Vous êtes sur la page 1sur 550

1

2
Schizophrénie

3
4
Schizophrénie

FERNANDO PAULOS
Préface de Jérôme Palazzolo

5
6
« Nous sommes tous fous. Si tu ne veux pas
voir des fous, tu devrais casser les miroirs »
(Voltaire, 1694-1778).

7
8
Sommaire

Préface 17
Prologue 31

SECTION UN
La clinique de la schizophrénie
1. Schizophrénie: histoire du concept 41
Le concept moderne
2. Évolution des critéres de diagnostic 55
3. Les Sous-Types de la Schizophrénie 69
Type paranoïde
Type désorganisé
Type catatonique
Type indifferencié
Type résiduel
4. Évolution de la maladie 77
Le premier épisode
5. Maladies similaires à la schizophrénie 91
Trouble schizo-affectif

9
Trouble psychotique bref et trouble
schizophréniforme
Trouble délirant
Trouble affectif avec caractéristiques
psychotiques
Conditions liés à la substance
Conditions médicales générales
6. Données épidémiologiques 101
Études de l’organisation mondiale de la
santé
Programme de bassin versant
épidemiologiques
Résultats épidemiologiques: incidence et
prévalence
7. Aspectes sociodémographiques 117
Âge
Sexe
Course
État matrimonial et fertilité
Statut socioéconomique
Immigration

10
Industrialisation
Saison de naissance et début
La morbidité et la mortalité
8. Définitions interculturelles 145

SECTION DEUX
Les bases étiologiques de la schizophrénie
9. La génétique de la Schizophrénie 155
Études jumelles
Études de liens et d’associations
Hypothèses virales
Dysfonctionnement immunitaire
Complications à la naissance
10. Théories neuroanatomiques 207
Ventricules élargis
Système limbique
Lobe temporal
Cortex préfrontal
Autres régions néocorticales
Striatum
Thalamus

11
Circuits neuronaux
Eléctrophysiologie
Portail sensoriel et sensoriomoteur
Négativité de la discordance
Activité de la bande gamma
11. Théories neurochimiques 273
La dopamine
La sérotonine
Récepteur du glutamate et du N-méthyl-
D-aspartate
GABA
Peptides
Norépinéphrine
Théorie de la dopamine et glutamate

SECTION TROIS
Évaluation et intervention dans le sujet
schizophrènic
12. L’examen de l’état mental 313
Apparence
Attitude

12
Comportement
Lentilles de contact
Parole
Humeur et affect
Processus de pensée
Contenu réfléchi
Les perceptions
Conscience et orientation
Attention et concentration
Mémoire
Fonds de connaissances
Abstraction
Jugement et perspicacité
13. L’examen physique 337
Tests supplémentaires
14. Intervention 343
Relation psychiatre-patient
Intervention pharmacologique
Intervention à court terme
Stratégies d’intervention precoce
Choix du médicament

13
Dose, niveux plasmatique et voie
d’administration
Durée du traitement
Réponse au traitement insuffisante
Effets indésirables
Intervention à long terme
Choix de l’antipsychotique
Durée du traitement
Dose, taux plasmatique et voie
d’administration
Antipsychotiques de deuxième génération
Amisulpride
Olanzapine
Quétiapine
Sertindole
Ziprasidone
Zotépine
Intervention non pharmacologique
Approche psychodynamique
Psychothérapie individuelle
Psychothérapie de groupe

14
Traitement psychoéducationnel
Formation em compétences sociales
Rémédiation cognitive
Formation d’adaptation cognitive
Thérapie psychologique intégrée
Thérapie familiale
La gestion de cas
Combinant pharmacologique et
traitement psychosociaux

References 463

15
16
Préface

Si l’on considère la pathologie


schizophrénique suivant les grands axes de
l’observation clinique, on peut mettre en
évidence divers éléments sémiologiques
exprimés par un sujet en souffrance qui, avec
ses mots, évoque une déstructuration
psychique associée à une tentative de
reconstruction pathologique; l’univers
mental se fissure, s’émiette, en même temps
qu’émerge des profondeurs et s’entremêle à
ces vestiges un aménagement structurel
relevant d’un trouble de la pensée. Des
perturbations délirantes, d’ampleur variable
suivant les cas, se dessinent dans le but de

17
surmonter cet écroulement, et une nouvelle
organisation voit le jour.
De nombreux auteurs ont mis en évidence
le fait que le processus psychotique
n’apparaît sous sa forme complète – et même
pour ce qui concerne les éléments les plus
caractéristiques – qu’après un temps parfois
assez long ; ce développement progressif
constitue l’obstacle majeur sur lequel buttent
toutes les tentatives de délimiter ses
frontières. Ce problème se confond
pratiquement avec celui du diagnostic de
schizophrénie dans sa période initiale. La
relative cohésion de la personnalité permet
de camoufler les premières fissures sous un
travestissement réactionnel de défense. La
symptomatologie n’a alors rien de spécifique,
et fournit tout au plus quelques présomptions
à cause de certaines de ses nuances, mais il
est difficile d’aller au-delà. Ainsi, le
diagnostic différentiel entre un trouble

18
bipolaire et une schizophrénie est parfois
hasardeux en début d’évolution. Le
psychisme dans son ensemble riposte de la
même manière aux agressions les plus
diverses. Il faut se rendre à l’évidence : faute
de connaître sa cause organique avec
exactitude, les seuls signes
pathognomoniques de la maladie psychotique
que l’on retrouve à l’examen sont bien
souvent les symptômes déficitaires et
régressifs consécutifs à la dissolution des
systèmes fonctionnels de la pensée
discursive. Leur apparition transforme alors
en certitude ce qui n’était jusque là
qu’hypothèse. Il en résulte qu’en l’état actuel
de nos connaissances, il est difficile de tracer
des frontières qui circonscrivent la psychose
dans toute son étendue.
Dans le contexte plus spécifique de la
schizophrénie, les anciens concepts de

19
Kraepelin1, Bleuler2 et Schneider3 sont à
l’origine de l’élaboration des critères
diagnostiques actuels. Le diagnostic repose

1
Emil Wilhelm Georg Magnus Kraepelin était un
psychiatre allemand. Il est identifié comme le
fondateur de la psychiatrie scientifique moderne, de la
psychopharmacologie et de la génétique psychiatrique.
Kraepelin croyait que l'origine principale des maladies
psychiatriques était un dysfonctionnement biologique
et génétique.
2
Paul Eugen Bleuler était un psychiatre et eugéniste
suisse connu pour ses contributions à la
compréhension de la maladie mentale. Il a inventé de
nombreux termes psychiatriques, tels que
« schizophrénie », « schizoïde », « autisme », la
psychologie des profondeurs et ce que Sigmund Freud
a appelé « l'ambivalence du terme heureusement
choisi par Bleuler».
3
Kurt Schneider était un psychiatre allemand connu
en grande partie pour ses écrits sur le diagnostic et la
compréhension de la schizophrénie, ainsi que des
troubles de la personnalité alors connus sous le nom
de personnalités psychopathes.

20
sur la clinique, qui reste néanmoins très
hétérogène, et ce malgré les efforts de
classification consentis au cours des années.
Langfeldt propose de faire une distinction
entre la schizophrénie authentique –
caractérisée par une évolution défavorable,
un début insidieux, un émoussement affectif
marqué, une symptomatologie déficitaire – et
la psychose schizophréniforme – qui ne
comprend pas la dynamique déficitaire et
l’émoussement affectif décrits par Bleuler,
mais qui est caractérisée par un début aigu
associé à un facteur déclenchant, par des
symptômes thymiques et par une note
confusionnelle. L’association d’une
symptomatologie schizophrénique à des
troubles thymiques a incité Kasanin4 à

4
Jacob S. Kasanin était un psychiatre américain
d'origine russe qui a introduit le terme psychoses

21
identifier la psychose schizo-affective, reprise
plus tard dans les classifications
internationales sous le terme de trouble
schizo-affectif.
La nosographie psychiatrique française
distingue plusieurs formes cliniques de
schizophrénie : simple, paranoïde,
hébéphrénique, catatonique, dysthymique,
pseudo-névrotique et héboïdophrénique
(pseudo-psychopathique). Le plus souvent,
les troubles débutent à un âge jeune (entre 15
et 35 ans); l’hébéphrénie semble être plus
précoce que la catatonie ou la forme
paranoïde. La question du diagnostic
différentiel pour ce qui concerne les
psychoses chroniques non-schizophréniques
(psychose hallucinatoire chronique,

schizo-affectives aiguës en 1933. Il est né à Slavgorod


le 11 mai 1897 et a déménagé aux États-Unis en 1915.

22
paraphrénie) reste discutée, notamment en
cas de début tardif.
Pour ce qui concerne la prise en charge
des patients psychotiques, il y a nécessité de
s’intéresser au pronostic à court, à moyen et
à long terme de ces sujets, sujets qui
apparaissent dans bien des cas vulnérables.
A ce propos, la France – comme la plupart des
pays industrialisés – connaît une forte
déshospitalisation (120.000 lits en 1980 pour
70.000 en 1991, et moins de 50.000
actuellement), alors que dans le même temps
les « files actives » des patients suivis en
psychiatrie ne cessent de croître : 600.000 en
1985, près de 800.000 en 1991 et plus de
900.000 en 2020. Malgré l’abondante
littérature en langue française portant sur
les difficultés rencontrées par les patients au
moment de leur retour dans la communauté,
on ne peut que constater l’absence d’études
validées évaluant les conditions dans

23
lesquelles s’effectue la réhabilitation des
patients sortis des hôpitaux, analysant leurs
conditions de vie dans la société, étudiant de
façon systématique leur recours aux soins et
les dispositifs mis en place pour répondre à
leurs besoins. Il semble aujourd’hui reconnu
qu’il n’existe pas de corrélation directe entre
l’état clinique psychiatrique des patients
psychotiques et la réussite ou l’échec de leur
insertion sociale ; c’est ce qu’affirment de
façon explicite Widlöcher5 : «le pronostic de la
schizophrénie tient plus à des facteurs
sociaux que thérapeutiques» et Gittelman :
«si on ne s’occupe pas des facteurs sociaux, on
ne traite que la moitié de la maladie».
Ainsi, on observe dans certains cas des
insertions satisfaisantes chez des patients

5 Daniel Widlöcher est psychiatre, docteur en


psychologie et psychanalyste. Il a été président de
l'Association psychanalytique internationale de 2001 à
2005.

24
pour qui le pronostic médical initial semblait
médiocre ou réservé et, inversement, certains
malades au pronostic médical initial
favorable mènent des existences misérables.
Ceci laisse entendre que le devenir de ces
patients dépend d’autres facteurs que les
facteurs cliniques, ces facteurs sociaux ou
socio-environnementaux n’étant pas
clairement individualisés ou reconnus. Par
ailleurs, de nombreux auteurs soutiennent
que pour faire sortir des sujets psychotiques
des hôpitaux psychiatriques et les maintenir
dans de bonnes conditions dans la
communauté, il faut les aider à aménager
leur vie sociale. C’est là un des nouveaux
rôles dévolu à la politique de santé, rôle
médical (en prenant la précaution de
maintenir un continuum dans les soins
psychiatriques, passant si possible par un
réseau d’institutions implantées dans la cité
et d’accès facile à tout moment), mais aussi

25
social, mettant en jeu des pratiques qui
supposent de tenter de résoudre les
difficultés matérielles et sociales rencontrées
inévitablement par ces malades : logement,
ressources financières, démarches
administratives...
On le voit, les discussions concernant
l’étiologie, le diagnostic, le devenir, la prise en
charge et l’accompagnement des patients
psychotiques occupent encore aujourd’hui le
devant de la scène. Les avancées des travaux
scientifiques et l’amélioration des
thérapeutiques pharmacologiques et
psychosociales permettent d’envisager un
avenir plutôt encourageant du point de vue
du soignant. Mais qu’en est-il du point de vue
du patient ? En définitive, quels éléments
concrets peut-on apporter à des sujets en
souffrance qui attendent de nous des
réponses claires face à des questions
élémentaires ? «Qu’est-ce que j’ai, docteur ?»,

26
«Comment ça se soigne ?», «Qu’est-ce que
vous allez faire pour m’aider ?»… Autant
d’interrogations légitimes qu’il nous faut
envisager face à une évolution de la relation
thérapeutique qui se veut de plus en plus
collaborative.
Et dans ce contexte, les pathologies
psychotiques sont actuellement au centre des
préoccupations des psychiatres. Ces maladies
mentales sont source d’interrogations
diagnostiques, psychopathologiques,
étiopathogéniques et thérapeutiques. Et cela
demeure, en dépit des progrès spectaculaires
accomplis notamment dans le champ des
neurosciences, et en dépit de la mise en
œuvre de procédés modernes de prise en
charge et d’assistance pour ce qui concerne la
dynamique de réhabilitation psychosociale.
Ce qui pose donc question, c’est l’articulation
de ces facteurs entre eux. Si les facteurs
biologiques orientent vers la mise en cause

27
d’un terrain constitutionnel particulier, les
facteurs psychosociaux quant à eux font
privilégier l’influence pathogène de
l’environnement et tendent à faire considérer
le processus psychotique comme une réaction
adaptative inappropriée. Actuellement, le
modèle de toute prise en charge
thérapeutique de la schizophrénie impose la
référence aux trois axes que sont la biologie,
la psychologie individuelle et la dimension
sociale. L’ordre des priorités est
habituellement d’ailleurs celui-là, le rôle des
médicaments étant d’abord de réduire la
symptomatologie et de préparer la mise en
œuvre des psychothérapies, ainsi que des
mesures de réinsertion ou de réhabilitation.
Le grand nombre de pistes de recherche
ouvertes au cours de ces dernières années
justifie donc le présent ouvrage, fruit de la
réflexion d’un clinicien aguerri. Fernando
Paulos propose une synthèse des données les

28
plus classiques et les plus récentes
concernant une pathologie encore objet de
nombreuses controverses, et l’on ne peut que
l’en féliciter!

Jérôme PALAZZOLO
Médecin psychiatre liberal à Nice (France)
Professeur au Département Santé de la
Université Internationale Senghor d’Alexandrie
(Egypte)

29
30
Prologue

Cet ouvrage qui parle d'une maladie très


difficile à cerner, la schizophrénie, est
remarquable à au moins trois titres.
Le premier est son accessibilité à tous
ceux qui s'intéressent au sujet qu'ils soient
soignants ou pas. Le second est le côté
didactique avec lequel chaque chapitre est
traité. Le troisième est qu'il est
particulièrement documenté.
Quand on le feuillette on a entre les mains
un document dont l'auteur a manifestement
fait le pari d'écrire un ouvrage scientifique
très complet sur la schizophrénie, destiné à
des professionnels en santé mentale. Il a fait

31
le pari aussi d'écrire un ouvrage qui se veut
non rébarbatif, se lisant avec une facilité
surprenante, qui est donc destiné également
à des non professionnels de la santé mentale.
Marier les deux approches est un pari
souvent difficile à tenir dans ce domaine mais
qui, ici, a été manifestement tenu.
On y trouve toute les informations dont
un patient souffrant de schizophrénie, de
même que ses proches, peuvent avoir besoin
pour gérer cette maladie. On y trouve aussi
toutes les informations dont un psychiatre,
un psychologue, un soignant ou un médecin
généraliste peut avoir besoin pour mieux
aider les patients et mieux soutenir leurs
familles.
On y trouve également des éléments
d'histoire sur la maladie mais aussi sur la
manière avec laquelle sa critérisation s'est
progressivement faite, à travers les années.

32
On y trouve enfin des éléments de
définitions, des données épidémiologiques et
sociodémographiques ainsi que des données
scientifiques complètes aussi bien sur la
neuro anatomie de la maladie, la génétique et
la neurochimie de celle-ci.
Le professionnel y trouvera son bonheur
en prenant connaissance du volet clinique de
la maladie avec sa description sémiologique,
son évolution et sa prise en charge.
Sont rendues ainsi accessibles au lecteur
bon nombre de données actualisées sur la
schizophrénie. Surtout, tous ceux qui
s'intéressent à cette pathologie pourront y
trouver, outre les données scientifiques
essentielles la concernant, des réponses
claires et simples aux questions qu'on ne peut
pas ne pas se poser la concernant.
• A quoi la reconnaît-on?
• Quelles en sont les causes?
• Comment évolue-t-elle?

33
• Comment est-elle traitée
actuellement?
• Quelle est la place de la
psychothérapie, des traitements
chimiques, de l'aide aux familles?
• Est-on condamnés à prendre un
traitement toute sa vie durant ou y a-
t-il une lueur d'espoir pour qu'on vive
sans traitement un jour?
• Comment le patient peut gérer sa
maladie pour qu'elle ne constitue pas
un handicap majeur dans sa vie?
• Quelles perspectives d'avenir pour un
patient souffrant de cette maladie?
Cet ouvrage peut être feuilleté ou
décortiqué, une fois, plusieurs fois. Page
après page, à chaque relecture encore plus,
l'acception "schizophrénie" perd
progressivement de son étrangeté, de son côté
mystérieux et surtout de l'angoisse que

34
soulève en tout un chacun sa simple
évocation.
Petit à petit, en lieu et place de
l'insupportable notion de "cerveau malade de
schizophrénie”, la "personne" souffrant de
cette maladie reprend toute sa place auprès
du lecteur chez lequel se dissipent
rapidement nombre d'idées fausses qu'il
pouvait avoir à propos de celle-ci.
Il se rend ainsi compte, incidemment, que
ces personnes malades ne sont, finalement,
pas si différentes des autres dits normaux.
On peut dès lors s'autoriser à se poser
d'autres questions sur cette incroyable
"schizophrénie" en allant au-delà de celle-ci.
Ne nous interpelle-t-elle pas en effet sur la
vie, sur la relation à l'autre, sur la culture,
sur les stéréotypes… de vraies questions au
demeurant.
Ce livre peut se targuer également de
faciliter la mise en place d'un langage

35
commun sur cette pathologie, facilitant le
dialogue à son sujet, élément essentiel pour
faire avancer sa prise en charge et lutter
contre sa stigmatisation.
De nouveaux traitements plus efficaces avec
beaucoup moins d'effets secondaires voient
régulièrement le jour. Des prises en charge
psychothérapiques et sociothérapiques
adaptées se développent de plus en plus,
permettant d'envisager aujourd'hui, comme
jamais auparavant, de mieux vivre la
maladie et de mieux vivre avec le malade, de
mieux le comprendre, ce sur quoi ce livre fait
très bien le point.
Il autorise ainsi d'aborder la
schizophrénie et les malades qui en souffrent
autrement. Bravo à l'auteur qui, en maniant
une langue qui n'est pas sa langue
maternelle, a su trouver les mots justes pour
intéresser les lecteurs de quelques bords

36
qu'ils soient. Tant mieux pour eux, tant
mieux pour les malades.

Mohamed Hachem TYAL


Psychiatre, psychanalyste, fondateur et
directeur médical de la clinique Villa des
Lilas à Casablanca (Maroc)

37
38
SECTION UN :
La clinique de la schizophrénie

39
40
1
Schizophrénie: histoire du concept

À l'époque préhistorique, un comportement


aberrant était attribué à des notions
magiques et religieuses de forces perverses
qui envahissaient et habitaient un corps
humain. De nombreuses cultures ont traité
les comportements déviants par la pratique
de la trépanation, l'une des premières
interventions chirurgicales connues. La
trépanation a été effectuée en forant un trou
dans le crâne d'une personne vivante pour
libérer les mauvais esprits. Des crânes
trépanés ont été trouvés dans des ruines
péruviennes et dans certaines régions

41
d'Afrique, où la procédure peut encore être
pratiquée. Dans les cultures primitives, les
chamans, qui étaient considérés comme des
guérisseurs et des chefs spirituels,
cherchaient à extraire les pouvoirs négatifs
du corps avec des herbes médicinales ou des
chants et des danses rituels. Fait intéressant,
ceux qui étaient considérés comme des
chamans ou des guérisseurs spirituels
étaient souvent eux-mêmes malades
mentaux. Plus tard, les hallucinations et les
délires ont été attribués au travail du diable
ou à la sorcellerie. Les personnes reconnues
coupables de tels péchés pourraient être
brûlées sur le bûcher, entraînant la mort
malheureuse de nombreuses personnes qui
souffraient très probablement de maladies
mentales graves (Tasman et al., 2008).
Malgré ces opinions religieuses et
spirituelles dominantes sur la maladie
mentale, la théorie scientifique et les

42
hypothèses médicales ont également été
prises en compte. Dans la Grèce antique,
Hippocrate6 expliquait les comportements
aberrants et la folie en les reliant aux
déséquilibres internes des quatre humeurs
corporelles. Il a déclaré que nos émotions, à
la fois joyeuses et douloureuses, viennent du
cerveau. Il est allé plus loin en affirmant que
lorsqu'un cerveau est malade, la folie peut
s'ensuivre. Galen7, un médecin éminent du
Ier siècle après Christ, a attribué également
la maladie mentale aux troubles des
humeurs, une théorie qu'il avait dérivée

6 Hippocrate de Kos, également connu sous le nom


d'Hippocrate II, était un médecin grec de l'ère de
Périclès, considéré comme l'une des figures les plus
marquantes de l'histoire de la médecine.
7 Aelius Galenus ou Claudius Galenus, souvent
anglicisé sous le nom de Galien et parfois connu sous
le nom de Galien de Pergame, était un médecin,
chirurgien et philosophe grec de l'Empire romain.

43
d'Hippocrate. Il a développé la notion
hippocratique et de aristote8 de la manie et
de la mélancolie et a décrit des anomalies de
l'émotion et de la pensée résultant des esprits
et des changements de température dans le
cerveau. De plus, il pensait que les maladies
mentales pouvaient être décomposées en
sous-types, y compris des aspects de paranoïa
et de désespoir (Tasman et al. 2008).
Au XVIIIe siècle, Philippe Pinel9, un
éminent médecin français, faisait partie

8 Aristote était un philosophe et grand mathématicien


grec pendant la période classique de la Grèce antique.
Enseigné par Platon, il est le fondateur du Lycée, de
l'école de philosophie péripatéticienne et de la
tradition aristotélicienne.
9
Philippe Pinel était un médecin français qui a
contribué au développement d'une approche
psychologique plus humaine de la garde et de la prise
en charge des patients psychiatriques, appelée
aujourd'hui thérapie morale.

44
d'une liste croissante de prédécesseurs qui
croyaient que la maladie mentale était une
maladie du système nerveux central et
pouvait être causée par des facteurs
héréditaires ou environnementaux. Dans son
travail avec les malades mentaux, il était
connu pour son traitement compatissant des
patients (Tasman et al., 2008).
Il pensait que les patients gagneraient à
être correctement vêtus et nourris et que,
sauf dans les circonstances les plus extrêmes,
leurs chaînes devraient être enlevées, ce qui
leur permettrait d'être libres dans l'enceinte
de l'hôpital. Il a offert des instructions sur la
façon de traiter les patients potentiellement
violents, avec des techniques humaines qui
sont utilisées à ce jour. Pinel a mis fin à la
pratique courante consistant à regarder les
patients publiquement à des fins de
divertissement. Il a mis en œuvre ces
changements humanitaires dans deux

45
hôpitaux français, Bicêtre et la Salpêtrière.
Pinel a été l'un des premiers nosologies à
classer la maladie mentale en sous-groupes et
à identifier les patients qui avaient des
troubles de l'intellect, des émotions ou de la
volonté. Il a également divisé les patients
entre ceux qui présentaient des symptômes
continus et ceux qui présentaient des signes
de «folie intermittente» (Weiner, 1992). Ces
premiers concepts ont ouvert la voie à notre
conceptualisation de la schizophrénie au
XXIe siècle (Tasman et al., 2008).

Le concept moderne
Notre compréhension moderne sur la
schizophrénie peut commencer par un retour
au XXe siècle. Bien qu'il y ait eu plusieurs
contributeurs influents à la nosologie
psychiatrique précoce, il y a quelques leaders
en psychiatrie qui auraient jeté les bases des
critères diagnostiques actuels. Pour

46
comprendre comment les directives
diagnostiques les plus récentes ont été
élaborées, il faut les replacer dans leur
contexte historique (Tasman et al., 2008).
Emil Kraepelin (1856–1926) était un
psychiatre allemand qui consacra le travail
de sa vie à la description et à la
caractérisation des symptômes manifestés
par ses patients. De ces observations, il a
conclu que tous les malades mentaux ne
souffraient pas de la même maladie. Il a été
l'un des premiers à distinguer les psychoses
maniaco-dépressives des autres maladies
psychotiques chroniques (Kraepelin et
Barclay, 1919). Parmi les grandes
contributions au domaine de la psychiatrie
figurent ses descriptions perspicaces de la
présentation clinique et de l'évolution de ces
maladies (Tasman et al., 2008).
En nommant la maladie chronique qu'il a
vue, Kraepelin a emprunté au psychiatre

47
français Benedict Augustin Morel10, qui dans
les années 1850 avait utilisé le terme
démence précoce pour décrire un jeune
garçon auparavant normal qui manifestait
soudainement des symptômes de
détérioration mentale. Kraepelin, avec une
conception légèrement différente de la
présentation des symptômes, a utilisé le latin
du terme de Morel pour désigner la maladie
plus chronique « démence praecox».
Contrairement à Morel, Kraepelin a souligné
l'issue de la maladie dans ses descriptions. Il
croyait que la démence praecox était
caractérisée par l'apparition précoce des
symptômes suivie d'une évolution
progressive aboutissant à la démence. Plus

10
Bénédict Augustin Morel était un psychiatre
français né à Vienne, en Autriche. Il était une figure
influente dans le domaine de la théorie de la
dégénérescence au milieu du XIXe siècle.

48
tard, il en est venu à croire que tous les
patients atteints de démence praecox ne se
sont pas retrouvés dans un état de démence
et que quelques-uns se sont même rétablis.
Kraepelin a observé, cependant, qu'un thème
commun pour ces patients était qu'ils avaient
un état de repli avec des hallucinations
concomitantes ou des délires bizarres sans
altération de la conscience, du sensoriel ou de
la mémoire (Tasman et al., 2008).
Pour Kraepelin, la description des
symptômes était d’une importance capitale et
il a publié un compte rendu détaillé des
symptômes de ses patients dans une
monographie intitulée Dementia Praecox and
Paraphrenia. Il a divisé les patients en trois
sous-types - hébéphrénique, catatonique et
paranoïde - et a décrit plus tard la
paraphrénie comme une entité clinique
distincte ressemblant à la paranoïa avec des
croyances systématisées ou non

49
systématisées et non caractérisée par la
détérioration de la personnalité comme dans
la démence praecox (Tasman et al., 2008).
Eugen Bleuler (1857–1939) était connu,
entre pour avoir inventé le terme
schizophrénie. Bien que parfois défini à tort
comme un trouble de la personnalité
multiple, ce terme signifie littéralement
« division de l'esprit ». Bleuler a utilisé le mot
pour exprimer sa conviction que cette
maladie mentale était une maladie dans
laquelle différents aspects de la psyché
étaient divisés, ce qui a abouti aux
symptômes classiques qu'il a ensuite décrits
(Tasman et al., 2008). Dans son article
intitulé «Dementia praecox and the groupe of
schizophrenias», il a avancé sa théorie selon
laquelle la schizophrénie ne consistait pas
seulement en une seule maladie avec une
base étiologique, mais en un groupe
hétérogène de maladies avec des

50
caractéristiques distinctives et des cours
cliniques (Bleuler et Zinkin, 1950). Il différait
de Kraepelin en pensant que ces maladies
n'étaient pas aussi souvent caractérisées par
un début précoce et une démence terminale.
Bleuler a élargi et modifié les concepts
kraepeliniens antérieurs, y compris les
subdivisions des diagnostics et inclus la
catégorie de la schizophrénie simple, qui a
finalement été également adoptée par
Kraepelin (Tasman et al., 2008).
L’une de ses contributions les plus
importantes a peut-être été l’accent mis par
Bleuler sur le contenu de la présentation des
symptômes. Pour Bleuler, tous les patients
avaient au moins un symptôme fondamental
ou primaire, mais d'autres symptômes
accessoires ou secondaires se manifestaient
également cliniquement. Les « quatre A » de
Bleuler, comme on les appelle maintenant
communément, consistaient en des

51
symptômes primaires : une ambivalence
profonde, un relâchement des associations,
une perturbation de l'affect (excitation ou
retrait) et l'autisme, qu'il a décrit comme
vivant dans un monde interne et irréaliste,
séparé de l'interaction sociale normale
(Tasman et al., 2008). Bleuler a tenté de
décrire le négativisme, qu'il pensait être non
seulement un résultat d'un trouble moteur,
mais avait également une signification
psychique, qu'il pensait important de
comprendre. Bien que ses descriptions de
symptômes ne soient pas utilisées dans leur
intégralité dans les systèmes modernes de
classification diagnostique en raison de leur
spécificité limitée, les vestiges de ces
descriptions peuvent être vus dans la
quatrième version du manuel diagnostic et
statistic des troubles mentaux, quatrième
édition (Association américaine de
psychiatrie, 2000).

52
Kurt Schneider (1887–1967) a
probablement contribué à nos classifications
diagnostiques actuelles plus que quiconque.
Schneider a étudié les idées de Kraepelin et
de Bleuler lors de sa formation psychiatrique
en Allemagne (Hoenig, 1983). À partir de ses
lectures et de sa propre expérience clinique,
il a formulé une liste de symptômes qui, selon
lui, pouvaient être identifiés chez ses patients
schizophrènes (Tasman et al., 2008).
Sans poser de théories étiologiques,
Schneider a décrit des symptômes de premier
et de deuxième rang, sur la base desquels
étaient les plus susceptibles d'être trouvés
chez un patient schizophrène. Selon
Schneider, le diagnostic de schizophrénie
était approprié si le patient ne présentait
qu'un seul symptôme de premier rang ; les
symptômes de second rang, bien que
fréquents dans la schizophrénie, n'étaient
pas aussi spécifiques. Ses premiers

53
symptômes comprenaient des illusions de
pensées diffuser ; les sentiments d'une force
externe insérant des pensées ou les retirant
de l'esprit ; interférence de la pensée ; et la
sensation de forces influençant le
comportement, la volonté ou les fonctions du
corps. Les symptômes de premier rang
incluent également des expériences
hallucinatoires spécifiques, comme entendre
des voix, souvent deux ou plus, commenter le
comportement du patient ou critiquer le
patient. Les symptômes de second rang
incluaient la paranoïa, les extrêmes affectifs,
l'apathie ou l'absence d'émotions et toute
expérience hallucinatoire autre que celles
déjà décrites. La description de ces
symptômes par Schneider a ouvert la voie
aux critères de diagnostic modernes utilisés
aujourd'hui (Tasman et al., 2008).

