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Hépatite C, une révolution thérapeutique

Actualités du traitement de l’hépatite C


L’apparition de combinaisons d’antiviraux à action directe a métamorphosé la prise en Frédéric MOALa,b,*
charge de l’hépatite C. Si leur prescription reste hospitalière et réservée aux spécialistes, Professeur associé
en pharmacie clinique,
leur mise à disposition en double circuit pharmaceutique renforce le rôle du pharmacien Pharmacien praticien
en matière d’observance, de prévention des effets indésirables et de détection des hospitalier
interactions médicamenteuses. Le remboursement à 100 % favorise l’accès de toutes les Nicolas TERRAILc
populations au traitement. Pharmacien praticien
hospitalier
© 2018 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Mots clés - antiviral à action directe ; dispensation pharmaceutique ; interaction médicamenteuse ; virus de l’hépatite C a
Université d’Angers,
16 boulevard Daviers,
Hepatitis C treatment news. The emergence of combinations of direct-acting antivirals has 49045 Angers cedex, France 
b
revolutionized the paradigm of hepatitis C treatment. Although those combinations are still Centre hospitalier
universitaire d’Angers,
prescribed by hospital based specialists, they have been made available in both hospital and 4 rue Larrey, 49933 Angers
community pharmacies. The pharmacist role has been reinforced in terms of managing cedex 9, France
compliance of the patients, prevention of adverse effects and drug interactions detection. c
Centre hospitalier
The full reimbursement for all populations favours a wide access to the treatment. universitaire de
Montpellier, Pharmacie
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Lapeyronie, 371 avenue
Keywords - direct-acting antiviral; drug dispensing; drug interaction; hepatitis C virus du Doyen-Gaston-Giraud,
34295 Montpellier cedex 5,
France

A
fin d’atteindre l’objectif d’élimination virale de tolérée. À ces personnes en impasse thérapeutique,
l’hépatite C avant 2025, tel qu’il a été défini aucun autre traitement ne pouvait être proposé.
par l’Association française pour l’étude du ✦ Depuis le début des années 2010, un boulever-
foie (AFEF), plusieurs mesures simultanées sont recom- sement thérapeutique s’est amorcé, avec l’appari-
mandées autour de deux axes : le traitement et le dépis- tion des deux premiers AAD en 2011, actifs sur un seul
tage universels [1,2]. génotype, le génotype 1 : le télaprévir et le bocéprévir.
La mise à disposition des antiviraux à action directe Associé à la bithérapie de référence, chacun d’eux a
(AAD) dans les années 2010 a constitué une révolu- permis de relever le taux de guérison des personnes
tion thérapeutique dans la prise en charge des patients traitées à 70 %.
infectés par le virus de l’hépatite C (VHC). Les molécules ✦ Depuis 2014, la mise à disposition de nouveaux
les plus récentes sont pangénotypiques, c’est-à-dire AAD pangénotypiques, actifs sur tous les génotypes,
qu’elles agissent efficacement quel que soit le géno- permet une simplification du traitement, en dehors de
type viral. situations particulières. Alors que leur dispensation était
Malgré sa simplicité de prise et sa durée relativement initialement réservée à l’hôpital, la plupart des combi-
courte (huit ou douze semaines), le traitement requiert naisons d’AAD peuvent désormais bénéficier d’un
une vigilance extrême du pharmacien, d’officine ou double circuit et être délivrées en pharmacie d’officine.
hospitalier, au niveau de la délivrance et du suivi du Ces médicaments sont, de plus, remboursés à 100 %
patient, notamment dans la recherche d’interactions par la Sécurité sociale.
médicamenteuses [1].
Molécules recommandées
Évolution de l’arsenal thérapeutique ✦ Des associations fixes d’AAD sont disponibles :
du VHC elles regroupent un inhibiteur de la protéine NS5A
✦ Avant 2010, le traitement de référence de l’hépa- du VHC (lédipasvir, elbasvir, velpatasvir, pibren-
tite C chronique reposait sur l’association de deux tasvir), importante dans la réplication de l’acide ribo-
molécules : l’interféron pégylé et la ribavirine. Administré nucléique (ARN) et l’assemblage des virions du virus,
durant 24 à 48 semaines selon le profil (ou génotype) du avec un inhibiteur de la polymérase NS5B (sofosbuvir)
virus, il permettait d’atteindre la guérison chez près de et/ou un inhibiteur de la protéase NS3A/4A (grazoprévir, *Auteur correspondant.
Adresse e-mail :
40 % des personnes traitées. Pour les autres patients, glécaprévir, voxilaprévir) essentielle pour la réplication FRMoal@chu-angers.fr
la bithérapie n’était pas efficace, difficile à suivre ou mal virale [1] (tableau 1). (F. Moal).

