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Objectifs pédagogiques généraux :

• Connaître

– la taxonomie et la classification des virus

– leur morphologie et leur structure

– La biologie des virus et leur cycle de réplication

– La pathogénie des infections virales

– Les interactions Virus/Hôte: pouvoir pathogène et immunité

– Les modalités et techniques de diagnostic de laboratoire

– Les bases de la thérapeutique et de la prévention

Objectifs pédagogiques spécifiques :

Chaque chapitre traite une catégorie de virus importants en médecine humaine.

– Unité structurale: virus d’une même famille

– Unité nosologique: virus provoquant des syndromes similaires ou voisins

Au sein de chaque chapitre, il y aura

– Des rappels virologiques,

– Quelques détails sur la physiopathologie et la clinique

– Les principes des techniques de diagnostic de laboratoire

– Les Antiviraux, les vaccins et les autres moyens de lutte contre les viroses.

Cours de virologie. Pr. L. LOUZI. Durée totale : 14 heures (7 x 2h)

• Structure et réplication des virus : 2h

• Les Herpesvirus : 2h

• Les Rétrovirus : 2h

• Les virus des hépatites : 2h

• Les virus respiratoires : 2h

• Entérovirus et virus des gastroentérites : 2h

• Autres virus d’intérêt médical (Au choix. Ex :

virus de la rage et virus de la rubéole) : 2h

Séance de révision : 2h

Sanction des cours :

• Les cours seront sanctionnés par un examen (en commun avec la bactériologie et l’immunologie).

• La note affectée à la virologie sera déterminée en commun accord avec les autres enseignants.

• Quant aux modalités d’examen, seront associées:

– des questions rédactionnelles

– des QROC

– et des QCM

• Quantité et Barème en rapport avec la note globale de microbiologie et le temps impartis.

Chapitre 1

Structure et réplication des virus.

Cours de Virologie 2°A Médecine, FMPM, 2009-10 Pr. L. LOUZI

Plan:

1.

Définition d’un virus

2.

Structure

3.

Classification des virus

4.

Modalités de transmission des virus

5.

Cycle de multiplication des virus

6.

Conséquences sur les cellules infectées

7.

Interactions virus - hôte

1. Définition d’un virus:

• C’est un agent infectieux de structure simple, qui se résume à deux ou trois éléments.

• Les virus sont donc totalement différents des bactéries ou des parasites, qui sont des cellules, ce que ne sont pas les virus.

• Les virus ne sont pas retenus par les filtres à pores micrométriques. ce sont des agents ultrafiltrables (diamètres en nanomètres),

Définition du virion:

Virion = particule virale.

• c’est un génome (acide nucléique) protégé par une « boîte » protéique +/- entourée d’une enveloppe

• Ce virion doit être transmis à (ou doit infecter) une cellule vivante (bactérie, végétal, animal, …)

• pour permettre l'expression des gènes du virus, la réplication du génome viral et la production de nouveaux virions par la cellule infectée.

CaractCaractèèresres ddééfinissantfinissant lesles virusvirus ::

1. unun seulseul typetype d'acided'acide nuclnuclééiqueique ((ADNADN ouou bienbien ARNARN))

2.2. reproductionreproduction parpar rrééplicationplication dudu ggéénomenome etet synthsynthèèsese desdes protprotééinesines dede capsidecapside

3.3. unun parasitismeparasitisme intracellulaireintracellulaire absoluabsolu ** lesles VirusVirus nene posspossèèdentdent pas:pas:

-- enzymesenzymes dudu mméétabolismetabolisme -- machineriemachinerie dede traductiontraduction protprotééiqueique

4.4. OntOnt uneune organisationorganisation etet uneune biologiebiologie spspéécialesciales quiqui lesles distinguentdistinguent desdes êtresêtres vivantsvivants cellulaires,cellulaires, desdes viroviroïïdesdes etet desdes prions.prions.

=>=> AndrAndréé LwoffLwoff (1957):(1957): lesles virusvirus sontsont lesles virusvirus !!

Plan:

1.

Définition d’un virus

2.

Structure

3.

Classification des virus

4.

Modalités de transmission des virus

5.

Cycle de multiplication des virus

6.

Conséquences sur les cellules infectées

7.

Interactions virus - hôte

11

2.1. Génome:

• Un virus comporte toujours un génome qui est un ADN (DNA) ou bien un ARN (RNA), à l’origine de la classification des virus

• Formé de quelques unités à quelques centaines de gènes

• Ce génome peut-être:

– Monocaténaire (à simple brin ou single strand = ss)

– ou bicaténaire (à double brin ou doubble strand =ds).

– Linéaire ou circulaire (DNA)

– Linéaire, Segmenté ou non segmenté (RNA)

2.1. Génome:

• Les virus à RNA sont particulièrement sujets aux variations génétiques (VIH, VHC, par exemple), contrairement aux virus à DNA, plus stables.

