Morphine

Morphine
composé chimique
Pour les articles homonymes, voir

Morphine (homonymie).
Morphine
Structure 2D de la morphine et animation 3D

Identification
DCI Morphine
Nom UICPA 17-méthyl-7,8-didéshydro-
4,5α-époxymorphinan-3,6α-
diol
No CAS 57-27-2
64-31-3 (sulfate de
morphine)
No ECHA 100.000.291
No CE 200-320-2
No RTECS QC8760000 (pentahydrate de
sulfate)
Code ATC N02AA01
DrugBank DB00295
PubChem 5288826
ChEBI 17303
SMILES
InChI
Apparence Poudre blanche • Solution
limpide
Propriétés chimiques
Formule brute C17H19NO3 [Isomères]
Masse 285,3377 ± 0,016 g/mol
molaire[1] C 71,56 %, H 6,71 %, N 4,91 %,
O 16,82 %,
pKa 7,9
Propriétés physiques
T° fusion 195 à 200 °C
T° ébullition 254 °C
Solubilité 0,15 g L−1 dans l'eau à
20 °C[2]
Masse
1,31 g cm−3
volumique
Précautions
SGH[3]
Attention
H302,
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité Orale : ~30 %
Sous-cutanée : ~50 %
Liaison
30–40 %
protéique
Métabolisme Hépatique (90 %)
Demi-vie d’élim. 2 à 3 heures (métabolite actif
3-6h)
Excrétion Urinaire (90 %)
Biliaire (10 %)
Considérations thérapeutiques
Classe Analgésique opioïde •
thérapeutique Stupéfiant
Voie Orale, sous-cut., IV, IM,
d’administration péridurale, intrathécale
Grossesse Utilisable, dans
certaines conditions
Conduite
Dangereuse
automobile
Précautions Dépresseur respiratoire
Antidote Naloxone
Caractère psychotrope
Catégorie Dépresseur opioïde
Mode de Ingestion, insufflation (sniff),
consommation inhalation (fumée), injection
Risque de Très élevé (physique et

dépendance psychique) en cas d'usage
non thérapeutique
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

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La morphine (du grec Μορφεύς, Morphée,

dieu grec du sommeil et des rêves) est le
principal alcaloïde de l'opium, le latex du
pavot somnifère (Papaver somniferum).
C'est une molécule complexe utilisée en
médecine comme antalgique (médicament
utilisé pour lutter contre la douleur) et
comme drogue pour son action
euphorisante.
L'opium est utilisé en médecine depuis le

IIIe millénaire av. J.-C. dans diverses
cultures[4] et fut l'un des piliers de la
pharmacopée traditionnelle mais la
morphine n'est néanmoins découverte et
isolée qu'en 1804 ; sa nature chimique et
son usage pharmaceutique furent établis
dans les années suivantes par l'Allemand
Friedrich Wilhelm Sertürner, révolutionnant
l'analgésie dans la médecine[5].
Elle est l'anti-douleur de référence, l'un des
plus efficaces et l'un des plus utilisés dans
le monde, celui auquel est comparée
l'efficacité des autres médicaments à
visée anti-douloureuse. Présente sous
forme orale à libération prolongée ou
immédiate ou en solution pour injection
sous cutanée ou intraveineuse, elle occupe
toujours une place de choix dans l'arsenal
thérapeutique contre les douleurs intenses
ou rebelles, notamment d'origine
cancéreuse[6],[7],[8].
Sa pharmacologie est l'une des mieux

connues et explorées, et une grande partie
de la grande variété de ses effets est bien
documentée. Elle agit en activant les
récepteurs opiacés (récepteur µ). Elle
induit une analgésie profonde et une
dépression respiratoire pouvant mener à la
mort par asphyxie. Un état d'euphorie
parfois intense est provoqué par la
morphine, ce qui en favorise l'usage
abusif[9].
Son usage prolongé provoque l'apparition

d'une accoutumance : les doses de
morphine nécessaires pour égaler les
effets de la première prise peuvent croître
énormément (il est par exemple possible
de devoir passer de 5 mg de morphine à
20 mg lors d’un usage prolongé afin de
ressentir les mêmes effets
qu’initialement), cette augmentation
intensifiant alors significativement hors
d’un usage médical les risques d’overdose
et de dépressions respiratoires pouvant
mener à la mort, ainsi qu'une dépendance
associée à un syndrome de sevrage dont
la sévérité dépend de la durée de l'usage
et des doses absorbées[10].
La morphine est ainsi classée comme

stupéfiant dans la plupart des pays du
monde.
De la morphine ont été dérivés de

nombreux composés d'action similaire
comme l'héroïne, plusieurs autres ont été
synthétisés à partir de la thébaïne (un
autre alcaloïde de l'opium) comme
l'oxycodone, la buprénorphine et
l'hydromorphone. Par ailleurs, d'autres
molécules structurellement différentes
comme le fentanyl, la méthadone ou le
tramadol possèdent des activités
analgésiques comparables, se liant aux
mêmes récepteurs et sont ainsi regroupés
dans la famille des narcotiques. Tandis
que les substances issues de l'opium sont
appelés les opiacés, les substances qui
partagent des effets voisins à la morphine
et qui se fixent aux mêmes cibles au sein
du cerveau sont appelées les opioïdes.
Provenance
Un champ de pavot à opium, en Turquie.
La morphine est principalement présente

dans le latex du Pavot somnifère (Papaver
somniferum), mais aussi dans celui
d'autres espèces du genre Papaver comme
Papaver dubium (Pavot douteux) et
Papaver argemone[11].
L'opium brut, selon les variétés et la
provenance, contient entre 4 et 21 % de
morphine[12]. L'opium officinal, de qualité
pharmaceutique standardisée, doit titrer
10 % de morphine.
L'opium exsudant de la capsule du pavot.
La morphine et les autres alcaloïdes de

l'opium sont synthétisés dans la plante de
pavot au niveau des cellules lactifères
dans les bulbes[13] à partir de la tyrosine,
un acide aminé courant dans la nature, qui
est transformé en réticuline puis en
salutaridine[14].
La production du latex est maximale

quelques jours après la chute des pétales
et sa récolte s'effectue à ce moment là. Le
latex est ensuite mis à sécher, utilisé tel-
quel ou purifié pour le fumer ou en extraire
la morphine, la codéine ou la thébaïne.
L'extraction peut se faire par différentes

méthodes, dont la plupart utilisent l'action
de la chaux ou du chlorure de calcium,
avant d'être précipitée par l'action du
chlorure d'ammonium ou de l'acide
chlorhydrique pour faire précipiter la
morphine sous forme de sel chlorhydrique
(chlorhydrate de morphine)[15]. La
morphine peut également être retrouvée à
partir de la thébaïne, au cours de procédés
industriels.
Ces méthodes sont pratiquées

industriellement ou par des laboratoires
clandestins en vue de préparer l'héroïne
par acétylation de la morphine.
La France et l'Australie sont les principaux

producteurs légaux de morphine[16],[17].
Histoire
Article connexe : Histoire du pavot
somnifère.
Connu comme l'une des premières

drogues de l'histoire, différentes sources
historiques témoignent de l'utilisation du
pavot par les Sumériens, Égyptiens, Grecs,
Romains et de nombreux peuples de
l'Antiquité, principalement pour ses vertus
sédatives et antalgiques. Pline l'Ancien le
mentionne dans son Histoire naturelle, et
en décrit l'usage et les effets, et le célèbre
Galien l'utilise déjà au siècle[18].
e
Occupant une place de choix dans la

pharmacopée européenne durant le Moyen
Âge et la Renaissance, cultivé dans le
jardin des monastères[19],[20] comme
plante officinale, il est sélectionné : le
pavot originel hypothétique papaver
setigerum est devenu le cultivar que nous
connaissons aujourd'hui, papaver
somniferum. En effet, il n'existe aucun
spécimen de pavot connu à l'état
sauvage[4].
Dès 1688, Daniel Ludwig, médecin du duc

de Saxe-Gotha, signale dans sa
« dissertation de pharmacie » la morphine
sous le terme de « magistère
d'opium »[21],[22],[23]. Il extrait la morphine
par extraction acide-base puis
précipitation. La morphine ne sera
cependant vraiment découverte qu'à partir
de 1804. La morphine et ses sels (Codex
de 1866) deviendra l'analgésique par
excellence des syndromes douloureux,
aigus ou chroniques[24],[25].
L'Allemand Friedrich Sertüner, l'un des découvreurs de

la morphine.
Découverte …
La morphine fut découverte simultanément
en 1804 par Armand Seguin et Bernard
Courtois, ainsi que par Jean-François
Derosne (« sel de Derosne »)[26], mais c’est
à Friedrich Wilhelm Sertürner, jeune
pharmacien d'Eimbeck près de Hanovre,
que revient le mérite.
Friedrich Sertüner publie en 1805 une