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• n° 582 • janvier 2019 • http://dx.doi.org/10.1016/j.actpha.2018.11.006 27
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Hépatite C, une révolution thérapeutique

Tableau 1. Associations d’antiviraux à action directe commercialisées en 20181.

DCI Nom de Dosage Efficacité virologique Indication Posologie Durée de traitement Principaux effets
spécialité AMM indésirables

Sofosbuvir Epclusa® Comprimé pelliculé dosé Efficacité pangénotypique Traitement Un comprimé 12 semaines Maux de tête,
+ velpatasvir à 400 mg de sofosbuvir supérieure à 90 %, avec une durée de l’infection par jour, fatigue, nausées
+ 100 mg de velpatasvir de traitement de 12 semaines chronique par avec ou sans
sans adjonction de ribavirine pour le virus de nourriture
la majorité des patients avec ou l’hépatite C
sans cirrhose (VHC) chez
les adultes
Glécaprévir Maviret® Comprimé pelliculé dosé Efficacité virologique pangénotypique Traitement Trois Sans cirrhose : Maux de tête,
+ pibrentasvir à 100 mg de glécaprévir supérieure à 90 %, avec de l’infection comprimés 8 semaines fatigue, nausées ;
+ 40 mg de pibrentasvir 8 à 12 semaines de traitement chronique par par jour en Avec cirrhose : profil de tolérance
pour la majorité des patients le VHC chez une prise, 12 semaines et de résistance
avec ou sans cirrhose (cirrhose les adultes avec de la satisfaisant, mais
compensée uniquement) ; efficacité nourriture potentiel important
importante dans des populations d’interactions
particulières (insuffisants rénaux médicamenteuses
ou hémodialysés) pour lesquelles
les alternatives sont limitées
Sofosbuvir Vosevi® Comprimé pelliculé dosé Efficacité virologique pangénotypique Traitement Un comprimé Patient naïf d’AAD sans Maux de
+ velpatasvir à 400 mg de sofosbuvir supérieure à 90 %, sans adjonction de l’infection par jour, cirrhose : 8 semaines tête, fatigue,
+ voxilaprévir + 100 mg de velpatasvir de ribavirine, avec une durée chronique par avec de la Patient naïf d’AAD avec nausées ; risque
+ 100 mg de voxilaprévir de traitement de 8 à 12 semaines, le VHC chez nourriture une cirrhose compensée : de bradycardie
sans cirrhose ou avec cirrhose les adultes 8 semaines si génotype 3 sévère et de troubles
compensée ; efficacité démontrée Patient préalablement de la conduction lié
chez les patients en échec des traité par AAD à l’association avec
antiviraux à action directe (AAD) sans cirrhose ou l’amiodarone
disponibles (en particulier inhibiteurs avec une cirrhose
de la NS5A) après 12 semaines compensée : 8 semaines
et ce, quel que soit le génotype viral
Ledipasvir Harvoni® Comprimé pelliculé dosé Selon l’AFEF, association Traitement Un comprimé Patients sans cirrhose : Maux de tête,
+ sofosbuvir à 90 mg de lédipasvir recommandée uniquement de l’infection par jour, 12 semaines fatigue, nausées,
+ 400 mg de sofosbuvir dans l’hépatite C chronique chronique par avec ou sans Patients avec irritabilité, toux,
de génotype 1, en absence le VHC chez nourriture cirrhose : 24 semaines prurit, muscles
de cirrhose les adultes ou 12 semaines douloureux,
et les en cas d’association mal au dos et
adolescents à la ribavirine aux articulations
âgés de
12 ans à
moins de
18 ans
Grazoprévir Zepatier® Comprimé pelliculé dosé Efficacité virologique importante, Traitement Un comprimé Génotype VHC 1a, 1b, 4 : Maux de tête,
+ elbasvir à 50 mg de grazoprévir avec une durée de traitement de l’infection par jour, 12 semaines fatigue, nausées,
+ 100 mg de elbasvir de 12 à 16 semaines (± ribavirine) chronique avec ou sans diarrhée, insomnie ;
pour les patients sans cirrhose ou par le VHC nourriture élévation transitoire
avec cirrhose non compliquée chez l’adulte des transaminases
Selon la HAS, l’association fixe (ASAT et ALAT)
elbasvir-grazoprévir est une option
thérapeutique pour une hépatite C
chronique de génotypes 1 et 4,
sans ou avec cirrhose compensée
(Child-Pugh A uniquement)
1
Ne sont présentées que les molécules recommandées par la Haute Autorité de santé (HAS) et l’Association française pour l’étude du foie (AFEF).
ALAT : alanine aminotransférase ; AMM : autorisation de mise sur le marché ; ASAT : aspartate aminotransférase ; DCI : dénomination commune internationale.