La taille du génome - et donc les capacités de codage - diffère parmi les virus:

– Virus à DNA: de 3 à 300 kpb, (3 à 160 MDa)

– Virus à RNA: entre 10 et 20 kb pour la plupart. (2,5 à 15 MDa)

• La capacité réduite de codage des génomes viraux est souvent compensée/

– par un chevauchement des cadres de lecture = ORF pour Open Reading Frame ou cadre ouvert de lecture

– et par le phénomène d’épissage des ARNm.

14
15

2.2. Capside:

• Étymologie: du mot grec, kapsa (καψα) = boite.

• La capside, de nature protéique, protège le génome.

• Elle a une conformation géométrique qui, selon les virus est,

– soit tubulaire => symétrie hélicoïdale (ex: Myxovirus)

– soit polyédrique => symétrie cubique (ex: Herpesvirus)

• NB: il existe des capsides de forme complexe (HIV, Poxvirus)

• Si virus nus alors la capside porte les sites de fixation aux récepteurs des cellules cibles.

V i r u s à s y m é t r i e c

Virus à symétrie cubique

Virus à symétrie hélicoïdale

2.2.1. Nucléocapside cubique:

• C’est un ICOSAÈDRE :

polyèdre à:

– 20 faces qui sont des triangles équilatéraux,

– 30 arêtes

– 12 sommets.

• sont faites de protéines virales polymérisées = capsomères

– les virus peuvent n’utiliser parfois qu’un seul ou deux types de protéines de capsides;

= capsomères – les virus peuvent n’utiliser parfois qu’un seul ou deux types de protéines de

2.2.2. Nucléocapside tubulaire ou hélicoïdale:

• La nucléocapside = la structure compacte formée par l’assemblage de capsomères formant la capside autour du génome

• La nucléocapside hélicoïdale est un tube enroulé en peloton

formant la capside autour du génome • La nucléocapside hélicoïdale est un tube enroulé en peloton

VMT

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2.3. Enveloppe ou péplos:

• Du grec πεπλοσ signifiant manteau, c’est l’élément le plus externe de certains virus (dits enveloppés).

• La présence ou l’absence d’enveloppe règle en grande partie le mode de transmission des maladies virales.

– Présence d’enveloppe => virus fragile => Transmission directe, souvent aérienne

– L’absence d’enveloppe => virus nus => résistance

• => Transmission directe et Transmission indirecte

2.3. Enveloppe ou péplos:

• Souple car dérivée des membranes cellulaires, cytoplasmiques ou nucléaires.

• Acquise par bourgeonnement des mb cellulaires

• Des glycoprotéines d’origine virales vont s’insérer dans la bicouche lipidique avant la sortie des virus.

Des glycoprotéines d’origine virales vont s’insérer dans la bicouche lipidique avant la sortie des virus .

Conséquences sur la résistance des virus:

• Le péplos a la fragilité des membranes cellulaires dont il dérive:

– Chaleur et lumière (UV)

– Dessiccation

– Solvants de lipides (éther, chloroforme)

– Détergents et savons (dont sels biliaires du TD)

– Éthanol et nombreux autres antiseptiques (aldéhydes, la Javel 1%)

Conséquences sur la résistance des virus:

Les virus nus, qui ont seulement un génome et une capside, résistent beaucoup plus longtemps.

– Dans le milieu extérieur (froid, chaleur et dessiccation)

– Dans le TD (sels biliaires)

– vis-à-vis des solvants comme l’éther

Sensibles au agents dénaturant les protéines (T°C >60°C, alcool, aldéhydes, la Javel 5% …)

Il existe des exceptions:

Poxvirus: enveloppe protéique complexe d’information virale et résistante

Rotavirus: capside à 3 couches => virus nus

HBV: enveloppe riche en protéines virales (S, préS2S, préS1préS2S), pauvre en lipides => double capside? => grande résistance du virus

Coronavirus: virus enveloppés, mais certains sont éliminés intacts dans les selles! Idem HBV

Plan:

1.

Définition d’un virus

2.

Structure

3.

Modalités de transmission des virus

4.

Classification des virus

5.

Cycle de multiplication des virus

6.

Conséquences sur les cellules infectées

7.

Interactions virus - hôte

3. Modalités de transmission des virus:

 

Virus à

 

peplos

Virus nus

Stabilité dans l’environnement

Non

Oui

Élimination dans les selles

Non

Oui

Élimination dans la gorge

Oui

Oui

Contamination interhumaine directe, respiratoire ou salivaire, sexuelle, sanguine

Oui

Oui

Contamination interhumaine indirecte, fécale – orale

Non

Oui

Température de stockage de longue durée des prélèvements pour isolement

- 80°C

- 20°C

NB: se souvenir toujours des exceptions!

3.1. Exemple 1: transmission de la grippe:

• Elle se fait directement par contact rapproché de deux sujets, et par voie aérienne uniquement

inhalation des microgouttelettes (ingestion).