étude préliminaire dans Journal der
Pharmacie de Johann Trommsdorff puis
en 1806 l'article final dans lequel il précise
n'avoir pris connaissance des découvertes
de Derosne qu'après avoir abouti à ses
propres conclusions. En 1811, il publie
plusieurs articles dans le Journal der
Pharmacie de Johann Trommsdorff où il
affirme clairement la qualité d'alcali du
principium somniferum. En 1815, il identifie
plusieurs composants.
Opium non raffiné après récolte et séchage
C'est finalement un article paru en 1817

dans Annalen der Physik de GIlbert qui fait
connaître ses travaux sur la substance que
Sertürner nomme désormais « Morphium »
en référence à Morphée, et sur l'autre
composant qu'il isole de l'opium : l'« acide
méconique »[27].
Gay-Lussac fait traduire et publier

immédiatement cet article dans les
prestigieuses Annales de Chimie. C'est lui
qui introduit le terme « Morphine ». Dans la
préface qu'il adjoignit à cette traduction,
Gay-Lussac amorça notamment un
système de standardisation de la
nomenclature de chimie organique qui eut
pour première illustration l'apparition du
terme de « morphine ». Gay-Lussac
demanda à Robiquet de vérifier les
résultats de Sertrüner : le « sel de
Derosne » s'avéra être une substance
différente de la morphine. Robiquet
nomma la substance purifiée issue des
sels de Derosne « narcotine » (alors même
que ces sels étaient dépourvus de
propriété narcotique)[28].
La querelle de la priorité de la découverte

de la morphine est tranchée en 1831
quand Sertürner reçoit le prix Montyon de
l'Institut de France[29].
Préparée par la combinaison avec des

acides, la morphine formait différents
sels : l'acétate de morphine, le sulfate et le
chlorhydrate de morphine.
La découverte de la morphine et d'autres
alcaloïdes est un point crucial dans le
développement de la chimie organique
dans l'histoire[30].
Développement …
En 1818, Magendie fait savoir qu'il a réussi

à soulager les souffrances d'une femme. Il
utilise alors de la morphine à la place de
l’opium en pratique clinique avec
prescription orale comme sédatif et
antalgique. C'est en 1819 que figure pour
la première fois sur un formulaire de
prescription des hôpitaux de Paris, une
préparation buvable d'acétate de
morphine[31] mais seulement en 1822 que
la parution de son Formulaire fait connaître
la morphine au monde médical. Il en
caractérise l'usage sous forme de sulfate
et d'acétate[32]. L'entrée de la morphine se
fait alors dans la thérapeutique grâce aux
préparations de sels de morphine à base
d'acétate de morphine que Magendie
appelait « gouttes calmantes ».
En 1828, Bally, fort d'une étude portant sur

plus de 700 malades, précise les effets de
la morphine ; il publie ses Observations sur
les effets thérapeutiques de la morphine ou
narcéine ; en 1823, Bally étudiait les effets
de l'acétate de morphine à l'exclusion de
tous les autres sels[33].
En 1831, William Grégory, à Édimbourg, fait

connaître un procédé pour obtenir du
chlorhydrate de morphine à un coût
comparable à celui du Laudanum et très
pur. Ce produit est commercialisé dès
1833[34].
La codéine, ou 3-méthyl-morphine
En 1832, examinant le procédé de Gregory,
Robiquet met au jour une autre substance
active de l'opium, la codéine[35].
La galénique se limitait alors souvent aux

formulations per-os, principalement des
solutions ou de sirops
L'usage de la voie endermique, qui

consistait à déposer de la poudre sur une
portion de peau mise à nu par un
vésicatoire, le marteau de Mayor ou par les
cantharides, était alors marginal et fut
étudié pour le traitement des
rhumatismes ; en 1837, Lafargue, utilisant
une lancette, pratiquera une inoculation
sous-cutanée qualifiée de « vaccination
morphinique »[36].
La morphine va rencontrer l’invention de la

seringue hypodermique à aiguille creuse
du médecin orthopédiste lyonnais Charles
Pravaz en 1850 destiné au départ à
l'injection de fer coagulant dans le
traitement des anévrismes. C'est le
médecin écossais Alexander Wood qui
pratiqua toutefois le premier l'injection
sous-cutanée de morphine; puis, dans une
série d'observations qu'il publia en 1855, il
remarqua l'efficacité des injections
pratiquées, notamment celles qui
contenaient le chlorhydrate de morphine,
contre les névralgies.
Les formes galéniques pour injection

intraveineuse de morphine chez l'homme
n'auront cours qu'au vingtième siècle,
notamment en association avec la
scopolamine.
Ampoule de morphine avec aiguille hypodermique

pour injection immédiate, période de la guerre de
1939-1945.
L'apparition de la forme injectable,
particulièrement sur les champs de
bataille (guerre de Sécession aux États-
Unis, guerre de Crimée, guerre austro-
prussienne, guerre franco-prussienne de
1870 en Europe, etc.) révolutionne le
traitement des blessures, et de la chirurgie,
notamment dans le cas des amputations
qu'elle rend mieux tolérables par le patient.
C'est dans ce contexte d'utilisation en

médecine militaire apparaît ce que l'on
appelle alors la « maladie du soldat » puis
« morphinisme » et enfin
« morphinomanie ».
C'est pendant la guerre de Sécession que la morphine
est utilisée pour la première fois sur des blessés de
guerre.
Pendant la guerre de 1870, la morphine est

distribuée sans retenue aux blessés ; elle
est également distribuée aux combattants
valides à qui elle donne le courage de
monter au front[37],[38]. Les premières
descriptions de morphinomanie
apparaissent dès 1871[5] d'autant qu'elle
est alors en vente libre dans de
nombreuses préparations
pharmaceutiques artisanales pour soigner
les maux les plus divers. L'opium était
toutefois bien plus largement répandu.
En 1877, le Dr Levinstein et le
pharmacologue Louis Lewin introduisent la
notion de manie issue de la psychiatrie,
alors naissante, et décrivent pour la
première fois ce que l'on appellera
« toxicomanie » stigmatisant pour le grand
public la morphine dans cette image
péjorative. Son prix moins accessible que
l'alcool en fait un produit en vogue dans
e
l'aristocratie jusqu'au début du siècle
et nombre de personnages connus sont
réputés pour leur morphinomanie :
Baudelaire, John Pemberton, Béla Lugosi,
Hermann Göring, Otto von Bismarck,
Alphonse Daudet, Jules Verne à la suite
d'une balle dans le pied[39], Édith Piaf, etc.
e
En cette fin de siècle, la morphine est
un des médicaments les plus populaires
de tous les temps et l'un des plus
efficaces.
La morphinomanie est alors très répandue

dans les couches aisées, et les méthodes
de désintoxication ou de sevrage sont
multiples, avec des abus. Les protocoles
de sevrage vont alors de la suppression
brusque de la morphine au sevrage
dégressif, au frais du patient, comme le
dénonce à l'époque Laurent Tailhade dans
son pamphlet La Noire Idole[40]. Les
jugements moraux sont alors monnaie
courante, et à leurs côtés les préjugés
raciaux ou politiques[41],[42].
La morphine, bien que crainte pour

l'accoutumance qu'elle produit, est
également donnée aux soldats pendant la
première guerre mondiale, sur le front
comme à l'arrière[43]. Certains en
deviennent dépendants, comme Hermann
Göring, soigné à l'origine pour une blessure
à la jambe.
Une bouteille de laudanum, teinture d'opium en vogue
à la fin du e siècle jusqu'au début du XXe.
La 3,6-diacétyl-morphine, l'héroïne.
En 1874, Alder Wright découvre la

diacétylmorphine, nommée « héroïne » en
référence aux espoirs qu'elle suscite alors
en tant que remplaçant éventuel de la
morphine, source d'addictions. Outre son
usage comme antalgique (analgésique),
antitussif notamment en sirops[44] (dont
elle a conservé l'indication à travers sa
prodrogue la codéine), elle était utilisée
aux États-Unis d'Amérique pour soigner
toute une gamme d'affections mentales
(alcoolisme, dépression, psychose
maniaco-dépressive, hystérie, les mères en
donnaient à leurs enfants pour les
endormir, etc.) jusqu'aux mesures prises
par l'Opium Act en 1906 (qui prohibent la
production, le commerce, la détention et
l'usage des drogues d'opium et ses dérivés
aux États-Unis).
La pharmacologie de la morphine
commence à être catégorisée, et la
dépendance qu'elle induit lui est attribuée,
malgré des débats[45].
Dans des articles parus en 1923[46] puis en

