X 1000 / M

Adjonction dun pont thano sur cycle C de Morphine entre C6 et 14

+ effets hypnotiques et cataleptiques trs intenses -> inutilisable


en mdecine H -> mdecine vtrinaire

hmisynthse partir thbane (dl 6-7 et 8-8a)

2/ Buprnorphine
X 30 / M et dure daction + prolonge (7-8 h/ 4-5 h pour M)
Agoniste partiel

Effet antagoniste de M > nalorphine (car CH2-cyclopropyle)


Mais pas induction deffets dysphoriques

Thbane

a- Buprnorphine HCl

3- Drivs dArylpipridines

Temgesic cp 0,2 mg , S 0,3 mg/ml IM, IV, SL

a- Pipridine-4-carboxylates

antalgique majeur. sdation rapide et efficace

Pthidine = spasmo-analgsique : issue de travaux orients vers


lobtention dantispasmodiques

douleur intense post-opratoires et noplasique

CH3

HO

Subutex 0,4, 2 et 8 mg SL
Traitement substitutif des pharmacodpendances majeures aux opiacs,
dans le cadre d'une thrapeutique globale de prise en charge mdicale,
sociale et psychologique
traitement rserv aux adultes et aux enfants de plus de 15 ans,
volontaires pour recevoir un traitement de substitution

4b

CH3

HO

Analogie avec Morphine


pipridine substitue en 4
par un Ph

Buprnorphine : haute affinit mais activit intrinsque faible / rcepteurs

Liaison lentement rversible aux rcepteurs qui minimiserait de faon


prolonge le besoin des toxicomanes en stupfiants

CH2OH
O

Morphine

-> dplacement de M et agonistes purs / R


-> pas de dplacement de B par AG purs -> AG purs nexercent pas leur
action

Structure Atropine
activit relie structure ester
phnylactique et alcool
pipridinique

Atropine
CH3
N

O
N
O

CH3

pthidine

Synthse Pthidine
Ph

N,N-bis(2-chloroethyl)aniline

Ph
N

Base forte
Cl

Phnylactate dthyle

2/ (CH3)2SO4
O

H
O

C6H5

1/ H2 / Pd

Cl
H

C6H5
Et

Activits pharmacologiques

CH3

Et

O
Et

C6H5

1/ analgsique central actif / M (1/5 1/10) mais mieux tolr


Dpression respiratoire < / M
2/ spasmolytique de type musculotrope sur bronches, utrus,
intestins, vaisseaux
3/ hypnotique < / M
Risque de dpendance physique !!!!

Autre voie de mais MPTP

Indications thrapeutiques PETHIDINE inj 100mg/2ml T.B


1/ douleurs intenses spcialement <- spasmes (coliques
hpatiques, coliques nphrtiques, douleurs post-opratoires,
douleurs K)
1-mthyl 4 phnyl 1,2,3,6 ttrahydropyridine

MPTP

2/ analgsie obsttricale

4- Drivs De Phnylpipridinylpropionamide

4- Drivs De Phnylpipridinylpropionamide
a- Fentanyl

Anilides (..fentanil)
Analgsiques centraux, 200 x pthidine
U anesthsie-ra
U analgsique
Nouvelle formulation galnique/
Transdermique transmuqueuse

Ph

Ph

Fentanyl

Ph

LiAlH4

Sufentanyl

O
pipridone

Ph
N
EtCOCl

NH

Ph

Ph

NH2

Ph

Ph
H

Alfentanyl
Phnylpipridinyl
propionamide

1/ H2 / Pd

N
2/Cl-CH2-CH2-Ph
N

Rmifentanyl

Et

Ph

Et

Ph
O

O
N

Et

a- Fentanyl
Caractres
Caractre basique (monovalent) -> dosage HClO4 / AcOH

Emploi
agoniste morphinomimtique pur - Rp

Activit analgsique trs puissante (x50 / M) action trs


rapide et brve (action en 2 min, effet dure 45 min)
Non hypnotique, Effet dpresseur respiratoire trs marqu

b- Sufentanyl Sufenta 10 g/ 2 ml T. B

Analgsique central rserv l'anesthsie-ranimation


Induction et l'entretien d'une anesthsie analgsique
ds interventions chirurgicales de moyenne ou longue
dure
Administration pridurale ds analgsie chirurgicale,
obsttricale
Sdation prolonge en unit de soins intensifs ou en
ranimation