• Les virus de la grippe ne résistent pas longtemps à l’air (5min). On ne les retrouve ni dans la poussière, ni dans les eaux usées.

• D’autre part, la brève survie des virus de la grippe dans l’air, autour des sujets infectés, est favorisée quand l’air est humide et froid,

• Ainsi dans les hémisphères Nord et Sud, la grippe sévit l’hiver et non l’été

3.2. exemple 2: transmission des Picornavirus:

• Ils sont excrétés dans les microgouttelettes respiratoires et dans les selles et cela pendant des semaines.

• Virus nus => résistants et peuvent persister plusieurs jours dans le milieu extérieur, surtout dans l’eau.

• Ainsi, la transmission se fait de deux façons :

– 1.par contact direct rapproché, respiratoire, poignée de mains ;

– 2. par contamination indirecte faisant intervenir les selles, par contamination fécale- orale: ingestion du virus avec des aliments contaminés, consommation d’eau contaminée, bains de rivière.

3.3. Cas particuliers:

• Les Coronavirus du Rhume sont éliminés dans les selles ; celui du SARS aussi !

• Certains virus à enveloppe exigent une inoculation transcutanée :

– les arbovirus : piqûres de moustiques ou de tiques,

– le virus de la rage : morsure d’animal enragé ou contact salivaire sur excoriations cutanées.(NB: inhalation possible)

• La transmission par contacts étroits entre muqueuses, par rapport sexuel, est exigée pour des virus comme:L’HSV 2, l’HIV,

Plan:

1.

Définition d’un virus

2.

Structure

3.

Modalités de transmission des virus

4.

Classification des virus

5.

Cycle de multiplication des virus

6.

Conséquences sur les cellules infectées

7.

Interactions virus - hôte

4.1. Bases de la classification des virus:

• Elle repose sur la structure des virus

– et non sur leur pouvoir pathogène ONCOVIRUS

– ou leur taille PICORNAVIRUS.

• Les trois premiers critères de la classification sont, dans l’ordre,

– la nature de l’acide nucléique du génome (DNA ou RNA), et sa présentation

– la conformation de la capside (tubulaire ou icosaédrique),

– et enfin la présence ou l’absence de péplos.

4.2. Classification simplifiée des virus 4.3.1. Virus à DNA

Virus à péplos

Virus sans péplos

= Virus herpétiques

 

Herpes simplex virus 1 & 2 (HSV 1 & 2)

Adénovirus

Papillomavirus

• Herpesvirus varicellæ (VZV)

Polyomavirus

• Cytomégalovirus (CMV)

Parvovirus

• v. Epstein-Barr (virus EB)

6e, 7e et 8e herpesvirus humains . Poxvirus (enveloppe spéciale) . Herpesvirus simiæ (virus B)*

*Infection mortelle pour l’homme.

Classification selon le génome ADN:

Linéaire

Parvoviridae (Parvovirus B19)

Monocaténaire

ADN: Linéaire Parvoviridae (Parvovirus B19) Monocaténaire Linéaire Circulaire Adénoviridae (ADV) Herpesviridae (HSV,
ADN: Linéaire Parvoviridae (Parvovirus B19) Monocaténaire Linéaire Circulaire Adénoviridae (ADV) Herpesviridae (HSV,
Linéaire
Linéaire
Circulaire
Circulaire

Adénoviridae (ADV) Herpesviridae (HSV, CMV, EBV)

Virus à ADN

(ADV) Herpesviridae (HSV, CMV, EBV) Virus à ADN Bicaténaire Polyomaviridae (JCV, BKV) Hepadnaviridae

Bicaténaire

Herpesviridae (HSV, CMV, EBV) Virus à ADN Bicaténaire Polyomaviridae (JCV, BKV) Hepadnaviridae (HBV)

Polyomaviridae (JCV, BKV)

(HSV, CMV, EBV) Virus à ADN Bicaténaire Polyomaviridae (JCV, BKV) Hepadnaviridae (HBV) Partiellement bicaténaire 34

Hepadnaviridae

(HBV)

Partiellement bicaténaire

4.3.2. Virus à RNA 4.3.2.1: Virus enveloppés:

Orthomyxoviridae

– influenzavirus A, B, C

Paramyxoviridae

– Virus parainfluenza

– Virus des oreillons

– Virus de la rougeole

– Virus respiratoire syncytial

• Coronavirus

• Lyssavirus:

– Virus de la rage*

• Togavirus

– Virus de la Rubéole

• Flavivirus:

– Virus de l’hépatite C (HCV)

Arenaviridae

– Virus de la chorioméningite

– Virus de la fièvre de Lassa*

Filoviridae :

– Virus Marburg*

– Virus EBOLA*

• Bunyaviridae

Virus Hantaan

Retroviridae

– HTLV-1 et 2

– HIV-1 et 2*

• VHD (enveloppe du HBV°

*Infections mortelles pour l’homme.