1925[47], les chimistes britanniques J.
Masson Gulland et Robert Robinson
rendent compte de sa structure
moléculaire complexe. Cette formulation
chimique ne sera définitivement acceptée
qu'en 1950[48].
Au début des années 1950, on redécouvre
les bienfaits de la morphine grâce au
cocktail de Brompton , mais en le
(en)
réservant pour apaiser les souffrances à la

fin de la vie. Ce cocktail était composé
d'un mélange de morphine, de cocaïne (ou
d'amphétamine) et d'un sédatif comme
l'alcool ou la chlorpromazine. La morphine
est notamment utilisée durant l'expédition
française à l'Annapurna par le médecin de
l'expédition, le Dr Oudot en association
avec la scopolamine, pour soulager les
douleurs des membres gelés et induire le
sommeil en haute altitude[49].
En France, Henri Laborit élabore un
cocktail injectable associant opiacés et
neuroleptiques qui fut utilisé pendant la
guerre d'Indochine pour faciliter le
transfert des blessés vers l'arrière où on
pouvait les opérer. Ce mélange fut
précurseur de la neuroleptanalgésie.
En 1973, des chercheurs suédois et

américains mettent en évidence, in vitro,
l'existence de récepteurs spécifiques aux
opioïdes au niveau du système nerveux
central.
En 1975, en Écosse, Hughes et Kosterlitz

partent de l'hypothèse que la morphine
« végétale » doit prendre la place sur les
récepteurs de molécules endogènes. Ils
découvriront ainsi les endomorphines,
« morphines » naturellement produites par
le corps humain, qu'ils nommeront
« enképhalines ». Cette découverte ouvrira
la voie à une multitude d'autres qui
permettront dans les années 1980 de
mieux comprendre le fonctionnement de la
douleur et de l'action de la morphine.
Un comprimé d'oxycodone, un dérivé de la morphine

Les années 1980 voient de nombreux
progrès dans l'adaptation des doses aux
besoins des patients et dans la mise au
point de nouvelles voies d'administration.
Un comprimé de 10 mg de morphine utilisé aux États-

Unis
Définie comme une priorité, la lutte contre

la douleur passe alors par la redécouverte
des opiacés et leur usage croissant. Ainsi,
de nouvelles formes galéniques de la
morphine, notamment à libération
prolongée comme le Skénan, le Moscontin
ou le Kapanol, et à libération immédiate
comme l'Actiskénan. L'arrivée sur le
marché d'autres antalgiques comme
l'oxycodone signe également ce
renouveau. Le développement des centres
de lutte contre la douleur en France et au
Canada s'est fait au début des années
2000. Le mésusage de ces spécialités est
également apparu, de même que leur
utilisation comme substitut d'autres
opiacés comme l'héroïne.
Pharmacologie
La morphine est un composé dont la
pharmacologie est une des mieux connues
et explorées. Les nombreux effets de la
morphine conditionnent ses nombreuses
applications thérapeutiques.
Pharmacodynamie …
La morphine, comme d'autres opioïdes,

agit comme agoniste des récepteurs
opioïdes μ (mu) (MOR), κ(kappa) (KOR) et
δ(delta) (DOR). Ce sont des enzymes
transmembranaires, enchâssées dans la
membrane du neurone, qui appartiennent à
une classe très répandue de récepteurs
particuliers : les récepteurs couplés aux
protéines G.
Quand la morphine se fixe sur le récepteur,

celui ci transmet l'information à une
Protéine G à activité GTPase (elle
hydrolyse le GTP) dont la sous-unité alpha
(α) échange le GDP qui y est associé avec
un GTP ce qui va aboutir (selon le modèle
classique) à sa dissociation du reste de la
protéine, la sous-unité alpha ainsi libérée
va engendrer la production de seconds
messagers qui iront activer différents
mécanismes. C'est une réaction en
cascade.
Grâce à son activité GTPase la sous-unité
(α) va pouvoir hydroliser le GTP en GDP et
se réassocier aux autres sous-unités de la
protéine G, pouvant ainsi être réactivée.
Les récepteurs couplés aux protéines G
La morphine stimule ainsi plusieurs

récepteurs normalement activés par des
molécules endogènes, les endorphines
produites par l'hypophyse[50] dans des
circonstances particulières comme
l'orgasme, l'effort physique[51], le stress[52]
ou même l'acupuncture[53].
Ces récepteurs sont situés dans tout le

système nerveux central et sont impliqués
particulièrement dans le phénomène de
perception de la douleur et son contrôle.
L'activation de ces récepteurs produit une
cascade d'effets et la production de
seconds messagers qui exercent une
multitude d'activité, à la fois sur le côté
pré-synaptique et le côté post-synaptique
de la synapse, ce qui contribue à la
variabilité d'effets, à la fois inhibiteurs et
stimulants[54].
Elle provoque de nombreux effets
cliniques et psychiques liée principalement
à l'activation des récepteurs μ. La
dépression du système nerveux central
complexe est responsable de l'effet
antalgique (contre la douleur)
principalement dans la substance grise
périaqueducale. De plus :
elle agirait sur le système nerveux

central au niveau de la perception de la
douleur ;
elle agirait également sur la moelle
épinière sur la transmission de la
douleur et son rétrocontrôle
descendant ;
mais aussi plus ou moins indirectement
au niveau du tronc cérébral, région
responsable du contrôle de la
respiration. La morphine inhibe
également la libération de noradrénaline
et de substance P, ce qui pourrait
contribuer à son effet antalgique.
Le récepteur opioïde mu et son ligand, la morphine

(en violet) qui vient se fixer sur un site dédié.
Le myosis (contraction de la pupille) est typiquement
induit par les opiacés.
Effets neurologiques centraux …
Article détaillé : Récepteur opiacé.
Son action dépressive centrale[55] est

dose-dépendante[56].
De par sa stimulation des récepteurs

opiacés μ, κ et δ, présents surtout dans la
moelle (dans la corne dorsale) et dans le
cerveau au niveau du plancher du IVe
ventricule et de la substance grise
périaqueducale, elle induit des symptômes
comme la dépression respiratoire et le
myosis (contraction importante de la
pupille, typique des opiacés).
Elle agit également sur le jugement, le

contrôle des émotions et des actions, la
coordination mais aussi, par son actions
sur le tronc cérébral, sur le rythme
cardiaque (tendance à la bradycardie) et
sur la tension artérielle (tendance à
l'orthostatisme)[57]. Sa modification des
taux de glutamate et de substance P est
directement reliée à son action sur la
douleur[57].
La morphine est à la fois un dépresseur et
un stimulant : elle est responsable d'une
sédation importante, comme d'une
stimulation suivant les doses utilisées. En
effet, la prise de morphine stimulerait
certaines capacités intellectuelles lors de
tests psychométriques[58].
Elle exerce une stimulation de l'area

postrema, responsable du contrôle des
vomissements, ce qui provoque de la
nausée et augmente la libération de
dopamine dans le noyau accumbens[59].
Ces deux zones sont riches en neurones
dopaminergiques et jouent également un
rôle dans les sensations de plaisir. Elle
augmente la pression intracrânienne.
D'un point de vue clinique, elle provoque :

trémulations, troubles du sommeil,
hyperactivité, hyperexcitabilité, hypertonie
et convulsions spécialement chez le sujet
jeune ou naïf à la morphine[60].
Lors d'un usage prolongé, la morphine

accroît la sensibilité à la douleur, et ce
phénomène est de plus en plus étudié.
Véritable défi pour les médecins de la
douleur, ce phénomène nommé
hyperalgésie aggrave la tolérance et pose
un problème conséquent de traitement au
long cours de la douleur. Il semble être
partiellement évitable par la rotation des
opioïdes, et peut être traité par l'adjonction
d'anti-inflammatoires comme les
coxibs[61],[62],[63],[64].
Effets digestifs …
L'action des opioïdes et de la morphine sur