54
2
Évolution des critères de diagnostic

Un ensemble spécifique « opérationnalisé »


de critères diagnostiques de la schizophrénie
a été mis en évidence pour la première fois
dans un article publié par Feighner et al.
(1972) du groupe de St. Louis. Ils ont présenté
une liste de symptômes et de signes qui ont
fourni un système fiable pour différencier les
groupes de diagnostic. Le groupe de St. Louis
a mis l'accent sur le schéma et la durée des
symptômes (nécessitant six mois de
symptômes pour parvenir à un diagnostic de
schizophrénie) sans égard à l'étiologie de la
maladie observée. Le groupe de Feighner a

55
proposé qu’un ensemble de critères de
diagnostic cohérents faciliterait et
améliorerait la recherche et le traitement
clinique des patients (Tasman et al., 2008).
Les critères de diagnostic de recherche
ont été développés pour améliorer la fiabilité
du diagnostic dans la recherche, empruntant
de nombreux concepts aux critères de
Feighner et à la tradition Schneiderian.
Contrairement aux critères de Feighner, le
diagnostic pour la schizophrénie ne nécessite
pas six mois de symptômes actifs. Au lieu de
cela, la schizophrénie est divisée en trois
groupes, basés sur des distinctions
temporelles: aiguë (d'une durée de deux
semaines à six mois) ; intermédiaire, c'est-à-
dire subaigu (d'une durée de six mois à deux
ans) ; et chronique (maladie présente depuis
au moins deux ans). Cet ensemble de critères
exclut les patients présentant un syndrome
de l'humeur claire et les assigne soit à un

56
trouble affectif, soit à un trouble schizo-
affectif. Pour un diagnostic de schizophrénie,
les patients doivent avoir présenté deux des
neuf symptômes énumérés, y compris des
idées délirantes, des troubles de la pensée,
des hallucinations ou un comportement
catatonique. Beaucoup de ces symptômes
sont directement dérivés des concepts
schneideriens. Les diagnostics se voient
attribuer un degré de certitude (probable ou
définitif) et sont considérés comme primaires
ou secondaires, en fonction de la présentation
chronologique des maladies concomitantes
(Tasman et al., 2008). Les critères de
diagnostic de recherche sont restés
essentiellement inchangés, car d'autres
systèmes de classification diagnostique ont
été modifiés et révisés, ce qui permet de
comparer des groupes de patients définis de
manière homogène dans le temps (Tasman et
al., 2008).

57
Des aides au diagnostic structurées
composées de questions standardisées ont été
développées pour augmenter la fiabilité des
évaluations diagnostiques. L’examen d’état
actuel de Wing en est un exemple. À l'instar
de la description de Schneider des symptômes
de premier et de second rang, il consiste en
une liste de contrôle des expériences couvrant
une période d'un mois avant l'entretien. Cet
algorithme de symptôme particulier a été
largement utilisé et validé dans le monde
entier depuis sa création en 1970. L’examen
d’état actuel a joué un rôle important dans le
développement des critères de diagnostic de
recherche et, par ailleurs, l'entretien
structuré qui peut être utilisé avec les
critères de diagnostic de recherche, le
calendrier des troubles affectifs et de la
schizophrénie. Plus précisément, les troubles
affectifs et de la schizophrénie est une liste
complète de questions qui correspondent à

58
des symptômes spécifiques. Les troubles
affectifs et de la schizophrénie et les critères
de diagnostic de recherche sont similaires au
l’examen d'état actuel en ce qu'ils mettent
l'accent sur la durée pendant laquelle les
symptômes sont présents et en présence de
psychose, qui sont nécessaires pour le
diagnostic de la schizophrénie (Tasman et al.,
2008).
Les schémas diagnostiques de l’examen
d'état actuel, des critères de Feighner et des
critères de diagnostic de recherche ont
également eu un impact profond sur le
développement de la directive la plus
couramment utilisée pour la nosologie
psychiatrique aux États-Unis, le manuel de
diagnostic et statistique des troubles
mentaux, développé par l'Association
psychiatrique américaine. Ce manuel a subi
plusieurs révisions. La première et la
deuxième version du manuel de diagnostic et

59
statistique des troubles mentales,
maintenant d'un intérêt plus historique, ont
postulé une définition assez large, semblable
à un glossaire, de la schizophrénie. Les
versions ultérieures se sont appuyées sur des
essais sur le terrain et des diagnostics
consensuels de spécialistes collaborateurs
pour la définition, faisant de ce manuel une
ressource importante pour les chercheurs, les
cliniciens, les politiciens, les avocats, les
patients, les membres de la famille et même
les tiers payants (Tasman et al., 2008).
La troisième version du manuel de
diagnostic et statistique des troubles
mentaux, développé dans les années 1970 et
publié par l'Association Américain de
Psychiatrie en 1980, considérait la
schizophrénie de manière beaucoup plus
étroite et, pour la première fois dans le
manuel de diagnostic et statistique des
troubles mentaux, des critères spécifiques

60
étaient requis pour un diagnostic de
schizophrénie. Celles-ci comprenaient une
durée minimale des symptômes, au moins six
mois, qui était également une exigence des
critères de Feighner. Cette décision découle
d'un débat sur la question de savoir si les
épisodes psychotiques plus courts (moins de
six mois) qui se résolvent rapidement sont
considérés comme la même entité
pathologique que le type de maladie plus
chronique et incessant. De plus, les critères
diagnostiques de la troisième version du
manuel de diagnostic et statistique des
troubles mentaux ont mis l'accent sur les
concepts schneidériens plus facilement
validés et ont inclus un système de diagnostic
multiaxial (Tasman et al., 2008).
L'édition révisée de la troisième version
du manuel de diagnostic et statistique des
troubles mentaux a été publiée en 1987. Elle
a été organisée de la même manière que son

61
prédécesseur, c'est-à-dire avec une liste de
critères en lettres, décomposée en listes
numérotées de symptômes spécifiques. Il a
incorporé certains changements importants,
y compris l'exclusion de la psychose
transitoire en ajoutant une présence
minimale d'une semaine de symptômes dans
le critère A, à moins que ces symptômes ne
soient éliminés par un traitement pendant
cette période. La troisième version revue du
manuel de diagnostic et statistique des
troubles mentaux a également éliminé l'âge
maximal d'apparition (quarante-cinq ans) de
la schizophrénie. Cette modification majeure
était basée sur un manque de données
convaincantes à l'appui d'une restriction
d'âge. En fait, depuis la mise en œuvre de ce
changement, plusieurs études ont démontré
que l'épisode index de schizophrénie peut
survenir à tout âge (Howard et al., 2000).
Dans le même ordre d'idées, l'apparition dans

62
l'enfance a été envisagée et le libellé a été
modifié pour permettre la possibilité de
pronostics différentiels (Tasman et al., 2008).
En 1994, a été publié la quatrième version
du manuel de diagnostic et statistique des
troubles mentaux, pour coïncider avec la
publication de la classification statistique
internationale des maladies et des problèmes
de santé connexes, 10e révision, qui a été
publiée par l'Organisation mondiale de la
Santé en 1992. Bon nombre des changements
permettent une plus grande cohérence entre
ces deux systèmes de classification largement
utilisés. Dans la quatrième version du
manuel de diagnostic et statistique des
troubles mentaux, la question des brefs
épisodes psychotiques a été réexaminée et la
durée minimale des symptômes actifs a été
prolongée d’une semaine à un mois, un peu
comme dans la classification statistique
internationale des maladies et des problèmes

63
de santé connexes, 10e révision. Avec un
léger basculement du pendule vers une
conceptualisation bleulérienne, le critère A
met désormais davantage l'accent sur les
symptômes négatifs, y compris l'avolition,
l'affect aplati et l'alogie. Le reste des critères
spécifiques, y compris le critère A et les
critères des syndromes résiduels et
prodromiques, ont été simplifiés par rapport
aux versions antérieures (Tasman et al.,
2008).
Dans la quatrième version du manuel de
diagnostic et statistique des troubles
mentaux, le critère A de la schizophrénie
comprend les délires, les hallucinations, la
parole désorganisée, le comportement
désorganisé ou catatonique et les symptômes
négatifs. Au moins deux de ces symptômes
sont nécessaires pendant la phase active de
la maladie. Cependant, si le patient décrit des
délires bizarres ou des hallucinations

64
auditives consistant en une voix commentant
le comportement du patient ou des voix
conversant, un seul de ces symptômes est
nécessaire pour atteindre le diagnostic. Il est
important de distinguer les symptômes
négatifs, souvent difficiles à apprécier, de la
myriade de facteurs qui peuvent contribuer à
la gravité et à la morbidité grave associées à
la schizophrénie. Les patients qui ne sont pas
motivés pour s'occuper de leur hygiène
personnelle ou qui souffrent d'alogie et d'un
affect aplati sont malheureusement
désavantagés dans la société. L'ajout de
symptômes négatifs en tant que critère
distinct dans la quatrième version du manuel
de diagnostic et statistique des troubles
mentaux reconnaît l'importance de ces
symptômes chez les patients atteints de
schizophrénie (Tasman et al., 2008).
Le critère B traite de la perte de
fonctionnement social et professionnel, pas

65
exclusivement en raison de l'un des éléments
du critère A. Les patients peuvent avoir des
difficultés à maintenir leur emploi, leurs
relations ou leurs résultats scolaires. Si la
maladie se présente à un âge précoce, plutôt
que comme une dégénérescence ou un
renversement de fonction, il peut y avoir une
interruption des gains scolaires et sociaux
continus qui sont appropriés sur le plan du
développement afin que la personne
n'atteigne jamais ce qui était attendu
(Tasman et al., 2008).
Le critère C élimine les patients avec
moins de six mois de perturbation continue et
nécessite à nouveau au moins un mois des
symptômes du critère A. Le critère C permet
aux périodes prodromiques et résiduelles
d'inclure uniquement des symptômes
négatifs ou une version moins sévèrement
manifestée des autres symptômes des
critères A (Tasman et al., 2008).

66
Le critère D exclut les patients qui
présentent un aspect d'humeur plus
convaincant de leur maladie et, par
conséquent, leurs symptômes pourraient
plutôt répondre aux critères d'un trouble
schizo-affectif ou d'un trouble de l'humeur.
Ces deux restrictions imposent une vision
plus étroite du diagnostic de schizophrénie,
ce qui diminue la tendance des psychiatres à
sur diagnostiquer la schizophrénie (Tasman
et al., 2008).

67
68
3
Les sous-types de la schizophrénie

Dans la quatrième version revue du manuel


de diagnostic et statistique des troubles
mentaux, la schizophrénie a été divisée en
sous-types cliniques, sur la base d'essais sur
le terrain de la fiabilité des groupes de
symptômes. Les sous-types sont divisés par
les symptômes les plus importants, bien qu'il
soit reconnu que le sous-type spécifique peut
exister simultanément ou changer au cours
de la maladie. La quatrième version revue du
manuel de diagnostic et statistique des
troubles mentaux initie également un
descripteur dimensionnel facultatif, qui

69
permet à la condition d'être caractérisée par
la présence ou l'absence d'une dimension
symptomatique psychotique, désorganisée ou
négative pendant toute la durée de la maladie
(Tasman et al., 2008).

Type paranoïde
Dans la quatrième version revue du manuel
de diagnostic et statistique des troubles
mentaux, la schizophrénie de type paranoïde
est marquée par des hallucinations ou des
délires en présence d'un sensoriel clair et
d'une cognition inchangée. Un discours
désorganisé, un comportement désorganisé et
un affect plat ou inapproprié ne sont pas
présents à un degré significatif. Les délires
(généralement de nature persécutrice ou
grandiose) et les hallucinations tournent le
plus souvent autour d'un ou plusieurs thèmes
particuliers. En raison de leurs idées
délirantes, ces patients peuvent tenter de

70
tenir l'intervieweur à distance et peuvent
donc paraître hostiles ou en colère lors d'un
entretien. Ce type de schizophrénie peut
avoir un âge d'apparition plus tardif et un
meilleur pronostic que les autres sous-types
(Tasman et al., 2008).

Type désorganisé
La schizophrénie désorganisée,
historiquement appelée schizophrénie
hébéphrénique, présente les symptômes
caractéristiques d'un discours ou d'un
comportement désorganisé, ainsi que d'un
affect plat ou inapproprié (incongru). Les
délires ou hallucinations, s'ils sont présents,
ont également tendance à être désorganisés
et ne sont pas liés à un seul thème. De plus,
ces patients ne seraient pas classés comme
atteints de schizophrénie catatonique. Ces
patients présentent en général des déficits
plus sévères aux tests neuropsychologiques.

71
Selon la quatrième version revue du manuel
de diagnostic et statistique des troubles
mentaux, ces patients ont tendance à avoir
un âge précoce au début, une évolution
ininterrompue et un mauvais pronostic
(Tasman et al., 2008).

Type catatonique
La schizophrénie catatonique a des
caractéristiques uniques qui la distinguent
des autres sous-types de schizophrénie dans
la quatrième version revue du manuel de
diagnostic et statistique des troubles
mentaux. Au cours de la phase aiguë de cette
maladie, les patients peuvent démontrer un
négativisme ou un mutisme marqué, un
retard psychomoteur profond ou une
agitation psychomotrice sévère, une écholalie
(répétition de mots ou de phrases de manière
absurde), un écho praxie (imitant les
comportements d'autrui) ou une bizarrerie du

72
volontariat. Mouvements et maniérismes.
Certains patients présentent une souplesse
cireuse, qui est observée lorsqu'un membre
est repositionné à l'examen et reste dans
cette position comme si le patient était en
cire. Les patients atteints de stupeur
catatonique doivent être protégés contre les
lésions corporelles résultant du retard
psychomoteur profond. Ils peuvent rester
dans la même position pendant des semaines
à la fois. En raison d'un mutisme ou d'une
agitation extrême, les patients peuvent ne
pas être en mesure de signaler des difficultés.
Certains patients peuvent éprouver une
agitation psychomotrice extrême, avec des
postures grimaçantes et bizarres. Ces
patients peuvent nécessiter une surveillance
attentive pour les protéger contre les
blessures ou la détérioration de l'état
nutritionnel ou de l'équilibre hydrique
(Tasman et al., 2008).

73
Type indifférencié
Il n'y a pas de symptôme caractéristique de la
schizophrénie indifférenciée ; c'est donc le
sous-type qui répond au critère A pour la
schizophrénie, mais qui ne correspond pas au
profil de la schizophrénie paranoïde,
désorganisée ou catatonique (Tasman et al.,
2008).

Type résiduel
Le diagnostic de schizophrénie résiduelle,
selon la quatrième version revue du manuel
de diagnostic et statistique des troubles
mentaux, est utilisé de manière appropriée
lorsqu'il y a des antécédents d'épisode aigu de
schizophrénie, mais au moment de la
présentation, le patient ne présente aucun
des symptômes psychotiques ou positifs
associés. Cependant, il existe des preuves
persistantes de schizophrénie se manifestant
par des symptômes négatifs ou des

74
symptômes de bas grade du critère A. Ceux-
ci peuvent inclure un comportement étrange,
certaines anomalies de la pensée processus,
délires ou hallucinations qui existent sous
une forme minimale (Tasman et al., 2008).

75
76
4
Évolution de la maladie

Le modèle le plus influencieux pour le cours


à long terme de la schizophrénie a été proposé
par Kraepelin. Inhérent au terme de la
démence praecox était l'opinion selon laquelle
le cours de cette maladie était similaire à
celui des démences dans lesquelles ils étaient
progressistes avec une aggravation au fil du
temps. Cette trajectoire descendante avait de
profondes implications cliniques et de
recherche tout au long du siècle. Par exemple,
si les patients atteints de schizophrénie ont
récupéré ou même une rémission prolongée,
il était généralement considéré qu'ils avaient

77
été diagnostiqués à tort. En effet, même dans
la troisième version du manuel de diagnostic
et statistique des troubles mentaux, les
patients atteints de schizophrénie ont été
décrits comme rarement récupérant. De plus,
les théories physiopathologiques ont été
influencées par ce modèle en ce que les
processus de maladie progressive ont été
considérables (Tasman et al., 2008).
Le modèle kraepélinien de cette maladie
a été essentiellement incontesté depuis plus
de 50 ans jusqu'à ce que des études
épidémiologiques bien conçues sur la
schizophrénie ont été menées. Dans des
études de suivi à long terme de 20 ans ou
plus, des résultats étonnamment favorables
ont été observés : entre 40 et 66% des
patients avaient soit récupéré ou n'étaient
que légèrement masquées au suivi. Dans
l'étude longitudinale du Vermont de la
schizophrénie (Harding et al., 1987a, 1987b),

78
269 patients en retard qui ont été
institutionnalisés chroniquement dans les
années 1950 ont été suivis en moyenne
trente-deux ans plus tard. Les patients qui
ont rencontré des critères de diagnostic selon
la troisième version du manuel de diagnostic
et statistique des troubles mentaux
rétrospectifs rigoureusement appliqués pour
le trouble de la schizophrénie (N = 118) au
cours de leur indice d'admission dans les
années 1950 ont été trouvés sur le suivi des
résultats qui ont largement varié ; 82% n'ont
pas été hospitalisés dans l'année du suivi,
68% ont affiché des symptômes légers ou sans
symptômes, 81% ont été en mesure de
répondre à leurs propres besoins de base et
plus de 60% avaient un bon fonctionnement
social. Ainsi, ces données indiquent que le
résultat à long terme de la schizophrénie est
hétérogène, avec un nombre sensiblement
plus important de patients ayant de

79
meilleurs résultats que prévu par le modèle
kraépelinien (Tasman et al., 2008).
Sur la base des données épidémiologiques
actuelles, un nouveau modèle du cours
naturel de la schizophrénie a été proposé
(Breier et al., 1991). Ce modèle a trois
phases : une phase précoce marquée par une
détérioration des niveaux de fonctionnement
prémorbides; une phase moyenne
caractérisée par une période prolongée de peu
de changement appelé la phase de
stabilisation ; Et la dernière période, qui
intègre les données de résultat à long terme
viennent de citer, ce qui s'appelle la phase
d'amélioration (Tasman et al., 2008).

Le premier épisode
Un énorme effort clinique et de recherche est
dirigé à l'échelle internationale envers les
patients très précoces de leur maladie et en
particulier lors de leur première pause

80
psychotique en mettant l'accent sur une
intervention précoce et efficace. Premier
épisode offre une occasion unique d'intervenir
tôt et efficacement et éventuellement changer
le cours de la maladie. Il est bien connu qu'il
existe un délai de 1 à 2 ans sur une moyenne
entre le début de la psychose et le début du
traitement (Lieberman et Fenton, 2000).
Cette durée de psychose non traitée est
apparue comme un prédicteur indépendant
de la probabilité et de l'étendue de la
récupération d'un premier épisode de
psychose et éventuellement un facteur
pronostique modifiable. Un grand méta-
analyse a déclaré que la durée plus courte de
la psychose non traitée était associée à une
plus grande amélioration de la gravité des
symptômes positifs et négatifs ainsi que des
résultats fonctionnels (Perkins et al., 2005).
Ces associations étaient indépendantes de
l'effet d'autres variables associées au

81
pronostic, y compris le fonctionnement
prémorbide. Dans les études importantes et
historiques effectuées par le traitement
précoce et l'intervention norvégien sur le
programme de psychose, ils ont ciblé la
population générale, les professionnels de la
santé, les écoles et autres établissements
pertinents avec un programme éducatif
multimédia complet. Avant le programme, la
durée de la psychose non traitée en moyenne
était de 114 semaines (médiane = 26
semaines). Suite au programme, la durée de
la psychose non traitée était de 26 semaines
(médiane = 5 semaines) (Larsen et al., 2000).
Enhaduci par ces conclusions, dans une étude
de suivi, ils ont comparé deux zones en
Norvège avec l'une d'une communauté
intense et une éducation professionnelle
intense, tandis que l'autre n'a pas. La durée
médiane de la durée de la psychose non
traitée dans la zone avec un programme

82
éducatif actif était de cinq semaines et dans
la zone de contrôle de seize semaines
impliquant que, par une simple propagation
d'informations, de la psychoéducation et d'un
programme spécial, la durée de la psychose
non traitée peut être raccourcie avec effets
bénéfiques potentiels (éventuellement
neuroprotectifs) sur le déroulement de la
maladie. De plus, la gravité des symptômes
et le résultat clinique de trois mois étaient
nettement meilleurs dans le programme
d'intervention (Melle et al., 2004). Celles-ci et
d'autres programmes d'intervention précoce
et très précoce introduisent le concept de
"prévention" de la morbidité liée à la
schizophrénie, à l'amélioration du cours de la
schizophrénie et de reporter peut-être le
début de la maladie significative, un
événement remarquablement rare dans
l'histoire de cette maladie dévastatrice.
Beaucoup de tels programmes tentent

83
maintenant des interventions innovantes
(comme celles mentionnées ci-dessus) dans le
monde entier. L'espoir est que de tels
programmes fourniront une neuroprotection
et éventuellement avoir un impact sur la
suicidalité aussi (Tasman et al., 2008).
Larsen et ses collègues (2000) ont
examiné le résultat d'un an dans 43 premiers
patients épisodes et à un suivi d'une année de
56% étaient en rémission, 26% étaient
toujours psychotiques et 18% ont subi de
multiples rechutes. La plus longue durée de
la psychose non traitée et le fonctionnement
prémorbide médiocre prédit plus de
symptômes négatifs et de faible
fonctionnement mondial. La détérioration
clinique semble être corrélée à la durée de la
psychose et du nombre d'épisodes de psychose
(Wyatt, 1991). La détérioration survient
généralement au cours des cinq premières
années suivant l'apparition, puis se

84
stabilisent à un niveau où elles ont des
symptômes persistants et sont altérées dans
leur fonction sociale et professionnelle. Après
cela, une exacerbation supplémentaire peut
survenir, mais elles ne sont généralement pas
associées à une détérioration supplémentaire
(Lieberman, 1999a).
Les études à long terme de la
schizophrénie suggèrent que les symptômes
négatifs ont tendance à être moins communs
et moins graves au début de la maladie, mais
augmentent de la prévalence et de la gravité
des stades ultérieurs. Les symptômes positifs
tels que les illusions et les hallucinations sont
plus fréquents auparavant, tandis que la
désorganisation de la pensée, une incidence
inappropriée et des symptômes moteurs se
produisent plus souvent dans les derniers
stades de la maladie. Une diminution
éventuelle de la prévalence des sous-types
hebephrenic et catatonique de la

85
schizophrénie peut être attribuée à un
traitement efficace et à une éventuelle
arrestation de la progression de la maladie.
Ainsi, avec un traitement efficace, et avec une
conformité à long terme, il est possible de
produire des résultats favorables (Tasman et
al., 2008).
Après l'apparition de la maladie, les
patients souffrent de baisse substantielle des
fonctions cognitives de leurs niveaux
prémorbides. Cependant, il n'est pas clair si,
après le premier épisode, il y a une baisse
cognitive supplémentaire due à la maladie.
Certaines études suggèrent même une
amélioration légère et progressive. Un
nombre accru d'épisodes et la plus longue
durée de la psychose non traitée sont associés
à un plus grand dysfonctionnement cognitif
(Tasman et al., 2008).
Les patients atteints de la première
psychose épisode ont généralement une

86
excellente réponse clinique au traitement
antipsychotique tôt dans leurs maladies par
rapport aux patients atteints de multipisodes
chroniques. Une intervention efficace et
précoce permet d'aider à réaliser une
rémission clinique et de bons résultats
(Lieberman, 2006). Certains suggèrent que
les antipsychotiques de deuxième génération
devraient être utilisés de manière
préférentielle dans le traitement des
premiers patients épisodes avec des troubles
psychotiques (Lieberman, 1996), car ils
constituent un groupe sensible à des
traitements hautement trait et peuvent être
la mieux en mesure d'optimiser le résultat
(Tasman et al., 2008). En outre, les premiers
patients épisodes sont sensibles aux effets
secondaires, en particulier d'effets
secondaires extrapyramidaux et de gain de
poids. Ils nécessitent des doses plus faibles de
médicaments pour atteindre des réponses

87
thérapeutiques. La question de l'adhésion au
traitement revêt une importance cruciale
dans les premiers patients épisodes. Bien que
ces patients réagissent très bien avec des
taux de rémission d'un an supérieur à 80%,
les taux d'attrition d'une année sont aussi
élevés que 60%. Cette question importante
mine la gestion des premiers patients
épisodes pendant cette période critique de
leur maladie (Tasman et al., 2008).
Selon Emsley et al. (2006), le plus
important de la gestion de la gestion des
premiers patients épisodes est une adhésion
non et partielle au médicament. Une
mauvaise adhésion est la plus grande tôt
dans la maladie. Les rechutes et la réponse
partielle entraînent une morbidité accrue et
des déficits durables dans la cognition et la
fonction psychosociale. Dans leur étude de 24
mois impliquant de premiers patients
épisodes atteints de schizophrénie, de

88
schizophréniforme et de trouble
schizoaffectif, des patients ont été traités
avec une longue rispéridone à action
prolongée toutes les deux semaines. La
plupart des patients ont montré une
amélioration clinique avec des taux de
rechute faibles et des taux faibles pour l'arrêt
du traitement pour une raison quelconque.
Ils avaient un taux de rétention de 86%. Les
auteurs suggèrent que plutôt que de réserver
les antipsychotiques injectables à action
prolongée pour les patients chroniques,
difficiles et mal conformités, il est plus sage
de l'utiliser comme un traitement de
première ligne autant que possible (Tasman
et al., 2008).

89
90
5
Maladies similaires à la schizophrénie

Trouble schizo-affectif
Le dilemme diagnostique peut-être le plus
difficile dans les cas où un patient présent à
la fois des symptômes psychotiques et des
symptômes affectifs réside dans la
différenciation entre schizophrénie et trouble
schizo-affectif. Le terme trouble schizo-
affectif a été inventé pour la première fois par
Kasanin (1933). Depuis lors, il y a eu une
certaine controverse concernant cette entité
diagnostique. Il a été inclus dans des études
sur les troubles affectifs et la schizophrénie et

91
a parfois été considéré comme faisant partie
d'un continuum entre les deux, ce qui a
contribué à une partie de la confusion
diagnostique (Tasman et al., 2008).
Dans la quatrième version revue du
manuel de diagnostic et statistique des
troubles mentaux, le trouble schizo-affectif
est traité comme un syndrome clinique
unique. Un patient souffrant de trouble
schizo-affectif doit avoir une période de
maladie ininterrompue au cours de laquelle,
à un moment donné, il présente des
symptômes qui répondent aux critères
diagnostiques d'un épisode dépressif majeur,
d'un épisode maniaque ou d'un épisode mixte
en même temps que les critères
diagnostiques de la phase active de
schizophrénie (critère A pour la
schizophrénie). De plus, le patient doit avoir
eu des délires ou des hallucinations pendant
au moins deux semaines en l'absence de

92
symptômes importants de troubles de
l'humeur au cours de la même période de
maladie. Les symptômes du trouble de
l'humeur doivent être présents pendant une
partie substantielle de la période psychotique
active et résiduelle. Les caractéristiques
essentielles du trouble schizo-affectif doivent
survenir au cours d'une seule période de
maladie ininterrompue où la « période de
maladie » fait référence à la période de
symptômes actifs ou résiduels de la maladie
psychotique et cela peut durer des années et
des décennies. La durée totale des
symptômes psychotiques doit être d'au moins
un mois pour répondre aux critères A de la
schizophrénie et ainsi, la durée minimale
d'un épisode schizo-affectif est également
d’un mois (Tasman et al., 2008).
Les critères d'un épisode dépressif majeur
exigent une durée minimale de deux
semaines d'humeur dépressive ou d'intérêt

93
ou de plaisir nettement diminué. Comme les
symptômes de perte de plaisir ou d'intérêt
surviennent couramment dans les troubles
psychotiques non affectifs, pour répondre aux
critères du trouble schizo-affectif critère A,
l'épisode dépressif majeur doit inclure une
humeur dépressive généralisée. La présence
d'un intérêt ou d'un plaisir nettement
diminué ne suffit pas pour poser un
diagnostic, car il est possible que ces
symptômes apparaissent également dans
d'autres conditions (Tasman et al., 2008).

Trouble psychotique bref et trouble


schizophréniforme
Les distinctions entre le trouble psychotique
bref, le trouble schizophréniforme et la
schizophrénie sont basées sur la durée des
symptômes actifs. La troisième version du
manuel de diagnostic et statistique des
troubles mentaux a adopté une règle de six

94
mois à partir des critères du groupe de St.
Louis. La quatrième version du manuel de
diagnostic et statistique des troubles
mentaux a maintenu l'exigence de six mois de
symptômes actifs, prodromiques ou résiduels
pour un diagnostic de schizophrénie. Un
trouble psychotique bref est un état
psychotique transitoire, non causé par des
conditions médicales ou la consommation de
substances, qui dure au moins un jour et
jusqu'à un mois. Le trouble
schizophréniforme se situe entre les deux et
nécessite des symptômes pendant au moins
un mois et ne dépassant pas six mois, sans
nécessité de perte de fonctionnement
(Tasman et al., 2008).

Trouble délirant
Si les délires décrits par un patient ne sont
pas bizarres (par exemple, les exemples de
délires bizarres incluent la croyance qu'une

95
force ou une personne extérieure a pris le
contrôle de son corps ou que des signaux radio
sont envoyés à travers les bouchons dans les
dents), il est sage considérer le trouble
délirant dans le diagnostic différentiel. Le
trouble délirant est généralement caractérisé
par des types spécifiques de fausses
croyances fixes telles que les types
érotomanes, grandioses, jaloux, persécuteurs
ou somatiques. Le trouble délirant,
contrairement à la schizophrénie, n'est pas
associé à une déficience sociale marquée ou à
un comportement étrange. De plus, les
patients avec les troubles délirants ne
présentent pas d'hallucinations ou
présentent généralement des symptômes
négatifs (Tasman et al., 2008).