1- Utilisation en anesthsiologie IV
*Anesthsie de courte dure -> analgsie profonde
(en association aux anesthsiques gnraux)
*Neuroleptanalgsie (en association avec NL ,
anesthsique local)
FENTANYL MEDIS 0,1mg/2ml, 0,5/ 10ml TB
2- Douleurs cancreuses
Traitement des accs douloureux paroxystiques
patients sous morphinique mais exacerbation passagre
Voie orale transmuqueuse ACTIQ 200, 400g
Traitement des douleurs chroniques svres rsistants
aux analgsiques opiodes.
Voie Transdermique DUROGESIC 25g, 50, 100
(patch) 72 heures

c- Alfentanyl

Analgsique central en anesthsie :


Action rapide, courte dure (<10 min)

d- Rmifentanyl

d- Rmifentanyl
Diester mthylique

Indication
(EtCO)2O
4- aminophnyl-1-benzyl4-carbonylmthoxypipridine

Agent analgsique: induction et/ou l'entretien de


l'anesthsie gnrale
Phnylpropanamide

Rmifentanyl inj 1; 5 mg T.B


Ultiva inj 1; 5 mg T.B

1) H2 ;Pd/ C
2)

Analgsie des patients ventils en unit de soins intensifs

Rmifentanyl

Acrylate de Me

1- Drivs de ltorphine
a- Buprnorphine HCl
Adjonction dun pont thano sur cycle C de Morphine entre C6 et 14
hmisynthse partir thbane (dl 6-7 et 8-8a)

II- Morphinomimtiques de
substitution

Buprnorphine HCl L I
TEMGESIC v sl, iv
antalgique majeur
Douleurs post-opratoires douleurs cancreuses
SUBUTEX v sl
Traitement substitutif des pharmacodpendances majeures aux
opiacs, dans le cadre d'une thrapeutique globale de prise en
charge mdicale, sociale et psychologique

2- Drivs diarylpropylamine
Mthadone HCl racmique
Issue de la srie de la pthidine 2 modifications :
Ouverture du cycle pipridinique
cycle potentiel diphnyle
Agoniste des rcepteurs opiacs
Proprits analgsiques et antitussives, syndrome de
dpendance pharmacologique.
Proprits euphorisantes faibles

traitement rserv aux adultes et aux enfants de plus de 15 ans,


volontaires pour recevoir un traitement de substitution

CO2Et

CH3
N

Pas de Risque de surdose mortelle (Agoniste partiel )

COEt
C2H5

H3 C

H3 C

H3 C
CH3
H3 C

Pthidine

Mthadone

N
CH3

Mthadone HCl racmique


Effet analgsique un peu + puissant / M (x1 1,5)
Effet spasmolytique
Pas deffet hypnotique
*Sirop T.B:
Traitement substitutif des pharmacodpendances majeures aux
opiacs
*Glule :
en relais de la forme sirop (patients ss sirop depuis au moins 1 an
et stabiliss)

Risque de surdose mortelle

Effets indsirables
Idem morphine (moins euphorisant)
*en phase d'entretien, les effets indsirables les
plus frquents sont : hypersudation, nauses, constipation.

III- Antagonistes morphiniques

1- Antagonistes purs
HO

Naloxone
Hydroxy-dihydromorphinone avec N substitu par un groupe
allyle
Antagoniste de M trs puissant (R ++, , )

3
4

14

OH

4b
5

6
O

Modifications:
17, 14, 6, 7-8

17

8
7

1- Antagonistes purs

Naltrexone

2- Agonistes- Antagonistes

1/ Effet antagoniste pur : dplace M de ses R sans tre capable


dinduire deffets M Sans effet analgsique
2/ Activit anti-M puissante : x25 / nalorphine dure daction > 30
min viv; 2h30 vim

17

Naloxone
Utilisation comme antidote spcifique contre dpression
respiratoire induite par M et morphinomimtiques
-> en anesthsiologie dpression respiratoire modre
-> intoxications aigues
Attention -> syndrme de sevrage si dpendence M