le tube digestif est bien connue et est
essentiellement spasmodique, ce qui
conduit à une constipation. Elle s'explique
notamment par l'action de la morphine sur
le système nerveux entérique (les plexus
myentériques et sous muqueux)[54]. La
morphine provoque notamment des
spasmes du sphincter d'Oddi[65], ce qui
conduit à des douleurs abdominales
(crampes). L'observation de la constipation
produite par les opioïdes a conduit à
l'élaboration de traitements des diarrhées
comme le lopéramide.
Effets hormonaux …
La morphine exerce des effets neuro-

endocriniens sur l'hypophyse et
l'hypothalamus, dont elle déséquilibre le
complexe, provoquant d'importants effets
neuro-endocriniens comme la baisse
considérable du taux de testostérone chez
l'homme (hypogonadisme), pouvant
provoquer des troubles de
l'érection[66],[67],[68].
Ces déséquilibres, désignés par le terme

d'hypogonadisme ou d'endocrinopathies
sont désormais bien documentés et
semblent être dépendants des doses
utilisées. Les endocrinopathies
consécutives au traitement par la
morphine semblent être très
fréquentes[69],[70],[71].
Il semblerait que les opioïdes exercent de

nombreux autres effets hormonaux et
neuro-hormonaux, comme la baisse du
taux extracellulaire de glutamate[72] ou la
modulation de la communication des
fibroblastes du rein[73].
Elle provoque un retard à l'éjaculation à

court terme, et est utilisé comme
aphrodisiaque, mais favorise la survenue
de troubles de l'érection et de troubles de
l'éjaculation à long terme. Le sevrage est
notamment caractérisé par l'apparition
d'une éjaculation précoce[68].
La morphine possède également un

potentiel effet immunosuppresseur et
diminue la résistance aux infections en
inhibant la réponse des macrophages[74] et
serait également impliquée dans une perte
d'efficacité des traitements anticancéreux
(adduits de cis-platine)[75]. Elle semble
stimuler faiblement la croissance des
tumeurs[76] contrairement à d'autres
opioïdes[77]. Ces données d'oncologie sont
peu documentées.
L'interaction avec d'autres produits comme

l'alcool, les antihistaminiques ou les
tranquillisants majorent le risque de
dépression respiratoire et de surdose[78].
La prise de morphine est également un

facteur de libération d'histamine, ce qui
peut mener à un prurit[55] (envie de se
gratter).
La libération d'histamine causée par la morphine a
induit une inflammation des veines de ce patient.
Pharmacocinétique …
La morphine subit un effet de premier

passage hépatique important, c'est-à-dire
qu'elle est beaucoup dégradée quand elle
entre dans le foie après avoir été absorbée
par les capillaires sanguins du système
porte (dans l'intestin et l'estomac) et
possède donc une biodisponibilité limitée
(de l'ordre de 30 %) lorsqu'elle est prise
par voie orale.
En bleu, toutes les veines du système porte affluentes

de la veine porte qui entre dans le foie, charriant le
sang chargée de nutriments, et de morphine,
absorbée dans le tube digestif
Elle est également produit par le

métabolisme de la codéine par le CYP2D6,
laquelle n'exerce ses effets que par cette
transformation. Le pic plasmatique est
atteint en 45 minutes lors d'une prise par
voie orale[79].
La pharmacocinétique de la morphine
influence beaucoup ses effets car certains
de ses métabolites sont actifs[80].
Ainsi, la morphine est pour la plus grande

partie transformée dans les reins, le foie et
la rate[81] par glucuronoconjugaison, et
transformée en métabolites dont certains
sont actifs par une enzyme de phase II,
l'UDP-glucuronyl-transférase.[82]
Les plus importants est la morphine-3-

glucuronide (M3G) et la morphine-6-
glucuronide (M6G). Des métabolites
mineurs sont également formés
(normorphine, codéine et morphine-3-
sulfate). La M6G possède une activité
opioïde intrinsèque importante[83]. la M3G
possède quant à elle un profil
pharmacologique complexe et semblerait
contrer l'action analgésique de la
morphine[84] mais pas de façon
significative[85]. Elle serait impliquée dans
la tolérance à la morphine par son
activation du récepteur TLR4[86].
L'accumulation de M6G, notamment en cas

d'insuffisance rénale, est associée avec
une augmentation de certains effets
secondaires comme la dépression
respiratoire ou les nausées[87].
La morphine est également déméthylée[88].
La morphine passe la barrière placentaire

et atteint le fœtus en cas de grossesse[89].
Effets indésirables …
La morphine possède de nombreux effets
secondaires qui vont de pair avec sa
grande efficacité (liste non exhaustive) :
Des troubles digestifs :
nausées et vomissements surtout au

début de l'administration ;
prurit (rare) ;
constipation ;
douleur abdominale, spasmes digestifs.
Des troubles neurologiques ou d'origine

neurologique (centrale) ;
hypotension, notamment orthostatique.

Les sujets âgés sont plus impactés par
cet effet, du fait de la désensibilisation
des barorécepteurs avec l'âge ;
bradycardie ;
somnolence ;
hallucinations, surtout chez les
personnes âgées ;
sécheresse buccale (très fréquente)[90] ;
rétention urinaire ;
dépression respiratoire : bradypnée,
respiration de cheyne-stockes, arrêt
respiratoire ;
hyperalgésie, notamment après usage
prolongé[61],[62],[63],[64]. En effet, cet effet
paradoxal de la morphine consiste en
une sensibilité accrue à la douleur. Il est
prévenu par la rotation des opioïdes,
mais aussi par l'introduction d'autres
antalgiques.
Des troubles hormonaux :
retard d'éjaculation ;
troubles de l'érection (à long terme) ;
déséquilibre de l'axe hypothalamo-
hypophysaire.
En cas d'administration de longue durée,

certains symptômes comme les nausées
cessent, tandis que d'autres comme la
constipation, perdurent et doivent être
traités.
En effet les effets secondaires de la
morphine sont souvent traités :
la nausée est souvent traitée par des

antiémétiques comme la dompéridone
ou la métopimazine ;
la constipation est prévenue par l'usage
de laxatifs osmotiques comme le
macrogol.
Surdosage (overdose) et toxicité …
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Dose létale de morphine chez différentes espèces
Espèces Voies d'administration DL50 en mg/kg
orale 170
Rat
int raveineuse 46
orale 670
Souris
int raveineuse 200
Chien int raveineuse 316
Le surdosage de morphine, à l'instar des

autres opioïdes, est une urgence médicale
et un événement grave dont les
symptômes sont l'apparition d'un état de
somnolence, d'hypothermie et
d'hypotension, et rapidement une
dépression respiratoire[91]. Un myosis
accompagne ces symptômes et si un état
d'hypoxie s'installe, l'apparition d'une
mydriase est un signe de grande gravité.
Le traitement d'urgence est la naloxone,
antagoniste global des récepteurs
opioïdes[92].
En l'absence de traitement, et en fonction

de la sévérité des symptômes, de la dose
absorbée et de nombreux paramètres, la
plupart des cas évoluent vers la
dépression cardio-respiratoire généralisée,
puis rapidement vers le décès par hypoxie
cérébrale. Si le traitement est entrepris
trop tard, des lésions irréversible peuvent
survenir.
Le traitement débute en priorité par une
ventilation assistée pour pallier la
dépression respiratoire puis
éventuellement l'absorption de charbon
actif pour éliminer le médicament non
absorbé, notamment lorsqu’une
formulation à libération modifiée a été
avalée. Le lavage gastrique n'est plus
recommandé[93],[94],[95],[96].
Le traitement médicamenteux passe

ensuite par l'utilisation d'un antagoniste
des récepteurs des opiacés, en général de
la naloxone, antidote spécifique de la
dépression respiratoire par les opiacés. Le
traitement débute à 0,2 mg de naloxone
par voie intraveineuse suivie par des
administrations supplémentaires de
0,1 mg toutes les deux minutes.
Lors d'un surdosage massif, on administre

de la naloxone à la dose de 0,4–0,8 mg
par voie intraveineuse. Les effets de la
naloxone sont d'une durée relativement
brève, une perfusion de naloxone peut être
installée jusqu'à ce qu'une respiration
spontanée revienne. Une certaine quantité
de morphine (ou ses métabolites) peut
persister dans le sang jusqu'à 24 heures
après l'administration, et le traitement du
surdosage de morphine est adapté en
conséquence.
La naloxone, principal antagoniste des
récepteurs de la morphine, est administrée
avec précaution chez les personnes ayant
une dépendance physique à la morphine,
une inversion brutale ou complète des
effets des opiacés pouvant précipiter un
syndrome de sevrage aigu.
Des préparations pour administration