96
Trouble affectif avec caractéristiques
psychotiques
Si le patient éprouve des symptômes
psychotiques uniquement pendant les
périodes où des symptômes affectifs sont
présents, le diagnostic est plus susceptible
d'être un trouble de l'humeur avec des
caractéristiques psychotiques. Si le trouble
de l'humeur implique à la fois des épisodes
maniaques et dépressifs, le diagnostic est un
trouble bipolaire. Selon le quatrième version
revue du manuel de diagnostic et statistique
des troubles mentaux, les troubles affectifs
observés chez les patients atteints de
schizophrénie peuvent tomber dans la
catégorie des troubles dépressifs non
spécifiés ailleurs ou des troubles bipolaires
non spécifiés ailleurs (Tasman et al., 2008).

97
Conditions liées à la substance
Les troubles psychotiques, le délire et la
démence causés par la consommation de
substances, dans la quatrième version revue
du manuel de diagnostic et statistique des
troubles mentaux, se distinguent de la
schizophrénie en raison du fait qu'il existe
des preuves évidentes de l'utilisation de
substances entraînant des symptômes. Des
exemples de propriétés psychotomimétiques
de substances comprennent une psychose
dite toxique qui peut ressembler
cliniquement à la schizophrénie,
l'intoxication chronique à l'alcool (psychose
de Korsakoff) et l'administration chronique
d'amphétamines, qui peut conduire à des
états paranoïdes. Par conséquent, les
patients qui présentent des symptômes qui
répondent au critère A de la schizophrénie en
présence de toxicomanie doivent être
réévalués après une période significative

98
d'absence de la substance suspectée et des
tests toxicologiques appropriés doivent être
effectués pour exclure un abus récent de
substances (Tasman et al., 2008).

Conditions médicales générales


Des conditions médicales générales allant de
la carence en vitamine B12 au syndrome de
Cushing ont été associées à une présentation
clinique ressemblant à celle de la
schizophrénie. Étant donné que le pronostic
de la condition médicale associée est meilleur
que celui de la schizophrénie et que la
stigmatisation liée à la schizophrénie est
significative, il est impératif de fournir aux
patients un bilan médical approfondi avant
de poser un diagnostic de schizophrénie. Cela
comprend un examen physique ; analyses de
laboratoire, y compris les tests de la fonction
thyroïdienne, le dépistage de la syphilis et les
taux d'acide folique et de vitamine B12 ; une

99
tomodensitométrie ou une réssonance
magnétique ; et une ponction lombaire
lorsqu'elle est indiquée dans les cas
d'apparition récente (Tasman et al., 2008).

100
6
Données épidémiologiques

Études de l'organisation mondiale de la santé


Trois études majeures menées par
l'Organisation mondiale de la santé ont
fourni aux cliniciens et aux chercheurs des
informations précieuses sur l'épidémiologie
de la schizophrénie. En utilisant des critères
de diagnostic cohérents, en ayant des
échantillons de grande taille dans plusieurs
pays de cultures et de développement
diversifiés, et en incluant des données de
suivi, l'organisation mondiale de la santé a
collecté un ensemble de données important à
partir duquel nous pouvons tirer des

101
informations épidémiologiques (Tasman et
al., 2008).
La première de ces études est connue sous
le nom d'étude pilote internationale sur la
schizophrénie et a été menée de 1969 à 1977.
Cette étude a évalué 1 202 patients dans neuf
pays (Taïwan, Colombie, Tchécoslovaquie,
Danemark, Inde, Nigeria, Royaume-Uni,
États-Unis et ex-Union des Républiques
socialistes soviétiques) en utilisant l'Examen
de l'état actuel de l'aile, qui a été traduit et
retraduit pour assurer la cohérence de
l'évaluation diagnostique dans les langues.
Une deuxième étude majeure, l'évaluation et
la réduction du handicap psychiatrique, a
examiné l'adaptation sociale chez 520
personnes atteintes de schizophrénie dans
sept pays : Bulgarie, République fédérale
d'Allemagne, Pays-Bas, Soudan, Suisse,
Turquie et Yougoslavie. De 1978 à 1986, les
déterminants de l'issue des troubles mentaux

102
graves ont étudié 1 379 patients dans 10 pays
qui avaient demandé de l'aide pour une
maladie mentale et avaient reçu un
diagnostic de schizophrénie probable
(Jablensky et al. 1988). Ces trois études
comprenaient un suivi à long terme avec des
évaluations de la cohorte initiale pendant
une période allant jusqu'à 10 ans. Bien que
ces études aient été menées avec des
échantillons de grande taille dans différents
contextes culturels, la méthodologie était
cohérente, avec des évaluations
diagnostiques effectuées par des
professionnels qualifiés, améliorant la
fiabilité et la validité des conclusions
(Tasman et al., 2008).

Programme de bassin versant


épidémiologique
L'une des entreprises épidémiologiques les
plus complètes aux États-Unis à ce jour, le

103
programme Epidemiological Catchment Area
a été planifié en raison d'un besoin de
données complètes qui répondraient aux
questions concernant la prévalence des
troubles mentaux qui pourraient être
utilisées pour mettre en œuvre des services
pour ceux dans le besoin. Financé par
l'Institut national de la santé mentale, le
programme Epidemiological Catchment Area
a débuté en 1978 en tant que programme
multisite conçu principalement pour
déterminer avec précision les taux de
prévalence de certaines maladies mentales
(Robins et al. 1984). Des entretiens
diagnostiques structurés ont été administrés
à une population de près de 20 000 personnes
résidant dans des zones désignées et les
diagnostics de la troisième version du manuel
de diagnostic et statistique des troubles
mentaux correspondants ont été enregistrés

104
dans un ensemble de données central
(Tasman et al., 2008).

Résultats épidémiologiques: incidence et


prévalence
L'incidence de la schizophrénie est définie
comme le nombre de nouveaux cas dans une
population donnée, généralement pour 1 000
personnes, pendant une période donnée (un
an par convention). Dans une maladie
d'apparition insidieuse, telle que la
schizophrénie, des taux d'incidence précis
peuvent être difficiles à déterminer. Les taux
d'incidence sont souvent calculés a partir des
premières données d'hospitalisation, qui
peuvent ne pas correspondre au moment où
la maladie s'est présentée pour la première
fois. Les taux d'incidence peuvent également
être calculés a partir d'entretiens
rétrospectifs ou d'examens de dossiers, qui
peuvent déformer l'exactitude des taux

105
d'incidence en raison d'une cartographie
imparfaite, des informations historiques peu
fiables fournies par les patients et leurs
familles et des diagnostics rétrospectifs non
validés. Dans tous les cas, l'incidence varie en
fonction des méthodes et des critères
diagnostiques utilisés. Par exemple, l'étude
américano-britannique est souvent citée
comme exemple de variation épidémiologique
basée sur différents critères diagnostiques
(Kramer, 1969). Cette étude, menée dans les
années 1960, a révélé une incidence de
schizophrénie plus faible au Royaume-Uni
qu'aux États-Unis. Il est maintenant
largement admis que cette différence a été
constatée parce qu'une plus large La
définition de la schizophrénie était utilisée
aux États-Unis et elle ne reflétait pas de
véritables différences dans l'incidence de la
schizophrénie dans chaque pays (Tasman et
al., 2008).

106
Les données obtenues à partir des études
de l'Organisation Mondiale de la Santé sont
importantes en partie parce que les mêmes
critères de diagnostic ont été utilisés dans
tous les pays étudiés. Selon les résultats de
l'étude pilote internationale sur la
schizophrénie, la schizophrénie est présente
dans toutes les cultures et les taux
d'incidence pour 1 000 personnes par an
varient de 0,15 au Danemark à 0,42 en Inde.
Cette constatation est corroborée par une
revue de la littérature, dans laquelle
l'incidence de la schizophrénie dans 13 études
représentant sept pays se situe entre 0,11
(Royaume-Uni) et 0,54 (États-Unis) pour
1000 personnes par an (Eaton, 1985). De
petites variations de ces taux d'incidence,
parce qu'ils sont si faibles, ont peu de
signification épidémiologique. De plus, la
fourchette des taux d'incidence de la
schizophrénie diminue considérablement

107
lorsque des critères diagnostiques cohérents
et étroitement définis sont utilisés (Tasman
et al., 2008).
La schizophrénie étant une maladie
chronique, les taux d'incidence doivent, par
définition, être bien inférieurs aux taux de
prévalence. La prévalence est définie comme
le nombre de cas présents dans une
population donnée à un moment ou à un
intervalle de temps donné (par exemple, à un
moment précis, au cours d'une période ou au
cours d'une vie). La prévalence à vie
représente la proportion de personnes qui ont
déjà eu la maladie à un moment donné
(Tasman et al., 2008).
Les taux de prévalence de la
schizophrénie au cours de la vie, sur la base
des données du programme Epidemiological
Catchment Area, étaient d'environ 1%
(intervalle sur trois sites, 1 à 1,9%) (Robins et
al. 1984). Les taux de prévalence ponctuelle

108
basés sur les données de l'étude pilote
internationale sur la schizophrénie n'ont
montré aucune différence significative entre
les centres d'étude: la schizophrénie a été
trouvée universellement avec des fréquences
relativement égales dans une grande variété
de cultures, bien que les données plus
récentes décrites ci-dessous remettent en
question cette situation. L’examen de la
littérature par Eaton a montré une fourchette
de prévalence ponctuelle comprise entre 0,6
et 8,3 cas de schizophrénie pour 1000
personnes dans la population. Le taux de
schizophrénie pour 1000 personnes se situait
dans une fourchette similaire lorsqu'on
examine la prévalence au cours de la vie, la
prévalence ponctuelle et la prévalence au
cours de la période, ce qui, selon Eaton, était
lié au fait que la schizophrénie est une
maladie chronique, mais non mortelle
(Eaton, 1985). Dans une mise à jour de la

109
revue d’Eaton, il a été noté que les différences
méthodologiques pouvaient en partie
expliquer les valeurs aberrantes statistiques
dans les études examinant l’incidence et la
prévalence de la schizophrénie dans
différents pays, quel que soit le type de
prévalence. Des études spécifiques sur des
populations plus petites, comme l’étude
d’Helgason sur l’Islande, ont révélé un risque
de morbidité de 0,9% (qui se rapproche des
taux de prévalence ponctuelle) de la
schizophrénie (Helgason, 1964). Cette étude
a été mis en évidence parce qu'il a examiné
99% des patients dans une population fermée
et soutient les résultats des études plus
larges telles que l'étude du programme
Epidemiological Catchment Area (Tasman et
al., 2008).
Fait intéressant, des études plus petites
ont trouvé des populations spécifiques avec
une prévalence plus élevée ou plus faible de

110
schizophrénie. Par exemple, un taux plus
élevé de schizophrénie a été observé dans une
communauté spécifique du nord de la Suède,
du nord-est de la Finlande, du nord-ouest de
la Croatie et de l'ouest de l'Irlande. Des taux
plus faibles de schizophrénie ont été
constatés, par exemple, dans certaines
parties des Tonga, de la Papouasie-Nouvelle-
Guinée, de Taïwan et de la Micronésie. Aux
États-Unis, la schizophrénie était presque
inexistante dans la communauté huttérite,
une secte protestante vivant dans le Dakota
du Sud. Les épidémiologistes conviennent
généralement que ces communautés peuvent
représenter des résultats aberrants (Tasman
et al., 2008). Cependant, si ces différences de
taux de prévalence sont exactes, plusieurs
théories ont été proposées comme
explications, notamment la précharge
génétique, les différences de régime
alimentaire ou même les différences de

111
facteurs comme l'âge maternel. Les preuves
d'une suggestion suggérant qu'il pourrait y
avoir une baisse de l'incidence de la
schizophrénie étaient incohérentes et
contradictoires (Tasman et al., 2008).
Depuis ces rapports antérieurs, de
nouvelles données épidémiologiques
provenant d’excellentes études ont été
surprenantes. La prévalence à vie des
troubles psychotiques chez les adultes
finlandais était de 3,48% avec 0,87% pour la
schizophrénie. Les données d'une étude
récente de 1458 taux d'incidence de 33 pays
ont révélé des variations jusqu'à 5 fois de
l'incidence de la schizophrénie entre les sites
et une distribution asymétrique des taux
remettant en question la notion créée par les
études de l'organisation mondiale de la santé
selon laquelle la schizophrénie est également
distribuée (McGrath, 2007). Une méta-
analyse a utilisé 1721 estimations de

112
prévalence provenant de 188 études avec des
données originales publiées entre 1965 et
2002 et tirées de 46 pays avec environ 154
140 cas prévalents potentiellement
chevauchants dans une revue systématique
(Tasman et al., 2008). La prévalence
ponctuelle (médiane) était de 4,6 personnes
pour 1 000 ; 3,3 pour la prévalence de période
et 4,0 pour la prévalence à vie (0,4%) pour la
schizophrénie (Tasman et al., 2008). Ces
chiffres sont très différents de ceux rapportés
par d'autres études et il semble que 4 à 8
personnes pour 1 000, plutôt que des nombres
plus élevés déclarés précédemment,
développent une schizophrénie au cours de
leur vie. La prévalence de la schizophrénie
varie de 4 à 7 pour 1 000, les pays du monde
en développement ayant une prévalence plus
faible de la schizophrénie. Les auteurs
rapportent également que cette étude met en
évidence que les symptômes persistent

113
malgré les interventions proposées.
Différents types d'estimations de prévalence
avaient de 3,4 fois pour le point à 4,6 fois pour
la variation de période (Saha et al. 2005). Ce
groupe a analysé davantage les données pour
explorer l'effet de la latitude sur les taux de
prévalence. L'incidence de la schizophrénie
chez les hommes était significativement plus
élevée aux latitudes plus élevées (60 ° ou
plus) et en accord avec une autre étude où il
y avait des naissances de schizophrénie en
excès d'hiver / printemps à des latitudes plus
élevées, ce qui suggère que les hommes
puissent être plus vulnérables aux
expositions liées aux latitudes et à la
schizophrénie. Les estimations de la
prévalence de la schizophrénie étaient
significativement plus élevées aux latitudes
plus élevées par rapport aux bandes de
latitude inférieures. Le risque morbide à vie
était de 7,2 pour mille. Le risque morbide à

114
vie tente d'inclure toute la vie d'une cohorte
de naissance à la fois passée et future et
inclut les personnes décédées au moment de
l'enquête. Le risque morbide à vie est la
probabilité qu'une personne développe le
trouble pendant une période spécifiée de sa
vie ou jusqu'à un âge spécifié. Sur la base
d'une interprétation prudente des données, la
prévalence de la schizophrénie serait plus
faible dans les pays en développement que
dans les pays développés. Des questions sont
soulevées quant à la validité du concept de
l'incidence égale de la schizophrénie à travers
le monde. Certains groupes de migrants,
mais pas tous, ont des taux de schizophrénie
significativement plus élevés. Il existe un
risque accru de schizophrénie associé à un
âge paternel plus avancé, à la famine
prénatale, à la naissance hivernale /
printanière, à une latitude plus élevée, à une
infection prénatale et à des complications

115
liées à la grossesse et à l'accouchement
(Tasman et al., 2008).

116
7
Aspectes sociodémographiques

Âge
L’un des changements majeurs de la
troisième version du manuel de diagnostic et
statistique des troubles mentaux à la
troisième version revue du manuel de
diagnostic et statistique des troubles
mentaux a été la suppression de l’exigence
d’apparition des symptômes avant l’âge de 45
ans pour le diagnostic de la schizophrénie
(Tasman et al., 2008). Cela a conduit à une
acceptation plus universelle du phénomène
de la schizophrénie tardive. La quatrième
version du manuel de diagnostic et

117
statistique des troubles mentaux et la
quatrième version revue du manuel de
diagnostic et statistique des troubles
mentaux ont conservé la révision faite dans
la troisième version revue du manuel de
diagnostic et statistique des troubles
mentaux et la classification mondiale des
maladies inclut désormais la paraphrénie (un
terme utilisé à l’origine par Kraepelin pour
signifier un diagnostic distinct de la démence
praecox en ce que les patients n’ont pas connu
de détérioration) dans une liste de sous-types
de schizophrénie au lieu d’un diagnostic
indépendant. La paraphrénie tardive est
ensuite devenue populaire pour décrire un
trouble délirant paranoïde avec un début
généralement après 60 ans. Ces changements
de nomenclature et de critères nosologiques
acceptés ont grandement affecté les études
épidémiologiques sur la schizophrénie et l’âge
d’apparition (Tasman et al., 2008).

118
Une enquête sur la schizophrénie tardive
a révélé que 28% des patients avaient
commencé la maladie après l’âge de 44 ans et
12% après l’âge de 63 ans, sur la base de 470
revues de dossiers de patients qui avaient
demandé une aide psychiatrique pendant une
période de 20 ans. D’autres études ont
démontré que 23% des patients
schizophrènes avaient un début après la
quarantaine. Le taux de prévalence à 1 an de
la schizophrénie chez les patients âgés de 45
à 64 ans s’est avéré être de 0,6% selon l’étude
du programme Epidemiological Catchment
Area. De plus, dans une étude sur des
patients apparus après l’âge de 44 ans, la
majorité des patients présentaient des
symptômes qui répondaient à tous les
critères de schizophrénie trouvés dans le la
troisième version du manuel de diagnostic et
statistique des troubles mentaux à
l’exception de l’âge requis, ce qui prouve la

119
nécessité de rejeter l’âge maximal. Au début
de la limitation de la troisième version du
manuel de diagnostic et statistique des
troubles mentaux. Ainsi, bien que la majorité
des patients aient un âge précoce au début,
un certain sous-groupe de patients peut avoir
une perturbation qui répond à tous les
critères de la schizophrénie avec un début
dans la quarantaine ou plus tard (Tasman et
al., 2008).
La phénoménologie de la schizophrénie
d’apparition tardive par rapport à la
schizophrénie précoce peut être distincte, les
cas d’apparition tardive ayant un niveau plus
élevé de fonctionnement social prémorbide et
présentant des délires et des hallucinations
paranoïdes plus souvent que des troubles de
la pensée formels, une désorganisation et des
symptômes négatifs. Des études ont
également montré un risque comorbide élevé
de déficits sensoriels, tels qu’une perte

120
d’audition ou de vision, chez les patients
atteints de schizophrénie tardive. Plus
précisément, les patients d’apparition tardive
sont plus susceptibles de signaler des
hallucinations visuelles, tactiles et olfactives
et sont moins susceptibles d’afficher un
aplatissement affectif ou un émoussement
(Howard et al., 2000). Pour les personnes de
plus de 65 ans, les estimations de la
prévalence communautaire varient de 0,1 à
0,5%. L’une des conclusions les plus solides
parmi les cas d’apparition tardive est la
prévalence la plus élevée observée chez les
femmes (Howard et al., 2000). Cela ne semble
pas être dû aux différences entre les sexes
dans la recherche de soins, aux attentes du
rôle de la société ou au délai entre
l’apparition des symptômes et le contact avec
le service. Le groupe international sur la
schizophrénie tardive a suggéré un nouveau
système de classification de la schizophrénie

121
tardive (apparition après l’âge de 44 ans) et
d’une psychose très tardive de type
schizophrène (apparition après 65 ans)
(Howard et al., 2000 ; Folsom et al., 2006). La
schizophrénie «tardive» comprend les
personnes qui sont apparues à l’adolescence
ou au début de l’âge adulte et qui sont
maintenant d’âge moyen ainsi que les
patients atteints de schizophrénie
d’apparition tardive (Folsom et al., 2006). Des
études futures clarifieront la signification de
ces catégories (Tasman et al., 2008).

Sexe
Un vaste corpus de données suggère que, bien
que les hommes et les femmes aient un risque
équivalent à vie, l’âge d’apparition varie
selon le sexe. Bien que certains sites aient
montré des taux de prévalence différents de
la schizophrénie chez les hommes et les
femmes, les taux de prévalence globaux, tels

122
que rapportés dans l’enquête du programme
Epidemiological Catchment Area, ne
différaient pas significativement entre les
sexes. Cependant, il existe des preuves
solides que le début de la schizophrénie est en
moyenne 3,5 à 6 ans plus tôt chez les hommes
que chez les femmes (Riecher-Rossler et
Hafner, 2000). L’étude de l’Organisation
mondiale de la santé dans 10 pays a observé
ce phénomène dans la plupart des cultures
étudiées. Par conséquent, les taux d’incidence
et de prévalence de la schizophrénie selon les
sexes peuvent varier en fonction de l’âge. Fait
intéressant, dans certaines populations
culturelles (par exemple, en Irlande de
l’Ouest, en Micronésie), le rapport de
prévalence de la schizophrénie chez les
hommes pourrait atteindre 2 : 1 (Myles-
Worsley et al., 1999). Des revues
épidémiologiques récentes ont rapporté que
les ratios de taux chez les hommes étaient de

123
1,4 : 1 (McGrath, 2007). Cependant, les
données d’une autre revue systématique ne
l’ont pas confirmé (Saha et al., 2005).
De nombreuses études ont utilisé des
critères de schizophrénie qui doivent
apparaître avant l’âge de 45 ans, ce qui
explique également certains des écarts dans
les résultats. Il existe sans aucun doute un
sous-groupe de patients dont la maladie est
apparue plus tardivement (après 45 ans), et
ce sous-groupe est composé majoritairement
de femmes (Howard et al. 2000). Parmi ces
femmes atteintes de schizophrénie, il existe
une incidence plus élevée de symptômes
affectifs comorbides. Lorsque les effets du
sexe, de la personnalité prémorbide, de l’état
matrimonial et des antécédents familiaux de
psychose sur l’âge d’apparition ont été
supprimés dans une nouvelle analyse des
données d’une étude de l’organisation
mondiale de la santé dans 10 pays, il y a eu

124
une atténuation significative des différences
entre les sexes (Jablensky et Cole, 1997).

Course
Les données du programme Epidemiological
Catchment Area ont montré qu’il n’y a pas de
différence significative dans la prévalence de
la schizophrénie entre les personnes noires et
blanches après correction en fonction de l’âge,
du sexe, du statut socio-économique et de
l’état matrimonial. Ce constat est significatif,
car il réfute des études antérieures qui ont
montré que la prévalence de la schizophrénie
était beaucoup plus élevée dans la population
noire que dans la population blanche
(Tasman et al., 2008). Adebimpe (1994) a
proposé plusieurs facteurs, y compris les
différences raciales dans le comportement de
recherche d’aide, les populations de
recherche, le statut d’engagement et le
traitement, pour expliquer certaines de ces

125
divergences. Des efforts sont faits pour
corriger certains de ces problèmes afin que
les variables épidémiologiques et
l’hétérogénéité de la schizophrénie puissent
être mieux comprises en termes de race,
qu’elle soit noire, blanche, asiatique ou autre
(Tasman et al., 2008).

État matrimonial et fertilité


Une étude des taux de mariage et de
fécondité des personnes atteintes de
schizophrénie par rapport à la population
générale à montré qu’en moyenne, à l’âge de
45 ans, trois fois plus de personnes atteintes
de schizophrénie que de la population
générale sont toujours célibataires (40% des
hommes et 30% des femmes atteintes de
schizophrénie sont toujours célibataires à 45
ans). Des études ont également montré que
les taux de fertilité sont inférieurs chez les
patients atteints de schizophrénie par

126
rapport à la population générale. Ces
observations peuvent être liées, et une étude
plus approfondie du rôle de la fonction
prémorbide, des symptômes négatifs et des
taux de fertilité, y compris les taux chez les
patients non mariés, est justifiée. Avec
l’avènement des médicaments
antipsychotiques plus récents et plus
efficaces, et leur utilisation accrue chez les
patients du premier épisode, il est possible
que nous assistions à une amélioration de la
fertilité et des taux de nuptialité chez les
patients atteints de schizophrénie (Tasman
et al., 2008).

Statut socioéconomique
Pendant de nombreuses années, des études
épidémiologiques ont révélé une incidence et
une prévalence plus élevées de la
schizophrénie dans les groupes à statut socio-
économique inférieur. Avec ces résultats, est

127
venue l’hypothèse que la classe sociale
inférieure pourrait être considérée comme un
facteur de risque plausible de schizophrénie,
peut-être en raison d’un risque plus élevé de
complications obstétricales, d’une mauvaise
nutrition, d’une exposition accrue aux toxines
environnementales ou aux maladies
infectieuses, ou d’une exposition à des
facteurs de stress plus importants. Au cours
du dernier demi-siècle, des études ont montré
que l’incidence réelle de la schizophrénie ne
varie pas avec la classe sociale, sur la base
des taux de première admission, des études
d’adoption et d’une série d’études examinant
la classe sociale des pères des personnes
atteintes de schizophrénie (Tasman et al.,
2008).
Lorsque ces résultats n’ont pas validé la
théorie originale, il est devenu clair qu’un
statut socio-économique inférieur était plus
un résultat qu’une cause de schizophrénie.

128
Cela a conduit à l’acceptation de l’hypothèse
de la dérive descendante, selon laquelle, en
raison de la nature des symptômes
schizophréniques, les personnes qui
développent la schizophrénie sont incapables
d’accéder à un emploi et à des postes dans la
société qui leur permettraient d’atteindre un
statut social plus élevé. Ainsi, ces patients
descendent sur l’échelle socio-économique et,
à cause de la maladie elle-même, ils peuvent
devenir dépendants de la société pour leur
bien-être (Tasman et al., 2008).

Immigration
Les études épidémiologiques des populations
immigrées au début du XXe siècle ont conduit
à supposer que le stress de l’immigration
augmentait le risque de psychose.
Cependant, d’autres études sur
l’acculturation en tant que facteur de risque
de schizophrénie ont donné des résultats

129
mitigés. L’idée opposée, selon laquelle avoir
une maladie mentale augmentait la
probabilité d’émigrer, a également été
examinée (Eaton, 1985). À l’heure actuelle, il
n’y a aucune preuve concluante que
l’émigration augmente le risque de
schizophrénie. De plus, le dépistage de
l’immigration est devenu plus rigoureux
depuis les études précédentes et les
immigrants légaux peuvent donc être moins
susceptibles d’avoir un risque accru de
développer une schizophrénie (Tasman et al.,
2008).
Les taux d’incidence et de prévalence
remarquablement élevés de la schizophrénie
observés chez les migrants afro-caribéens de
deuxième génération, et au Suriname et aux
Antilles néerlandaises respectivement au
Royaume-Uni et aux Pays-Bas sont
déconcertants. Ces résultats ont été
reproduits et les données de 17 études

130
montrent un large éventail de risques relatifs
allant de 1,7 à 13,2 (Eaton et Harrison, 2000).
Une revue systématique récente suggère que
les migrants étaient plus susceptibles de
développer la schizophrénie que les
personnes nées dans le pays (rapport de
risque médian = 4,6). Ces résultats ont été
confirmés par Saha et al. (2005) aussi. Les
biais diagnostiques, les erreurs de
classification ou les facteurs de risque
biologiques ne sont pas responsables de ces
résultats. Ainsi, des facteurs de risque
environnementaux, actuellement inconnus,
ont été proposés pour sous-tendre ces
phénomènes. La relation entre migration et
schizophrénie est complexe et doit être
clarifiée (Bhugra, 2000).

Industrialisation
Avec la présence croissante de malades
mentaux dans les rues des villes modernes, la

131
question s’est souvent posée de savoir si la vie
urbaine ou la société industrialisée, est un
facteur de risque de développement de la
schizophrénie. En fait, il semble y avoir des
données suggérant que les habitants des
zones urbaines ont un risque relatif plus
élevé de schizophrénie que ceux des zones
rurales ou des sites mixtes urbains / ruraux.
Cependant, dans l’étude plus large du même
groupe, la prévalence n’a pas différée selon
l’urbanité (Saha et al., 2005). Torrey et ses
collègues (1997) ont réanalysé les données du
recensement américain de 1880 et ont
constaté que la résidence urbaine était
associée à un risque plus élevé de psychose.
Marcelis et ses collègues (1998) ont analysé
toutes les premières admissions pour
schizophrénie et autres psychoses aux Pays-
Bas entre 1942 et 1978 par lieu de naissance
et ont trouvé une relation statistiquement
significative entre la taille des zones urbaines

132
et l’incidence de la schizophrénie, des
psychoses affectives et autres. En outre, dans
les études de suivi de l’organisation mondiale
de la santé de l’étude pilote internationale
sur la schizophrénie, il y avait une différence
significative dans l’évolution de la
schizophrénie entre les pays industrialisés et
les pays en développement, les personnes
atteintes de schizophrénie dans les pays en
développement ayant une évolution moins
sévère et moins chronique de la maladie.
Maladies (Tasman et al., 2008).
Diverses explications de ces écarts ont été
avancées. Par exemple, dans les zones
industrialisées, la structure familiale peut
imposer plus de tensions sociales au parent
malade, qui est souvent incapable de
travailler et de travailler selon les normes de
la société, alors que dans les pays en
développement, la structure familiale peut
être protectrice, d’autres parents soutenant

133
le parent malade. Une autre explication
possible est un facteur de sélection dans les
pays en développement résultant de la
mortalité infantile plus élevée dans les
sociétés non industrialisées. Selon cette
hypothèse, les enfants des pays moins
développés qui seraient à risque de
schizophrénie n’auraient pas autant de
chances de survivre, faussant ainsi les taux
de prévalence de la schizophrénie dans ces
zones. Cependant, certains suggèrent que ce
facteur de risque d’augmentation de
l’incidence de la psychose dans les zones
urbaines soit plus écologique que génétique.
Une enquête plus approfondie est nécessaire
pour fournir des réponses définitives sur les
raisons pour lesquelles la schizophrénie peut
avoir une prévalence plus élevée et une
évolution plus grave dans les pays
industrialisés (Tasman et al., 2008).