✦ La base du traitement de l’hépatite C consiste à et NS5B) ont constitué une avancée majeure [3,4] (figure 1).
associer ces molécules antivirales entre elles – le plus ✦ Leur reconnaissance en tant que potentielles
souvent dans un comprimé unique – de manière à obte- cibles thérapeutiques a permis le développement
nir une efficacité importante combinée à une barrière de des AAD, avec l’avènement de trois groupes de
résistance élevée [1,2]. molécules :
• les inhibiteurs de protéase NS3/4A agissant par
Mécanisme d’action inhibition directe de la sérine protéase NS3/4A, par
des AAD recommandés fixation sur le site actif sérine de la protéine NS3, blo-
✦ L’identification et la caractérisation des différentes quant ainsi le clivage protéolytique de la polyprotéine
protéines du cycle de réplication du VHC et de leurs codée du VHC essentiel à la réplication virale (grazo-
unités fonctionnelles (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A prévir, glécaprévir, voxilaprévir) ;

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Nucléocapside
Réception Enveloppe
et endocytose Acide ribonucléique (ARN)

Transport
et libération

Fusion
et encodage

Inhibiteurs
de l’ARN polymérase
+ ARN ARN-dépendante
Assemblage viral NS5B
Inhibiteurs
de protéase Sofosbuvir
Dasabuvir
NS3/4A
Siméprévir
Paritaprévir Inhibiteurs de la protéine
Grazoprévir NS5A
Glécaprévir Daclatasvir
Voxilaprévir Réplication Lédipasvir
Transcription
de l’ARN Ombitasvir
et dégradation
des protéines
Elbasvir
Velpatasvir
© N. Terrail

Pibrentasvir

Figure 1. Cycle de réplication du virus de l’hépatite C et cibles thérapeutiques potentielles.

• les inhibiteurs de la NS5A agissant par inhibition Environ 70 à 90 % des patients ont rapporté au moins
directe de la protéine non structurale NS5A impli- un événement indésirable, avec une fréquence moindre
quée dans la réplication virale, mais dont le rôle est pour les durées de traitement courtes (huit à douze
encore mal connu (lédipasvir, elbasvir, velpatasvir, semaines) et en l’absence de ribavirine. La majorité de
pibrentasvir) ; ces effets indésirables a été d’intensité faible à modérée
• les inhibiteurs de la NS5B agissant par inhibition de (grade 1 ou 2) (tableau 1).
l’ARN polymérase ARN-dépendante NS5B essentielle ✦ Les effets indésirables les plus fréquemment rap-
pour la réplication du virus. Dans ce groupe, la seule portés ont été la fatigue, les céphalées, l’anémie, les
molécule recommandée est le sofosbuvir, un inhibiteur insomnies, les nausées, le prurit et l’asthénie. Des éléva-
nucléotidique, prodrogue d’un nucléotide, qui subit une tions des taux d’alanine aminotranférase (ALAT) et de la
métabolisation intracellulaire, forme un analogue de bilirubine ont également été relevées avec les combinai-
l’uridine triphosphate actif pharmacologiquement, qui sons comportant un inhibiteur de la protéase NS3/A4.
est incorporé dans l’ARN viral par la polymérase NS5B Les anémies et hyperbilirubinémies ont principalement
et agit comme terminateur de chaîne. été observées dans les groupes recevant la ribavirine.
✦ La ribavirine n’est plus utilisée que chez les ✦ Des cas d’arythmie cardiaque ou de bradycardie
patients présentant une cirrhose, l’option thérapeu- ont été signalés lors de traitements concomitants par
tique suivante étant recommandée : sofosbuvir ± lédipasvir et amiodarone, contre-indiquant
• sofosbuvir + velpatasvir + ribavirine pendant l’utilisation des traitements à base de sofosbuvir en asso-
douze semaines quand l’atteinte est classifiée ciation à l’amiodarone. Par ailleurs, quelques cas d’hy-
Child-Pugh B7-9, : pertension artérielle pulmonaire ont été rapportés sous
• sofosbuvir + lédipasvir + ribavirine pendant douze sofosbuvir.
semaines ou sofosbuvir + velpatasvir + ribavirine ✦ L’Agence européenne du médicament (EMA) a
pendant douze semaines quand elle est classifiée décidé de réévaluer les AAD du VHC, en mars 2016,
Child-Pugh C10-12. en raison de deux signaux de tolérance :
• un risque de récidive précoce de carcinomes hépato-
Principaux effets indésirables cellulaires après un traitement curatif chez des
des AAD patients traités par les AAD ;
✦ Le profil de tolérance des différents AAD a été glo- • une possible réactivation du virus de l’hépatite B
balement satisfaisant au cours des études cliniques. (antigène HBs positif ou antigène HBs négatif et