intranasale sont désormais distribuées
(souvent gratuitement) par les acteurs de
la réduction des risques,
d'accompagnement et d'information que
sont les CSAPA et CAARUD, notamment au
Canada et en France sous les noms de
Narcan ou Nalscue. Le produit n'est
cependant pas disponible en pharmacie en
France[97].
Un kit naloxone en cas de surdose à la morphine.
La dose nécessaire pour atteindre une

toxicité par surdosage dépend de la
présence d'un état douloureux ou non et
de son intensité. Ainsi, des cas de patients
douloureux ou des toxicomanes
s'administrant du sulfate de morphine par
voie orale, sont connus pour avoir pris plus
de 1 000 mg par jour sans présenter des
signes de surdosage[98],[99].
Chez une personne normale la dose

minimum létale du sulfate de morphine est
de 120 mg[100]. Or, dans des cas
d'hypersensibilité une dose de 60 mg peut
s'avérer fatale. Différentes méthodes de
consommation produisent des effets bien
différents aux mêmes doses, avec une
multiplication par 3 de la puissance des
effets en cas d'injection, comparé à
l'ingestion[101]. Chez des morphinomanes
très dépendants (avec une grande
accoutumance) une dose de 2 000 - 3 000
mg par jour peut être tolérée[102].
Accoutumance et addiction …
La morphine est une substance fortement

addictive, mais l'accoutumance et
l'addiction sont des phénomènes qui
dépendent de nombreux facteurs : l'âge, le
sexe, le métabolisme, les doses
employées, la durée de traitement et la
susceptibilité individuelle, notamment à
des facteurs d'origine génétique.
Historiquement, l'addiction à la morphine

e e
fut un fléau entre les et siècle,
dans le corps médical comme dans les
milieux artistiques et littéraires, et fut alors
intensément représentée dans l'art
notamment pictural, signifiant par là son
importance cruciale dans la culture de
l'époque[103].
Accoutumance …
Deux femmes dépendantes de la morphine. Albert

Besnard, 1887
Comme la plupart des opioïdes, et par des
mécanismes complexes et encore mal
connus, les individus qui consomment de
la morphine développent une
accoutumance (besoin d'augmenter les
doses pour obtenir des effets similaires)
aux effets de la morphine comme la
nausée, l'analgésie ou l'euphorie. Cette
accoutumance est favorisée par et
implique, selon un mécanisme circulaire,
l'augmentation des doses.
Les récepteurs à la morphine se modifient,

dans leur structure lors de son
administration fréquente, ils sont moins
efficaces pour recevoir la morphine et pour
transmettre le signal[104]. Ainsi, lors de
l'arrêt de la morphine, les endorphines
naturelles ne suffisent plus pour activer les
récepteurs comme elles le devraient. Cette
accoutumance provoque des effets
comportementaux comme la recherche de
plus de substance pour assouvir ses
besoins, ce qui est observé chez le rat[105].
L'assuétude et la résistance aux effets

anti-douleur de la morphine s'observent
couramment lors de son utilisation en
médecine ainsi que sur des modèles
animaux comme celui du rat de laboratoire
par exemple lors d'expérience d'auto-
administration.
L'auto-administration de morphine par des rats a
permis de mieux caractériser la dépendance qu'elle
induit. Ici, le rat appuie sur un levier qui lui délivre une
dose parentérale de morphine.
La résistance à d'autres effets, comme les

nausées ou la somnolence, arrivent plus
rapidement et son moins bien catégorisés.
Définie comme une habituation[106] de
l'organisme à la morphine, la tolérance se
développe au niveau du cerveau mais
surtout dans la moelle épinière et
impliquerait de nombreux éléments,
comme la glie (tissu de soutien,
d'alimentation et de défense des neurones
dans le système nerveux central),
potentiellement à travers le récepteur
purinergique P2X7 de type R[107], un type
de récepteur notamment impliqué dans
l'inflammation, la douleur chronique la
mort cellulaire et certaines maladies
neurodégénératives mais aussi à travers
les récepteurs opiacés μ (mu) et δ (delta)
qui interagissent également entre eux lors
de l'exposition chronique à la morphine, et
semblent jouer un rôle important dans
l'apparition de la tolérance[108]. Des
récepteurs à l'inflammation comme le
récepteur des glucocorticoïdes semblerait
être également impliqué[109] mais aussi le
récepteur TLR4 qui est impliqué dans
l'immunité et l'inflammation[110].
Le mécanisme global de la tolérance à la

morphine implique différentes cascades
d'activation, lesquelles produisent un état
global d'hyperactivité du système nerveux
central, similaire à celui rencontré dans
l'hyperalgésie, causé par la modification
du fonctionnement de certains récepteurs
aux acides aminés excitateurs[111] comme
le glutamate. Ainsi, l'effet d'autres
substance qui agissent sur la transmission
glutaminergique (qui utilise le glutamate)
pourrait en être impactée : l'effet
analgésique de la kétamine (antagoniste
des récepteurs NMDA du glutamate) est
ainsi diminué par l'accoutumance à la
morphine[112], et réciproquement,
l'administration de kétamine diminuerait la
tolérance à la morphine[113].
La résistance à la morphine n'impliquerait

pas la glycoprotéine-P[114] mais est
régulée par les PPAR (Récepteur activé par
les proliférateurs de peroxysomes)[115] au
contraire de nombreux médicaments :
c'est un mécanisme à part, complexe et
multifactoriel.
D'éventuelles différences génétiques

(polymorphisme) entre les récepteurs ne
semblent pas être la cause de différences
de sensibilité à l'accoutumance de la
morphine (chez la souris)[116]. En revanche
la sensibilité à la morphine varie selon les
espèces de rat[117] ou de souris[118],[119] et
selon les groupes ethniques chez
l'homme.
Ces différences pourraient être liées à des

différences dans les séquences
génétiques qui codent les récepteurs aux
opioïdes, ainsi que pour l'enzyme
principale qui métabolise la morphine,
l'UDP-Glucuronosyltransferase-2B7[120]
(sujette à un polymorphisme
génétique[121]).
La tolérance à la morphine serait

également dépendante du sexe, avec une
plus grande sensibilité chez les hommes
que chez les femmes[122].
Cette accoutumance est un des critères de

l'addiction qu'occasionne également la
morphine. Cette addiction est en premier
lieu une dépendance physique,
caractérisée par l'apparition à l'arrêt de la
consommation d'un syndrome de sevrage.
Syndrome de sevrage …
Le syndrome de sevrage à la morphine,

comme celui des autres morphiniques, est
dépendant de la dose, de la durée et de
nombreux facteurs[123]. Il dépend
principalement du récepteur opiacé μ,
particulièrement μ2[124]. Il est bien
documenté car de connaissance ancienne.
Il dure environ 8 jours (paroxysme le 3e
jour) et provoque un état de souffrance
physique et psychologique extrême,
malgré sa moins grande dangerosité que
le sevrage à l'alcool, aux benzodiazépines
ou aux barbituriques, lesquels peuvent
entraîner un coma, des convulsions et la
mort[125]. Il peut être précipité par
l'administration de naloxone, de
buprénorphine ou de naltrexone et des
antagonistes opioïdes en général[126].
Impliquant essentiellement le locus

cœruleus, riche en systèmes
catécholaminergiques, et la substance
grise périaqueducale[127], riche en
récepteurs opiacés, le syndrome de
sevrage passe par un état d’hyper-
activation du système nerveux central,
notamment à travers la libération massive
de catécholamines comme la
noradrénaline, l'adrénaline ou la
dopamine[128], qui génèrent de l'angoisse,
de l'hypertension, et contribuent à
l'insomnie en activant le système nerveux
sympathique[129]. Il exerce également une
activité sur le système immunitaire[130] et
implique l'expression de protéines G
spécifiques[131].
Le système des catécholamines reste

profondément modifié à la suite du
sevrage à la morphine et le rôle d'autres
médiateurs comme les cytokines pro-
inflammatoires et la sérotonine restent
discutés. Il pourrait être impliqué dans le
syndrome prolongé de sevrage.
Le tableau clinique comprend[132] :
Nausées, vomissements
Diarrhée, souvent liquide
Insomnie, agitation nocturne,
cauchemars
hypersialorrhée (hyper-salivation)
angoisse, hypertension, tachycardie
lipothymie, perte de connaissance
Confusion, désorientation, agressivité. Il
n'est pas rare que l'individu se mette
spontanément en position fœtale ou que
l'on observe un comportement de
recherche compulsive de produit. Le
syndrome de sevrage conduit l'usager a
reprendre de la morphine pour en faire
cesser les symptômes, il est donc un
facteur important de rechute.
La sévérité du syndrome de sevrage peut