Naltrexone NALTREXONE cp 50 mg T.A


analogue structural / naloxone
ATG pur + puissant / naloxone
Cyclopropylmthyle
activit = / naloxone
Vo, consolidation du ttt de soutien des toxicomanes
HO

NARCAN 0,4 mg INJ T.A

3
4

OH

4b
5

N
8
7

Naltrexone

2- Agonistes- Antagonistes
Nalorphine
Produit hmisynthtique

N-allyl norM
ATG de M (R ) AG partiel R et R
1/ sujet nayant pas reu de M -> = faible morphinomimtique
dpression respiratoire comme la M, peu toxicomanogne
2/ sujet soumis M : ATG en dplaant M de ses R
-> antidote spcifique ds intox aigues par M
Soppose effet dpresseur respiratoire
-> test de toxicomanie car -> syndrme
dabstinence -> diagnostic

Nalbuphine HCl T.A


Analgsique central semi-synthtique puissance = / M
Antagoniste pour le rcepteur et agoniste pour le rcepteur
Dpendance physique et Dpression respiratoire modrs
Doses thrap : dpression respiratoire modre et effet plafond
Douleurs intenses et rebelles aux antalgiques non morphiniques
Action brve -> peu d'intrt en Cancrologie

NALBUPHINE

NALORPHINE inj

1- Codine
Mtabolite: 3 O- dmthylation (morphine), Ndmthylation
O- dmthylation dpend du CYP 2D6: !!! Inefficacit

IV- Analgsiques mineurs


opiaces faibles

HO

H3CO

4b

HO

O
N

8
7

Morphine

4b

CH3
HO

Dextropropoxyphne HCl Retir

8
7

Codine

CH3

2- Tramadol
analgsique opiode action centrale agoniste pur et non slectif
des rcepteurs morphiniques , delta et kappa

Analgsique action intermdiaire entre les salicyls et M


Pas de dpression respiratoire, ni accoutumance
Association avec paractamol
Traitement symptomatique des affections douloureuses
d'intensit modre intense et (ou) ne rpondant pas
l'utilisation d'antalgiques priphriques seuls
ANALGAN CODEINE 300mg paractamol/25mg T.A
CODOLIPRANE 400mg/20mg T.A

autres mcanismes : inhibition de la recapture de NAd


et augmentation de la libration de srotonine
effet antitussif

puissance : 1/10 1/6 de celle de la morphine


(dimthylamino)mthyl1-(3-mthoxyphnyl)cyclohexanol
HO

doses analgsiques pas d'effet dpresseur respiratoire


Troubles du systme nerveux central et priphrique : vertiges,
cphales, somnolence, tremblements
Traitement des douleurs modres svres

CETRADOL 37.5mg/325mg paractamol T.A


TRAMADIS 100mg inj, 50 mg glule T.A

H3CO

N
CH3

4b

HO

Emplois tramadol

CH3

O
N

8
7

Morphine

4b

CH3
HO

HO

8
7

Codine

CH3
OCH3

(1 RS, 2RS)
(+/-)

ANTALGIQUES NON OPIACEES


ANTIPYRETIQUES

Introduction
Origines et manifestations de la douleur multiples
Mdicaments capables de la soulager trs divers :
*Certains attaquent la cause de la douleur : antispasmodiques,
antitumoraux, anti-infectieux
*Autres symptomatiques : action que transitoire = analgsiques ou
antalgiques
= mdicaments capables de diminuer ou dabolir la perception des
sensations douloureuses sans entraner de perte de conscience

2 catgories :
*Analgsiques morphiniques ou centraux svt toxicomanognes,
rservs aux douleurs intenses
*Analgsiques non morphiniques ou priphriques pour soulager les
douleurs mineures (cphales, douleurs dentaires, )

Analgsiques non morphiniques


*qui ont des proprits analgsiques pures
*Des analgsiques antipyrtiques
* Des analgsiques anti-inflammatoires et antipyrtiques = AINS
Antipyrtiques: nabaissent pas la T en absence de fivre

Introduction
Depuis l'antiquit : usage de dcoctions ou d'extraits de plantes
de saules pour le traitement des fivres infectieuses ou
paludennes, des douleurs ou des maladies inflammatoires