35

4.3.2. Virus à RNA 4.3.2.2: Virus nus:

• Picornavirus

– Entérovirus

• Poliovirus 1/ 2 / 3

• Entérovirus

• Coxsackievirus (30)

• Échovirus (30)

– Hépatovirus = Virus de l’hépatite A (HAV)

– Rhinovirus.

• Astrovirus

• Rotavirus

• Calicivirus

• Virus de l’hépatite E

Classification selon le génome ARN:

Uni

Uni Picornaviridae (Enterovirus, HAV, Rhinovirus) Flaviviridae (HCV)
Uni Picornaviridae (Enterovirus, HAV, Rhinovirus) Flaviviridae (HCV)
Uni Picornaviridae (Enterovirus, HAV, Rhinovirus) Flaviviridae (HCV)

Picornaviridae (Enterovirus, HAV, Rhinovirus) Flaviviridae (HCV)

Picornaviridae (Enterovirus, HAV, Rhinovirus) Flaviviridae (HCV)
(Enterovirus, HAV, Rhinovirus) Flaviviridae (HCV) Monocaténaire Segmenté Diploïde Orthomyxoviridae

Monocaténaire

Segmenté Diploïde
Segmenté
Diploïde

Orthomyxoviridae (Influenzavirus) Bunyaviridae (FHCC, Hantavirus)

(Influenzavirus) Bunyaviridae (FHCC, Hantavirus) Linéaire Virus à ARN Retroviridae (HIV, HTLV) Segmenté

Linéaire

Virus à ARN

Bunyaviridae (FHCC, Hantavirus) Linéaire Virus à ARN Retroviridae (HIV, HTLV) Segmenté Reoviridae (Rotavirus)

Retroviridae (HIV, HTLV)

Segmenté
Segmenté

Reoviridae

(Rotavirus)

Bicaténaire

(FHCC, Hantavirus) Linéaire Virus à ARN Retroviridae (HIV, HTLV) Segmenté Reoviridae (Rotavirus) Bicaténaire 37

4.3. Morphologie des virus:

DNA VIRUSES Parvoviridae Poxviridae Papovaviridae Hepadnaviridae Herpesviridae Adenoviridae
DNA VIRUSES
Parvoviridae
Poxviridae
Papovaviridae
Hepadnaviridae
Herpesviridae
Adenoviridae
Orthomyxoviridae
Orthomyxoviridae

Plan:

1.

Définition d’un virus

2.

Structure

3.

Modalités de transmission des virus

4.

Classification des virus

5.

Cycle de multiplication des virus

6.

Conséquences sur les cellules infectées

7.

Interactions virus - hôte

5.1. Conditions à la multiplication:

• 1. Un plan de travail : c’est l’information génétique.

– Le virus a cette information dans son génome : c’est la séquence des bases de son DNA ou RNA.

• 2. La matière première :

– Acides aminés,

– Sels minéraux,

– Désoxynucléotides triphosphates,

• 3. Les outils biologiques:

– Enzymes: réplicases, transcriptases, polymérases, …

5.1. Conditions à la multiplication:

• 3. des sources d’énergie.

– En biologie, c’est très souvent l’énergie libérée par hydrolyse de composés tels que l’ATP.

• 4. L’assemblage des petites molécules en macromolécules et inversement pour le clivage

– exige des biocatalyseurs: les enzymes.

• Les virus n’ont pas les chaînes enzymatiques des grandes voies des synthèses biologiques.

5.2. étapes du cycle de réplication virale:

3 1 5 2 6 4
3
1
5
2
6
4

5.2.1. Etapes initiales:

5.2.1.1. Adsorption / Attachement / Fixation / Adhésion

* C’est le 1 er facteur conditionnant le tropisme d’un virus pour une cellule, un tissu, un organe et un hôte particulier.

* Les facteurs influençant l’efficacité de l’attachement sont :

+ Le nombre de récepteurs à la surface de la cellule

+ La concentration relative en virions (inoculum)

* L’attirance initiale se produit par interaction électrostatique entre molécules de surface virale et cellules

Exemple de protéines portant des sites spécifiques viraux d’attachement aux cellules

Virus

Protéine (structure virale)

HIV

gp 120 (enveloppe)

Poliovirus

VP1 (capside)

ADV

Fibre + pentose (capside)

Influenzavirus

HA (enveloppe)

EBV

gp 350 (enveloppe)

Exemple de récepteurs cellulaires (Rc) aux virus

Virus

Cell / tissu cible

Rc cellulaire (co- Rc)

HIV

LT + Macrophages

CD4 (CXCR4) CD4 (CCR5)

EBV

Ly. B

CD21

Influenzavirus

Epith.