être atténuée par l'emploi de certaines
substances comme les benzodiazépines
(employées principalement pour réduire
l'état de tension musculaire, l'insomnie et
l'angoisse), la clonidine[133],[134],[135],[136]
(antihypertenseur utilisé notamment dans
des protocoles de sevrage sous le nom de
Catapressan), mais aussi le cannabis[137],
les bêta-bloquants ou des hallucinogènes
comme l'ibogaïne[138]. Certaines études
pointent du doigts d'autres effecteurs
éventuels, comme la nitroarginine[139], le
baclofène (avec différence entre les
genres)[140], le vérapamil[141], les sels de
lithium[142], et même la curcumine, qui
aurait également un effet
antinocicepteur[143].
Le syndrome de sevrage peut être

également soulagé par l'emploi
d'antagonistes du glutamate[144].
Vue d'artiste contemporaine du sevrage des opiacés
En cas de dépendance, après l'arrêt de la

consommation de morphine, la tolérance
aux effets s'effondre rapidement, jusqu'à
atteindre progressivement les niveaux
d'avant l'addiction. Le risque d'overdose
est alors maximal et la mortalité élevée :
c'est une « zone » temporelle très
dangereuse où l'usager est très vulnérable.
Ainsi, sous la pression de nombreux
facteurs comme le syndrome prolongé de
sevrage ou sous la pression de l'entourage,
le consommateur est susceptible
d'absorber à nouveau des doses
anciennement habituelles, devenues très
élevées. En cas d'une addiction passée à
la morphine, l'accoutumance et la
dépendance ne semblent pas arriver plus
vite que chez un sujet sans
antécédents[145].
Il arrive que le syndrome de sevrage dure

plusieurs semaines ou plusieurs mois sous
une forme atténuée, essentiellement
psychique : le syndrome prolongé de
sevrage ou PAWS, qui implique des
mécanismes encore mal connus.
Mésusage et usage détourné …

Comme tout opiacé, la morphine provoque
une dépendance physique et est
susceptible de provoquer une dépendance
psychologique dans certains contextes
précis hors du contexte médical. Elle est
habituellement prévenue par la mise en
adéquation des doses avec le besoin,
notamment à travers une évaluation
régulière du symptôme douloureux, la prise
à heure fixe, et par la rotation des
opioïdes[146],[147]. En effet, lorsque l'on
change de molécule en lui substituant un
composé de profil similaire, au sein de la
même classe thérapeutique (ici, les
opiacés) et en respectant les
équivalences, il s'agit d'une rotation. Par
exemple, on peut substituer l'oxycodone à
la morphine, puis l'hydromorphone à
l'oxycodone, etc.
Son usage est fréquent parmi les

populations de toxicomanes précaires,
majoritairement dans des contextes de
polyconsommation et de
polytoxicomanie[148]. Elle est alors souvent
obtenue illégalement et/ou broyée pour
être injectée. Dans ce contexte de
détournement récurrent, les associations
promouvant la réduction des risques et
l'accompagnement des toxicomanes en
France ainsi que des addictologues
demandent l'obtention d'une Autorisation
de Mise sur le Marché (AMM) de la
morphine comme traitement de
substitution, et l'autorisation de nouvelles
galéniques particulièrement injectables
dans un contexte de risque sanitaire
important.
Historiquement, le sulfate de morphine a

été utilisé dans un cadre de pénurie
d'autres traitements de substitution,
notamment avant la mise sur le marché de
la buprénorphine, de manière particulière
en France, à destination des individus
dépendants aux opiacés, avec des
résultats contrastés[60].
En effet, l'efficacité de la morphine comme
traitement de substitution aux
pharmacodépendances opioïdes est
difficile à catégoriser, de surcroît en
l'absence de données de qualité et de
méthodologie fiable et non biaisée[149],[150].
Le risque de dépendance a été nettement

surestimé, et a contribué à la mise au ban
de la morphine au cours des années 1950
et l'abandon progressif de son emploi,
avant qu'il ne soit remis à la norme à la fin
e
du siècle
Il semblerait que la pharmacodépendance

du sujet âgé ait été sous-estimé[151].
Thérapeutique
La morphine, du fait de ses effets
pharmacologiques, est un antalgique
puissant, mais aussi une substance
fortement euphorisante. Ses indications
concernent majoritairement les situations
de douleur, modérées à sévères, après une
évaluation de celle-ci par le soignant, et
après avoir pesé le bénéfice et le risque
d'un traitement par la morphine.
Des situations de traitement particulières

existent : liées à l'âge (en bas âge ou chez
les personnes âgées), ou liées à une
altération de la fonction d'élimination (en
cas de maladie hépatique ou rénale).
Indications …
La mise en route d'un traitement par

morphine dépend de l'indication. Elle est
indiquée dans de nombreux états
douloureux intenses, notamment la
douleur cancéreuse. Elle est efficace dans
un grand nombre de symptômes
douloureux comme la douleur abdominale,
la douleur de colique néphrétique, ou
l'infarctus du myocarde où elle exerce en
sus une action vasodilatatrice qui soulage
le cœur. Concernant la douleur
abdominale, la morphine fournit une
analgésie sans risque d'altération de la
précision diagnostique cliniquement
significative[152]. Des posologies
modérées de morphine en IV (4 à 6 mg) ne
masquent pas les signes péritonéaux et,
en diminuant l'anxiété et la souffrance,
rendent souvent l'examen plus facile[153].
La morphine est aussi étudiée comme

traitement dans d'autres affections.
Elle n'est en revanche pas indiquée dans la

douleur neuropathique (ou elle possède
une efficacité douteuse[154]), ou on lui
préfère les antiépileptiques comme la
prégabaline ou les benzodiazépines.
Elle est étudiée dans le traitement de

l'œdème pulmonaire[155].
La morphine et les opiacés sont utilisés
dans le cadre du traitement des dyspnées
d'étiologies variées, d'origine cancéreuses
ou non cancéreuses, notamment en soins
palliatifs ou dans le cadre des soins en fin
de vie[156],[157].
Elle peut exceptionnellement servir de

traitement de substitution après l'échec de
la buprénorphine (Subutex) et de la
méthadone dans le traitement de
l'héroïnomanie, même si cet usage ne
correspond pas, en France, à son
autorisation de mise sur le marché (AMM).
Cet usage existe également en Autriche, en
Suisse, en Bulgarie et en Slovénie[158].
Contre-indications[55],[159] …
Hypersensibilité à la morphine ;
Insuffisances respiratoires
décompensées, asthme, emphysème ou
insuffisance cardiaque liée à une
pneumopathie chronique ; car la
morphine déprime la fonction
respiratoire : c'est là un de ces plus
marquants effets.
Insuffisance hépatique et rénale
majeure, car elle diminue la clairance de
la morphine, donc son élimination et
peut donc conduire à un surdosage.
Antécédents récents de chirurgie
hépatique, cholique ou biliaire ; en effet,
les opiacés exercent une action
spasmodique sur les sphincters.
Insuffisance surrénalienne,
hypothyroïdie ; la morphine provoque
une hypotension qui peut être
dangereuse dans ces cas ;
Syndrome abdominal aigu si l'ont craint
qu'elle masque un diagnostic utile ;
Femme enceinte ou allaitante, sauf
nécessité ; la plupart des opioïdes
passant dans le lait maternel, le bébé
pourrait présenter des signes d'origine
toxique ;
Diverticulose sigmoïdienne (car risque
rupture des diverticules par la
production de spasmes) ;
Traumatismes crâniens ; le risque
d'hypertension intracrânienne est
particulièrement dangereux dans cette
situation, et les effets secondaires de la
morphine (vomissements, myosis,
hypotension) peuvent masquer des
signes importants pour le diagnostic ;
Troubles convulsifs, alcoolisme aigu,
delirium tremens consécutif au sevrage
alcoolique.
Des antécédents de toxicomanie ne

contrindiquent pas le traitement par la
morphine si celui-ci est nécessaire.
Situations particulières …