1860 : synthse de l'acide salicylique (Kolbe)

1763 : Stone montre que les extraits d'corce de saule (Salix alba),
sont aussi efficaces pour le traitement des fivres paroxystiques
que ceux de l'corce de quinquina.
Le principal reprsentant des principes est la salicine ou la
salicyline: htroside natrel du D- Glucose et le salignol (alcool
orthohydroxybenzylique)
la salicine: mtabolite actif est lAc Salicylique
OH

1893 : synthse de l'acide actylsalicylique


(Hoffmann)

1899 : commercialisation de l'aspirine (Bayer)

OH

Production mondiale annuelle : 100 000 tonnes

Acide salicylique

1. Drivs salicyls

1.1 Acides

1. Drivs salicyls

ACIDE SALICYLIQUE

Acide ortho-hydroxbenzoque

ACIDE ACTYLSALICYLIQUE

Ph. Eur.

Anciennement: ss f de sel de Na rhumatismes (RAA)

Pour ses proprits analgsiques, antipyrtique et AI

1.1 Acides

C'est le mdicament le plus utilis et le plus vendu dans le monde


Paradoxalement ses proprits ne sont pas entirement connues.
Aux USA, consommation annuelle entre 10 000 et 20 000 tonnes.

Actuellement :
ss f acide libre usage externe kratolytique ds
prparations coricides CORICIDE LE DIABLE 12,5% Sol.Ext
ss f de sels application locale ds prparations analgsiques et AI

Ex salicylate de dithylamine ds ALGSAL v percutane


In SYNTHOL Gel Derm

O
Me

OH

Et
OH

OH

OH
O

Acide salicylique

H2N

Et

salicylate de dithylamine

aspirine

1. Drivs salicyls

1. Drivs salicyls

1.1 Acides

ACIDE ACTYLSALICYLIQUE

ACIDE ACTYLSALICYLIQUE

Prparation

Caractres Physiques
Cristaux blcs saveur acide - comprims sans excipient
Peu sol ds eau - sol ds alcool ther et chloroforme

carboxylation - Kolbe-Schmitt

OH

Na

OH

Caractres Chimiques
Trs grande facilit dhydrolyse en acide salicylique (> / esters usuels !)
Rapide en sol aq mme en milieu neutre (pH 4 8) : catalyse immdiate

O
C
NaOH

Na

1.1 Acides

Na

180C
O
OH

CH3OCO

OH

Ac2O

OH

O
O

acide actylsalicylique

AcOH, H2SO4

anhydride d'acide
H2O

acide salicylique

Me

Me

O
H+

Me

OH

+ CH3CO2H

acide actylsalicylique
OH

acide salicylique

1. Drivs salicyls
ACIDE ACTYLSALICYLIQUE

1.1 Acides
Contrle

Identification
IR
Caractrisation acide salicylique aprs hydrolyse NaOH puis
acidification par H2SO4 -> prcipit PF
Essai
Recherche acide salicylique
Substces apparentes (phnol) CLHP

Dosage
Salification et saponification par NaOH en excs
Titrage excs par HCl (1 mole A = 2 mole de NaOH)

1. Drivs salicyls
ACIDE ACTYLSALICYLIQUE

1.1 Acides
Emploi

Mcanisme daction Cf AINS


Proprits pharmacologiques
1/ effet analgsique
du au driv acyl et acide salicylique 1-2,5 g/j

2/ effet antipyrtique
3/ effet AI
doses + leves (3, 4 ou 5 g/j)
= doses proches des doses toxiques
Effet + net sur phnomnes prcoces de linflammation
4/ effet sur hmostase
faibles doses (75- 325 mg/j)
Diminution de lagrgation plaq -> allongement du tps de saignement

1. Drivs salicyls

1.1 Acides

ACIDE ACTYLSALICYLIQUE
Pharmacocintique
Absorption Complte et rapide vo
Facteur limitant : dissolution du cp -> f hydrosolubles + facilement
Rsorbes
absorption majoritaire ds intestin grle
Hydrolyse partielle en AS (mtabolite galement actif) au cours du
passage de la paroi intestinale
demi-vie plasmatique : 15 20 minutes pour AAS 2 4 heures pour AS