134
Saison de naissance et début
Cette saison de naissance diffère selon les
individus atteints de schizophrénie et la
population générale est désormais largement
acceptée. Ce facteur a été étudié au XXe
siècle, avec l’idée prédominante que le taux
de natalité des personnes atteintes de
schizophrénie est le plus élevé à la fin de
l’hiver (Eaton, 1985). Torrey et ses collègues
(1997) l’ont confirmé, passant en revue
environ 250 études et concluant à un excès de
naissances schizophréniques en hiver. En
fait, il y a une probabilité d’environ 5 à 8%
plus élevée pour les personnes atteintes de
schizophrénie de naître pendant les mois
d’hiver par rapport à la population générale
(Tasman et al., 2008). Cette incidence plus
élevée de naissances hivernales a été
observée dans les deux hémisphères, offrant
une preuve supplémentaire que ce
phénomène est lié aux mois les plus froids

135
plutôt qu’à des mois civils spécifiques
(Tasman et al., 2008).
Il est clair que même si seule une faible
proportion de toutes les personnes atteintes
de schizophrénie naissent pendant les mois
d’hiver, l’écart par rapport à la saisonnalité
des naissances de la population générale (le
nombre de naissances générales culmine au
printemps) est un phénomène frappant.
Cette découverte n’est pas unique à la
schizophrénie, et des différences de
saisonnalité de la naissance ont été décrites
pour la manie, le diabète sucré, le syndrome
de Down, la luxation congénitale de la hanche
et certaines malformations
cardiovasculaires. On peut donc se demander
si cette observation a une signification
étiologique propre à la schizophrénie
(Tasman et al., 2008).
La saison d’apparition a également été
prise en compte dans les enquêtes

136
épidémiologiques sur la schizophrénie. Une
prépondérance de données remontant au
début des années 1800 indique que la saison
estivale est associée à une incidence plus
élevée d’apparition des symptômes. Les taux
de suicide varient également selon la saison,
avec un pic printanier, ce qui indique que
l’interaction de l’environnement et de la
psychopathologie peut avoir une certaine
importance. Des rapports récents faisant état
d’un excès de naissances estivales chez des
patients qui ont un sous-type de
schizophrénie définitif soulèvent des
possibilités intéressantes (Tasman et al.,
2008).

La morbidité et la mortalité
Les coûts économiques de la schizophrénie
ont été estimés à six fois les coûts de
l’infarctus du myocarde. L’organisation
mondiale de la santé a estimé que la maladie

137
mentale représente jusqu’à deux cinquièmes
de tout le financement des personnes
handicapées aux États-Unis. Parmi les sans-
abri de New York, un pourcentage important
des coûts d’hospitalisation était associé aux
patients schizophrènes. Aux États-Unis, le
coût de la schizophrénie en 1994 était de 44,9
milliards de dollars et en augmentation. Au
Royaume-Uni, 5,4% des coûts totaux des
patients hospitalisés par le National Health
Service ont été attribués à la schizophrénie.
Lorsque tous les services ont été combinés,
environ 2,6 milliards de livres sterling ont été
dépensés chaque année pour soigner les
patients atteints de schizophrénie. En
Australie, on estime que la schizophrénie
coûte environ trois milliards de dollars pour
le traitement et en raison de la perte de
productivité (Mowry et Nancarrow 2001).
Une grande partie du coût de la
schizophrénie est due à la morbidité élevée de

138
cette maladie chronique. Les déficits
prémorbides, les déficits cognitifs et les
symptômes négatifs expliquent une grande
partie du handicap. De plus, les patients
schizophrènes dont les évolutions sont plus
sévères peuvent nécessiter des
hospitalisations répétées et peuvent être
incapable de maintenir une vie indépendante
ou un emploi stable (Tasman et al., 2008).
Le taux de mortalité de la schizophrénie
est estimé à deux fois celui de la population
générale. Environ 10% de la mortalité est
secondaire au suicide. Les jeunes patients de
sexe masculin atteints de schizophrénie sont
les plus susceptibles de faire des tentatives de
suicide, en particulier au début de leur
maladie. Le degré d’isolement social,
d’agitation, de dépression, un sentiment de
désespoir, des antécédents de tentatives de
suicide et une perte récente peuvent être
associés à un risque accru de suicide chez les

139
patients schizophrènes (Breier et Astrachan
1984). Il existe également des preuves qu’un
nombre accru de rechutes, de ré-
hospitalisations et de sorties entraîne un
risque accru de suicide. Il a été observé que
les taux de suicide des patients schizophrènes
pourraient augmenter à l’ère des séjours
hospitaliers plus courts et des traitements
communautaires. Cependant, avec
l’avènement des médicaments
antipsychotiques de deuxième génération et
en particulier avec l’utilisation de la
clozapine, il est possible que ce risque de
suicide se stabilise ou diminue en raison de
leurs effets protecteurs possibles contre le
suicide (Meltzer et Okayli, 1995). Clozapine a
une approbation de la Food and Drug
Administration pour le traitement des
patients à haut risque de suicide. Une méta-
analyse récente de Lester (2006) suggère que
le suicide était significativement plus élevé

140
chez les hommes que chez les femmes.
D’autres facteurs menant à une
augmentation des taux de mortalité chez les
patients schizophrènes comprennent une
incidence accrue d’accidents ainsi qu’une
association plus fréquente avec d’autres
maladies médicales (y compris les maladies
cardiovasculaires), l’abus de substances
comorbides, une négligence générale de la
santé, un taux accru de comportements
préjudiciables tels que comme le tabagisme et
une mauvaise alimentation, un accès réduit
aux services de santé et la dépression. Les
résultats d’une cohorte nationale de 2 230
patients finlandais suggèrent que la
mortalité était 10 fois plus élevée chez les
patients qui ne prenaient pas de
médicaments par rapport à ceux qui le
prenaient. Des suicides sont survenus dans
26 cas qui ne prenaient pas de médicaments

141
comparativement à un autre (Tiihonen et al.,
2006).
Dans une étude visant à examiner les
taux de mortalité chez les patients atteints de
maladie mentale grave, Osborn et ses
associés (2007) ont utilisé la base de données
de recherche en médecine générale du
Royaume-Uni, qui est un vaste échantillon
communautaire composé de 46136 personnes
atteintes de maladie mentale grave et de
300426 personnes sans maladie mentale
grave. Ils ont constaté que les patients
atteints de maladies mentales graves ont un
risque accru de décès par maladie
coronarienne et accident vasculaire cérébral
qui n’est pas entièrement expliqué par les
médicaments antipsychotiques, le tabagisme
ou les scores de privation sociale. Les taux de
mortalité par cancer non respiratoire n’ont
pas été augmentés. Ces données confirment
la surmortalité chez les patients atteints des

142
maladies mentales graves et suggèrent
qu’une concentration accrue sur les mesures
préventives potentielles, telles que l’attention
au régime alimentaire et l’exercice, est
particulièrement importante pour ces
personnes (Tasman et al. 2008).

143
144
8
Définitions interculturelles

Tout algorithme de classification


diagnostique pour une maladie telle que la
schizophrénie est nécessairement limitant
dans son applicabilité aux personnes de
cultures différentes. Bien que son utilisation
permette une certaine communication entre
les professionnels de la santé mentale à
l'échelle internationale, il y a forcément des
définitions distinctes culturellement
acceptables qui peuvent être plus utiles sur le
plan clinique pour un groupe spécifique de
personnes. La classification internationale
des maladies, qui en est maintenant à sa 10e

145
révision, a été élaborée par l'Organisation
mondiale de la santé pour fournir un moyen
de collecter des données sur la morbidité et
mortalité associée aux problèmes de santé
dans le monde. Le chapitre sur la maladie
mentale, développé à peu près au même
moment que la quatrième version du manuel
de diagnostic et statistique des troubles
mentaux, est facilement compréhensible pour
ceux qui connaissent la pensée occidentale
(Tasman et al., 2008). Pourtant, le domaine
de la psychiatrie interculturelle est en pleine
expansion. Il y a une prise de conscience
accrue de la nécessité de travailler avec des
patients appartenant à leurs propres origines
culturelles. Les schémas de classification
spécifiques aux régions locales sont souvent
basés sur une pensée historique, religieuse et
traditionnel propre à chaque contexte
(Tasman et al., 2008).

146
À titre d'exemple, dans les schémas de
classification psychiatrique en France, une
distinction importante a été historiquement
faite entre les états psychotiques transitoires
(bouffée délirante) et ce que la psychiatrie
française appelle les états délirants
chroniques. Ces derniers sont subdivisés en
psychose interprétative chronique, psychose
hallucinatoire chronique et psychose
imaginative chronique (Chabrol, 2003). Cela
a conduit à une certaine confusion pour ceux
qui sont familiarisés avec les systèmes
classification internationale des maladies et
manuel de diagnostic et statistique des
troubles mentaux. Les différences cliniques
sont basées sur des différences historiques
entre les concepts kraépéliniens français et
allemands, bien que des classifications
internationales plus récentes aient réduit les
écarts. La caractérisation française d'une
psychose transitoire a contribué en partie à

147
notre conceptualisation du trouble
psychotique bref et de la psychose
schizophréniforme (Chabrol, 2003). Comme
autre exemple, la nosologie psychiatrique
chinoise et les traitements basés sur une
histoire remontant à 3000 ans, sont assez
différents de ceux du manuel de diagnostic et
statistique des troubles mentaux et
représentent un autre exemple de différences
de diagnostic culturel. Les notions chinoises
originales de maladie mentale reposaient,
comme dans la culture occidentale, sur la
philosophie et la religion. Au fur et à mesure
que la médecine chinoise a évolué, les
concepts psychiatriques ont évolué. La
philosophie chinoise du yin et du yang ou les
forces opposées chez tous, a prédominé dans
l'interprétation des symptômes
psychiatriques (Wig, 1990). D'autres
traditions psychiatriques sont basées sur des
histoires mythologiques transmises de

148
génération en génération (Tasman et al.,
2008).
Il faut éviter d'imposer des définitions
occidentales de la psychose aux sociétés non
occidentales. La psychose et les délires, par
définition, doivent être des croyances ou des
expériences qui ne correspondent pas à celles
de l’origine sociale ou culturelle du patient.
Le koro, qui est la croyance que les organes
génitaux se rétrécissent dans l’abdomen, est
un exemple des difficultés à trier ces
questions, basée sur la mythologie chinoise
impliquant la peur de la mort. Bien que cela
soit généralement rare, il y a eu des
épidémies impliquant des communautés
entières qui ont souffert de cette maladie
(Tasman et al., 2008). Selon les normes
occidentales, une personne présentant ce
symptôme pourrait être considérée comme
ayant un trouble psychotique ou délirant et
même éventuellement recevoir un diagnostic

149
de schizophrénie. Un psychiatre occidental
pourrait ne pas reconnaître que dans
certaines régions d'Asie, cela se situe dans les
limites de la culture et équivaudrait à une
névrose par opposition à une psychose
(Tasman et al., 2008).
En Nouvelle-Zélande, les Maoris sont
bien intégrés à leurs voisins européens.
Cependant, tout en occupant des emplois
occidentalisés, la plupart continuent de
rester fidèles à leurs traditions maories. Les
différences de croyances religieuses peuvent
conduire à des questions difficiles pour les
professionnels de la santé mentale, dont la
plupart sont d'origine européenne. Par
exemple, les Maoris qui croient que leur
relation avec les dieux est unique, qu'ils ont
reçu des pouvoirs spéciaux et des messages
des dieux pour protéger les Marae, ou lieu de
rencontre de la communauté tribale, peuvent
être dans les normes culturelles et donc ne

150
répondre à aucun critère de schizophrénie. .
Dans ce contexte, le gouvernement néo-
zélandais soutient depuis longtemps le
respect et la communication interculturels et
a créé des postes de spécialistes de la liaison
culturelle. Ces experts des traditions maories
sont à la disposition des équipes de santé
mentale pour les aider à prendre des
décisions concernant le diagnostic et le
traitement dans un contexte culturel
(Tasman et al., 2008).
Déterminer où s'arrêtent les croyances
liées à la culture et où les délires ou les
comportements inappropriés commencent
dans un monde multiculturel n'est
clairement pas possible en utilisant
uniquement un algorithme écrit tel que la
quatrième version revue du manuel de
diagnostic et statistique des troubles
mentaux. Une étape cruciale vers des soins
cliniques interculturels solides consiste à

151
développer une prise de conscience et un
respect de la diversité. L'utilisation de
l'expertise de personnes familiarisées avec
une culture spécifique permet un diagnostic
et un traitement appropriés de la
schizophrénie dans le monde entier (Tasman
et al., 2008).

152
SECTION DEUX
Les bases étiologiques de la schizophrénie

153
154
9
La génétique de la schizophrénie

La schizophrénie représente un défi de taille


pour les chercheurs en génétique pour
plusieurs raisons: la rareté des antécédents
familiaux multigénérationnels étendus
contenant un grand nombre d’individus
affectés; la preuve croissante de
l’hétérogénéité génétique, telle que plus d’un
phénotype ou plus d’une variante génétique;
un manque d’accord sur le mode de
transmission; et la relation génotype-
phénotype pourrait être davantage fondée
sur les symptômes que sur le diagnostic
(Tasman et al., 2008). Suite à la modélisation

155
génétique des données épidémiologiques et
aux résultats de plusieurs criblages
génomiques pour les gènes de susceptibilité,
la probabilité que la schizophrénie soit un
trouble à un seul gène est peu probable. La
probabilité que plusieurs gènes ayant des
effets importants confèrent une vulnérabilité
à la schizophrénie diminue également. Ainsi,
l’attention s’est déplacée vers de multiples
gènes d’effets faibles à modérés qui peuvent
aggraver leurs effets par des interactions les
uns avec les autres et avec d’autres facteurs
de risque non génétiques. Ainsi, la
schizophrénie est une maladie génétique
complexe qui ne montre pas un modèle
d’hérédité mendélien simple (Tasman et al.,
2008). Malgré ces formidables obstacles,
d’énormes progrès ont été accomplis dans la
recherche de la base génétique de la
schizophrénie. De plus, les protéines
exprimées par les gènes (protéome) sont

156
également importantes pour comprendre le
fonctionnement des cellules étudiées
(Tasman et al., 2008).

Études de prévalence familiale


Il existe maintenant un large consensus sur
le fait que le taux de schizophrénie parmi les
membres de la famille au premier degré des
personnes atteintes de schizophrénie est plus
élevé que dans les familles témoins. Le risque
d’apparition est environ dix fois plus élevé
chez ces personnes que chez les personnes
sans parent au premier degré souffrant de
schizophrénie. Il y a environ six fois et deux
fois plus de chances de développer une
schizophrénie chez les parents de deuxième
et troisième degrés des personnes atteintes
de schizophrénie (Tsuang et al., 2001). De
plus, la prévalence plus élevée des troubles
du spectre de la schizophrénie parmi les
membres de la famille des personnes

157
atteintes de schizophrénie, comme le trouble
schizo-affectif et les troubles de la
personnalité schizoïde et schizotypique,
fournit un soutien pour une base génétique
commune pour cette famille de maladies de
type schizophrène. Différentes études ont
fourni des preuves pour et contre une
prévalence accrue d’autres troubles
psychotiques et maladies affectives non
psychotiques chez les parents de personnes
atteintes de schizophrénie (Tasman et al.,
2008).

Études d’adoption
Les études d’adoption constituent une
stratégie expérimentale puissante pour
examiner le rôle des facteurs génétiques par
rapport aux facteurs environnementaux.
Dans ces études, les taux de schizophrénie
sont comparés chez des parents d’adoptés
avec et sans schizophrénie. Des études

158
danoises sur l’adoption menées dans les
années 1960 et 1970 ont fourni des preuves
convaincantes que les adoptés atteints de
schizophrénie avaient des taux de
schizophrénie plus élevés chez leurs parents
au premier degré que les adoptés témoins
(Kety, 1987). Une nouvelle analyse de ces
données à la fin des années 1980 a confirmé
la conclusion initiale selon laquelle les
parents biologiques des adoptés
schizophrènes avaient des taux de
schizophrénie significativement plus élevés
(4,1%) que les parents biologiques des
adoptés non schizophrènes (témoins) (0,5%)
(Tasman et al., 2008).
En Finlande, une vaste étude sur les
descendants adoptés de mères schizophrènes
a révélé que beaucoup plus de descendants de
mères schizophrènes ont développé eux-
mêmes la schizophrénie (9,1%) que les
enfants témoins (1,1%). Un aspect

159
intéressant de l’étude finlandaise était
l’examen de l’environnement familial dans
les familles adoptives. Une relation a été
trouvée entre un environnement familial
perturbateur et la survenue de la
schizophrénie chez les adoptés. Cela suggère
que les facteurs environnementaux puissent
jouer un rôle dans la manifestation de la
maladie chez les individus génétiquement
sensibles. Cependant, l’étude n’a pas précisé
si l’adopté schizophrène était à l’origine de
l’environnement domestique perturbateur ou
si l’environnement perturbateur avait
contribué à la manifestation de la maladie.
L’évaluation longitudinale des conditions
environnementales tout au long de l’enfance
avant l’apparition de la maladie sera
importante pour résoudre ce problème
(Tasman et al., 2008).
Plusieurs questions méthodologiques
sont importantes pour interpréter les

160
données des études d’adoption, y compris le
statut diagnostique des pères biologiques et
les niveaux de psychopathologie dans les
familles adoptives. Les autres facteurs à
prendre en compte sont l’environnement
intra-utérin, les complications de la
naissance et la durée entre la naissance et le
placement adoptif (Tasman et al., 2008).

Études jumelles
Une autre approche pour examiner les
contributions génétiques à la schizophrénie
implique des études de concordance de paires
de jumeaux dizygotes (non identiques) et
monozygotes (identiques). Les données
disponibles indiquent que la concordance de
la schizophrénie chez les jumeaux dizygotes
est d’environ 8 à 12%. Ce taux est beaucoup
plus élevé que le taux de 1% observé dans la
population générale et comparable au taux de
concordance de la schizophrénie chez les

161
frères et sœurs du premier degré. La
concordance de la schizophrénie chez les
jumeaux monozygotes est d’environ 50%
(Tasman et al., 2008). Même si le taux élevé
de concordance entre les paires de jumeaux
monozygotes est une preuve irréfutable des
contributions génétiques, le fait qu’il ne
dépasse pas 50% suggère un rôle pour des
facteurs supplémentaires, peut-être non
génétiques, dans l’étiologie de la
schizophrénie. De plus, bien que les jumeaux
monozygotes partagent la même information
génétique, il est possible qu’une mutation se
produise chez un membre de la paire de
jumeaux et pas dans l’autre. L’ordre de
naissance des paires de jumeaux et les
différents effets intra-utérins sont d’autres
facteurs à prendre en compte. Une conception
expérimentale attrayante et robuste est
fournie par l’adoption de paires de jumeaux
monozygotes, qui combine efficacement les

162
forces de l’adoption et des méthodologies
jumelles. Le nombre d’ensembles de paires de
jumeaux monozygotes adoptés et atteints de
schizophrénie est relativement faible
(Tasman et al., 2008). Cependant, les
données disponibles sur le nombre limité de
couples répondant à ces critères soutiennent
la forte concordance de la schizophrénie chez
les jumeaux monozygotes (Tasman et al.,
2008).

Études de liens et d’associations


Il y avait énormément d’enthousiasme et
d’espoir à cheval sur les deux approches
prometteuses pour identifier le(s) gène(s)
défectueux responsable(s) de la
schizophrénie : les études de liaison et les
études d’association. Les études de liaison
utilisent des marqueurs génétiques
polymorphes pour tenter d’identifier une
concordance statistique (connue sous le nom

163
de logarithme du score de cotes) entre la
présence du marqueur et la maladie dans les
familles étudiées. Il convient de noter que les
marqueurs génétiques marquent un segment
d’cide désoxyribonucléique
vraisemblablement là où réside le gène
d’intérêt ; ils n’identifient pas
nécessairement eux-mêmes les gènes
mutants. Une fois la liaison établie, la
deuxième étape du travail commence, qui
consiste à rechercher dans le segment d’acide
désoxyribonucléique identifié le gène
défectueux. Cependant, les études de liaison
ont une puissance limitée pour détecter les
gènes de susceptibilité de faible effet, un
scénario le plus probable dans la génétique
des maladies complexes telles que la
schizophrénie. Cela peut être surmonté par
des études d’association (Lichtermann et al.,
2000).

164
Les études d’association utilisent en fait
les gènes candidats eux-mêmes et testent
l’hypothèse hautement spécifie que qu’une
mutation dans le gène candidat se produit à
un taux plus élevé dans la population
d’intérêt (dans ce cas les patients
schizophrènes) que dans les populations
témoins non affectées. Plus récemment, des
échantillons basés sur la famille, tels que des
trios (composés de la personne affectée et des
deux parents, si disponibles), sont collectés
pour éviter la stratification de la population
(Tasman et al., 2008). L’une des limites de
cette approche est qu’elle est tout ou rien;
c’est-à-dire que le gène candidat est ou n’est
pas associé à la maladie. Avec d’énormes
ressources et des efforts consacrés à la
découverte des fondements génétiques de la
schizophrénie et l’absence de progrès
proportionnés, des questions ont été
soulevées pour savoir si la variabilité

165
phénotypique de la schizophrénie a confondu
la recherche de ses causes. Plus précisément,
les résultats incohérents et mal répliqués des
études de liaison et d’association génétiques
utilisant la catégorie diagnostique actuelle
comme seul phénotype de la schizophrénie
étaient décourageants. Cependant, le projet
du génome humain avec ses quelque 23 000
gènes n’a fourni que la plate-forme pour
rechercher les gènes de la schizophrénie. Des
découvertes récentes de gènes pour la
schizophrénie ont été rendues possibles grâce
à une recherche réussie à l’échelle du génome
en utilisant une analyse de liaison pour
cartographier les gènes dans de vastes
domaines candidats. Ceci a été suivi par
l’identification des gènes de susceptibilité
dans cette région soit par un rétrécissement
systématique soit par essais et erreurs. Trois
gènes qui sont apparus comme de solides
candidats pour les gènes de susceptibilité

166
sont le gène de la dysbindine sur le
chromosome 6p (DTNBP1), le gène de la
neuréguline-1 sur le chromosome 8p (NRG1)
et le gène DAOA (anciennement appelé G72 /
G30) sur le chromosome 13q. Fait
remarquable, pour chacun de ces gènes, la
majorité des études ont rapporté des
associations significatives avec des
marqueurs ou des combinaisons de
marqueurs (haplotypes). Des études de
liaison et d’association ont maintenant
impliqué ces locus et plusieurs autres dans le
génome qui semblent susceptibles d’abriter
des gènes conférant un risque de
schizophrénie (Tasman et al. 2008).
Ces événements ont insufflé un nouvel
enthousiasme et un optimisme sur le terrain.
Ainsi, la stratégie de liaison s’est avérée
idéale pour trouver des régions contenant des
gènes à effet majeur qui suivent des modèles
d’héritage identifiables dans les familles. Ce

167
qui semblait difficile à faire auparavant s’est
maintenant produit avec un ensemble
important de régions de liaison confirmées,
dont certaines sont suffisamment solides
pour résister à une correction rigoureuse
pour l’analyse du génome entier (par
exemple, 1q, 6p, 6q, 15q) et d’autres ont été
soutenu par une méta-analyse (8p, 13q, 22q,
etc.). La liaison a été en partie réussie parce
que les régions liées contiennent de multiples
gènes de susceptibilité et ainsi, dans un
échantillon de liaison, différents gènes
ségrégeant dans différentes familles peuvent
contribuer au signal de liaison pour cette
région. En outre, l’approche de liaison a
également grandement bénéficié de la
présence de plusieurs gènes de susceptibilité
présents même jusqu’à 20 centimètres de
distance. Étonnamment, même parmi
certains des gènes les plus systématiquement
répliqués (par exemple, la dysbindine NRG1,

168
DAOA), les allèles et haplotypes associés
diffèrent considérablement d’une étude à
l’autre. Beaucoup pensent qu’une approche
unificatrice et simplificatrice, basée sur la
caractérisation de l’état fonctionnel du gène,
sera l’un des moyens les plus productifs
d’évaluer les effets génétiques (Straub et
Weinberger, 2006; Maier et al., 2006).
La neuréguline 1 a été identifiée comme
gène candidat par cartographie fine d’un
locus sur le chromosome 8p21–22 liés à la
schizophrénie en Islande et répliquée dans
d’autres pays aussi. Aucun polymorphisme
fonctionnel n’a encore été identifié. La
signalisation neuréguline 1, via les
récepteurs ErbB et la régulation à la fois des
récepteurs N-méthyl-D-aspartate et de la
densité postsynaptique 95, a été impliquée
dans la différenciation et la migration
neuronales. Alors que le rôle fonctionnel de
neuréguline 1 dans la schizophrénie n’est pas

169
clair, les études post-mortem suggèrent que
la signalisation neuréguline 1 peut être
améliorée dans la schizophrénie conduisant à
la suppression de la fonction des récepteurs
N-méthyl-D-aspartate compatible avec
l’hypothèse d’hypofonction glutamate de la
schizophrénie (Tasman et al., 2008).
La Dystrobrevin Binding Protein 1 ou
Dysbindin est liée au chromosome 6p et est
largement distribuée dans le cerveau et a été
détectée à la fois pré et postsynaptique, y
compris dans le terminal synaptique de
l’hippocampe. On pense qu’il influence la
neurotransmission du glutamate. La
dysbandine a également été liée à l’hypothèse
d’hypofonction du glutamate. La dysbindine
a été associée à des symptômes négatifs de
schizophrénie et peut-être aussi à une
fonction cérébrale préfrontale (Tasman et al.,
2008).

170
Le gène D Amino Acid Oxidase Activator
est situé sur le chromosome 13. Le D Amino
Acid Oxidase Activator active la D Amino
Acid Oxidase qui oxyde la D-sérine, qui est un
coagoniste des récepteurs du glutamate N-
méthyl-D-aspartate. Là encore, il peut y avoir
un lien avec l’hypothèse du glutamate (Ross
et al., 2006).
En utilisant des stratégies alternatives où
des analyses cytogéniques dans des familles
isolées fortement chargées de schizophrénie
ont été poursuivies, une translocation
chromosomique équilibrée (1 :11) a été
détectée pour congréer. Un gène spécifique
qui n’était pas connu auparavant sur le
chromosome 1 a été régulièrement perturbé
et a été nommé DISC111. Aujourd’hui, DISC1
est en train de devenir le meilleur gène
candidat pris en charge pour la

11Protéine qui chez l'homme est codée par le gène


DISC1.

171
schizophrénie. DISC1 se sépare avec la
schizophrénie, le trouble bipolaire et d’autres
maladies mentales majeures dans un grand
arbre généalogique en Écosse avec des scores
LOD12 de 7. La translocation se situe entre
les exons 8 et 9 du gène DISC1 sur le
chromosome 1. DISC1 semble jouer un rôle
dans le développement du cerveau. Et le
fonctionnement neuronal de l’adulte. Les
rôles développementaux comprennent la
régulation de la migration neuronale, la
croissance des neurites et la maturation
neuronale. Chez l’adulte, il peut moduler la
fonction cytosquelette, la transmission
synaptique et la plasticité. DISC1 interagit

12 LOD signifie "logarithme des cotes". En génétique,


le score LOD est une estimation statistique indiquant
si deux gènes, ou un gène et un gène de la maladie,
sont susceptibles d'être situés à proximité l'un de
l'autre sur un chromosome et sont donc susceptibles
d'être hérités.

172
avec plusieurs protéines impliquées dans les
maladies neuropsychiatriques et
possiblement liées au développement cortical
(Ross et al. 2006; Maier et al., 2006).
Une autre stratégie alternative réussie
est basée sur le principe que l’expression
génique pourrait guider les gènes de
susceptibilité. Les anomalies de la
transmission synaptique et postsynaptique
sont supposées être une caractéristique
cruciale de la schizophrénie. Les
phosphokinases présentes en tant que famille
de protéines candidates impliquées dans la
transmission du signal intracellulaire et sont
codées par des gènes polymorphes; ceux-ci
sont devenus des gènes candidats « chauds ».
Ces variants de séquence d’acide
désoxyribonucléique dans la protéine kinase
B exprimée de manière différentielle (AKT1)
se sont avérés être associés à la schizophrénie
(Maier et al., 2006).

173
Weinberger et al. (2001) ont suggéré que
le gène codant pour l’enzyme postsynaptique
catéchol-méthyl transférase est
préférentiellement impliqué dans le
métabolisme de la dopamine dans le lobe
frontal et est localisé sur le chromosome 22q
– 11. On suppose que la dopamine sous-tend
certains aspects de la cognition dans le lobe
frontal tels que le traitement de
l’information. Sur la base d’études animales,
d’études d’association familiale et d’études de
résonance magnétique fonctionnelle chez des
patients schizophrènes et en population
générale, Weinberger et al. (2001) ont
proposé une hypothèse intéressante selon
laquelle le génotype catéchol-méthyl
transférase avec allèle valénine (type val /
val) peut augmenter le risque de développer
une schizophrénie en raison de son effet sur
le traitement de l’information préfrontal
médié par la dopamine. Cependant, une

174
méta-analyse récente n’a pas trouvé
d’association entre le variant Val du gène
catéchol-méthyl transférase et la
schizophrénie. Dans le cas de catéchol-méthyl
transférase, un gène a défié une association
cohérente avec son variant val / met codant
fonctionnel commun, probablement parce que
d’autres variants fonctionnels du gène ont
évolué pour équilibrer l’effet de ce
polymorphisme. L’association entre les
allèles catéchol-méthyl transférase et la
schizophrénie semble moins frappante que
l’association entre catéchol-méthyl
transférase et la fonction cognitive. La
variation au locus catéchol-méthyl
transférase peut fournir le meilleur exemple
étudié de la relation entre la variation au
locus génétique et l’endophénotype
étroitement lié à la schizophrénie (Ross et al.,
2006). L’interaction entre le génotype
catéchol-méthyl transférase val / met et la

175
consommation précoce de cannabis chez les
adolescents est intéressante. Alors que le
génotype catéchol-méthyl transférase seul
n’avait aucun effet prédictif sur l’émergence
de la maladie schizophréniforme à 25 ans, en
combinaison avec une consommation précoce
de marijuana, le rapport de cotes du risque
pour le génotype val / val était 10 fois plus
élevé que dans la population générale (Straub
et Weinberger, 2006).
Une forte association génétique entre la
schizophrénie et le syndrome de
microdélétion chromosomique, le syndrome
vélocardiofacial, causé par la délétion de 1,5
à 3 Mb dans le chromosome 22q-11 a été
postulée. Environ 20 à 30% des patients
atteints de le syndrome vélocardiofacial
souffrent de schizophrénie ou d’un autre
trouble psychiatrique majeur avec psychose
(Tasman et al., 2008). Les patients atteints
de schizophrénie ont une fréquence accrue de

176
la microdélétion par rapport à la population
générale. La région relative au syndrome
vélocardiofacial comprend au moins 27 gènes
dont catéchol-méthyl transférase. Les
patients avec le syndrome vélocardiofacial
ont une dysmorphie faciale et d’autres
caractéristiques, et sont vraisemblablement
causés par la perte d’une copie de plusieurs
ou de plusieurs gènes dans cette région. Le
syndrome vélocardiofacial ou Di George
survient avec une fréquence d’environ un
naissance sur 6000. Les patients
schizophrènes atteints du syndrome
vélocardiofacial ont des déficits cognitifs plus
graves de mémoire de travail spatiale, de
reconnaissance visuelle et d’attention que le
syndrome vélocardiofacial. Par rapport aux
normales appariées, les patients
schizophrènes atteints du syndrome
vélocardiofacial ont un volume de matière
grise total plus petit, des ventricules latéraux

177
plus grands et une gyrification réduite dans
les lobes frontaux et pariétaux (Jablensky,
2006). Le risque de schizophrénie est trois
fois plus élevé chez les personnes ayant des
troubles d’apprentissage que dans la
population générale et les variantes et
anomalies chromosomiques sont
augmentées. La résonance magnétique
structurelle chez ces personnes révèle des
anomalies de l’hippocampe et de l’amygdale
qui sont plus sévères que chez les personnes
atteintes de schizophrénie seule et très
différentes des personnes atteintes de
troubles d’apprentissage seuls. Le syndrome
vélocardiofacial est également associé à des
troubles d’apprentissage. Le phénotype
associé est très variable avec des
malformations cardiaques congénitales
survenant chez environ 75% des patients
(Muir et al., 2006).