Le traitement d'un enfant par la morphine

est une situation particulière, due à un
métabolisme encore immature. De plus, le
traitement est peu étudié chez l'enfant. Il
semble toutefois qu'une prise par voie
rectale est efficace, notamment en
gels[160].
Bien que le flux sanguin, l'activité

enzymatique soit impactée par l'âge, le
métabolisme par glucurono-conjugaison
l'est moins. [réf. nécessaire]
En revanche, au cours du vieillissement, la

fonction rénale suit une diminution
progressive. Le flux sanguin rénal, la
filtration glomérulaire, la sécrétion
tubulaire, et la réabsorption tubulaire
diminuent, ce qui impose une adaptation
de la posologie (les doses peuvent par
exemple être diminuées). Ce déclin peut
être majoré par les maladies
cardiovasculaires, le diabète et
l'hypertension artérielle. La clairance de la
créatinine ou le débit de filtration
glomérulaire est un bon indicateur de cette
fonction rénale, contrairement à la
créatininémie, soumise à une importante
variabilité. [réf. nécessaire]
La maladie rénale chronique (MRC),

caractérisée par de multiples
dysfonctions, représente par exemple une
contre-indication relative au traitement à la
morphine, car elle est éliminée sous forme
de M6G — un métabolite actif — par le rein.
Ce métabolite peut donc s'accumuler en
cas de MRC et provoquer des surdosages.
Titration …

Dans le cas du traitement d'une douleur

aigüe (fracture ouverte lors d'une
évacuation vers les centres de soins,
réduction de luxation très douloureuse
comme la hanche ou l'épaule), on réalise
une titration de la dose de morphine. On
commence par diluer l'ampoule de
10 mg dans une seringue de 10 ml de
sérum physiologique puis on réalise une
première injection dont la dose est
précisément 0,1 mg kg−1 (soit 7 mg pour
une personne de 70 kg) puis on
renouvelle l'injection à demi dose (soit
0,05 mg kg−1) toutes les cinq minutes
jusqu'à obtenir un effet analgésique
suffisant. Le niveau de la douleur
s'évalue au départ et par la suite grâce à
des échelles visuelles ou numériques.
Toute injection morphinique par voie
intraveineuse doit être réalisée sous
surveillance stricte du patient
comprenant son état de conscience, sa
fréquence ventilatoire et si possible
sous monitorage de la tension, de la
fréquence cardiaque et de la saturation
artériolaire en oxygène étant donné le
risque de dépression respiratoire.
Dans le cas de douleurs chroniques, la
mise en route du traitement par
morphine vient en remplacement d'un
autre traitement antalgique. On estime
que la dose de départ correspond à
environ 1 mg/kg et par jour, c’est-à-dire
que pour un adulte de 60 kg, la dose
initiale débutera à 60 mg par jour sous
forme orale, 30 mg par jour en injection
sous-cutanée, etc. Le titrage s'effectue
progressivement en fonction de la
réponse antalgique ressentie par le
patient. Les doses sont augmentées
régulièrement par palier de 60 mg
quotidiens. Après 3 jours à une dose
(par exemple 60 mg/j p.o.), si la réponse
antalgique est insuffisante, la dose est
augmentée de 60 mg pour les 3 jours
suivant et ainsi de suite jusqu'à la
satisfaction du patient. Il est à noter qu'il
n'y a pas de dose plafond (limite) pour
l'administration de la morphine, ce sont
les effets indésirables qui en limitent
l'usage. Un patient très endolori peut
commencer à une dose de 20 mg aux
quatre heures pour finir avec une dose
de 80 mg aux quatre heures. À cause du
phénomène de tolérance (le corps
s'habitue au médicament et celui-ci est
moins efficace), la dose doit être
augmentée régulièrement et cela même
si la douleur n'a pas augmenté.
Chimie
La morphine est un alcaloïde de poids
moléculaire 285 daltons.
De formule brute C17H19NO3, c'est une

molécule complexe et structurée dans
l'espace, en effet, elle possède cinq
carbones asymétriques en position 4, 4a,
7, 7a et 12. Elle possède donc
théoriquement trente-deux stéréoisomères
différents.
En pratique, seul l'isomère (-) est actif,

tandis que l'isomère (+) est dénué de toute
activité, principalement parce que son
carbone 4 est S.
La proximité de structure avec les

endorphines comme la met-enképhaline
est flagrante, et repose essentiellement
sur le groupe hyroxy en 3 et l'oxygène qui
substitue les carbones 4 et 5.
Corrélation de structure entre la morphine et une
endorphine, naturellement présente dans le cerveau
Elle se présente sous la forme d'un

mélange d'isomères, poudre blanche
cristalline et alcaloïde, qui fond à 255 °C,
faiblement soluble dans l'eau froide
(149 mg/L) mais plus soluble dans l'eau
bouillante et facilement soluble dans les
alcools comme l'éthanol ou le
méthanol[161].
La structure 2D de la morphine, numérotée
et lettrée.
La structure dans l'espace de la morphine.

Vue 3D de la molécule de morphine.
Biosynthèse …
La morphine est bio synthétisée dans la

capsule du pavot, à partir de la Tyrosine,
un acide aminé[162].
La biosynthèse de la morphine dans le pavot
somnifère à partir de l'acide aminé L-tyrosine et de la
(R)-réticuline
Extraction et synthèse …
Industriellement la morphine peut être

obtenue de deux façons :
à partir de pavot Œillette : on utilise la

capsule égrenée et l'extrémité de la tige
du pavot Œillette (Papaver somniferum
nigrum) récolté « vert » pendant l'été. En
France, la plante est cultivée
essentiellement en Champagne-
Ardenne. Les parties de la plante sont
séchées, puis la morphine est extraite en
milieu hydro-alcoolique avec d'autres
opiacés. Elle sera séparée par une
précipitation sélective avant d'être
purifiée ;
à partir de l'opium : l'opium est issu de
pavots (Papaver somniferum), cultivés
en Inde, par évaporation du latex qui
s'écoule d'incisions faites sur la capsule.
La morphine (et d'autres alcaloïdes) est
obtenue par extraction aqueuse acide
depuis l'opium qui en contient à peu près
10 %. Elle est ensuite obtenue seule par
une précipitation sélective.
La synthèse totale de la morphine a été

proposée par Robert Robinson en 1925,
récipiendaire du prix Nobel de chimie 1947,
et réalisée pour la première fois par
Marshall D. Gates Jr. (en) en 1952, en
31 étapes, avec un rendement très faible
(0,06 %). C'est un exemple de réaction de
Diels-Alder.
D'autres synthèses ont depuis été

réalisées par de nombreuses équipes
comme celles de Evans[163] ou Fuchs[164].
La synthèse de Gates.
La synthèse de Rice et Keller, qui reproduit

en partie la synthèse naturelle de la
morphine du pavot.
Sels …
La morphine est souvent utilisée sous
forme de sel afin de faciliter son utilisation
et son absorption par l'organisme dans les
formes non injectables.
Il existe deux sels, sulfate et chlorhydrate

de morphine, qui une fois dans le corps
seront sous forme de morphine base.
Le sulfate de morphine est obtenu par

réaction de la morphine en solution hydro-
alcoolique (eau + éthanol) avec de l'acide
sulfurique dilué. Une réaction similaire
dans l'acide chlorhydrique est utilisée pour
l'obtention du chlorhydrate de morphine.
Le sulfate a la particularité d'être un
pentahydrate incluant deux molécules de
morphine.
DCI Sulfat e de morphine Chlorhydrat e de morphine
sulfat e de di(7,8-didéshydro-4,5α-époxy- chlorhydrat e de 7,8-didéshydro-4,5α-

Nom
17-mét hylmorphinane-3,6α-diol) époxy-17-mét hylmorphinane-3,6α-diol
IUPAC
pent ahydrat é t rihydrat é
Formule
C34H40N2O10S, 5H2O C17H20ClNO3, 3H2O
brut e
Numéro
6211-15-0 52-26-6
CAS
Masse
759 g mol−1 375,8 g mol−1
molaire
poudre crist alline blanche ou aiguilles

Aspect poudre crist alline blanche
incolores, ou masses cubiques
soluble dans l’eau, t rès peu soluble dans soluble dans l’eau, t rès peu soluble dans
Solubilit é l’ét hanol, prat iquement insoluble dans le l’ét hanol, prat iquement insoluble dans le
t oluène t oluène
Source : Pharmacopée européenne 5.5,