Acide sialique

Respiratoire

HSV1

Nbx tissus cibles

Héparane-

sulfate

5.2.1.2.5.2.1.2. PPéénnéétrationtration

33 mméécanismescanismes guidguidééss parpar desdes rréécepteurscepteurs cellulairescellulaires pourpour internaliserinternaliser lesles virus:virus:

Mécanisme

Endocytose (phagocytose) •Puis décapsidation si virus nu •Puis fusion et décapsidation si virus enveloppé

Translocation directe à travers la membrane plasmique (traversée)

directe à travers la membrane plasmique (traversée) Fusion entre enveloppe virale et membrane plasmique Virus

Fusion entre enveloppe virale et membrane plasmique

Fusion entre enveloppe virale et membrane plasmique

Virus

ADV Influenza virus

Poliovirus

Paramyxoviridae

HSV

HIV

Ex: Virus internalisé Par un mécanisme D'endocytose.

NB: libération par le Mécanisme inversé Ou exocytose.

0-5 h > 15 h 5- 10 h 48
0-5 h
> 15 h
5- 10 h
48

5.2.1.3 Décapsidation:

Après pénétration, les structures virales sont détruites, à l’exception du génome,

Par hydrolyse à l’aide de protéases cellulaires

Rarement, il se produit une éjection du génome

Débarrassé de la capside (décapsidation), le génome se trouve libéré et peut fonctionner, livrer son information génétique à la machinerie cellulaire.

– Les virus à ARN vont répliquer leur génome dans le cytoplasme de la cellule cible (exceptions: VIH et Influenzavirus)

– Les virus à ADN vont répliquer leur génome dans le noyau de la cellule cible (exceptions: Poxvirus)

5.2.2. Étapes tardives 5.2.2.1. Réplication proprement dite:

• Dès que le virus pénètre, la cellule ainsi parasitée va produire des virus. Elle va faire:

– des copies, (répliques) du génome viral,

– des répliques de protéines virales,

Enzymes nécessaires (protéines non structurales)

Protéines de capside (protéines structurales)

Glycoprotéines de péplos pour les virus enveloppés.

Mécanismes généraux de réplication:

Virus à RNA+ :

le génome est un RNA qui sert tel quel de messager et donc traduit par les ribosomes en protéines virales: enzymes viro-induites (NS) et protéines de structure (S).

– Ensuite une polymérisation pour obtenir un ARN(-), matrice de réplication du génome viral et des protéines S et NS.

Protéines S

4

du génome viral et des protéines S et NS. Protéines S 4 ARN ARN viral viral

ARNARN viralviral (+)(+)

ARNARN polympolymééraserase ARNARN ddéépendantependante 2 ARN(-) antigénomique (matrice) 3
ARNARN polympolymééraserase ARNARN ddéépendantependante
2
ARN(-) antigénomique (matrice)
3
transcriptiontranscription
antigénomique (matrice) 3 transcriptiontranscription Protéines NS ARNm Néo-virions 5 ARN+ ARN+ génomiques 4 51

Protéines NS

antigénomique (matrice) 3 transcriptiontranscription Protéines NS ARNm Néo-virions 5 ARN+ ARN+ génomiques 4 51

ARNm

Néo-virions

5

antigénomique (matrice) 3 transcriptiontranscription Protéines NS ARNm Néo-virions 5 ARN+ ARN+ génomiques 4 51

ARN+ARN+ génomiques

4

Cas des rétrovirus:

• Virus des sarcomes et leucémies animales, HTLV et HIV

ARN

des sarcomes et leucémies animales, HTLV et HIV ARN RTase – il y a rétrotranscription du
des sarcomes et leucémies animales, HTLV et HIV ARN RTase – il y a rétrotranscription du

RTase

– il y a rétrotranscription du génome à RNA en ADN complémentaire ou cDNA par la transcriptase virale dite inverse: la rétrotranscriptase RTase.

– Cet ADN sera dupliqué en ADN proviral

RTase. – Cet ADN sera dupliqué en ADN proviral ARN/ADNc RTase ADN2b RTase ADN chromosomique –

ARN/ADNc

RTase

ADN2b RTase ADN chromosomique
ADN2b
RTase
ADN chromosomique

– Puis intégrée dans le DNA cellulaire, cela par l’intégrase virale.

ARNm et génomes

Virus à RNA(-) :

• le génome est un RNA qui ne peut tel quel servir de messager => tjrs associé à RNApolymérase.

– 1. transcrit par la RNA-polymérase virionique => brin RNA+, messager, => ribosomes cellulaires => enzymes viro-induites (NS) et en protéines de capside (PS).

– Cet RNA+ servira de matrice pour des RNA- génomiques

ARNARN viralviral

ARNmARNm

pour des RNA- génomiques ARN ARN viral viral ARNm ARNm ARN+ARN+ antigantigéénomiquenomique (matrice)(matrice)
pour des RNA- génomiques ARN ARN viral viral ARNm ARNm ARN+ARN+ antigantigéénomiquenomique (matrice)(matrice)
ARN+ARN+ antigantigéénomiquenomique (matrice)(matrice) ARNARN polympolymééraserase nouvellenouvelle ARN(ARN(--))
ARN+ARN+ antigantigéénomiquenomique (matrice)(matrice)
ARNARN polympolymééraserase nouvellenouvelle
ARN(ARN(--)) ggéénomiquenomique

ARNARN polympolymééraserase virioniquevirionique

Protéines NS

S

ggéénomiquenomique ARN ARN polym polym é é rase rase virionique virionique Protéines NS S Néo-virions 53

Néo-virions

virus à DNA:

Le cycle passe nécessairement par une phase de transcription.