AAS et AS diffusent rapidement dans tous les tissus


AS est en grande partie li aux protines du plasma ( 90 %)

1. Drivs salicyls
ACIDE ACTYLSALICYLIQUE

1.1 Acides
Emploi

Effets indsirables
1/ Troubles gastro- intestinaux
frqts f(dose)
Gastralgies, nauses, Erosions gastriques et micro-hmorragies digestives
Action locale (rosion de lpithlium gastrique) et action systmique
par diminution de la synthse des PG (PGE2)
comprims simples les + impliqus : cristaux action rosive en se
dposant sur les replis de la muq
-> les f sol ou dlitement entrique : effet bcp marqu

2/ Troubles anaphylactiques

1. Drivs salicyls
ACIDE ACTYLSALICYLIQUE

1.1 Acides
Emploi

Effets indsirables

3/ troubles neuro- sensoriels


doses un peu > / doses AI -> cphales, bourdonnements
doreille (acouphnes), vertige
4/ syndrme de Reye
atteinte neurologique et hpatique chez nourrissons et enfants
< 12 ans
Trs rares mais graves - + frqts ds pays anglo-saxons
Symptmes : hpatomgalie, encphalopathie -> mort
-> CI < 12 ans ds certains pays
Tendance actuelle : paractamol, ibuprofne aux enfants

1. Drivs salicyls

1. Drivs salicyls

1.1 Acides

ACIDE ACTYLSALICYLIQUE

ACIDE ACTYLSALICYLIQUE

Emploi

1.1 Acides
Emploi

Formes dadm
1/ formes LP
cps dt enrobage attaqu que ds intestin
-> Rhumatologie -> salicylmie efficace maintenue

Interactions mdicamenteuses

2/ formes hydrosolubles et tamponnes


tamponne par de la glycine et additionne de bicarbonate pour la
solubiliser (ASPIRINE UPSA)

AAS et AS caractre acide -> affinit importante pour prot


plasmatiques
-> dplacement dautres mdicaments
Anticoagulants antivitK, sulfamides hypoglycmiants

Actylsalicylate de lysine (lysine = tampon et solubilisant)


(KARDEGIC ASPGIC )
-> Hydrosoluble -> IM, IV
OAc

-> Pas de Na introduit


-> effet analgsique important
quasi-immdiat et nanmoins prolong

H3N

(CH2)4

CH

CO2H

NH2
O

1. Drivs salicyls
Salicylamide

1.2 amide

Assez grande stabilit lhydrolyse


Activit analgsique, AI et anti-pyrtique < AAS

Meilleure tolrance gastrique <-> stabilit lhydrolyse


TTT Tendinite et entorse

2 Anilides
Aniline : pts antipyrtiques mais bcp trop toxique <> amine primaire
libre -> acylation de N = anilides
Actanilide : abandon car toxicit hmatologique ->
anilides drivs du
p-aminophnol

PERCUTALGINE Topique: Gel et Solution (+ dexamthasone)

OH

NH2

Actanilide
O

2 Anilides

2 Anilides

Paractamol <- tude du mtabolisme de laniline et anilides

Paractamol <- tude du mtabolisme de laniline et anilides

*aniline -> P-aminophnol <-> activit et toxicit

*mtabolisme de lactanilide et phnactine

*Diminution de la toxicit tt en conservant lactivit en

- Arylamines I toxiques (methmogobinisantes)


- Paractamol : pts analgsiques et antipyrtiques

-> acylant le groupe amino


-> thrifiant lOH
-> phnactine (p-thoxyactanilide)

NH2 TOXIQUES

C2H5O

phnactine

NH2

0.2 - 0.5%

0.2 - 0.5%

-> paractamol retenu


OH

H
H

HO

C2H5O

CH3

NH

NH

CH3

Phnactine

actanilide
O

Aniline

phnylhydroxylamine

85%

p aminophnol

CH3
HO

85%

NH

Paractamol

2 Anilides

Paractamol

NO2

Paractamol
Caractres physiques

[H2]