EDQM, 12/2005 ; The Merck index, 13e éd.
Impuretés …
De par la complexité de la composition de
l'opium et de la ressemblance des produits
qui le composent, on retrouve
systématiquement certains autres
alcaloïdes dans la morphine que l'on
considère comme des impuretés. Leur
teneur dans la morphine est limitée à 1 %
(0,2 % pour chaque impureté et 0,4 % pour
la pseudomorphine)[165] :
codéine (impureté A de la pharmacopée

européenne) ;
pseudomorphine (impureté B de la
pharmacopée européenne) ;
oripavine (impureté C de la
10R-hydroxymorphine (impureté D de la
morphinone (impureté E de la
thébaïne ;
N-oxyde de morphine ;
(en)
apomorphine.
Législation
La morphine est inscrite au Tableau I de la
convention unique sur les stupéfiants de
1961 et son usage est réglementé dans de
nombreux pays[166].
En Belgique, au Canada et en France, la

morphine et ses sels sont des stupéfiants.
De ce fait, la morphine est soumise à une
réglementation particulière pour la
prescription (ordonnance particulière
limitée dans le temps — vingt-huit jours en
France), la délivrance (le pharmacien doit
la noter sur un cahier spécial), l'usage
(uniquement pour le malade) et la
détention (considéré comme une drogue)
[réf. nécessaire].
Comme tout narcotique, la morphine est

une substance dopante et, dans certains
pays, il est interdit aux sportifs participant
aux compétitions d'en utiliser [réf. nécessaire].
Sociologie
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détaillée ou incomplète. Votre aide est la
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Perception …
La perception de la morphine, souvent

négative, peut mener à des défauts de
soin, en générant par exemple une certaine
peur. Les patients peuvent considérer qu'il
s'agit d'un « dernier recours » ou qu'il serait
réservé à la fin de vie[167].
Cette vision a subi depuis la fin des années

1990 une profonde mutation, issue des
plans publics de lutte contre la douleur. La
consommation de morphine a par exemple
triplé entre 1999 et 2001 à l'Assistance
Publique-Hôpitaux de paris (APHP)[168].
Des difficultés dans la prise en charge de

la douleur persistent, du fait notamment
des mentalités et des comportements.
Une enquête réalisée par l’AP/HP de Paris
montre que 50 % à 55 % des malades
présents un jour donné ont souffert d’une
douleur intense au cours des dernières
24 heures et seulement 1/3 de ces
patients a connu un réel soulagement[168].
L'évaluation de la douleur étant parfois

subjective et souvent mal réalisée, les
prescriptions sont souvent insuffisantes.
Stéréotypes …
La morphine et son usage en

thérapeutique nourrit de nombreux
stéréotypes, même parmi le personnel
soignant[169], ce qui conduisit à une moins
bonne prise en charge de la douleur.
En effet, il n'existe pas de preuves

scientifiques pour dire que la morphine
adéquatement utilisée administrée en fin
de vie accélère la mort[170] et le risque de
dépendance reste marginal lors d'une
utilisation thérapeutique.
La morphine dans la culture

On a vu que les artistes sont en bonne
place parmi les morphinomanes. Certains,
drogués ou non, en ont fait un thème
parfois récurrent de leur production.
Dans la littérature …
e
À la fin du siècle, la morphine est une
véritable mode littéraire.
Charles Baudelaire publie en 1869 Les

Paradis artificiels, mais à dire vrai il n’y cite
que l’opium en général, à côté du hachich.
Jules Verne, certes plus connu pour des

voyages moins artificiels, dédie en 1886 un
sonnet À la morphine, qu’il conclut ainsi :
« Ah ! Perce-moi cent fois de ton
aiguille fine
Et je te bénirai cent fois, Sainte
Morphine,
Dont Esculape eut fait une
divinité. »
De nombreux livres dont la morphine est

un personnage central sont publiés à cette
époque[171] :
– La Comtesse Morphine, de Marcel Mallat

(1885),
– Morphine, de Claude Farrère (1889),

– Les Possédés de la morphine, de
Maurice Talmeyre (1892),
– Le Royaume de l’oubli, de Daniel Borys

(1909)…
L'écrivain Mikhaïl Boulgakov
Certains ne sont remettront pas : le poète

symboliste Édouard Dubus s’effondre à 31
ans dans la rue en 1895, seringue en
poche. Son confrère Stanislas de Guaita,
qui préconise « l’hygiène morphique » en
meurt lui aussi en 1897, à 36 ans.[171]
En 1927, l'écrivain et médecin russe

Mikhaïl Boulgakov s'inspire de son
expérience personnelle pendant la
Première Guerre mondiale lors de son
retrait du front en 1917 et publie la longue
nouvelle Morphine, dans laquelle le
médecin Poliakov sombre dans la
morphine. Boulgakov défend alors le
mérite pour un médecin de tester sur lui-
même certains médicaments. Le réalisme
clinique est inédit, et d'un dénouement
tragique, le suicide[45]. Il y décrit
minutieusement les conséquences des
injections qui détruisent sa mémoire, le
plonge dans la mélancolie, provoque des
hallucinations morbides, etc. dans un
témoignage « poignant » [46],[47],[48].
Jean Cocteau, qui subit une cure de

désintoxication en 1928, la suit son journal,
qu’il publiera, Opium : Journal d'une
désintoxication (1930).[171]
Dans la peinture …
e
La mode de la fin du siècle transparaît
également dans la peinture :
Albert Besnard livre en 1887 le portrait de
Deux femmes dépendantes de la morphine
(voir ci-dessus : Accoutumance).
Peu après, Georges Moreau de Tours

travaille sur le même thème : Les
Morphinées ou Les Toxicomanes de la
morphine.
Santiago Rusiñol, La Morphine, 1984

Le peintre et écrivain catalan Santiago
Rusiñol, hospitalisé à Barcelone en 1900
pour soigner sa dépendance, peint deux
œuvres célèbres : La Morphine en 1894, et
Avant la morphine à la même époque.
Ernst Ludwig Kirchner, plasticien

expressionniste, prend comme beaucoup
d’autres de la morphine pour raison
médicale. Il en tire un tableau torturé,
Autoportrait sous morphine (1917).
Plus récemment (2016), Andrew Littell

donne une vision saisissante du sevrage
avec Sevrage chimique soudain et
involontaire (voir ci-dessus : Syndrome de
sevrage)[172].
Formes pharmaceutiques
La morphine existe sous différentes
formes galéniques selon l'indication et le
patient :
voie parentérale
injection intraveineuse,
injection sous-cutanée,
injection intraveineuse en perfusion,
injection péridurale,
injection intrathécale,
les pompes à morphine sont de
plus en plus utilisées en soins post-
opératoires ou en soins palliatifs ;
analgésie contrôlée par le patient ;
voie orale
comprimé ou gélule,
comprimé ou gélule à libération
prolongée (LP) : utilisés dans le
traitement des douleurs chroniques.
Il existe des versions en gélule à
deux prises par jour (BID) et plus
récemment des versions à une prise
par jour (OAD, de l'anglais : Once a
day)[173]. Dans les deux cas, le
comprimé ou la gélule ou son
contenu a subi un traitement afin
d'obtenir une libération étalée dans
le temps,
sirop,
solution buvable, notamment en
gouttes
autres voies
suppositoire (non disponible seule
en France, disponible en Suisse et
au Canada), notamment au sein de
préparations contenant de l'opium,
du paracétamol ou de la caféine.
La dose requise dépend de la voie

d'administration, la morphine par voie orale
subissant un premier passage hépatique,
seulement 30 % de la dose ingérée sont
utilisés par le corps. Il existe donc des
tableaux d'équivalence (pour l'adulte) :
Voie orale Sous-cut anée Int raveineuse Péridurale Int rat hécale
1 mg kg−1 j−1 0,5 mg kg−1 j−1 0,3 mg kg−1 j−1 0,1 à 0,05 mg kg−1 j−1 0,02 à 0,005 mg kg−1 j−1
Termes apparentés
Morphinomanie : terme composé de
morphine et de manie, du grec mania
pour « folie, passion ». Il désigne une
consommation régulière et non
contrôlée de morphine, amenant un état
de dépendance.
Morphinomane : désigne la personne
atteinte de morphinomanie.
Divers
La morphine fait partie de la liste modèle
des médicaments essentiels de
l'Organisation mondiale de la santé (liste
mise à jour en avril 2013)[174].
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