ARNm précoces ADN viral Protéines précoces NS DNApol ARNm tardifs ADN néoformé Protéines structurales
ARNm précoces
ADN viral
Protéines précoces
NS
DNApol
ARNm tardifs
ADN néoformé
Protéines structurales
ADN viral Protéines précoces NS DNApol ARNm tardifs ADN néoformé Protéines structurales Nouveaux virions 54

Nouveaux virions

Exemple des Herpesviridae
Exemple des Herpesviridae

Cas du VHB (HBV):

Virions avec ADN génomique Quasi 2b

1

Cas du VHB (HBV): Virions avec ADN génomique Quasi 2b 1 Rétrotranscriptase 6 Néovirions 5 Protéines

Rétrotranscriptase

6
6

Néovirions

ADN génomique Quasi 2b 1 Rétrotranscriptase 6 Néovirions 5 Protéines S ARN+ génomique ADN polymérase virionique

5

Protéines S

Quasi 2b 1 Rétrotranscriptase 6 Néovirions 5 Protéines S ARN+ génomique ADN polymérase virionique 4 Transcription

ARN+ génomique

ADN polymérase virionique

4
4

Transcription

ADN 2b

génomique ADN polymérase virionique 4 Transcription ADN 2b 2 Épisome ou intégré aux chromosomes ARNm 3

2

Épisome ou intégré aux chromosomes

ARNm

polymérase virionique 4 Transcription ADN 2b 2 Épisome ou intégré aux chromosomes ARNm 3 Protéine C

3 Protéine C Protéine P

Récapitulatif sur les modalités de réplication virale 57
Récapitulatif sur les modalités de réplication virale
Récapitulatif sur les modalités de réplication virale
Récapitulatif sur les modalités de réplication virale 57

5.2.2.2. Maturation des protéines virales:

• La synthèse des différentes protéines virales passe, pour certains virus,

– par la synthèse d’un précurseur unique,

– donc d’un polypeptide géant,

– secondairement clivé par des protéases (…)

– pour générer les différentes protéines virales (S ou NS).

• Certains de ces protéines (cas du HIV et du virus de l’hépatite C) sont des protéases virales,

– Qui vont donc s’autocliver pour être « actives»

– NB: cibles potentielles des antiviraux

5.2.2.3. Assemblage:

• Les nouveaux génomes synthétisés dans la cellule infectée s’entourent de protéines virales nouvelles

• Cet emballage est l’encapsidation

• La capside, associée aux génomes, aboutit à la formation de nouveaux virions,

Morphologiquement identiques à celui qui a infecté la cellule

Génétiquement (+/-) identiques, selon les virus à cause de la variabilité génétique (HIV, HCV, HBV, OMVi, …).

5.2.2.4. Libération:

• Ces nouveaux virus sont re-largués hors de la cellule:

– par lyse cellulaire pour les virus nus,

– par bourgeonnement pour les virus à péplos.

– Par exocytose

• Lors du bourgeonnement les virus à enveloppe

– reçoivent leur peplos

– bicouche lipidique cellulaire hérissée de spicules glycoprotéiques.

Plan:

1.

Définition d’un virus

2.

Structure

3.

Modalités de transmission des virus

4.

Classification des virus

5.

Cycle de multiplication des virus

6.

Conséquences pour les cellules infectées

7.

Interactions virus - hôte

6.1. Mort de la cellule:

La cellule meurt

– soit par nécrose parce que les synthèses cellulaires ayant été gravement perturbées par les virus,

– soit par apoptose (suicide de la cellule, forme de résistance).

• C’est l’infection LYTIQUE.

• C’est ce que donnent la plupart des virus humains.

• Mise en évidence in vitro sous forme d’effet cytopathique

(ECP = altération morphologique de la cellule infectée, visible en microscopie optique, avant ou après coloration).

6.2. Tolérance de l’infection:

• Le génome viral et le génome cellulaire se partagent le potentiel de synthèse de la cellule

• et les deux métabolismes, cellulaire et viral coexistent,

– selon un « compromis viable » pour les deux.

• Ex1: Herpesvirus: compromis permanent

• Ex2: HIV: compromis non permanent

6.3. Transformation cellulaire maligne:

Oncogenèse virale:

– la cellule infectée est génétiquement modifiée et se multiplie de façon anarchique et acquiert des caractères de cellules cancéreuses.