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Entres autres effets indésirables, les antiviraux à action directe peuvent provoquer de la fatigue ou des céphalées.

anti-HBc positif) chez certains malades co-infectés utilisation concomitante avec de nombreux médica-
VHB-VHC et traités par AAD de l’hépatite C [5]. ments, en particulier avec certains traitements du VIH1.

Interactions médicamenteuses Recommandations pour l’élimination


des AAD de l’infection par le VHC
✦ Les propriétés pharmacocinétiques particulières L’Association française pour l’étude du foie (AFEF) a
confèrent aux AAD des risques accrus d’interactions rendu publiques ses recommandations pour l’élimina-
médicamenteuses : tion de l’infection par le VHC [1].
• ils ont un métabolisme hépatique intense par les
isoenzymes du cytochrome P450 (CYP450), principa- Traitement universel
lement l’isoforme CYP3A4 ; ✦ La suppression du caractère obligatoire des
• ce sont des substrats de nombreux transporteurs (glyco- réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP)
protéine P [Pgp], Breast Cancer Resistance Protein n’exclut pas la poursuite d’une collaboration avec
[BCRP], Organic Anion Transporter Polypeptides les centres experts, les praticiens et les structures en
[OATP], Organic Cation Transporter [OCT]) ; charge des patients.
• ils ont des effets inhibiteurs sur les CYP et/ou certains ✦ Les RCP doivent cependant être poursuivies dans
transporteurs ; les cas les plus complexes :
• ils peuvent donc être à la fois la cible (subs- • co-infection avec le VHB ;
trat) ou le prédateur (inhibiteur) d’une interaction • insuffisance rénale avec débit de filtration gloméru-
médicamenteuse. laire estimé < 30 mL/min/1,73 m2 ou dialyse ;
Notes ✦ Le sofosbuvir présente peu d’interactions médi- • cirrhose décompensée Child-Pugh B ou C ;
1
Une description détaillée camenteuses et, en particulier, aucune avec les traite- • transplantation d’organe ;
de ces interactions est ments du virus de l’immunodéficience humaine (VIH), • carcinome hépatocellulaire ;
disponible dans les résumés
des caractéristiques du les immunosuppresseurs ou la méthadone. À la suite du • échec d’un précédent traitement par agent antiviral direct.
produit (RCP) et sur le site signalement de cas d’arythmie cardiaque, l’association ✦ Avant de débuter le traitement, que ce soit lors
www.hep-druginteractions. sofosbuvir + amiodarone doit être évitée. Les autres d’une prise en charge dans le cadre d’un parcours
org.
2
AAD possèdent un fort potentiel d’interactions médi- simplifié ou spécialisé, l’AFEF recommande de :
www.hep-druginteractions.
org ou application smartphone camenteuses, notamment avec les inducteurs ou inhi- • rechercher d’éventuelles interactions médica -
HEP iChart. biteurs du cytochrome P450 3A (CYP3A4), limitant leur menteuses2 ;

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• se documenter sur l’automédication et l’usage de ✦ Si l’accès de toutes les personnes infectées à