Cristaux blcs saveur amre


isomrisation
phnylhydroxylamine

lectrolytique

H+
H2SO4

NH

Ac2O

Fe/HCl

HNO3 dil

Assez sol ds eau et alcool

H3 C

NH2

NO2

froid
OH

2 Anilides

Prparation

NHOH

+ isomre ortho OH

OH

OH

Paractamol

Na2CO3
chauffage

CH3

NO2
O

Caractres chimiques
drivs phnoliques
*Sol ds soude froid
*Rtion color FeCl3 -> bleu-violet
Amide
*Assez facilement hydrolysable par acide chaud -> p-aminophnol
Identification
PF UV
Caractrisation du PAP libr par HCl chaud
Addition de K2Cr2O7 -> oxydation partielle du PAP en piminobenzoquinone -> indophnol violet

NH

HNO3

impuret de fabrication

NH

HO

NH2

- H2O

H2SO4
+ isomre ortho
Cl

Cl

Cl

p-iminoquinone

p-aminophnol

indophnol violet

NH2

2 Anilides

Paractamol

2 Anilides

Identification
Caractrisation du groupe actyle : raction gnrale
Hydrolyse acide en prsence de nitrate de lanthane La(NO3)3
-> actate de La + iode et ammoniaque -> coloration bleue

Paractamol

Dosage
Crimtrie du PAP libr par hydrolyse HCl chaud
PAP oxyd en p-iminobenzoquinone par Ce 4+
(sulfate de crium et dammonium [(NH4 )4 Ce(SO4)4],2H2O en
prsence dun indicateur redox (ferrone) (orthophnanthroline ferreuse)

Essai
recherche impurets apparentes : CLHP
Recherche du PAP libre

HO

HO

H2SO4

+ 2H+ + 2

chauffage

Fe2+
NH

Cl

HO

NHCOCH3

p-chloroactanilide

2 Anilides

CH3

NH2

Mtabolisme

Toxicit sanguine et rnale

Mtabolites

OC2H5

NHCOCH3

NHCOCH3

Paractamol

Excrtion
OH

Cytochrome
P450

Glucuronide et sulfate

NCOCH3

NCHOCH3

GSH

+ mercapturates

(glutathion)
SG
O

L. covalente O
aux protines

2Ce 3+

Paractamol

NHCOCH3

Phnactine

2Ce 4+ + 2

excs Ce 4+ oxydation Fe 2+ en Fe3+

Paractamol

Doses toxiques

NH

p-aminophnol

Mtabolisme
Doses thrapeutiques

NH2

Toxicit hpatique

OH

NAPQI (N-acetyl-p-benzoquinone imine)

Excrtion

2 Anilides

Paractamol

Mcanisme daction - paractamol

Emploi
analgsique antipyrtique efficacit comparable / aspirine
Pas AI
Trs utilis par vo 1-2 g/j
Pas de nphrotoxicit (diffrence / phnactine)
Surdosage massif -> hpatotoxicit
Effets indsirables
bcp frqts quavec aspirine
Trs peu deffets II doses thrap
R allergiques exeptionelles : ruption, urticaire, fivre
Peut aggraver un pathologie hpatique pr-existante (CI)
Principal danger : intoxication aigue

Paractamol: action centrale et priphrique


Mcanisme daction pas bien expliqu
Inhib COX: COX2, COX3
Rduit les f oxydes de COX -> empchent cascade
arachidonique
Modulation du syst endogne cannabinoide

4- Dvs Aminoquinoline
3- Nfopam

Floctafnine
Antalgique, sans effets AI et antipyrtique
Prcaution: Des ractions allergiques, cutanomuqueuses
ou gnrales pouvant aller jusqu'au choc

Benzoxazocine cyclisation de
La diphenhydramine
Action centrale: inhibe recapture
Dp, Nad et 5-HT
ACUPAN inj 20 mg T.A

Ether de Benzhydrol

Nfopam

Diphnhydramine

IDARAC Cp 200mg T.A

Grp Dihydroxypropyl benzoate

5- Dvs Pyrazole

Phnazone

Phnazone
Noramidopyrine retir

Base faible
Ractivit de lH en 4
Antalgique local
OTIPAX Gttes Auric (+ lidocane)
Phnazone

Pyrazole

dl 3-Pyrazoline

Phnazone