178
Les approches génomiques fonctionnelles
modernes telles que les puces à acide
désoxyribonucléique, basées sur les principes
de l’hybridation des acides nucléiques,
peuvent vérifier un échantillon de tissu pour
la présence de milliers de gènes
simultanément. Par exemple, Mirnics et al.
(2000) ont utilisé des puces à acide
désoxyribonucléique et comparé des
transcriptomes dans la schizophrénie et des
sujets témoins appariés et ont constaté que
seuls quelques groupes de gènes différaient
de manière cohérente entre les sujets et les
témoins. Chez tous les sujets atteints de
schizophrénie, le groupe de gènes le plus
modifié était lié au groupe de gènes de la
fonction de sécrétion du groupe
présynaptique (PSYN) et en particulier à la
« mécanique » de la libération des
neurotransmetteurs. Ainsi, Mirnics et ses
collègues (2000) ont postulé que, comme les

179
gènes les plus touchés dans le groupe
présynaptique variaient selon les sujets de
l’étude (suggérant que la maladie a des
« signatures moléculaires distinctes »), la
schizophrénie peut donc impliquer une
combinaison de différentes séquences liées
facteurs de susceptibilité polygéniques et
adaptations physiologiques qui conduisent à
une altération de la signalisation entre les
neurones. Ils ont trouvé un soutien
supplémentaire pour leur hypothèse à partir
de rapports d’expression réduite du
régulateur de la signalisation de la protéine
G4 chez les personnes atteintes de
schizophrénie. Dans le cerveau, la protéine G
4 (est l’un des 30 membres ou plus de la
famille régulateur de la signalisation des
protéines G qui servent de protéines
d’activation de la GTPase (GAP), qui
réduisent la durée de réponse des neurones
postsynaptiques après la libération de

180
neurotransmetteurs présynaptiques qui se
lient aux récepteurs couplés aux protéines G
(Tasman et al., 2008). Ainsi, Mirnics et al.
(2001) ont suggéré que les déficits
d’expression du groupe présynaptique et de
RGS4 peuvent produire des changements
synaptiques avec des conséquences
physiopathologiques pertinentes pour la
schizophrénie. RGS4 est situé sur la région
chromosomique 1q21–22. Le stress et
d’autres facteurs environnementaux
semblent réguler ce gène. Levitt et al. (2006)
suggèrent en outre que RGS4 pourrait être
une molécule qui pourrait sous-tendre une
vulnérabilité accrue par des mécanismes
génétiques et environnementaux (Tasman et
al., 2008).
Il ne faut pas s’étonner que de nombreux
gènes identifiés jusqu’à présent semblent
avoir un impact biologique sur certains des
processus les plus fondamentaux du

181
développement cérébral, impliquant la
différenciation neuronale, la biologie des
synapses et divers processus impliqués dans
la plasticité neuronale. À l’exception de
DISC1, tous les gènes de susceptibilité
connus codent pour les protéines
synaptiques. Ceci n’est pas surprenant, car il
y a une densité réduite de la colonne
dendritique dans le cortex et l’hippocampe
des patients schizophrènes et des niveaux
diminués de marqueurs synaptiques tels que
la synaptophysine et les protéines de la
complexine ont été observés de manière
cohérente. Le glutamate et le GABA sont des
émetteurs rapides. PRODH (Prolin
Dehydrogenase) et D Amino Acid Oxidase
Activator codent pour les protéines
impliquées dans la signalisation du
glutamate tandis que le récepteur de la
neuréguline-1 ErbB forme un complexe
fonctionnellement important avec les

182
récepteurs N-méthyl-D-aspartate du
glutamate. La dysbindine est impliquée dans
la libération vésiculaire de glutamate dans
l’hippocampe schizophrénique,
l’immunoréactivité de la dysbindine est
diminuée aux terminaisons du glutamate et l’
acide désoxyribonucléique et les protéines
sont diminués dans le cortex préfrontal
schizophrénique (Morrison et Murray, 2006).
Ce sont des développements positifs et
encourageants. De toute évidence, des
techniques plus rapides, innovantes et
sophistiquées ont introduit la recherche
génétique dans une nouvelle ère avec une
promesse renouvelée d’explorer les bases
génétiques des maladies mentales (Tasman
et al., 2008).
Les chercheurs recherchent de toute
urgence des phénotypes de schizophrénie
pour des sous-groupes ou des dimensions qui
peuvent définir des sous-types

183
étiologiquement ou génétiquement distincts
(Tasman et al., 2008). De même, le domaine
aspire à des endophénotypes avec une
architecture plus simple que la schizophrénie
pour éventuellement guider vers de nouvelles
pistes de recherche (Mowry et Nancarrow,
2001). Les caractères latents influencés
génétiquement, qui peuvent n’être liés
qu’indirectement aux symptômes classiques
de la maladie définis dans les principaux
systèmes de classification, sont appelés
«endophénotypes». Ils reflètent une
sensibilité sous-jacente au phénotype de la
maladie (ou à une forme de celui-ci). Dans la
schizophrénie, nous nous intéressons aux
endophénotypes mesurables par des moyens
neurophysiologiques ou
neuropsychologiques. Les caractéristiques
cruciales de tout endophénotype incluent le
fait qu’il peut être mesuré avant l’apparition
explicite de la maladie et qu’il représente la

184
responsabilité génétique des parents non
atteints de probands atteints de la maladie
(Tasman et al., 2008). Par exemple, dans un
trouble génétiquement complexe tel que la
schizophrénie, des locus génétiques distincts
pourraient-ils contribuer à des aspects
distincts du phénotype de la maladie (par
exemple, potentiels évoqués, aspects de la
cognition, etc.) ? (Tasman et al., 2008).
Il a été démontré que les patients atteints
de schizophrénie présentaient des déficits
d’attention soutenue, mesurés par P50 et
d’autres tests de traitement de l’information.
L’analyse de liaison à l’échelle du génome a
montré que le déficit de traitement de
l’information de déclenchement P50 est
héréditaire dans les familles atteintes de
schizophrénie et que la liaison maximale se
situe au locus du chromosome 15q – 14 du
gène du récepteur nicotinique alpha-7 de
l’acétylcholine (Freedman et al., 2001). Les

185
polymorphismes du gène et sa duplication
partielle à proximité sont associés à une
diminution de l’inhibition de la P50 et à un
dysfonctionnement cognitif. Ces données,
ainsi que d’autres sources convergentes de
preuves, y compris des études post mortem,
ont fortement impliqué le récepteur
nicotinique alpha-7 dans la physiopathologie
de la schizophrénie et constituent une cible
potentielle intrigante pour de nouvelles
thérapies pour cette maladie (Tasman et al.,
2008).
Lorsque le test d’association des
haplotypes à risque et des allèles à risque
pour la schizophrénie a été effectué avoir des
ennuis bipolaires, les gènes D Amino Acid
Oxidase Activator et NRG113 se sont avérés

13 La neuréguline 1, ou NRG1, est un gène de la famille


des facteurs de croissance épidermique qui, chez
l'homme, est codé par le gène NRG1. NRG1 est l'une

186
être impliqués dans l’étiologie du trouble
bipolaire avec des variantes du gène de la
dysbindine. Cela favorise-t-il un allèle de
susceptibilité prédisposant commun ? Pour
répondre à cette question, des associations
avec le même haplotype / marqueur dans la
schizophrénie et le trouble bipolaire dans la
même population ont été réalisées par
Schumacher et al. (2004) et Green et al.
(2005), et les données ont pu étayer la
possibilité pour le D Amino Acid Oxidase
Activator et le NRG1gene respectivement
(Tasman et al., 2008). Un modèle similaire
émerge pour DISC1, une analyse raffinée a
proposé des « délires de persécution » pour
expliquer l’association entre l’haplotype D
Amino Acid Oxidase Activator et le trouble
bipolaire et NRG1 avec des caractéristiques

des quatre protéines de la famille des neurégulines qui


agissent sur la famille des récepteurs EGFR.

187
psychotiques incongrues de l’humeur. Ainsi,
des questions sont soulevées quant à la cible
clinique la plus appropriée pour un allèle ou
un haplotype de sensibilité impliqué, des
symptômes de base ou un diagnostic basé sur
des critères ? Maier et al. (2006) observent
qu’il est remarquable de voir comment tous
les gènes à risque identifiés pour la
schizophrénie et le trouble bipolaire
impliquent la transmission glutamatergique
ou le développement des neurones et des
cellules gliales. Ces observations indiquent
des communautés de diagnostic croisé dans la
transmission glutamatergique et le
développement neurologique (Maier et al.
2006). De plus, l’haplotype à risque DTNBP1
est préférentiellement associé à des
symptômes négatifs. Bien que les catégories
diagnostiques soient utiles pour détecter les
gènes de sensibilité, la relation génotype-
phénotype pourrait être davantage basée sur

188
les symptômes que sur le diagnostic. Ainsi,
les développements futurs de la génétique
sont très susceptibles d’avoir un impact sur la
nosologie de la schizophrénie et de la
psychiatrie (Tasman et al., 2008).

Hypothèses virales
La suggestion selon laquelle les maladies
psychotiques peuvent être liées à un
processus infectieux a une longue histoire.
Jean-Etienne Esquirol14 en 1845 a noté que

14 Jean-Étienne Dominique Esquirol était un


psychiatre français. Parmi plusieurs autres œuvres
notables, il a inventé le terme « hallucination ». Il fut
disciple de Philippe Pinel, succédant à son maître en
1811 à la tête de l'hôpital de la Salpêtrière à Paris.
Esquirol fait la différence entre démence (maladie
mentale) et amentia (déficience mentale), selon ses
propres termes, la première est folle, la seconde est
idiote. C'est avec Esquirol que le terme d'idiotie n'est
plus considéré comme une maladie et que le critère
pour l'évaluer devient la performance éducative. Le

189
certaines formes de maladies psychotiques
suivaient des schémas de maladies
« épidémiques ». Au début de ce siècle, Karl
Menninger15 a observé une association entre
l’apparition de la schizophrénie et les
épidémies de grippe. De plus, on sait depuis
longtemps que les caractéristiques cliniques
de l’encéphalite virale peuvent inclure la
psychose et d’autres caractéristiques
ressemblant à celles de la schizophrénie
(Tasman et al., 2008).
Deux éléments de preuve qui ont suscité
le plus d’intérêt quant à la possibilité que les
infections virales soient responsables de la

médecin, du coup, perd le dernier mot en ce qui


concerne le handicap mental, ouvrant les portes de ce
nouveau domaine d'étude au pédagogue.
15 Karl Augustus Menninger était un psychiatre
américain et membre de la famille de psychiatres
Menninger qui a fondé la Menninger Foundation et la
Menninger Clinic à Topeka, Kansas.

190
schizophrénie sont une augmentation des
naissances lors d’épidémies de grippe chez les
personnes qui développent par la suite une
schizophrénie et une augmentation des
naissances hivernales chez les patients
schizophrènes en raison du taux plus élevé
d’infections virales pendant les mois d’hiver
(Tasman et al., 2008). Mednick et al. (1988)
ont signalé une forte association entre les
grossesses pendant l’épidémie de grippe de
1957 à Helsinki, en Finlande, et le
développement ultérieur de la schizophrénie.
De plus, il a été appris que la relation entre
l’exposition virale et la schizophrénie semble
la plus forte lorsque l’exposition a eu lieu au
cours du deuxième trimestre de la grossesse
(Tasman et al., 2008). Ceci est intéressant,
car le deuxième trimestre est une période
critique pour le développement cortical et
limbique. Il a donc été estimé que l’exposition
virale au deuxième trimestre pourrait

191
perturber le développement neuronal dans
des zones clés du cerveau, telles que
l’hippocampe et le cortex préfrontal,
impliqués dans cette maladie. En fait, il
existe des preuves expérimentales provenant
de modèles animaux que l’exposition virale à
ces régions du cerveau en développement
produit des changements neuropathologiques
semblables à ceux observés dans certaines
études post-mortem sur la schizophrénie.
Cependant, la réanalyse des données
précédentes n’a pas permis de détecter une
association significative entre l’exposition in
utero aux épidémies de grippe et la
schizophrénie. De même, les données
d’Australie n’ont pas permis de trouver une
association entre six épidémies de grippe et
la schizophrénie (Morgan et al., 1997). Ces
résultats négatifs et d’autres ont soulevé de
sérieuses questions au sujet de cette théorie.
Il est intéressant de noter que dans la cohorte

192
de naissance de la Finlande du Nord, une
association significative a été trouvée avec le
diagnostic confirmé en laboratoire de
l’infection virale, en particulier la méningite
à Coxsackie B5 au cours de la période
néonatale et le risque de schizophrénie plus
tard (Tasman et al., 2008).
Comme mentionné précédemment,
plusieurs études ont démontré un excès de
naissances hivernales chez les patients
atteints de schizophrénie. Bien que
statistiquement significative, l’association
entre les naissances hivernales et la
schizophrénie semble relativement faible, se
produisant dans moins de 10% des cas. Ainsi,
la saison des naissances reste une question
de recherche intéressante (et non résolue),
mais elle est peu utilisée comme facteur de
risque de la maladie d’un point de vue
clinique. Cependant, l’exposition à la grippe
in utero et les naissances excessives

193
hivernales sont intéressantes, bien que des
preuves indirectes d’une cause virale de
schizophrénie. À ce jour, il n’y a eu aucune
confirmation directe pour aucun agent viral
cette maladie, comme des isolats viraux ou
des résultats cohérents d’anticorps viraux
spécifiques. Cependant, les progrès de la
neurovirologie fournissent de nouvelles
connaissances sur le rôle des virus dans les
maladies du cerveau, conduisant à de
nouvelles hypothèses sur la schizophrénie.
Un domaine concerne la recherche de
rétrovirus neurotropes. Par exemple, le virus
Borna est un agent neurotrope naturel chez
les chevaux et les moutons. Le
développement d’une méthode de test
sérologique pour détecter les anticorps contre
le virus Borna a conduit à la découverte que
ses hôtes comprennent également des
humains et qu’il a un tropisme relatif pour
l’hippocampe. De plus, sa clinique les

194
manifestations vont d’une infection
asymptomatique à des anomalies
comportementales profondes qui ressemblent
à certains aspects de la schizophrénie. Une
association entre les symptômes de déficit,
les anticorps contre le virus Borna et l’excès
de naissances estivales a été rapportée. Il y a
maintenant un effort de recherche actif pour
déterminer si Borna et d’autres virus
neurotropes sont plus fréquents dans la
schizophrénie. Torrey et al. (2006) font un cas
similaire pour que le cytomégalovirus joue un
rôle étiologique dans la schizophrénie en
utilisant des anticorps anti- cytomégalovirus
chez les patients du premier épisode (Tasman
et al., 2008). Cependant, dans les infections
associées à la schizophrénie telles que la
rubéole, la grippe, les virus de l’herpès
simplex-1 et -2, le cytomégalovirus, le
poliovirus et le toxoplasma gondii, ce n’est
pas le virus lui-même qui nuit au

195
développement du cerveau du fœtus, mais
plutôt la réponse aux cytokines de la mère
infectée. De plus, les infections pendant la
grossesse peuvent affecter le développement
du cerveau en libérant des hormones de
stress, en produisant une hypoxie, une
hyperthermie ou une malnutrition ou en
déclenchant une cascade pro-inflammatoire
de réponses cytokines de la mère, du placenta
ou du fœtus (Ross et al., 2006).

Dysfonctionnement immunitaire
Plusieurs groupes de recherche explorent la
possibilité que la schizophrénie soit associée
à une fonction immunitaire altérée, y compris
des altérations de l’auto-immunité. Selon un
rapport récent, des antécédents de maladie
auto-immune étaient associés à une
augmentation de 45% de la schizophrénie, de
la thyrotoxicose, de la maladie de Sjögren, de
la maladie cœliaque, de l’anémie hémolytique

196
acquise et de la cystite interstitielle (Eaton et
al., 2006). L’anticorps anticardiolipine et
l’anticorps antinucléaire, deux auto-
anticorps qui sont utilisés comme marqueurs
de la vulnérabilité auto-immune, se sont
révélés augmentés chez les patients atteints
de schizophrénie dans certaines études sur
cette maladie, mais pas toutes. Des antigènes
d’histocompatibilité spécifiques (antigènes
leucocytaires humains) ont également été liés
à plusieurs maladies auto-immunes et ont été
étudiés dans la schizophrénie avec des
résultats contradictoires. Deux autres
marqueurs pertinents pour la fonction auto-
immune, une réponse proliférative des
lymphocytes T'altérée à la
phytohémagglutinine mitogène et une
production d’interleukine-2 altérée, ont
montré des altérations plus cohérentes chez
les patients atteints de schizophrénie que
dans les populations témoins. Fait

197
intéressant, une relation inverse existe entre
la polyarthrite rhumatoïde et la
schizophrénie. Cela a été expliqué par
certains comme les deux maladies partageant
une étiologie immunitaire commune, de sorte
qu’une fois qu’un individu est affecté par
l’une des maladies, il devient relativement
immunisé contre l’autre. Certains des
travaux les plus intrigants dans ce domaine
se concentrent sur la recherche
d’autoanticorps dirigés contre les tissus
cérébraux. Des rapports récents de
médicaments antipsychotiques atypiques
ayant des effets immunomodulateurs et un
inhibiteur sélectif de la COX-2 (un anti-
inflammatoire anti-inflammatoire non
stéroïdien) ayant des effets positifs sur les
symptômes de la schizophrénie sont
intéressants et fournissent encore une autre
voie de recherche pour comprendre la
complexité de la schizophrénie. Des

198
aberrations immunologiques ont été
associées à la symptomatologie clinique dans
plusieurs études portant sur des symptômes
paranoïdes, des symptômes négatifs et une
symptomatologie aiguë (Strous et Shoenfeld,
2006).

Complications à la naissance
De nombreuses études ont rapporté un taux
plus élevé de complications liées à la
grossesse et à l’accouchement chez les
patientes atteintes de schizophrénie que chez
les populations témoins (Cannon et al., 2002).
Les taux de complications varient
considérablement d’une étude à l’autre,
probablement en raison des difficultés
inhérentes à l’obtention de données
rétrospectives fiables et valides dans ce
domaine. Dans une étude, les deux tiers des
patients schizophrènes et moins d’un tiers
des sujets témoins avaient des antécédents

199
de complications obstétricales. L’hypoxie est
une conséquence possible des complications
de la grossesse et de l’accouchement qui
perturbent le développement cérébral.
L’hippocampe et certaines régions
néocorticales sont particulièrement sensibles
aux carences en oxygène. Ainsi, un
mécanisme proposé pour un rôle des
complications de la grossesse et de
l’accouchement dans la cause de la
schizophrénie implique des dommages
induits par l’hypoxie dans ces zones. Si
certains chercheurs sont d’accord avec cette
théorie, d’autres non. Fait intéressant,
certaines études suggèrent que le taux de
complications obstétricales est plus élevé
dans la schizophrénie précoce, survient plus
souvent chez les hommes, chez les personnes
présentant des symptômes négatifs
importants et sans antécédents familiaux de
schizophrénie (Verdoux et al. 1997).

200
L’incompatibilité du facteur rhésus (Rh)
entre la mère et le fœtus entraîne une
augmentation du risque de schizophrénie
(OR jusqu’à 2,6). On ne sait pas si cela est dû
à une hypoxie ou à une augmentation des
taux de bilirubine ou aux deux (Tasman et
al., 2008).
Une méta-analyse de données portant sur
854 individus de 11 groupes de recherche
(Verdoux et al., 1997) suggère que la relation
entre les complications à la naissance et l’âge
d’apparition a tendance à être linéaire et peut
indiquer un effet causal. Jones et ses
collègues (1998), en utilisant la cohorte de
naissance de la Finlande du Nord impliquant
11 017 patients, ont rapporté un excès de sept
fois parmi les patients schizophrènes atteints
de lésions cérébrales périnatales. Dans une
revue historique et métaanalytique de
Cannon et ses collègues (2002), les
complications de la grossesse, la croissance et

201
le développement anormaux du fœtus et les
complications de l’accouchement étaient
significativement associés au développement
de la schizophrénie, mais la taille des effets
était généralement faible avec des rapports
de cotes inférieurs à 2. Le diabète pendant la
grossesse (OR = 7,76), le décollement
placentaire (OR = 4,02) et le poids à la
naissance <2 000 g (OR = 3,89) avaient des
rapports de cotes plus élevés. Ils élaborent les
lacunes méthodologiques actuelles et
suggèrent la nécessité d’approches nouvelles
et meilleures pour éclairer notre
compréhension de ces associations
importantes (Cannon et al., 2002).
Récemment, ils ont proposé de regrouper les
complications à la naissance sur la base de
modes d’action similaires et ont suggéré les
catégories suivantes : retard de croissance
fœtale, hypoxie périnatale fœtale et
complications prénatales. Ils conceptualisent

202
le retard de croissance fœtale comme l’une
des premières manifestations de la
trajectoire neurodéveloppementale de la
schizophrénie qui comprend des diminutions
des performances motrices, langagières et
cognitives de la petite enfance tout au long de
l’enfance. En outre, sur la base des travaux
réalisés par eux et par d’autres, les
interactions intrigantes entre l’hypoxie
fœtale et le risque génétique de schizophrénie
sur la structure cérébrale les amènent à
postuler que des réductions du volume de
matière grise dans certaines zones corticales
du cerveau, y compris l’hippocampe, se
produisent à la suite d’interactions gène-
environnement. En ce qui concerne les
complications prénatales, la liste des facteurs
de risque continue de s’allonger avec la taille
de l’effet mentionnée comme un rapport de
cotes d’environ 2,0 (Clarke et al., 2006).

203
Les effets des gènes et de l’environnement
sur l’expression des gènes sont appelés
épigénétique. Les expositions
environnementales, même le stress et les
traitements médicamenteux, peuvent
affecter l’expression des gènes. Il peut y avoir
des périodes critiques dans la vie où
l’expression génique à vie peut être établie,
par exemple pendant la vie fœtale. Le fœtus
reçoit des signaux sur la santé et
l’environnement de la mère par la circulation
placentaire, y compris l’état nutritionnel,
l’infection et même le stress. Ces expositions
peuvent déterminer l’expression génétique à
vie du fœtus grâce à un processus appelé
programmation fœtale. Le génotype de
l’individu peut déterminer les conséquences
sur le développement de toute exposition
fœtale ou de toute complication obstétricale
(Lieberman et al., 2006). Cependant, selon
Clarke et al. (2006), les complications

204
obstétricales restent l’un des facteurs de
risque « environnementaux » les mieux
répliqués de la schizophrénie, mais ce ne sont
ni des facteurs de causalité nécessaires ni
suffisants de la schizophrénie. Ainsi, des
recherches plus poussées dans ce domaine et
avec des méthodologies améliorées, il est
possible d’avoir un impact plus fort en
diminuant les effets néfastes et les
interactions entre les facteurs génétiques et
environnementaux (Tasman et al., 2008).

205
206
10
Théories neuroanatomiques

Le cerveau des patients atteints de maladies


psychotiques est examiné depuis des
centaines d'années. À la fin du 19e siècle,
Alzheimer a décrit la perte de neurones
corticaux chez des patients atteints de
démence praecox. En 1915, Southard16 a noté

16 Elmer Ernest Southard était un neuropsychiatre,


neuropathologiste, professeur et auteur américain. Né
à Boston, Massachusetts, Southard a vécu dans la ville
pendant presque toute sa vie. Il a fréquenté la Boston
Latin School et a terminé ses études à l'Université
Harvard. A Harvard, Southard s'est distingué en tant
que joueur d'échecs. Après avoir brièvement étudié en
Allemagne, il est retourné aux États-Unis en tant que

207
une atrophie cérébrale chez les patients. Bien
que ces premiers rapports suggéraient une
lésion cérébrale dans la schizophrénie, ce
n'est que récemment que les outils
d'investigation sont devenus disponibles pour
sonder le cerveau humain de manière
suffisamment détaillée pour confirmer des
anomalies cérébrales dans cette maladie
(Tasman et al., 2008).
Les progrès de l'imagerie cérébrale in vivo
et de la méthodologie post-mortem ont fourni
de nouveaux outils puissants pour les
investigations neuroanatomiques de cette
maladie. L'analyse structurelle du cerveau in
vivo a commencé sérieusement avec la
tomodensitométrie, qui a fourni la preuve la
plus convaincante d'anomalies

pathologiste à l'hôpital d'État de Danvers. Southard a


occupé des postes universitaires à l'Université
Harvard et à sa faculté de médecine.

208
morphologiques dans cette maladie. La
tomodensitométrie a été remplacée par
l'imagerie par résonance magnétique pour les
études morphologiques en raison de sa
résolution anatomique supérieure (résolution
de 1 mm ou moins dans le plan), de sa
capacité à fournir une véritable analyse
volumétrique et tridimensionnelle de régions
cérébrales même minuscules, de la capacité
de segmentation des tissus et parce qu'il
n'implique aucune exposition aux
rayonnements. La tomographie par émission
de positrons, la tomographie par émission de
photons uniques, la ressonance magnétique
fonctionnelle et la spectroscopie ressonance
magnétique in vivo sont des outils d'imagerie
utilisés pour évaluer l'activité fonctionnelle
et neurochimique de régions cérébrales
spécifiques. Le transfert de magnétisation est
une image ressonance magnétique pondérée
en protons qui peut donner des informations

209
sur l'intégrité de la myéline. L'imagerie du
tenseur de diffusion et l'imagerie de diffusion
par balayage linéaire sont des approches de
la ressonance magnétique plus récentes qui
peuvent fournir des informations
sophistiquées sur l'orientation et l'intégrité
des fibres neuronales in vivo. La imagerie du
tenseur de diffusion se concentre sur la
diffusion de l'eau dans le cerveau et mesure
l'anisotropie fractionnaire qui mesure la
direction du flux ou indirectement,
l'alignement des fibres neuronales. Le
coefficient de diffusion apparent mesure la
teneur en eau, élevée ou faible. Les progrès
de la méthodologie post-mortem
comprennent un accès rapide aux cerveaux
après la mort, des groupes témoins bien
appariés, des contrôles de l'exposition aux
antipsychotiques, y compris des études sur
des populations naïves aux antipsychotiques
et l'application de nouvelles techniques de

210
biologie moléculaire. Ce qui suit est un
examen des structures cérébrales les plus
souvent impliquées dans la physiopathologie
de la schizophrénie (Tasman et al., 2008).

Ventricules élargis
Les ventricules sont les espaces remplis de
liquide au centre du cerveau. Le résultat
morphologique le plus cohérent dans la
littérature sur la schizophrénie est une
hypertrophie des ventricules qui a été
confirmée par un grand nombre d'études de
tomodensitométrie et d'imagerie par
résonance magnétique (McCarley et al.,
1999). La taille de l'effet de la
ventriculomégalie a été rapportée à 0,7.
Soixante-dix-neuf pour cent des études bien
conçues rapportent une hypertrophie des
ventricules latéraux. Les études
tomodensitométriques ont eu tendance à
utiliser les rapports ventricule-cerveau pour

211
évaluer la taille ventriculaire latérale et les
études d'imagerie par résonance magnétique
ont utilisé des quantifications plus
sophistiquées. Lawrie et Abukmeil (1998),
dans une revue rapportent une différence
d'environ 40% en volume entre les patients
schizophrènes et les témoins dans toutes les
études d'imagerie par résonance magnétique
volumétrique. Il convient de noter que bien
que les augmentations ventriculaires soient
statistiquement significatives, les ventricules
ne sont pas grossièrement élargis dans la
plupart des cas. En fait, les radiologues lisent
le plus souvent les tomodensitogrammes et
les d'imagerie par résonance magnétique des
patients atteints de schizophrénie comme
d'habitude. En outre, la plupart des études
sur la taille ventriculaire démontrent un
chevauchement entre les patients et les
sujets témoins normaux, indiquant que de
nombreux patients ont des ventricules dans

212
la plage normale. Néanmoins,
l'élargissement des ventricules est la
première constatation systématiquement
rapportée confirmant une anomalie cérébrale
dans la schizophrénie. On rapporte que les
patients souffrant de maladies chroniques
ont une hypertrophie ventriculaire
nettement plus importante que ceux qui sont
dans leur premier épisode. Une
augmentation de la taille ventriculaire avec
la progression de la maladie a également été
rapportée. Dans une étude longitudinale de
dix ans sur les modifications cérébrales de la
schizophrénie, l'hypertrophie ventriculaire
était progressive et non découverte statique
sur le plan du développement. Chez les sujets
du premier épisode, une méta-analyse a
montré que les ventricules latéraux sont
significativement plus gros et que le volume
a tendance à augmenter significativement
longitudinalement (Steen et al., 2006).