médecine naturelle (millepertuis, compléments ali- un traitement est actuellement possible, il peut être
Références
[1] Association française
mentaires…) ; justifié d’attendre avant de le mettre en œuvre dans pour l’étude du foie (AFEF).
• s’assurer de l’absence de consommation de pample- certaines situations qu’il convient de discuter avec Recommandations AFEF
mousse ou d’orange sanguine durant tout le traitement ; l’équipe soignante : grossesse en cours, précarité pour l’élimination de
l’infection par le virus de
• insister sur la nécessité d’une observance optimale. sociale extrême, etc. l’hépatite C, en France.
✦ Pendant le traitement, l’association préconise de ✦ Il importe de rappeler l’importance des facteurs Mars 2018. https://afef.asso.fr/
mener un interrogatoire sur l’observance, la tolérance d’aggravation évitables (alcool, surpoids, certains wp-content/uploads/2018/06/
VF-INTERACTIF-RECO-VHC-
et les interactions médicamenteuses auprès du patient. médicaments, autre hépatite virale), y compris après AFEF-v2103.pdf
✦ Douze semaines après l’arrêt du traitement, il est guérison virale, et d’envisager une vaccination contre [2] Haute Autorité de
conseillé de réaliser une mesure de la charge virale du VHC. l’hépatite B et, chez les voyageurs, contre l’hépatite A. santé (HAS). Rapport
✦ Tous les AAD peuvent être rétrocédés par les ✦ Les co-infections rendent la conduite des traite- d’évaluation des antiviraux
d’action directe dans le
pharmacies à usage intérieur (PUI) aux patients ments plus complexe, en particulier celles par le VHB traitement de l’hépatite C –
traités en ambulatoire et la majorité des associations et surtout le VIH. Actualisation 2017.
sont disponibles depuis 2018 en double circuit, donc ✦ Il faut éviter de partager brosses à dents, rasoirs, www.has-sante.fr/portail/
upload/docs/application/
également en pharmacie d’officine. La prescription de ciseaux et aiguilles, et utiliser systématiquement pdf/2018-03/rapport_
ces médicaments reste pour l’instant hospitalière et des préservatifs en cas de rapports homosexuels actualisation_strat_aad_2017_
réservée aux spécialistes en hépato-gastro-entérologie, masculins. avis2_06122017_cteval318.pdf

médecine interne ou infectiologie. En mars 2018, l’AFEF [3] Vidal recos hépatite C.


http://hoptimal-p.chu-angers.
s’est cependant prononcé en faveur de la prescription Conclusion intra:8012/showReco.
des AAD par l’ensemble des médecins, notamment les La mise sur le marché des AAD a constitué une véri- html?recoId=1746
médecins généralistes. table révolution pour la prise en charge des patients [4] Thériaque. www.theriaque.
✦ Dans ce parcours simplifié, deux stratégies équi- infectés par le VHC. L’éradication du virus en France org/apps/contenu/accueil.php

valentes sont recommandées en première inten- avant 2025 est dorénavant envisageable. Bien que [5] Agency EM. EMA reviews
direct-acting antivirals for
tion : Epclusa® (sofosbuvir + velpatasvir) pendant douze très efficaces, ces traitements coûteux requièrent hepatitis C. London: EMA ;
semaines ou Maviret® (glécaprévir + pibrentasvir) pen- une vigilance accrue en termes de recherche d’inte- 2016.
dant huit semaines, avec une efficacité équivalente, ractions médicamenteuses potentielles et de suivi de
proche de 100 % [1]. l’observance. ◗

Traitement de recours après échec


Les patients en échec d’un premier traitement par anti-
viraux de première génération – sofosbuvir + ribavirine ;
sofosbuvir + siméprévir ou daclatasvir ou lédipasvir ;
paritaprévir + ombitasvir ± dasabuvir – peuvent être traités Points à retenir
pendant douze semaines par l’une des associations sui-
vantes : sofosbuvir + velpatasvir + voxilaprevir ; glécapré- • L’arrivée de nouveaux antiviraux à action
vir + pibrentasvir ; sofosbuvir + glécaprévir + pibrentasvir. directe (AAD) permet de proposer aux patients
infectés par le virus de l’hépatite C un traitement
Recherche des mutations de résistance court (huit à douze semaines) et actif sur tous
La plupart des schémas thérapeutiques ne nécessitent les génotypes, avec un taux de réussite supérieur
pas la recherche des mutations de résistance (RAS). à 90 %.
Toutefois, dans certains cas, celle-ci peut aider à la • La prescription des AAD est hospitalière,
prise de décision quant au choix de l’association d’AAD. réservée aux spécialistes en hépato-gastro-
C’est le cas chez les patients en échec d’un traitement entérologie, médecine interne ou maladies
comprenant des AAD anti-NS5A de deuxième généra- infectieuses.
tion (elbasvir, pibrentasvir, velpatasvir) pour lesquels les • Ces médicaments bénéficient, pour la plupart
RAS persistent dans le temps. d’entre eux, d’un double circuit de dispensation
pharmaceutique.
Conseils aux patients • Une réunion de concertation disciplinaire
✦ Une éradication du virus est obtenue avec des préalable au traitement est réservée aux cas
schémas thérapeutiques simples chez plus de 90 % les plus complexes.
des personnes infectées par le VHC, mais la prise régu- • Le rôle du pharmacien est important pour
Déclaration de liens d’intérêts
lière du traitement pendant toute la durée prévue est la détection des interactions médicamenteuses. Les auteurs déclarent ne pas
une condition sine qua non de son succès [3]. avoir de liens d’intérêts.

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