Aneuploïdie (2 N chromosomes) ;

• Pouvoir de multiplication in vitro illimité

Perte de l’inhibition de contact, => couches pluricellulaires => tumeurs.

Antigènes particuliers, tumoraux => les lymphocytes T les reconnaissent étrangères à l’organisme et, normalement, les détruisent.

Plan:

1.

Définition d’un virus

2.

Structure

3.

Modalités de transmission des virus

4.

Classification des virus

5.

Cycle de multiplication des virus

6.

Conséquences sur les cellules infectées

7.

Interactions virus - hôte

7.1. Genèse de l’infection virale:

VIRUS

Agent

agresseur:

Genèse de l’infection virale: VIRUS Agent agresseur: L’HUMAIN Organisme agressé: Facteurs de
Genèse de l’infection virale: VIRUS Agent agresseur: L’HUMAIN Organisme agressé: Facteurs de

L’HUMAIN

Organisme

agressé:

Facteurs de pathogénicité: Réponse de l’hôte: -barrières -multiplication, physicochimiques -cytolyse, -
Facteurs de
pathogénicité:
Réponse de l’hôte:
-barrières
-multiplication,
physicochimiques
-cytolyse,
- Immunité naturelle
-transformation,
- Immunité spécifique
-syncytiums
Signes biologiques et/ou cliniques de l’infection

7.2. Réponse de l’hôte. Barrières physico-chimiques:

LA PEAU.

couche de kératinocytes morts, => barrière efficace contre les infections virales … sauf:

Piqûre, AES, blessure ou morsure

transfusion de sang, greffe d’organe ou de tissu.

LES MUQUEUSES.

– oculaire, respiratoire, digestive, génito-urinaire,

surface des cellules vivantes. => barrière moins efficace que la peau, en dépit de divers éléments associés:

– sécrétion de mucus, pH extrêmes (tube digestif, vagin), enzymes protéolytiques (larmes, tube digestif), tapis mucociliaire (bronches),

7.3. Immunité naturelle, innée:

• Elle est non spécifique, large, distinguant seulement entre self et non-self, étant dirigée contre ce dernier.

– Les virus sont constitués de mosaïques d’antigènes,

– qui sont fabriqués par nos cellules

– et qui sont perçus comme étrangers par l’organisme.

• L’immunité naturelle est innée,

préexistant à l’infection,

– ne nécessitant pas d’immunisation préalable.

intervient dans les heures, voire les minutes qui suivent l’infection.

7.3.1. Acteurs de l’immunité naturelle:

• Diverses CYTOKINES:

– dont les INTERFÉRONS = glycoprotéines à PM = de 17 à 35 KD

IFN alpha (leucocytes) et bêta (fibroblastes) sont produits pour protéger les cellules non encore infectées.

IFN gamma: produit par les Ly T4, Ly T8, Cellules NK sous l’effet d’antigènes => activation des cellules immunitaires (NK, Ly, MPh) => IFN immun

Cellules tueuses: NK (natural killer) pouvant agir avec ou sans activation préalable

Cellules sentinelles:

présentant les Ag aux Lymphocytes (CPAg):

Macrophages, cellules dendritiques, …

• Système du Complément => virus à peplos, cellules infectées

Fièvre et inflammation: frein à la réplication virale

7.3.2. Interférons:

• Les IFN sont des glycoprotéines dont le PM varient de 17 à 35 KD

les interférons de type I : α (166 AA), β, λ et ω (172 AA)

– Pratiquement, toutes les cellules de l’organisme synthétisent les interférons α et β, notamment les leucocytes (IFN-α), les fibroblastes (IFN-β) et les cellules épithéliales.

– Les gènes codant sont situés sur le bras court du chromosome 9. (9p).

– Les IFN α, β, ω se fixent à un récepteur commun formé de 2 sous-unités

– L’IFNλ a un récepteur particulier

7.3.2. Interférons:

les interférons de type II :

– C'est l' IFN γ ou interféron immun,

• car il est sécrété principalement par les cellules NK, les lymphocytes Th et les lymphocytes Tc.

– Son inducteur principal: les antigènes.

– Sa fonction principale: l'activation des cellules NK, des macrophages et des lymphocytes Tc.

7.3.2. Interférons:

L’IFNα

– est synthétisé dans les phases précoces d’une infection virale,

– contemporaines des réactions inflammatoires (3° - 10° j)

– Les taux sériques (interféronémie) mesurés

• varient de 4 UI/mL à 2.000 UI/mL,

• selon le type de virus et le moment du prélèvement

– La détection de IFNα dans le LCR

• est une aide précieuse au diagnostic des encéphalites

• et des méningites présumées aseptiques

• car IFN ne traverse pas la BHE

Mécanisme et actions des IFN

• IFN ont une spécificité d’espèce:

– ne protègent que l’espèce qui les a produits,

• Spectre d’action théorique = large:

– tous virus, à ADN (+/-) ou ARN (+++);

– mais avec des différences de réponse

• Mécanisme d’action: indirect.