213
Beaucoup ont émis l'hypothèse que ces
changements peuvent commencer tôt et
peuvent être détectés avant même le début de
la psychose. Cependant, deux études de
patients dans leur prodrome n'ont pas
montré d'hypertrophie ventriculaire ni sa
progression (DeLisi et al., 2006). En utilisant
la imagerie du tenseur de diffusion, lorsque
des comparaisons ont été effectuées chez des
adolescents à haut risque de schizophrénie et
des témoins, il y avait déjà une teneur élevée
en liquide cérébro-spinal dans le gyrus
parahippocampique gauche et le gyrus
temporal supérieur droit dans ce groupe par
rapport aux témoins. Cependant, il s'agissait
d'un petit échantillon. Certaines études ont
rapporté des déplacements dans la corne
postérieure gauche par rapport aux témoins
et également une corne temporale
disproportionnée du ventricule latéral
gauche dans la schizophrénie ; ces

214
changements sont dans des domaines
importants tels que le noyau caudé,
l'hippocampe, l'amygdale, etc., soulevant
d'importantes questions étiologiques
(Tasman et al., 2008).
La signification physiopathologique de
ventricules plus gros que la normale n'est pas
claire (Lawrie et Abukmeil, 1998). Il a été
rapporté que les ventricules hypertrophiés
peuvent être plus importants chez les
patients plus gravement malades et liés à
une mauvaise réponse aux médicaments
neuroleptiques, bien que ces résultats n'aient
pas été reproduits de manière cohérente. Une
hypertrophie ventriculaire, en particulier
une hypertrophie du troisième ventricule et
de la corne temporale, a été observée chez des
patients atteints de schizophrénie au premier
épisode, ce qui suggère qu'elle n'est pas
secondaire à une exposition chronique aux
neuroleptiques ou à un processus évolutif de

215
la maladie. Cependant, l'élargissement de la
corne frontale est généralement observé dans
les cas chroniques, suggérant d'éventuels
changements progressifs après l'apparition
de la maladie. Les ventricules élargis sont
très probablement une manifestation
secondaire de l'atrophie cérébrale ou d'un
autre processus entraînant des réductions
focales ou généralisées de la masse cérébrale.
En effet, il y a eu de nombreux rapports
d'atrophie cérébrale et de masse réduite dans
la maladie. Des ventricules élargis ont
également été rapportés chez des parents au
premier degré de sujets atteints de
schizophrénie et chez des personnes souffrant
de trouble de la personnalité schizotypique,
ce qui soulève des spéculations intéressantes
sur la question de savoir si la
ventriculomégalie peut être un indicateur du
risque neurodéveloppemental de
schizophrénie (Lencz et al., 2001).

216
Système limbique
Les structures limbiques impliquées dans la
schizophrénie sont l'hippocampe17, le cortex
entorhinal18, le cingulaire antérieur19 et
l'amygdale20. Ces structures ont des fonctions

17
L'hippocampe est une structure située dans les lobes
temporaux du cerveau humain, considérée comme le
siège principal de la mémoire et une composante
importante du système limbique. De plus, il est lié à la
navigation spatiale.
18 Le cortex entorhinal est une zone du cerveau située
dans le lobe temporal médian.
19 Le cortex cingulaire antérieur est l'avant du cortex
cingulaire qui ressemble à un « collier » autour de
l'avant du corps calleux.
20 L'amygdale est une structure cérébrale fortement
impliquée dans la manifestation de réactions
émotionnelles et l'apprentissage de contenu
émotionnellement pertinent. Cette structure présente
un dimorphisme sexuel relatif et est liée à la
manifestation de comportements sociaux. Il existe de
plus en plus de preuves soutenant le rôle de l'amygdale
comme l'une des régions cérébrales les plus

217
importantes pour la mémoire (hippocampe),
l'attention (cingulaire antérieur) et
l'expression émotionnelle et l'affiliation
sociale (amygdale). Le cortex entorhinal sert
de « point de passage » entre l'hippocampe et
le néocortex dans la mesure où les
neurotransmissions entre ces régions de la
synapse dans le cortex entorhinal. Le cortex
entorhinal, l'hippocampe et d'autres
composants du gyrus parahippocampique
sont souvent considérés comme des
structures «mésiotemporelles» en raison de
leur étroite relation anatomique et
fonctionnelle (Tasman et al., 2008).
Il y a plus de rapports d'anomalies dans
l'hippocampe et les structures
mésiotemporelles apparentées que d'autres
structures limbiques dans la schizophrénie

importantes pour l'apparition de comportements


agressifs chez l'homme.

218
(Tasman et al., 2008). En fait, la pathologie
mésiotemporelle est constamment retrouvée
dans les études sur la schizophrénie et les
structures mésiotemporelles sont les
principaux candidats pour le site
neuroanatomique de cette maladie. Cette
région a été impliquée par l'imagerie
cérébrale convergente et les éléments de
preuve post-mortem. L'un des résultats
morphologiques de la ressonance magnétique
les plus cohérents est la réduction de la taille
de l'hippocampe (Breier et al. 1992). De plus,
plus de 25 études post-mortem ont rapporté
des anomalies morphologiques et
cytoarchitecturales dans cette structure. Les
résultats ont inclus une taille et un nombre
de cellules réduits, des réductions de
substance blanche et une disposition
cellulaire anormale. Nelson et ses collègues
(1998), concluent à partir d'une méta-analyse
de 18 études qu'il existe une réduction

219
bilatérale d'environ 4% du volume
hippocampique dans la schizophrénie
(Tasman et al., 2008). Cependant, une
réduction du volume hippocampique n'est pas
rapportée par toutes les études. Dans une
autre revue, Lawrie et Abukmeil (1998) ont
rapporté une réduction d'environ 6% du
complexe hippocampique amygdalien. La
réduction du volume de l'amygdale est
signalée par certains mais pas tous. Dans un
rapport préliminaire très intéressant
d'Australie, les sujets qui ont développé une
schizophrénie avaient des volumes
d'hippocampe gauche plus importants que les
témoins au départ (pendant le prodrome)
avec une réduction ultérieure du volume
après le début de la schizophrénie. Le même
groupe a récemment publié des résultats
portant sur 473 sujets, mesurant les volumes
de l'hippocampe et de l'amygdale chez les
patients atteints de schizophrénie chronique

220
(n = 89), de schizophrénie du premier épisode
(n = 162) et ceux à très haut risque de
psychose (n = 135), et les témoins (Pull, 1993).
Les patients atteints de schizophrénie
chronique avaient des hippocampes
bilatéralement plus petits, les patients
atteints de schizophrénie du premier épisode
avaient réduit le volume de l'hippocampe du
côté gauche, mais pas les patients atteints de
psychose schizophréniforme, de psychose
affective ou d'autres psychoses. Une
hypertrophie bilatérale de l'amygdale n'était
présente que chez les patients non
schizophrènes du premier épisode. Le groupe
à très haut risque (qui a développé ou non une
psychose) n'a présenté aucun changement de
volume de l'hippocampe ou de l'amygdale par
rapport aux témoins (Velakoulis et al., 2006).
Le cingulaire antérieur a été impliqué
dans la schizophrénie en grande partie à
cause des découvertes post-mortem

221
d'interneurones réduits d'acide gamma-
aminobutyrique. De plus, des études
d'imagerie fonctionnelle ont mis en évidence
une activité métabolique altérée à la fois au
repos et pendant les tâches d'attention
sélective dans le cingulaire antérieur chez les
patients atteints de schizophrénie. Les
données de nombreuses études suggèrent de
possibles anomalies neurodéveloppementales
du cingulaire antérieur chez les patients
atteints de schizophrénie (Benes 2000).
Bouras et ses collègues (2001) ont rapporté
que l'épaisseur corticale totale et laminaire
moyenne ainsi que la taille moyenne des
neurones pyramidaux étaient
significativement diminuées dans les parties
dorsale et sous-génitale du cingulaire
antérieur chez les patients schizophrènes
(Tasman et al., 2008). Trente et une études
ont évalué une ou plusieurs des structures du
lobe temporal médial - hippocampe,

222
amygdale, gyrus parahippocampique, cortex
entorhinal - avec 77% rapportant des
résultats positifs; c'est l'un des pourcentages
les plus élevés d'anomalies signalées dans
toutes les régions d'intérêt du cerveau
(Tasman et al., 2008).

Lobe temporal
Le gyrus temporal supérieur21 est impliqué
dans le traitement auditif et, avec des parties
du cortex pariétal inférieur, est une zone
d'association hétéromodale qui comprend la
région de Wernicke22, un centre du langage.

21 Situé en bas du sillon latéral et en haut du sillon


temporal supérieur.
22
Carl Wernicke était un médecin, anatomiste,
psychiatre et neuropathologiste allemand. Il est connu
pour ses recherches influentes sur les effets
pathologiques de formes spécifiques d'encéphalopathie
et également pour l'étude de l'aphasie réceptive, qui
sont toutes deux communément associées au nom de

223
En raison du rôle important qu'il joue dans
l'audition, il a été émis l'hypothèse d'être
impliqué dans les hallucinations auditives
(Tasman et al., 2008). En effet, les études de
résonance magnétique ont montré que la
taille du gyrus temporal supérieur était
réduite dans la schizophrénie et ont trouvé
une relation significative entre ces réductions
et la présence d'hallucinations auditives. De
même, la région de Wernicke, qui est
impliquée dans la conception et l’organisation
de la parole, a été émise comme médiatrice du
trouble de la pensée de la schizophrénie, en
particulier de la désorganisation

Wernicke et appelées respectivement encéphalopathie


de Wernicke et aphasie de Wernicke. Ses recherches,
ainsi que celles de Paul Broca, ont conduit à des
réalisations révolutionnaires de la localisation des
fonctions cérébrales, en particulier dans la parole. En
tant que tel, la zone de Wernicke (alias Wernicke's
Speech Area) a été nommée d'après le scientifique.

224
conceptuelle. Le soutien de cette hypothèse
provient d’un rapport d’un patient atteint de
lésions vasculaires et autres de cette région
qui produisent l’aphasie de Wernicke, une
perturbation dans l’organisation de la parole
qui ressemble au trouble de la pensée de la
schizophrénie. Des études de résonance
magnétique ont trouvé une relation entre les
anomalies morphologiques dans cette région
et la désorganisation conceptuelle dans la
schizophrénie (Shenton et al., 1992).
McCarley et ses collègues (1999) ont passé en
revue 118 études de résonance magnétique
publiées de 1988 à 1998 ; 62% des 37 études
du lobe temporal entier ont montré une
réduction de volume ou une asymétrie
anormale. Sur les 15 études étudiées, 80%
ont montré des anomalies du gyrus temporal
supérieur, le pourcentage le plus élevé de
toute région corticale d'intérêt. Cette
différence semble être en grande partie due à

225
la matière grise. La plupart des études, y
compris celles impliquant des patients du
premier épisode, rapportent des anomalies
du planum temporale (zone liée au langage)
avec des réductions spécifiques de la matière
grise gyrus temporal supérieur postérieure
gauche. Selon les auteurs, le pourcentage
plus élevé d'anomalies dans des régions
d'intérêt spécifiquement définies du lobe
temporal médial et du gyrus temporal
supérieur suggère une distribution non
diffuse des changements structurels du lobe
temporal. Il a été démontré que la réduction
des volumes planum temporaux était
associée à des symptômes positifs. Narr et
coll. (2004) ont isolé les déficits de volume
régionaux chez les patients qui vivent leur
premier épisode de schizophrénie en utilisant
deux techniques d'analyse d'images de
surface informatisées novatrices et
complémentaires. Plus précisément, ils ont

226
comparé les distances radiales de
l'hippocampe et les distributions
périhippocampiques du liquide céphalo-
rachidien entre les groupes de diagnostic à
des milliers d'emplacements homologues de
la surface de l'hippocampe permettant
l'identification de très grands changements
dans la structure de l'hippocampe. Ils ont
interprété les résultats pour suggérer que les
réductions de volume résultaient de
processus neurodéveloppementaux perturbés
plutôt que de processus neurodégénératifs
(Tasman et al., 2008). Les patients sans
exposition préalable aux antipsychotiques
avaient des volumes hippocampiques plus
petits que le groupe sain (Tasman et al.,
2008).
Lorsque des études de imagerie du
tenseur de diffusion ont été effectuées chez
des adolescents à haut risque de
schizophrénie, des changements se

227
produisaient déjà dans le gyrus temporal
supérieur gauche suggérant que peut-être,
les changements atrophiques se produisent
tôt. Les auteurs postulent que ces
changements se produisent tôt dans les
domaines impliqués dans le traitement du
langage (DeLisi et al., 2006). Des réductions
progressives du volume du gyrus temporal
supérieur gauche lors du premier épisode de
schizophrénie, mais pas chez les patients
bipolaires, ont été rapportées après 18 mois
(Tasman et al., 2008). Des réductions de
volume de ont été documentées chez des
descendants non psychotiques de patients
atteints de schizophrénie, ce qui suggère que
les réductions de volume du gyrus temporal
supérieur puissent être un marqueur de
risque de schizophrénie (Tasman et al.,
2008).

228
Cortex préfrontal
Le cortex préfrontal23 est la partie la plus
antérieure du néocortex, assis derrière le
front. Il a évolué à travers les espèces
inférieures pour devenir l'une des plus
grandes régions du cerveau humain,
constituant environ un tiers du cortex. Il est
responsable de certaines des fonctions
humaines les plus sophistiquées. Il contient
une zone d'association hétéromodale qui est
responsable de l'intégration des informations
de toutes les autres zones corticales ainsi que
de plusieurs régions sous-corticales pour
l'exécution d'un comportement ciblé. Parmi
ses fonctions spécifiques figurent la mémoire
de travail, qui implique le stockage
temporaire (de quelques secondes à quelques

23 Le cortex préfrontal est la partie antérieure du lobe


frontal du cerveau, située en avant du cortex moteur
primaire et du cortex prémoteur.

229
minutes) d'informations, l'attention et la
suppression des interférences provenant de
sources internes et externes. La partie la plus
inférieure du cortex préfrontal, appelée
cortex frontal orbitaire24, est impliquée dans
l'expression émotionnelle. Compte tenu de
son rôle unique, il n'est pas surprenant que le
cortex préfrontal ait été considéré dans
l'étiologie de la schizophrénie. Le cortex
préfrontal dorsolatéral est impliqué dans la
mémoire de travail et d'autres fonctions
exécutives (Tasman et al., 2008).
En effet, plusieurs éléments de preuve ont
impliqué le cortex préfrontale dans la
schizophrénie. Les études de
tomodensitométrie ont fourni des preuves
d'atrophie préfrontale, et certaines études de

24 Le cortex orbitofrontal est une région du cortex


préfrontal dans les lobes frontaux du cerveau qui est
impliquée dans le processus cognitif de prise de
décision.

230
résonance magnétique, mais pas toutes, ont
trouvé des preuves d'une diminution du
volume de cette structure (Breier et al., 1992,
McCarley et al., 1999). L'une des premières
observations des études d'imagerie
fonctionnelle de la schizophrénie était une
perfusion réduite des lobes frontaux. Ce
constat a ensuite été reproduit par plusieurs
études de tomographie par émission de
positrons suggérant une diminution de
l'utilisation frontale du glucose et du débit
sanguin, ce qui est devenu une
hypofrontalité. Des études d'imagerie
fonctionnelle ultérieures ont fourni un
soutien supplémentaire pour l'hypofrontalité
en démontrant que les patients atteints de
schizophrénie n'ont pas réussi à activer leurs
lobes frontaux au même degré que les sujets
témoins normaux lors de l'exécution de
tâches cognitives frontales. Cette
constatation a été remise en question, car les

231
patients atteints de schizophrénie
fonctionnent généralement mal dans de
nombreux paradigmes cognitifs, il est donc
difficile de savoir si leur manque d'activation
frontale est un déficit frontal primaire ou
secondaire à une mauvaise performance des
tâches cognitives liées à des facteurs tels que
le manque de motivation, l'inattention ou une
déficience cognitive provenant de régions non
frontales. Des études de neuroimagerie
fonctionnelle ont utilisé des tâches de
mémoire de travail et ont trouvé à plusieurs
reprises une activation réduite dans le cortex
préfrontal dorsolatéral droit (Ford et al.
2004). De plus, le dysfonctionnement du
córtex préfrontale est devenu
particulièrement prononcé lorsque la
complexité de la tâche augmentait, ce qui
nécessitait un effort plus important pour
effectuer des tâches relativement simples. Il
y avait une plus grande activation

232
correspondante de cortex préfrontal
dorsolatéral droit de telle sorte qu'avec une
plus grande complexité de la tâche, les
patients schizophrènes commencent à
échouer. Des déficits de sélection et
d'exécution de réponse dépendant du
contexte ont été associés à des déficits
d'activation de cortex préfrontal dorsolatéral
droit. Le dysfonctionnement du cortex
préfrontal semble être largement répandu et
perturbé dans les régions préfrontales cortex
préfrontal dorsolatéral droit, ventrale et
médiale, chacune contribuant à des aspects
spécifiques des domaines cliniques et
cognitifs. Des études de résonance
magnétique functionnelle chez des individus
à haut risque de schizophrénie (prodromique)
ont rapporté des déficits significatifs dans le
recrutement des régions cortex préfrontal
avec une détérioration future prospective au
cours de la maladie (Morey et al., 2005). Les

233
hallucinations auditives étaient associées à
des augmentations de la zone de Broca, une
partie du cortex frontal responsable de la
production du langage. Cette découverte était
intéressante, car elle étayait l'hypothèse
selon laquelle les hallucinations auditives
étaient une forme de « discours intérieur »
anormal (Tasman et al., 2008).
Des études de résonance magnétique
utilisant l'imagerie par tenseur de diffusion
ont rapporté des changements suggérant une
anomalie de la connectivité de la substance
blanche probablement due à une
myélinisation réduite des faisceaux fibreux
chez les patients atteints de schizophrénie
(Tasman et al., 2008). Des études par
spectroscopie par résonance magnétique ont
rapporté des niveaux réduits de constituants
de la membrane neuronale
(phosphomonoesters) et / ou des niveaux
accrus de leurs produits de dégradation

234
(phosphodiesters) chez des patients atteints
de schizophrénie, principalement dans le
cortex frontal. De telles anomalies ont été
observées chez des patients du premier
épisode naïfs de traitement et ont été
corrélées avec des symptômes négatifs de
type trait et des performances
neurocognitives (Tasman et al., 2008).
Bien que parfois contradictoires, les
études de neuroimagerie rapportent
systématiquement des anomalies dans la
région orbitofrontale ; souvent, ces anomalies
ont tendance à être corrélées à la gravité de
la symptomatologie de la schizophrénie,
montrent des différences entre les sexes en ce
qui concerne la localisation spatiale et les
déficits de matière grise peuvent être plus
répandus chez les patients chroniques, par
rapport aux patients du premier épisode
naïfs de médicaments (Lencz et al., 2001). Les
volumes du lobe frontal ont diminué chez les

235
individus ayant eu un premier épisode de
psychose et ont montré un déclin progressif
30 mois plus tard. Une augmentation du
volume de liquide céphalo-rachidien dans les
lobes frontaux a également été rapportée. Un
soutien supplémentaire pour l'implication
des cortex préfrontal dans la schizophrénie
provient d'études post-mortem avec un
éventail de résultats. Il y a eu des rapports
d'épaisseur corticale réduite, de perte de
cellules pyramidales, d'architecture
cellulaire malformée, de perte
d'interneurones GABA et de preuves d'échec
de la migration neuronale. Le Consortium de
neuropathologie de la Fondation Stanley
serait « la collection la plus caractérisée de
spécimens pathologiques provenant de
patients atteints de maladies mentales
graves ». Leurs analyses exploratoires des
cortex préfrontal de patients souffrant de
schizophrénie, de trouble bipolaire et de

236
dépression par rapport aux échantillons de
contrôles normaux ont révélé le plus grand
nombre d'anomalies dans la schizophrénie
avec un chevauchement avec le trouble
bipolaire. La majorité des anomalies
représentaient un déclin de la fonction
suggérant un échec généralisé de l'expression
génique. Plus précisément, des anomalies
impliquant la glycoprotéine Reelin ont été
observées dans la schizophrénie, une
découverte précédemment rapportée par
d'autres études post-mortem également.
Reelin, une glycoprotéine de matrice
extracellulaire sécrétée par différents
interneurones GABAnergiques au cours du
développement et de la vie adulte, peut être
importante pour la transcription de gènes
spécifiques nécessaires à la plasticité
synaptique et aux changements
morphologiques associés à l'apprentissage.
On pense que Reelin joue un rôle clé dans la

237
direction de la migration neuronale corticale
(Tasman et al., 2008). Les mutations de la
reelin peuvent provoquer une lissencéphalie.
Des études futures clarifieront le rôle de
Reelin dans la pathologie de la schizophrénie
(Tasman et al., 2008).
Ainsi, un ensemble substantiel de
preuves converge vers le cortex préfrontal en
tant que site de physiopathologie de la
schizophrénie (Weinberger et al., 2001). La
génétique des neurones préfrontale, les
circuits corticaux et sa neurochimie sous-
jacente dans le cerveau des personnes
atteintes de schizophrénie est l'un des
domaines les plus étudiés (Tasman et al.,
2008).

Autres régions néocorticales


Il existe des rapports positifs et négatifs de
lobes pariétaux et occipitaux montrant des
différences entre les patients atteints de

238
schizophrénie et les témoins sains. Des
anomalies impliquant le cervelet ont
également été rapportées. À l'heure actuelle,
la signification de ces résultats n'est pas
claire (McCarley et al., 1999).

Striatum
Le striatum, composé du caudé25, du
putamen26, du globus pallidus27, de la
substantia nigra et de l'accumbens, est un
centre de sortie du cortex et a été

25 Les noyaux caudés - en forme de C, situés au-dessus


et à côté du thalamus et voisins du ventricule latéral -
sont divisés en tête, corps principal et queue.
26 Le putamen est une structure ronde située à la base
du cerveau antérieur (télencéphale). Le putamen et le
noyau caudé forment ensemble le striatum dorsal.
27 Le globus pallidus (du latin Globus pallidus) aussi
appelé paléostriatum est une structure sous-corticale
du cerveau qui intègre le télencéphale. Avec le sous-
thalamus, il forme le système extrapyramidal, une
partie importante de la coordination motrice.

239
traditionnellement considéré comme ayant
un rôle principal dans l'exécution des
programmes moteurs. Des études ultérieures
ont également démontré un rôle cognitif
important pour cette structure. De plus, dans
les maladies primaires du striatum, telles
que les maladies de Parkinson28 et de
Huntington29, les manifestations cliniques
comprennent la psychose et d’autres
comportements de type schizophrène, ce qui
a contribué à l’intérêt de cette région pour la
physiopathologie de la schizophrénie
(Tasman et al., 2008).
Deux ensembles de données connexes
sont les plus fréquemment cités concernant le

28 La maladie de Parkinson est un trouble


neurologique du mouvement évolutif et dégénératif
qui touche environ des milliers de personnes.
29 La maladie de Huntington, également connue sous
le nom de chorée de Huntington, est une maladie
neurodégénérative qui est principalement héréditaire.

240
rôle du striatum dans la schizophrénie ; ceux-
ci concernent le mécanisme des médicaments
antipsychotiques et les études post-mortem
de la modification du nombre de récepteurs
dopaminergiques D2. Le striatum dorsal
(caudé et putamen) est le site de la grande
majorité des récepteurs D2 dans le cerveau
(Tasman et al., 2008). Tous les médicaments
antipsychotiques efficaces antagonisent ce
récepteur et ainsi, par extrapolation, on a
estimé que cette région pourrait être au cœur
de la physiopathologie de la schizophrénie
(Tasman et al., 2008). De plus, la découverte
post-mortem la plus cohérente dans la
littérature sur la schizophrénie est une
densité accrue de récepteurs striataux D2
(Tasman et al., 2008). Cependant,
l'exposition aux antipsychotiques entraîne
une régulation à la hausse des récepteurs D2,
ce qui peut expliquer cette découverte post-
mortem. Une vue actuelle du mécanisme

241
antipsychotique est que le striatum dorsal est
impliqué dans la médiation des effets
secondaires extrapyramidaux des
médicaments antipsychotiques et, sur la base
d'études sur les rongeurs des mécanismes des
médicaments antipsychotiques, le striatum
ventral (nucleus accumbens) peut être
impliqué dans l'efficacité antipsychotique
(Tasman et al., 2008). Ainsi, l'attention s'est
déplacée vers le rôle possible des accumbens
dans la médiation de la psychose de la
schizophrénie (Tasman et al., 2008).
Plusieurs études de ressonance
magnétique ont révélé une augmentation du
volume du caudé, du putamen et du globus
pallidus dans la schizophrénie (Breier et al.,
1992). Dans tous les cas, les patients inclus
dans ces études ont été exposés à un
traitement antipsychotique de première
génération, ce qui a soulevé la possibilité que
l'élargissement striatal puisse être

242
secondaire à une exposition aux
antipsychotiques. Dans une étude
longitudinale chez des patients naïfs
d'antipsychotiques qui ont ensuite été traités
par antipsychotiques de première génération,
il a été constaté que la taille striatale n'était
pas agrandie avant le traitement
médicamenteux antipsychotique, mais
augmentée après une exposition aux
antipsychotiques, ce qui confirme l'idée que la
antipsychotiques de première génération
peut expliquer ce résultat morphologique
cohérent. Cela a été confirmé par la
normalisation de l'augmentation de la taille
du noyau caudé après une exposition à long
terme aux antipsychotiques après le passage
à la clozapine, un médicament
antipsychotique de deuxième génération qui
a significativement moins d'activité dans la
région striatale (Tasman et al., 2008).

243
Thalamus
Le thalamus30 est un noyau qui reçoit une
entrée sous-corticale et la transmet au cortex
(Tasman et al., 2008). Une théorie postule
que le thalamus fournit une fonction de
filtrage pour l'entrée sensorielle du cortex
(Tasman et al., 2008). Un défi du filtrage
thalamique a été proposé pour expliquer en
partie les phénomènes expérientiels de
submersion par les stimuli sensoriels
rapportés par de nombreux patients atteints
de schizophrénie. Des études précliniques ont
démontré que les médicaments
antipsychotiques modulent l'apport
thalamique au cortex, qui a été proposé
comme modèle pour l'action des médicaments
antipsychotiques. Plusieurs études de

30 Le thalamus est une structure située dans le


diencéphale, entre le cortex cérébral et le
mésencéphale, formé fondamentalement par la
matière grise (noyaux des neurones) du cerveau.

244
ressonance magnétique ont rapporté une
diminution du volume et des anomalies
fonctionnelles du thalamus chez des patients
atteints de schizophrénie. Une méta-analyse
des données des patients atteints de psychose
du premier épisode suggère qu'il y a des
changements volumétriques dans le
thalamus au départ, mais peut ne pas être
progressif contrairement à d'autres régions
d'intérêt (Steen et al., 2006). Des études post-
mortem ont également révélé une perte de
cellules et une réduction du volume tissulaire
dans les noyaux thalamiques. Cette
réduction du tissu thalamique est considérée
comme une preuve possible de circuits
anormaux reliant le cortex, le thalamus et le
cervelet (Tasman et al., 2008).

Circuits neuronaux
En raison du grand nombre de découvertes
neuroanatomiques différentes dans les

245
études sur la schizophrénie et de
l'appréciation que la fonction cérébrale
implique l'intégration de plusieurs régions
cérébrales, la réflexion actuelle sur la
neuroanatomie de cette maladie est centrée
sur les circuits neuronaux. Ainsi, les
chercheurs tentent d'examiner l'intégrité
d'une variété de réseaux neuronaux cortico-
corticaux et cortico-sous-corticaux qui
fonctionnent ensemble pour exécuter des
programmes comportementaux. Il est
concevable qu'une lésion isolée n'importe où
dans un circuit neuronal puisse entraîner un
dysfonctionnement de l'ensemble du réseau,
et donc des conclusions erronées pourraient
être tirées en enquêtant sur un seul
composant d'un réseau neuronal. Les preuves
suggèrent que la schizophrénie peut être
associée à une diminution de la connectivité
synaptique du cortex préfrontal dorsal bien
que cela ne soit pas rapporté par toutes les

246
études. McGlashan et Hoffman (2000) ont
proposé le modèle de connectivité synaptique
réduite au développement qui propose que les
déficits de matière grise corticale peuvent
résulter soit d'une réduction de la densité
synaptique de base due à des facteurs
génétiques ou périnataux, soit d'un élagage
excessif des synapses pendant l'adolescence
et au début. l'âge adulte ou les deux. Margolis
et ses collègues (1994) proposent qu'il
pourrait y avoir une apoptose graduelle
plutôt qu'un processus fulminant nécrotique
(Tasman et al., 2008). L'apoptose est une
forme de mort cellulaire qui se produit dans
de nombreux troubles neurodégénératifs
dans lesquels des événements physiologiques
intra- ou extracellulaires déclenchent une
séquence programmée d'actions cellulaires
entraînant la destruction et l'évacuation des
cellules. Selon Goldman-Rakic et Selemon
(1997), il existe une diminution de la taille

247
neuronale spécifique à la région dans la
couche corticale III avec une atrophie
cytoplasmique et une réduction générale du
neuropile. La taille réduite et la densité
accrue des neurones ou de la glie et la
diminution de l'épaisseur corticale suggèrent
que les processus cellulaires et les connexions
synaptiques sont réduits dans la
schizophrénie. Cela concorde avec les
rapports faisant état de concentrations
réduites de protéines synaptiques (par
exemple, synaptophysine). Cela a été appelé
« Hypothèse Neuropil Réduite ». (Glantz et
al., 2006). Ces processus cellulaires et
synapses pourraient être perdus à la suite
d'une apoptose synaptique à médiation
neurochimique (via la dopamine ou le
glutamate) qui compromettrait la fonction
cellulaire et modifierait la morphologie du
cerveau sans, cependant, produire de graves
lésions cellulaires (et donc induire des

248
réactions gliales). Cependant, McCarley et
ses collègues (1999) suggèrent que la
principale anomalie neuronale dans la
schizophrénie implique la connectivité
neuronale (changements de dendrite /
neuropile / matière grise) plutôt que le
nombre de neurones ou la taille du réseau. Ils
suggèrent qu'un « échec d'inhibition » au
niveau cellulaire est présent dans la
schizophrénie et peut être lié à un «échec
d'inhibition » au niveau cognitif. Selon aux
anomalies de Lafargue et Brasic (2000)
impliquant le des circuits cérébraux
temporolimbiques-préfrontal sont postulés
sous-tendre les déficits organisationnels et de
mémoire couramment observés chez les
patients schizophrènes En outre, comme
examiné par ces auteurs, une éventuelle
insulte ou une blessure au mécanisme de
l'influence GABAergique et glutamatergique
au cours de la corticogenèse précoce peut

249
largement contribuer à la manifestation
ultérieure de la schizophrénie clinique. Un
dysfonctionnement des systèmes sensoriels
coopérants d'excitation et d'inhibition au
cours des premiers stades de développement
du cerveau pourrait entraîner l'échec des
« neurones pionniers » à se différencier
correctement et à migrer vers leurs
emplacements cérébraux appropriés. Par
conséquent, les neurones de projection qui
migrent plus tard peuvent ne pas atteindre
ou envahir leurs sites cérébraux
présélectionnés spécifiques à une zone. Une
perturbation des infl uences GABAergiques
et glutamatergiques appropriées
perturberait les mécanismes N-Methyl-D-
aspartic acid et le développement cortical
normal. Si une telle perturbation se produit
activement dès le début de l'ontogénie
cérébrale, l'individu affecté peut souffrir des
signes et symptômes observés dans la

250
schizophrénie. Un défi pour l'avenir consiste
à développer de nouvelles approches pour
examiner le cerveau en tant que système
intégré et hautement interactif. Une question
sans réponse est de savoir si les différences
morphologiques reflètent une hypoplasie
(retard de développement) ou une atrophie
(rétrécissement) (Tasman et al., 2008).

Électrophysiologie
L'électroencéphalogramme31 enregistre
l'activité électrique du cerveau, qui peut
refléter les fonctions mentales exercées par
les neurones éventuellement en « temps
réel ». Cependant, la localisation précise de
cet événement dans la région spécifique du
cerveau est mauvaise. L'

31 L'électroencéphalogramme (ou EEG) est un examen


qui permet de mesurer l'activité électrique du
cerveau.

251
électroencéphalogramme quantitatif
implique l'imagerie assistée par ordinateur et
l'analyse statistique de l'
électroencéphalogramme pour détecter les
anomalies. Une revue de la littérature
électroencéphalogramme quantitatif a révélé
que si 5 à 80% des patients schizophrènes
présentaient des anomalies
électroencéphalogramme, y compris une
activité lente accrue dans les bandes delta et
thêta, leur signification n'est pas claire
(Tasman et al., 2008). Cliniquement, les
personnes atteintes de schizophrénie n'ont
souvent pas de résultats
électroencéphalogramme, et quand elles en
ont, elles sont souvent de cette variété non
spécifique, à moins qu'il n'y ait d'autres
troubles neurologiques présents (Tasman et
al., 2008).
Lorsque l'activité
électroencéphalogramme de présentations

252
répétées d'un stimulus spécifique est
additionnée à travers les essais, certains
potentiels liés au traitement spécifique du
stimulus cible peuvent être extraits de l'
électroencéphalogramme et sont appelés
potentiels liés aux événements. Le P300
potentiels liés aux événements, une déviation
positive survenant environ 300 millisecondes
après l'introduction d'un stimulus, est
considéré comme un marqueur biologique
putatif de risque de schizophrénie. Les
amplitudes P300 sont plus petites chez les
patients atteints de schizophrénie et
constituent l'un des résultats
électrophysiologiques les plus répliqués. Le
P300 potentiels liés aux événements, une
déviation positive survenant environ 300
millisecondes après l'introduction d'un
stimulus, est considéré comme un marqueur
biologique putatif de risque de schizophrénie
(Tasman et al., 2008). est souvent déclenché

253
avec un paradigme bizarre, dans lequel deux
stimuli sont présentés dans une série
aléatoire de sorte que l'un d'eux se produit
relativement rarement et les sujets sont
invités à répondre au stimulus cible peu
fréquent. Bien que les emplacements
neuronaux exacts de la génération normale
de P300 soient incertains, on pense que la
discrimination de la cible d'un stimulus
standard devrait impliquer le lobe frontal. Si
les événements neuroélectriques qui sous-
tendent la génération de P300 sont liés à une
interaction entre le lobe frontal et la fonction
hippocampique / temporo-pariétale, les états
pathologiques qui affectent la fonction du
lobe frontal et temporal / pariétal devraient
également affecter les mesures de P300
(Tasman et al., 2008). Cette hypothèse a été
soutenue par des découvertes d'amplitudes
P300 plus petites sur les emplacements
temporaux gauches du cuir chevelu par

254
rapport aux emplacements temporaux droits
homologues pour les patients atteints de
schizophrénie par rapport aux témoins. De
façon remarquable, les réductions du volume
de matière grise du gyrus temporal
postérieur supérieur gauche (par ressonance
magnétique) étaient corrélées à la réduction
de l'amplitude temporelle P300 dans la
schizophrénie chronique et du premier
épisode. Même si l'ampleur des différences de
composante P300 entre les patients atteints
de schizophrénie et les témoins est très fiable
dans les études individuelles (Jeon et Polich,
2001), la variation de la taille de l'effet de
groupe est systématiquement associée à la
définition de la maladie, aux paramètres de
stimulus, aux conditions de la tâche et aux
méthodes d'enregistrement (Tasman et al.,
2008).
N400 est une déviation négative dans les
potentiels liés aux événements, une déviation

255
positive survenant environ 300 millisecondes
après l'introduction d'un stimulus, est
considéré comme un marqueur biologique
putatif de risque de schizophrénie.
survenant environ 400 millisecondes après
l'introduction d'un stimulus, dont on pense
que la latence reflète la vitesse des opérations
linguistiques liées à la recherche sémantique
(Tasman et al., 2008). Des anomalies de
l'amplitude N400 dans la schizophrénie ont
été rapportées. Les enquêteurs suggèrent que
les personnes atteintes de schizophrénie
n'utilisent pas le contexte de la partie
précédente de la phrase et remplissent les
réponses aux phrases basées sur le mot
immédiatement précédent plutôt que sur la
phrase ou le passage entier (Tasman et al.,
2008).
Les recherches utilisant des sondes plus
récentes telles que les agents
antipsychotiques atypiques et leurs effets sur

256
les potentiels liés aux événements sont
intéressantes; la clozapine, dans un petit
échantillon utilisant un paradigme en double
anonymat, a amélioré l'amplitude du P300
mais pas la chlorpromazine. Ainsi, les études
futures promettent des informations
intéressantes dans ce domaine (Tasman et
al., 2008).

Portail sensoriel et sensorimoteur


Un organisme a besoin d'un mécanisme
interne pour sélectionner à partir de diverses
entrées sensorielles les informations
nécessaires pour fonctionner efficacement
(Tasman et al., 2008). Ce processus est appelé
déclenchement sensoriel ou sensori-moteur
(Tasman et al., 2008). Ainsi, le
déclenchement sensoriel fait référence à la
capacité de base du cerveau à supprimer la
réponse à des stimuli environnementaux
répétés et éventuellement non pertinents

257
(Tasman et al., 2008). Les mesures de
déclenchement sensoriel ou sensori-moteur
sont parmi les marqueurs physiologiques les
plus largement études utilisés dans les
études de laboratoire sur la schizophrénie
(Tasman et al., 2008). P50 et Prepulse
Inhibition sont des paradigmes importants
développés pour quantifier respectivement le
déclenchement sensoriel et sensorimoteur
(Tasman et al., 2008).
P50 est un composant positif précoce d'un
potentiel cérébral lié à un événement
moyenné auditif, qui est enregistré au
sommet 50 ms après un stimulus de clic
(Tasman et al., 2008). Dans le paradigme
P50, lorsque deux stimuli auditifs identiques
(clics) sont présentés à proximité temporelle
étroite l'un de l'autre (généralement 500 ms),
l'amplitude du P50 potentiels liés aux
événements au premier stimulus auditif est
plus grande que le deuxième stimulus. Cette

258
réduction ou suppression d'amplitude P50
observée avec le deuxième stimulus est une
mesure de déclenchement sensoriel. Lorsque
les sujets ne parviennent pas à montrer une
réponse diminuée au deuxième stimulus, cela
suggère un échec des mécanismes inhibiteurs
apparemment dû à une réduction de
l'accoutumance à court terme. De
nombreuses études ont maintenant confirmé
que les personnes atteintes de schizophrénie
présentent moins de suppression de P50 que
les témoins sains (Tasman et al., 2008).
Dans l'inhibition de la prépulsion du
paradigme de sursaut, l' inhibition de la
prépulsion est définie comme une inhibition
de la réponse de sursaut lorsqu'un stimulus
de faible intensité (une pré-impulsion)
précède un stimulus de sursaut acoustique
(Tasman et al., 2008). Comme le stimulus
pré-impulsif réduit l'effet du stimulus
provoquant un sursaut, le pourcentage de

259
inhibition de la prépulsion fournit une
mesure de la quantité de déclenchement
sensori-moteur (car il implique à la fois des
stimuli sensoriels et des réponses motrices)
(Tasman et al., 2008). Comme la suppression
de P50, de nombreuses études ont
maintenant rapporté une réduction de l'
inhibition de la prépulsion chez les personnes
atteintes de schizophrénie par rapport aux
témoins sains (Tasman et al., 2008).
Bien que l'on pense que les deux
paradigmes mesurent le déclenchement des
informations entrantes, ils sont basés sur
différents phénomènes physiologiques. La
suppression de P50 est mesurée par
électroencéphalogramme tandis que
inhibition de la prépulsion est mesurée par
électromyographie. Contrairement à la
suppression de P50, l' inhibition de la
prépulsion n'est pas une forme
d'accoutumance. Bien que les preuves

260
disponibles suggèrent que la suppression de
l' inhibition de la prépulsion et de la P50 ne
sont que faiblement liées soit chez des
volontaires sains soit chez des personnes
atteintes de schizophrénie, elles pourraient
impliquer des mécanismes cérébraux
communs qui régulent la réactivité corticale
et du tronc cérébral. L’ inhibition de la
prépulsion est alimenté par des circuits
cortico-striato-pallido thalamiques qui ont
des substrats neuronaux qui interagissent et
se chevauchent avec des circuits de
génération P50, en particulier dans les
structures du lobe temporal mésial. Les
preuves soutiennent une diminution du
déclenchement sensoriel dans la
schizophrénie en raison d'une perturbation
de l'architecture, de la fonction et des
neurotransmetteurs de l'hippocampe. En
raison de ce défaut, l'hippocampe
schizophrène et l'amygdale (responsables du

261
développement de la signification
émotionnelle et de la réponse aux contextes
environnementaux et internes) sont
bombardés par une grande quantité de
données sensorielles auditives qui
submergent le système limbique défectueux
et provoquent des symptômes psychiatriques
(Tasman et al., 2008).
La plupart des agents antipsychotiques, à
l'exception peut-être de la clozapine, ne
normalisent pas les difficultés de
déclenchement. Cependant, la nicotine
améliore les difficultés de déclenchement. En
outre, une liaison génétique pour l'apparition
d'un défaut de déclenchement sensoriel au
gène du récepteur nicotinique α7 de
l'acétylcholine sur le chromosome 15q – 14 a
été suggérée. Ainsi, le P50 potentiels liés aux
événements a été considéré comme un
endophénotype candidat prometteur de la
schizophrénie, une caractéristique

262
biocomportementale génétiquement
influencée qui augmentera la probabilité
d'identifier la sensibilité à la schizophrénie
(Tasman et al., 2008). La relation entre le
déclenchement sensoriel anormal et les
symptômes cliniques de la schizophrénie
n'est pas entièrement comprise, d'autant plus
que le déficit P50 est toujours présent chez les
patients schizophrènes médicamenteux. De
plus, ces anomalies ne se limitent pas à la
schizophrénie, mais surviennent également
dans d'autres affections psychiatriques et
neurologiques. La nature interspécifique du
P50 et du PPI32 permet l'utilisation de
modèles animaux de déficits induits pour
étudier la physiopathologie ainsi que pour
développer des traitements ciblés de la

32 Le PPI sert de mesure opérationnelle de la


synchronisation sensorimotrice et s'est avéré déficient
chez les patients atteints de schizophrénie.

263
schizophrénie (Tasman et al., 2008). Plus
précisément, à l'ère du programme
MATRICS, les modèles PPI sont susceptibles
de jouer un rôle important dans le
développement de traitements pro cognitifs
(Tasman et al., 2008).

Négativité de la discordance
La négativité de la discordance est un
composant particulier de les potentiels liés
aux événements qui a un pic négatif à 100–
200 ms, et est générée par un processus de
discordance entre l'entrée sensorielle d'un
stimulus déviant et une trace neurale
sensorielle-mémoire (mémoire écho) stockant
les caractéristiques physiques de dés stimuli
standard. La négativité de non-concordance
est provoquée par des variations peu
fréquentes (appelées déviantes) dans des
stimuli fréquemment présentés appelés
standards et est considérée comme reflétant

264
des processus cérébraux automatiques et
préattentifs. La négativité de non-
concordance, considérée comme l'un des
phénomènes les plus importants en
électrophysiologie cognitive et clinique, est
atténuée dans la schizophrénie. Il n'a pas été
réduit chez les patients schizophrènes du
premier épisode, ce qui suggère que des
réductions de l'amplitude de la négativité de
non-concordance puissent se développer avec
le temps et ainsi indexer la progression du
trouble. Certains suggèrent que la négativité
de non-concordance soit un indice du
fonctionnement d'un mécanisme d'alerte
automatique conçu pour stimuler les
individus à explorer des événements
environnementaux inattendus. Les
fondements physiologiques exacts des traces
de mémoire ne sont toujours pas clairs; un
candidat populaire est le phénomène de
potentialisation à long terme qui est médié au

265
niveau moléculaire principalement par les
récepteurs N-méthyl-D-aspartate au
glutamate. Potentialisation à long terme se
produit lorsque la dépolarisation
présynaptique provenant de l'entrée
environnementale est étroitement liée
(synchronisée) dans le temps avec la
dépolarisation postsynaptique qui provient
souvent de l'expérience précédente dans le
cadre du mécanisme d'apprentissage. Ainsi,
la dépolarisation postsynaptique spécifique
au potentialisation à long terme reflète
l'activité cérébrale prédictive, une sorte de
norme générée par le cerveau avec laquelle
comparer les entrées. Les entrées
inattendues ne sont pas synchronisées avec
l'activité postsynaptique préréglée pour les
stimuli attendus. Une hypothèse est que la
désynchronisation qui en résulte au niveau
synaptique dans un groupe de neurones peut

266
provoquer la négativité de non-concordance
(Tasman et al., 2008).
Une méta-analyse n'a pas réussi à
trouver une association claire entre les
symptômes négatifs et la réduction de la
négativité de non-concordance. Cependant,
des données récentes suggèrent que les
déficits en négativité de non-concordance
sont associés à un mauvais état fonctionnel
chez les patients schizophrènes, ce qui
indique que les déficits de négativité de non-
concordance représentent un
dysfonctionnement neurophysiologique de
base. Ainsi, il n'est pas surprenant que les
chercheurs se concentrent sur les relations
possibles entre les déficits de la négativité de
l'inadéquation et les déficits des fonctions
cognitives supérieures. Salisbury et al. (2007)
ont associé des réductions progressives de
l'amplitude de la négativité de non-
concordance et des réductions du gyrus de

267
Heschl gauche dans un groupe de patients
schizophrènes du premier épisode suivis de
manière prospective, apportant un soutien à
l'implication du cortex auditif dans la
pathogenèse de la schizophrénie. (Tasman et
al., 2008). Cependant, une simple perte de
volume ne tient pas compte de la réduction de
négativité de non-concordance. La réduction
de la négativité de non-concordance semble se
stabiliser après les 1,5 première année, mais
cela ne semble pas être le cas avec les
changements volumétriques. Un traitement
aigu avec des antagonistes du N-méthyl-D-
aspartate entraînerait également une
réduction de l'amplitude de la négativité de
non-concordance dans les modèles humains
et animaux, ce qui pourrait expliquer que
l'altération de la sous-population de cellules
glutamatergiques corticales pourrait
déclencher les séquences d'événements
conduisant à une réduction de la génération

268
de la négativité de non-concordance (Tasman
et al., 2008).

Activité de la bande gamma


L'activité de la bande gamma (GBA) est une
activité oscillatoire corticale rapide dans la
bande de fréquences γ (30–100 Hz)
enregistrée chez l'homme à l'aide d'
électroencéphalogramme ou de
magnétoencéphalographie. L'ACS Chemical
Neuroscience est d'un intérêt particulier
dans la recherche en neurosciences, car elle a
été liée à une variété d'attention perceptive
ou sélective. Les enregistrements
intracorticaux chez les animaux indiquent
que les neurones codant pour le même
stimulus sensoriel synchronisent leur
activité de déclenchement pour former un
assemblage cellulaire qui sous-tend la
représentation corticale de l'objet concerne
(Tasman et al., 2008). Cette synchronisation

269
donne lieu à des oscillations corticales
rapides avec des fréquences dans la gamme
de la bande γ (Tasman et al., 2008). Alors que
l'activité largement distribuée dans la plage
γ inférieure trouvée dans l'
électroencéphalogramme peut refléter la
synchronisation entre les zones corticales
impliquées dans un type particulier de
traitement, l'activité dans la plage γ
supérieure identifiée dans
magnétoencéphalographie semble
représenter l'activation du réseau local. D'un
point de vue physiologique, il existe de solides
arguments pour que la synchronisation dans
la bande de fréquences γ soit importante pour
la communication neuronale. L'hypothèse
selon laquelle les tirs synchrones d'un groupe
de cellules augmentent leur impact
fonctionnel a été la pierre angulaire de
diverses théories sur le rôle de l'activité γ-
fréquence oscillatoire. Il a été proposé que le

270
fi anneau neuronal soutenu dans la fréquence
γ est responsable du maintien actif des
représentations dans la mémoire de travail
(Tasman et al., 2008). Un neurone recevant
plusieurs entrées synaptiques est plus
susceptible de se déclencher si ces entrées
sont synchronisées. Il a été rapporté que la
mise à feu synchrone avait un effet plus fort
sur la réception des neurones dans les zones
en aval. L'attention repose sur la
synchronisation de la bande γ pour intégrer
les activités neuronales liées à un objet
sensoriel spécifique dans une représentation
stable, saillante et cohérente, qui serait alors
disponible pour une maintenance ultérieure
dans la mémoire à court terme ou un
encodage dans la mémoire à long terme. Les
assemblages synchrones médiatisant la
perception et le maintien de la mémoire
n'appartiennent pas nécessairement aux
mêmes régions cérébrales. Un codage et un

271
rappel réussis de la mémoire à long terme
sont associés à une activité de fréquence γ
accrue. Pendant le codage, l'activité de
fréquence γ accrue fournit une commande
phasique aux neurones qui sont déjà actifs
(Tasman et al., 2008). Cela pourrait servir à
entraîner l'activité γ dans le réseau de
réception et ainsi ajuster le moment du
déclenchement neuronal pour qu'il soit
optimal pour la plasticité synaptique.
Pendant le rappel, l'augmentation de
l'activité de la fréquence γ pourrait refléter la
réactivation des représentations codées
synaptiquement. Ainsi, la synchronisation en
bande γ a été théorisée pour jouer un rôle
central dans l'attention et la mémoire avec la
suggestion que l'activité de fréquence γ
soutient le maintien de la mémoire de travail
(Jensen et al., 2007).

272
11
Théories neurochimiques

La dopamine
La dopamine33 est le système
neurotransmetteur le plus étudié dans la
schizophrénie. En 1973, il a été proposé que
la schizophrénie est liée à l'hyperactivité de
la dopamine. Cette proposition est devenue
l'hypothèse physiopathologique dominante

33 La dopamine est un neurotransmetteur qui joue


plusieurs rôles importants dans le cerveau et le corps.
C'est un produit chimique organique des familles des
catécholamines et des phénéthylamines. La dopamine
constitue environ 80% de la teneur en catécholamines
du cerveau.

273
pour les 15 ans suivantes. Son soutien le plus
fort est venu du fait que tous les agents
antipsychotiques disponibles dans le
commerce ont des effets antagonistes sur le
récepteur de la dopamine D2 en relation avec
leur activité clinique (Creese et al., 1975). De
plus, les agonistes de la dopamine, tels que
l'amphétamine et le méthylphénidate,
exacerbent les symptômes psychotiques dans
un sous-groupe de patients atteints de
schizophrénie (Lieberman et al., 1987). De
plus, comme indiqué précédemment, le
résultat post-mortem le plus régulièrement
rapporté dans la littérature sur la
schizophrénie est l'élévation des récepteurs
D2 dans le striatum (Tasman et al., 2008).
L'hypothèse d'hyperactivité
dopaminergique et la primauté de
l'antagonisme D2 pour l'action des
médicaments antipsychotiques ont été
sérieusement remises en question en grande

274
partie à cause de l'avènement de la clozapine,
un antipsychotique atypique ou de deuxième
génération. La clozapine s'est avérée être le
traitement le plus efficace de la schizophrénie
chronique et pourtant elle a l'un des taux
d'occupation D2 les plus bas de tous les
médicaments antipsychotiques. Des études
d'imagerie cérébrale in vivo ont démontré que
les taux d'occupation de la clozapine D2
étaient aussi bas que 20% plus de 12 heures
après la dernière dose de médicament chez
des patients bénéficiant d'une excellente
efficacité antipsychotique (contre plus de 80%
d'occupation de D2 pour l'halopéridol) (Farde
et al., 1988). Cela a commencé une recherche
approfondie d'explications sous-tendant
l'extraordinaire efficacité de la clozapine
(Tasman et al., 2008). Cependant, de
nouvelles informations issues des études avec
la tomographie par émission de positons ont
une fois de plus mis en évidence le rôle

275
central que joue le système dopaminergique
dans le traitement de la psychose. Les
antipsychotiques de première génération) et
les antipsychotiques de deuxième génération
ne sont efficaces que lorsque leur taux
d'occupation des récepteurs D2 dépasse 50 à
65%, ce qui renforce l'importance de
l'antagonisme D2 dans la production d'effets
antipsychotiques (Tasman et al. 2008).
Cependant, une différence importante entre
les antipsychotiques de première génération
et les antipsychotiques de deuxième
génération réside dans leur affinité pour les
récepteurs D2. Les médicaments comme la
clozapine se fixent de manière lâche et se
dissocient rapidement des récepteurs
dopaminergiques D2 par rapport aux agents
antipsychotiques typiques (comme
l'halopéridol) qui ont une forte affinité et se
lient étroitement à ces récepteurs. Ainsi,
Kapur et Seeman (2001) proposent que cette

276
dissociation rapide des récepteurs D2 et la
faible affinité des récepteurs peuvent
expliquer l'atypicité de la clozapine (Tasman
et al., 2008).
Cinq sous-types de récepteurs de la
dopamine ont maintenant été découverts, D1,
D2, D3, D4 et D5, et un intérêt pour des
récepteurs de dopamine autres que le
récepteur D2 s'est manifesté. Des taux
réduits de récepteurs dopaminergiques de
type D1 (par exemple, D1 et D5) dans le
cortex préfrontale des patients atteints de
schizophrénie, y compris ceux n'ayant jamais
été exposés à des agents antipsychotiques,
ont été signalés. Les récepteurs D1 sont
exprimés principalement par les neurones
pyramidaux sur leurs épines dendritiques, où
ils modulent éventuellement les entrées
médiées par le glutamate vers ces neurones -
entrées qui proviennent principalement
d'autres neurones pyramidaux et

277
thalamiques. Ainsi, la réduction des
récepteurs de type D1 observés dans le cortex
préfrontale des patients schizophrènes peut
sous-tendre des aspects de
dysfonctionnement cognitif et de gravité des
symptômes négatifs, une découverte
également rapportée par les études avec la
tomographie par émission de positons
(Tasman et al., 2008).
On espérait que le récepteur D4 pourrait
être un candidat pathophysiologique possible
pour la schizophrénie, car la clozapine a été
initialement rapportée comme ayant une
affinité différentielle pour ce récepteur
(Tasman et al., 2008). Contrairement aux
attentes initiales, les récepteurs D4 ne
distinguent pas uniquement les
antipsychotiques de deuxième génération de
les les antipsychotiques de première
génération. Les essais cliniques à court terme
impliquant une gamme limitée de doses d'au

278
moins deux médicaments à forte puissance
D4 n'ont pas montré d'effets antipsychotiques
(Tasman et al., 2008).
Les essais cliniques des agonistes de la
dopamine ont abouti à des améliorations des
symptômes négatifs de la schizophrénie. Un
modèle révisé de dysfonctionnement de la
dopamine a été proposé, indiquant que les
déficits de dopamine, peut-être dans le cortex
préfrontale, peuvent entraîner des
symptômes négatifs et cognitifs et qu'une
dérégulation de la dopamine concomitante
entraînant une augmentation de la dopamine
dans le striatum, peut-être liée à un contrôle
présynaptique défectueux de la libération de
dopamine, et peut être impliqué dans des
symptômes positifs. Ce modèle bidirectionnel
est à l'étude. Kapur (2003) a proposé un lien
entre l'hypothèse de la dopamine et les
symptômes cliniques. Il a suggéré que
normalement la dopamine mésolimbique

279
fournit un stimulus externe ou une pensée
interne avec une saillance, ce qui signifie que
la dopamine convertit sa représentation
mentale d'une information neutre en une
"saisit l'attention" de l'individu. Pendant la
psychose aiguë, où il y a une augmentation de
la libération de dopamine, la saillance est
donnée (quoique de manière inappropriée) à
ce qui aurait autrement été considéré comme
des événements et des perceptions
insignifiants. Cette saillance accrue et une
réaction excessive aux stimuli conduit
finalement à la paranoïa et à la psychose
(Tasman et al., 2008).
L'hypothèse dopamine de la
schizophrénie34 a joué un rôle essentiel dans

34 L'hypothèse de la dopamine dans


la schizophrénie (ou hypothèse dopaminergique de
la schizophrénie) est une théorie selon laquelle
la schizophrénie serait la conséquence d'un
dérèglement des quantités de dopamine dans le

280
l'orientation de la recherche sur la
schizophrénie pendant plusieurs décennies.
Jusqu'à récemment, une des principales
lacunes de cette hypothèse était l'absence de
preuves directes liant le dysfonctionnement
de l'AD à la schizophrénie. Des techniques in
vivo sophistiquées ont fourni des données
fascinantes impliquant directement la
dopamine dans le développement de la
psychose. Lorsque la synthèse de la dopamine
dans le cerveau a été mesurée par la
tomographie par émission de positons après
l'administration de fluro-L-DOPA35

système nerveux ; il s'agit d'un dysfonctionnement du


système dopaminergique du cerveau.
35 La fluorodopa, également connue sous le nom de
FDOPA, est une forme fluorée de L-DOPA
principalement synthétisée en tant qu'isotopologue du
fluor-18 pour une utilisation comme radiotraceur en
tomographie par émission de positons. Les effets

281
radiomarqué, un précurseur de la dopamine,
une augmentation de la dopamine a été
observée chez les patients schizophrènes
naïfs de médicament par rapport aux témoins
de même âge. De même, la libération de
dopamine dans les noyaux gris centraux était
élevée chez les patients atteints de
schizophrénie naïfs de tout médicament par
rapport aux témoins de même âge lorsqu'elle
était mesurée par des scans la tomographie
par émission de positons et tomographie par
émission monophotonique après une
provocation aux amphétamines. Cette
élévation de la dopamine était corrélée à
l'induction de symptômes positifs de la
schizophrénie (Laruelle et al., 1996, Breier et
al., 1997). De plus, les études avec la
Tomographie par émission monophotonique

secondaires les plus courants sont la douleur au site


d'injection

282
utilisant l'alpha-méthyltyrosine ont montré
que la libération incontestée de dopamine
était élevée chez les patients schizophrènes
par rapport aux témoins (Laruelle et al.,
1996). Arvid Carlsson, lauréat du prix Nobel,
et ses collègues (Carlsson et al., 2001), dont
les travaux ont conduit à l'hypothèse
originale de la dopamine, apprécient la
signification de ces données, mais observent
qu'il existe une large dispersion avec
certaines valeurs de libération de dopamine
se situant dans la plage normale. Chez les
patients atteints de schizophrénie. Ils
suggèrent que ces résultats puissent refléter
une hétérogénéité où le dysfonctionnement
de la dopamine peut être limité à un sous-
groupe de patients atteints de schizophrénie
(Tasman et al., 2008). En outre, l'observation
selon laquelle la libération élevée de
dopamine est corrélée à une bonne réponse
clinique aux médicaments antipsychotiques

283
conduit Carlsson et ses collègues à suggérer
que la libération de dopamine peut dépendre
de l'état, de sorte que les études effectuées
dans des conditions aiguës peuvent donner
des résultats différents de ceux des patients
rémittents chroniques (Tasman et al., 2008).
Pour compliquer encore les choses,
l'amisulpiride et le remoxipride, deux
composés benzamides, très sélectifs pour les
récepteurs D2 et D3 mais atypiques, ce qui
signifie qu'ils appartiennent à la catégorie
des antipsychotiques de deuxième
génération. Le sulpiride, en revanche, est un
benzamide mais appartient au groupe des
antipsychotiques de première génération
(Tasman et al., 2008). Cela a soulevé la
question de savoir si les récepteurs D2
étaient hétérogènes. Les études avec la
tomographie par émission de positons ont pu
confirmer l'hétérogénéité des récepteurs D2.
Lorsque les indices de liaison de certains

284
antipsychotiques ont été déterminés dans le
striatum et le cortex temporal, il y avait des
profils nettement différents. Ces études et
d'autres ont suggéré que les populations de
récepteurs de la dopamine D2 dans le
striatum et le cortex temporal n'étaient pas
identiques. La spéculation est que dans le
striatum, la population D2 est dominée par
des récepteurs localisés synaptiquement
alors que dans le cortex temporal, le type de
récepteur dominant est extrasynaptique
(Tasman et al., 2008). L'autorécepteur
dopaminergique D2 est également
extrasynaptique mais situé sur le neurone
dopaminergique lui-même. On pense que les
récepteurs extrasynaptiques sont plus
réactifs que les récepteurs postsynaptiques
(Tasman et al., 2008). Carlsson et Carlsson
(2006) ont récemment proposé des
hypothèses impliquant l'hétérogénéité des
récepteurs de la dopamine, et la notion que la

285
schizophrénie est liée à un « déficit
dopaminergique » dans lequel la
transmission extrasynaptique compensatoire
de la dopamine se produit à la suite de
l'activation par rétroaction, et cette
transmission accrue est en partie responsable
pour les symptômes psychotiques positifs
(Tasman et al., 2008). Les auteurs postulent
en autre que l'efficacité des antipsychotiques
de deuxième génération peut résider dans
leur capacité à la fois à renforcer la
transmission synaptique de la dopamine,
mais à limiter la transmission
extrasynaptique via leurs propriétés
agonistes partielles de D2. Cette hypothèse,
bien que convaincante, n’a pas encore été
largement acceptée sur le terrain.
Cependant, il est devenu de plus en plus clair
que la dopamine travaille en étroite
collaboration avec la sérotonine, le glutamate
et d'autres systèmes, de sorte que les

286
changements dans un système affectent
également l'équilibre des autres systèmes
(Tasman et al., 2008).