– L’IFN n’agit pas lui-même sur le virus et

– ne bloque pas l’entrée du virus dans la cellule.

– Il agit sur le cycle viral par l’intermédiaire de la cellule.

Mécanisme et actions des IFN

• Après fixation de l’IFN sur son récepteur cellulaire, une cascade de signaux et d’activation de protéines spécifiques dans la cellule va aboutir à diverses actions antivirales:

– Blocage de la transcription (IFNγ)

– Dégradation des ARNm viraux

– Inhibition de la traduction des ARNm viraux en protéines

– Production du protoxyde d’azote (NO), actif sur les virus et sur tous types de microbes intracellulaires

Ce mode d’action explique le large spectre d'activité de l'interféron.

Récepteur

IFNa

Récepteur IFNg IFNγ Cytoplasme Tyk2 jak1 STAT1 jak2 STAT2 P P STAT1 STAT2 Noyau P48
Récepteur IFNg
IFNγ
Cytoplasme
Tyk2
jak1
STAT1
jak2
STAT2
P
P
STAT1
STAT2
Noyau
P48
P
STAT1P/STAT2P/P48 complexe
= ISGF3
STAT1
P
STAT1
ISRE
P
STAT1
P
STAT1
ADN
GASIR

IFNα

P STAT1 ISRE P STAT1 P STAT1 ADN GASIR I F N α ADN ISRE =

ADN

ISRE = séquence d’insertion des produits de réponse à l’IFNa

GASIR= séquence de réponse à l’IFNg

Utilisation des IFN en thérapeutique

Utilisation de l’ IFNα pour son activité antivirale :

– Dans les hépatites chroniques actives B et C

• hépatite B (associé aux inhibiteurs de la RTase)

• et hépatite C (associé à la ribavirine).

Varicelle et Zona de l’immunodéprimé

Prévention de la rage après morsure, associé à la sérovaccination

Papillomes laryngés

Utilisation des IFN en thérapeutique

Utilisation de l’ IFNα pour son activité antiproliférative :

– L'interféron α agit à la phase initiale de la mitose en allongeant le cycle cellulaire.

• Leucémie à tricholeucocytes,

• Leucémie myéloïde chronique,

• Lymphomes folliculaires,

Sarcome de Kaposi associé au sida (rôle du HHV 8),

Ces cancers sensibles à l’interféron, sont-ils provoqués par des virus? Oncogenèse virale.

7.4. L’immunité acquise, spécifique:

• Les cellules effectrices sont, pour l’essentiel,

– les lymphocytes B (aboutissant à l’excrétion d’anticorps)

– et les lymphocytes T CD8+ (aboutissant à la lyse des cellules infectées, et appelés alors CTL pour cytotoxic T lymphocytes en anglais).

• Chaque lymphocyte est dirigé contre un antigène particulier et pré-existe à cet antigène.

Mise en place de l’immunité spécifique:

• La mise en place de l’immunité acquise demande un délai de plusieurs jours ou semaines.

• En contrepartie, elle persiste sous forme d’une mémoire immunitaire, mise à profit lors des vaccinations

– grâce à la constitution de cellules à mémoire B ou T, à longue durée de vie et spécifiques de l’antigène immuno-inducteur,

– une réinfection par le même virus entraîne un redéploiement rapide de l’immunité acquise (anticorps IgG et CTL spécifiques),

• et cela particulièrement au niveau des muqueuses (IgAs), porte d’entrée dans l’organisme de la plupart des virus.

– Différence entre immunité post-infection et immunité post- vaccinale; en particulier: vaccins inactivés, fragments ou recombinants

7.5. Immunodépression et infections virales:

• Dans tous les cas:

les états d’immunodépression aggravent les infections virales,

– surtout quand la dépression porte sur l’immunité cellulaire :

• destruction des lymphocytes T CD4 + par l’HIV au cours du SIDA,

• traitements immunodépresseurs anti-lymphocytes T CD8+ pour éviter le rejet de greffe.

• De fait, tous les états d’immunodépression contre- indiquent les vaccins vivants, infectieux (bactériens ou viraux). Sauf VZV.

CONCLUSION

•La structure virale

* Le type d’acides nucléique du génome viral.

* La polarité (+) ou (–) des virus à ARN

* Nature enveloppé ou nu du virus

gouverne les modalité de transmission et la cascade d’étapes qui constituent le cycle de réplication virale

•L’infection d’une cellule par un virus, aboutit à sa lyse ou à sa transformation

* La cellule infectée par un virus produit des substances de défense antivirale comme les interférons

•l’organisme infecté met en jeu d’autres mécanismes de défense, •venant de l’extérieur de la cellule infectée comme Les cellules NK et les Ly. T cytotoxiques Les Ac spécifiques

MAIS certains virus vont réussir à contourner cette réponse de l’hôte.

Ex: les Herpesviridae

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