La sérotonine
L’intérêt pour la sérotonine36 comme
candidat physiopathologique dans la
schizophrénie est né en 1956 avec la
découverte que le diéthylamide de l’acide
lysergique hallucinogène avait des effets
primaires sur la neurotransmission de la
sérotonine (Tasman et al., 2008). Plusieurs
études ont été menées pour caractériser son
profil comportemental afin de déterminer si
la psychose au diéthylamide de l’acide

36 La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine est un


neurotransmetteur monoamine. Sa fonction biologique
est complexe et multiforme, modulant l'humeur, la
cognition, la récompense, l'apprentissage, la mémoire
et de nombreux processus physiologiques tels que les
vomissements et la vasoconstriction.

287
lysergique était un modèle approprié de
schizophrénie (Tasman et al., 2008). En effet,
le diéthylamide de l’acide lysergique produit
certaines caractéristiques de la
schizophrénie, notamment un état
psychotique profond, une distractibilité, un
retrait social, une pensée référentielle et des
délires. Cependant, la caractéristique la plus
importante de la psychose au diéthylamide de
l’acide lysergique est les hallucinations
visuelles et les hallucinations auditives sont
extrêmement rares. Les hallucinations
visuelles sont assez rares chez les patients
atteints de schizophrénie et les
hallucinations auditives sont parmi les
symptômes les plus courants de la maladie
(Tasman et al., 2008). Ainsi, en raison de
l’incapacité à imiter les principales
caractéristiques de la schizophrénie et de
l’intérêt croissant pour la dopamine à cette
époque, l’enthousiasme pour l’implication de

288
la sérotonine dans la physiopathologie de la
schizophrénie a diminué pendant un certain
temps (Tasman et al., 2008).
La clozapine a une affinité relativement
élevée pour les récepteurs spécifiques de la
sérotonine (5-hydroxytryptamine [5-HT]) (5-
HT2A et 5-HT2C) et la rispéridone, a des
propriétés antagonistes de la sérotonine
encore plus grandes. La plupart des
antipsychotiques de deuxième génération ont
un rapport plus élevé entre la sérotonine 5-
HT2A et l'affinité de liaison à la dopamine
D2. Cela a conduit à l'hypothèse que
l'équilibre entre la sérotonine et la dopamine
peut être altéré dans la schizophrénie
(Meltzer et al., 1989). L'occupation des
récepteurs de la sérotonine 5-HT2A (et
d'autres sérotonines) par les médicaments
antipsychotiques, selon les zones du cerveau
impliquées, ainsi que l'effet synergique de
l'antagonisme Dopamine D2 et 5-HT2A

289
pourraient être associés à une amélioration
de la cognition, de la dépression et du D2 EPS
médiée par les récepteurs. Cet effet pourrait
être médié par une augmentation de la
dopamine préfrontale. Certains ont suggéré
que les effets agonistes partiels de certains
antipsychotiques (par exemple,
l'aripiprazole, la ziprasidone, etc.) sur le
récepteur 5-HT1A peuvent également
augmenter la dopamine préfrontale (Tasman
et al., 2008).
Outre le regain d'intérêt pour la
sérotonine en raison de l'action des nouveaux
médicaments antipsychotiques, plusieurs
études post-mortem ont mis en évidence des
élévations de la sérotonine et de ses
métabolites dans le striatum de patients
schizophrènes. Encore une fois, comme c'était
le cas avec les récepteurs striataux D2, une
exposition antérieure aux antipsychotiques
peut avoir contribué à cette découverte. Une

290
autre découverte commune est la diminution
des densités des récepteurs 5-HT2A dans le
cortex préfrontal. Plusieurs études post-
mortem et une étude avec la tomographie par
émission de positons in vivo ont montré une
élévation de la densité des récepteurs 5-
HT1A dans le cortex de patients atteints de
schizophrénie. La pertinence de ces résultats
n'est pas claire. Certains chercheurs, mais
pas tous, ont rapporté que l'agoniste
sérotoninergique partiel m-
chlorophénylpipérazine provoque des
exacerbations psychotiques chez les patients
atteints de schizophrénie, mais n'a pas de
propriétés psychotiques chez les sujets
témoins normaux (Tasman et al., 2008).
Il y a eu une explosion de nouvelles
informations sur la structure et la fonction
des récepteurs 5-HT avec l'identification de
nombreux sous-types de récepteurs de la
sérotonine. 5-HT1a, 5-HT2c, 5-HT6 et 5-HT7,

291
ont été proposés comme candidats pour une
action médicamenteuse atypique et sont donc
des cibles raisonnables pour les études
physiopathologiques de la schizophrénie. Il
est clair que le terrain en est aux premiers
stades de la compréhension de l'implication
possible de la sérotonine dans la
schizophrénie (Tasman et al., 2008).

Récepteur du glutamate et du N-méthyl-D-


aspartate
Le glutamate37 est le principal
neurotransmetteur d'acide aminé excitateur
du cerveau et joue un rôle critique dans

37 En neurosciences, le glutamate fait référence à


l'anion de l'acide glutamique dans son rôle de
neurotransmetteur : un produit chimique que les
cellules nerveuses utilisent pour envoyer des signaux
à d'autres cellules. C'est de loin le neurotransmetteur
excitateur le plus abondant dans le système nerveux
des vertébrés.

292
l'apprentissage, la mémoire et le
développement du cerveau. Environ 60% des
neurones du cerveau, y compris tous les
neurones pyramidaux corticaux et les
neurones relais thalamiques, utilisent le
glutamate comme neurotransmetteur
principal. Les récepteurs du glutamate sont
divisés en récepteurs ionotropes et
métabotropes. Les récepteurs ionotropes sont
directement liés aux canaux ioniques et
comprennent le N-méthyl-D-aspartate,
l'AMPA38 et le kaïnate; les récepteurs
métabotropes sont liés à des systèmes de
second messager et sont divisés en groupes I,
II et III en fonction de leur activité
fonctionnelle. L'intérêt pour le glutamate et
le récepteur N-méthyl-D-aspartate dans la
schizophrénie est né de la similitude entre la

38 Amino-3-Hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic
acid.

293
psychose à la phencyclidine et la psychose de
la schizophrénie (Javitt et Zukin, 1991). Le
phencyclidine est un antagoniste non
compétitif du récepteur N-méthyl-D-
aspartate et produit un état psychotique qui
comprend une désorganisation conceptuelle,
des hallucinations auditives, des délires et
des symptômes négatifs. Le phencyclidine
produit plus de symptômes similaires à ceux
de la schizophrénie que la plupart des autres
agents pharmacologiques. Il convient de
noter que le phencyclidine produit des
comportements qui ne sont pas couramment
observés dans la schizophrénie, y compris la
distorsion spatiale et temporelle, les états
oniriques et la violence. D'autres résultats
qui soutiennent une fonction
hypoglutamatergique dans la schizophrénie
sont une diminution des taux de glutamate
dans le liquide céphalo-rachidien et une
augmentation du nombre de récepteurs N-

294
méthyl-D-aspartate et une diminution de la
liaison du glutamate dans le néocortex dans
les études post-mortem. Olney et Farber
(1995) ont affiné davantage l'hypothèse de
«l'hypofonction des récepteurs N-méthyl-D-
aspartate» en démontrant que le glutamate,
agissant à travers les récepteurs N-méthyl-
D-aspartate sur les neurones GABAergiques,
maintient le contrôle inhibiteur tonique sur
de nombreuses voies excitatrices, y compris la
régulation de ses propres taux de combustion,
de sorte que l'hypofonction du récepteur N-
méthyl-D-aspartate abolirait ce contrôle
inhibiteur entraînant des décharges
chaotiques et accrues qui peuvent expliquer
un dysfonctionnement psychologique et une
éventuelle dégénérescence de ces neurones
affectés observés dans la schizophrénie
(Tasman et al., 2008).
La phencyclidine et d'autres antagonistes
des récepteurs N-méthyl-D-aspartate très

295
puissants, tels que le MK-801, provoquent
des lésions neuronales et ne sont donc pas
utilisés comme outils de recherche dans les
populations cliniques. Cependant, la
kétamine, un anesthésique dissociatif
largement utilisé, est un autre antagoniste
non compétitif du N-méthyl-D-aspartate et, à
des doses sous-anesthésiques, produit une
psychose de type phencyclidine ressemblant
à la schizophrénie. Dans une étude avec la
tomographie par émission de positons sur des
volontaires sains, l'administration
subanesthésique de kétamine a produit un
état psychotique robuste et une activation
focale du cortex préfrontal, suggérant que les
récepteurs N-méthyl-D-aspartate préfrontal
peuvent médier ce syndrome comportemental
de type schizophrène. L'hypothèse glutamate
de la schizophrénie est l'un des domaines de
recherche les plus actifs actuellement. Des
études post-mortem ont rapporté des

296
altérations de l'expression des récepteurs N-
méthyl-D-aspartate dans certaines zones
cérébrales de patients atteints de
schizophrénie (Gao et al. 2000). On rapporte
que le récepteur N-méthyl-D-aspartate joue
un rôle critique dans le guidage des axones
vers leur destination finale pendant le
développement neurologique. En outre, des
anomalies de la transmission du glutamate
sont signalées dans de nombreuses régions
du cerveau telles que le cortex frontal,
l'hippocampe, le cortex limbique, le striatum
et le thalamus. De plus, il y a des
changements signalés dans l'expression
génique également dans ces domaines
(Tasman et al., 2008). Certains des gènes de
risque identifiés pour la schizophrénie
affectent également le système
glutamatergique. Dans les modèles animaux
d'antagonistes des récepteurs N-méthyl-D-

297
aspartate, les agents SGA39 sont plus
efficaces pour améliorer les symptômes
(Gainetdinov et al., 2001). Ainsi,
l'hypoglutamatergie dans la schizophrénie
peut avoir des effets modulateurs en aval très
importants sur la neurotransmission
catécholaminergique et jouer un rôle critique
pendant le développement neurologique. Il
joue également un rôle important dans la
taille synaptique et sous-tend des aspects
importants de la neurocognition (Tasman et
al., 2008).

GABA
Le GABA40 est le principal
neurotransmetteur inhibiteur du cerveau. Le

39 Sertindole, ziprasidone, and zotepine.


40 L'acide gamma-aminobutyrique ou l'acide γ-
aminobutyrique ou GABA est le principal
neurotransmetteur inhibiteur dans le système
nerveux central des mammifères matures sur le plan

298
soutien à l’implication du GABA dans la
schizophrénie provient de deux axes
d’enquête (Tasman et al., 2008).
Premièrement, des essais cliniques ont
démontré que les benzodiazépines,
administrées à la fois en association avec des
médicaments antipsychotiques et en tant que
traitement unique, sont efficaces pour
réduire les symptômes dans des sous-groupes
de patients schizophrènes. Les
benzodiazépines sont des agonistes des
récepteurs GABA. Deuxièmement, les études
post-mortem ont systématiquement rapporté
des niveaux réduits d'acide ribonucléique
pour l'isoforme de 67 kilodaltons de l'acide
glutamique décarboxylase (GAD67 codé par
GAD1), un déterminant majeur des niveaux
de GABA dans le cortex préfrontal

du développement. Son rôle principal est de réduire


l'excitabilité neuronale dans tout le système nerveux.

299
dorsolateral des sujets schizophrènes. Des
résultats supplémentaires suggèrent que la
synthèse et la recapture du GABA sont
réduites dans un sous-ensemble de neurones
du cortex préfrontal dorsolateral dans la
schizophrénie. Les neurones GABA affectés
sont les neurones chandeliers positifs à la
parvalbumine dont les exons se
synchronisent exclusivement sur les axones
des neurones pyramidaux. Cela entraîne une
diminution de la synthèse et de la libération
de GABA, et induit une réponse
compensatoire comprenant une diminution
de la recapture du GABA présynaptique et
une régulation positive des récepteurs GABA
postsynaptiques. La réduction de la
signalisation du GABA des cellules de lustre
aux neurones pyramidaux pourrait
contribuer à la physiopathologie du
dysfonctionnement de la mémoire de travail
(Lewis et Gonzalez-Burgos, 2006). Un déficit

300
en interneurones GABA dans le cingulum
antérieur et le cortex préfrontal et
l'hippocampe des patients schizophrènes
soulève des possibilités intéressantes sous-
jacentes à l'étiologie de la schizophrénie. Ces
interneurones sont sous le contrôle de la
configuration neuronale et des gènes associés
et peuvent donc représenter une
vulnérabilité génétique contribuant
éventuellement à la diminution de la taille
régionale du cerveau. De plus, une carence
dans la signalisation GABA peut permettre
au système excitateur d'être hyperactif et
entraîner des effets en aval. En outre, les
neurones GABAergiques sont
particulièrement vulnérables aux hormones
glucocorticoïdes et également à
l'excitotoxicité glutamatergique (Tasman et
al., 2008).

301
Peptides
On a émis l'hypothèse que plusieurs
peptides41 joueraient un rôle
physiopathologique dans la schizophrénie.
L'intérêt pour la neurotensine est né de la
découverte qu'elle est colocalisée dans
certains neurones dopaminergiques et agit
comme un neuromodulateur de ce
neurotransmetteur et d'autres. Dans les
études précliniques, la neurotensine s'est
avérée avoir des effets similaires à ceux des
médicaments antipsychotiques et les
médicaments antipsychotiques entraînent
une augmentation des niveaux de

41 Les peptides sont des molécules biologiques


naturelles. Les peptides sont présents dans tous les
organismes vivants et jouent un rôle clé dans toutes
sortes d'activités biologiques. Comme les protéines, les
peptides sont formés (synthétisés) naturellement à
partir de la transcription d'une séquence du code
génétique, l'ADN.

302
neurotensine dans le cerveau du rat. De plus,
les patients atteints de schizophrénie
présentaient des taux de neurotensine dans
le liquide céphalo-rachidien inférieurs à ceux
des sujets témoins sains et des autres
patients atteints de troubles
neuropsychiatriques. Il a été suggéré comme
une nouvelle cible pour le traitement de la
psychose (Caceda et al., 2006). La
cholécystokinine est un autre peptide aux
actions neuromodulatrices qui s'est avéré
colocalisé avec la dopamine et qui présentait
donc un intérêt en relation avec la
schizophrénie. Contrairement au cas de la
neurotensine, cependant, il y a eu un manque
de données cohérentes provenant des études
post-mortem et sur les liquides cérébro-
spinaux de patients atteints de
schizophrénie. De plus, un essai clinique de

303
CCK-842, un analogue de la cholécystokinine,
n'a pas réussi à démontrer l'efficacité
antipsychotique. D'autres peptides qui sont à
l'étude pour un rôle physiopathologique dans
la schizophrénie sont la somatostatine, la
dynorphine, la substance P et le neuropeptide
Y (Tasman et al., 2008).

Norépinéphrine
Une fonction noradrénergique43 accrue a été
impliquée dans une rechute psychotique dans
des sous-groupes de patients schizophrènes
(Tasman et al., 2008). De plus, la clozapine,
mais pas les autres médicaments
antipsychotiques, produit systématiquement

42 Cell Counting Kit-8.


43 La norépinéphrine, ou noradrénaline, est l'une des
monoamines (également appelées catécholamines) qui
influence le plus l'humeur, l'anxiété, le sommeil et
l'alimentation, avec la sérotonine, la dopamine et
l'adrénaline.

304
des augmentations des indices centraux et
périphériques de la fonction
noradrénergique, et une étude a révélé une
relation significative entre l'augmentation de
la noradrénaline plasmatique et
l'amélioration des symptômes positifs (Breier
et al., 1994).

Théorie de la dopamine et glutamate


Carlsson et ses collègues (2001) proposent
une théorie multineurotransmetteur de la
schizophrénie qui améliore les théories
biochimiques précédentes de la
schizophrénie. De plus en plus de preuves
suggèrent que l'hyperdopaminergie dans la
schizophrénie est probablement secondaire à
certains autres phénomènes. Les données
impliquant le système glutamatergique
suggèrent que l'antagonisme des récepteurs
N-méthyl-D-aspartate augmente la
libération spontanée et induite par les

305
amphétamines de dopamine et soulève ainsi
la possibilité que l'hypoglutamatergie puisse
être liée à l'hyperdopaminergie. Carlsson et
ses collègues (2001) proposent que la
psychotogenèse dépend d'une interaction
entre les voies de la dopamine et du
glutamate se projetant vers le striatum
depuis le tronc cérébral inférieur et le cortex
respectivement. Ces neurotransmetteurs
sont majoritairement antagonistes les uns
aux autres, le premier étant inhibiteur et le
second stimulant lorsqu'ils agissent sur les
neurones de projection striatale
GABAergique. Ces neurones GABAergiques
appartiennent aux voies striatothalamiques,
qui exercent une action inhibitrice sur les
neurones glutamatergiques
thalamocorticaux, filtrant ainsi une partie de
l'entrée sensorielle vers le thalamus pour
protéger le cortex d'une surcharge sensorielle
et de l'hyper excitation. L'hyperactivité de la

306
dopamine ou l'hypofonction de la voie
corticostriatale du glutamate devrait réduire
cette influence protectrice et pourrait ainsi
conduire à une confusion ou à une psychose
(Tasman et al., 2008). En conséquence, les
voies striatothalamiques indirectes ont une
influence inhibitrice sur le thalamus, les
voies directes correspondantes exerçant une
influence opposée et excitatrice (Tasman et
al., 2008). Les deux voies sont contrôlées par
des voies corticostriatales glutamatergiques
permettant au cortex de réguler le
déclenchement thalamique dans des
directions opposées. Ainsi, selon Carlsson et
ses collègues (2001), ils semblent servir de
freins et d'accélérateurs (Tasman et al.,
2008).
Il a été suggéré que l'activité des voies
directes est principalement phasique et des
voies indirectes est principalement tonique.
Cette différence pourrait avoir des

307
conséquences importantes sur une réactivité
différente des voies directes et indirectes aux
médicaments. Ainsi, les antagonistes des
récepteurs N-méthyl-D-aspartate sont des
stimulants comportementaux. Les
antagonistes des récepteurs AMPA44 agissent
dans le même sens que les antagonistes N-
méthyl-D-aspartate dans une direction
opposée dans d'autres expériences. Ainsi, les
deux modèles animaux les plus importants de
psychose sont ceux induite par une

44
Le récepteur AMPA est un hétérotétramère formé de
quatre sous-unités. On considère habituellement que
dans un récepteur AMPA on rencontre deux sous-
unités différentes stœchiométriquement associées, la
maturation du tétramère se faisant par association de
deux homodimères dans la voie de sécrétion. Les sous-
unités des récepteurs AMPA sont nommées GluR1,
GluR2, GluR3 et GluR4 (parfois notées GluRA-D). Les
récepteurs les plus abondants sont les formes GluR1/2
et GluR2/3.

308
hyperfonction de la dopamine et une
hypofonction du glutamate. La relation entre
le glutamate et la sérotonine est très
importante et intéressante. La sérotonine
semble jouer un rôle plus important que la
dopamine dans la stimulation
comportementale induite par
l'hypoglutamatergie. Dans deux modèles de
psychose, l'halopéridol est assez puissant
pour atténuer la stimulation
hyperdopaminergique induite par
l'amphétamine, mais est le moins efficace
dans la stimulation comportementale
hypoglutamatergique induite par MK-801
(Tasman et al., 2008). Cependant, le
M100907, un antagoniste sélectif de la
sérotonine 5-HT2A, est clairement plus
puissant pour contrer le MK-801 que la
stimulation induite par les amphétamines.
Ces observations indiquent que la sérotonine
peut jouer un rôle plus important que la

309
dopamine dans la stimulation
comportementale induite par
l'hypoglutamatergie. La schizophrénie est un
syndrome d'étiologie et de pathologie
hétérogènes. Si un neurotransmetteur est
perturbé, il aura inévitablement un impact
sur d'autres neurotransmetteurs (Carlsson et
al., 2001).

310
SECTION TROIS
Évaluation et intervention dans le sujet
schizophrènic

311
312
12
L’examen de l'état mental

Il n'y a pas de test de laboratoire spécifique,


d'étude de neuroimagerie ou de test
diagnostique permettant de poser un
diagnostic définitif de schizophrénie. À
l'heure actuelle, le diagnostic de la
schizophrénie est posé sur une base clinique
(Tasman et al., 2008). La schizophrénie peut
se présenter avec une grande variété de
symptômes, et une histoire longitudinale des
symptômes et des variables cliniques
comorbides telles qu'une maladie médicale et
des antécédents de toxicomanie doit être
évaluée avant qu'un diagnostic puisse être

313
envisagé. L'examen de l'état mental, tout
comme l'examen physique, est un outil
clinique supplémentaire qui aide le
psychiatre à générer un diagnostic
différentiel et des recommandations de
traitement appropriées (Tasman et al., 2008).

Apparence
Bien qu'un aspect échevelé ne soit pas
pathognomonique pour la schizophrénie, les
patients atteints de ce trouble présentent
souvent, de manière particulièrement aiguë,
une apparence désordonnée. La description
de l'apparence d'un patient est une esquisse
verbale objective, tout comme la description
d'un souffle cardiaque qui peut identifier de
manière unique un patient particulier
(Tasman et al., 2008).
Une personne schizophrène a souvent de
la difficulté à participer aux activités de la vie
quotidienne, soit en raison de symptômes

314
négatifs (apathie, retrait social ou retard
moteur), soit en raison de la présence de
symptômes positifs, tels que psychose,
désorganisation ou catatonie, qui interfèrent
avec la capacité de maintenir une hygiène
personnelle. En outre, les patients atteints de
schizophrénie présentent souvent des
vêtements bizarres ou inappropriés, comme
un manteau et un chapeau portés pendant
l'été ou des lunettes de soleil sombres portées
lors d'un entretien. On pense généralement
que la tenue inappropriée est une
manifestation de symptômes tels qu'une
désorganisation ou une idéation
paranoïaque. Il est à noter que certains
patients se présentent assez bien soignés.
Ainsi l'apparence est notée, mais n'est pas
diagnostique (Tasman et al., 2008).

315
Attitude
Les personnes atteintes de schizophrénie
peuvent être amicales et coopératives, ou
elles peuvent être hostiles, ennuyées et
défensives lors d'un entretien. Ces derniers
peuvent être secondaires à des symptômes
paranoïaques, ce qui peut rendre les patients
assez prudents et prudents dans leurs
réponses aux questions (Tasman et al., 2008).

Comportement
Les patients schizophrènes peuvent avoir des
manières bizarres ou des mouvements
stéréotypés qui peuvent leur donner un
aspect inhabituel. Les patients atteints de
catatonie peuvent rester dans la même
position pendant des semaines, même au
point de causer de graves dommages
physiques à leur corps ; par exemple, un
patient qui reste au même endroit pendant
des jours peut développer des fractures de

316
stress, un œdème périphérique et même des
embolies pulmonaires. Les patients atteints
de catatonie peuvent avoir une flexibilité
cireuse, conservant une position après que
quelqu'un d'autre les y a déplacés. Les
patients présentant une excitation
catatonique présentent des postures étranges
ou des mouvements sans but, répétitifs et
souvent étranges (Tasman et al., 2008).
Les comportements observés chez les
patients schizophrènes comprennent les
mouvements choréoathétoïdes, qui peuvent
être liés à une exposition aux
antipsychotiques, mais qui ont été rapportés
chez des patients avant même l'utilisation
d'antipsychotiques. D'autres comportements
ou troubles du mouvement peuvent être
considérés comme des caractéristiques
parkinsoniennes, comme une démarche
traînante ou un tremblement de pilule
(Tasman et al., 2008).

317
Un retard psychomoteur peut être
présent et peut être une manifestation de
catatonie ou de symptômes négatifs. En
observation attentive, elle est généralement
caractérisée, dans ce groupe de patients,
comme un manque de mouvements moteurs
plutôt que comme des mouvements ralentis
(Tasman et al., 2008).
Les patients peuvent présenter une
agitation allant de minime à extrême. Cette
agitation est souvent observée à l'état aigu et
peut nécessiter une pharmacothérapie
immédiate. Cependant, l'agitation peut être
secondaire aux médicaments
antipsychotiques, comme dans l'akathisie,
qui est ressentie comme une agitation interne
rendant difficile pour la personne de rester
assise. L'akathisie peut se manifester par des
tremblements des membres, des rythmes ou
des changements fréquents de position. Les
patients gravement agités peuvent ne pas

318
répondre aux limites verbales et peuvent
nécessiter des mesures pour assurer leur
sécurité et celle des autres autour d'eux
(Tasman et al., 2008).

Lentilles de contact
Les patients paranoïdes peuvent avoir l'air
hypervigilants, balayer une pièce ou jeter un
coup d'œil suspicieux à un intervieweur. Les
patients psychotiques peuvent avoir un
mauvais contact visuel, détourner le regard
ou sembler fixer l'intervieweur d'un œil vide,
faisant paraître une connexion
conversationnelle distante. Une réponse
caractéristique à des stimuli internes est
observée lorsqu'un patient semble regarder
vers une voix ou une hallucination auditive,
que le patient peut entendre. Un nystagmus
peut également être observé. Cette
découverte clinique a un diagnostic
différentiel important, y compris le syndrome

319
de Wernicke-Korsakoff; intoxication à
l'alcool, au barbiturique ou à la phénytoïne;
labyrinthite virale; ou les syndromes du tronc
cérébral, y compris les infarctus ou la sclérose
en plaques (Tasman et al., 2008).

Parole
Lors d’un examen de l’état mental, on
commente généralement la fréquence, le ton
et le volume de la parole d’un patient, ainsi
que toute dysarthrie distincte qui peut être
présente. La parole sous pression est
généralement considérée en conjonction avec
la manie ; cependant, il peut être observé
chez les patients schizophrènes, en
particulier en cas de présentation aiguë. Ceci
est souvent difficile à évaluer, car il peut
s'agir d'une variante normale ou d'un
phénomène culturel, car certaines langues
sont parlées plus rapidement que d'autres
(Tasman et al., 2008).

320
Le ton fait référence à la prosodie ou à la
qualité naturelle de la parole. Les symptômes
négatifs peuvent inclure un manque de
prosodie, entraînant un discours monotone.
De plus, des tons impairs peuvent être
compatibles avec des troubles neurologiques
ou un comportement bizarre (Tasman et al.,
2008).
Le volume de la parole est important pour
un certain nombre de raisons. Une parole
forte peut être une mesure d'agitation, elle
peut survenir en conjonction avec une
psychose, ou elle peut même être une
indication d'une perte auditive. Un discours
doux peut être une indication de prudence ou
d'anxiété (Tasman et al., 2008).
Les dysarthries sont remarquables, car
elles peuvent être idiopathiques et
persistantes, ou elles peuvent être une
indication de troubles neurologiques. Chez
les patients qui ont été exposés à des

321
antipsychotiques, une dyskinésie tardive
orobuccale doit être envisagée en cas de
troubles de l'élocution (Tasman et al., 2008).

Humeur et affect
L’affect, qui est la vision objective de
l’observateur de l’état émotionnel du patient,
est souvent resserré ou plat chez les patients
atteints de schizophrénie. En fait, c'est l'un
des symptômes négatifs caractéristiques.
L'affect aplati peut également être une
manifestation du pseudoparkinsonisme, un
effet secondaire extrapyramidal des
neuroleptiques typiques (Tasman et al.,
2008).
Un effet inapproprié est généralement
observé chez les patients présentant des
symptômes positifs plus prédominants. Un
sourire ou un rire en racontant une histoire
triste en est un exemple. Les patients
présentant une excitation catatonique ou une

322
hébéphrénie peuvent avoir des présentations
bizarres ou une labilité affective, des rires et
des pleurs hors du contexte de la situation.
La réactivité émotionnelle doit également
alerter le clinicien sur la possibilité d'une
atteinte neurologique, comme dans le cas de
la paralysie pseudobulbaire (Tasman et al.,
2008).
L’humeur est basée sur le rapport
subjectif d’un patient sur la façon dont il se
sent, émotionnellement, au moment de
l’entretien. Il n'est pas rare que les patients
atteints de schizophrénie soient déprimés (en
particulier les patients ayant des antécédents
de fonctionnement prémorbide plus élevé qui
peuvent avoir un aperçu des pertes
auxquelles ils sont confrontés) ou d'être
indifférents, sans apparemment aucune
conscience émotionnelle de leur situation
(Tasman et al., 2008).

323
Processus de pensée
Parce que les pensées réelles ne peuvent pas
être mesurées, les processus de pensée sont
évalués par extrapolation à partir de
l'organisation de la parole. Les troubles de la
pensée peuvent être plus ou moins évidents,
et un auditeur entraîné, un peu comme un
cardiologue qui écoute les souffles cardiaques
ou un neurologue qui détecte les aphasies, est
celui qui apprécie le schéma logique normal
du flux de mots et d'idées dans la parole et
peut ainsi sentir anomalies (Tasman et al.,
2008).
Il existe de nombreuses versions
différentes des troubles de la pensée :
manque de connexions logiques d'idées
(relâchement des associations) ; changement
du thème original en raison de faibles
connexions d'idées (tangentialité) ;
surinclusion au point de perdre le thème
(circonstancialité) ; utilisation de mots et

324
d'expressions sans rapport avec les règles
grammaticales (salade de mots) ; répétition
de mots prononcés par d'autres (écholalie) ;
utilisation de sons d'autres mots, tels que
"soufflet jaune, qui est cet homme ?"
(associations clang) ; utilisation de mots
inventés (néologismes) ; et la répétition d'un
mot ou d'une phrase en particulier, comme
« ceci et cela, ceci et cela » (persévérance)
(Tasman et al., 2008).
D'autres troubles de la pensée font partie
d'une constellation de symptômes négatifs.
Des exemples seraient des pensées qui
semblent s'arrêter brusquement, soit à cause
d'une interruption par une hallucination
auditive, soit parce que la pensée est perdue
(blocage de la pensée) ; absence de pensées
(manque de contenu de pensée) ; et une
réponse tardive aux questions (latence accrue
de la réponse) (Tasman et al., 2008).

325
Contenu réfléchi
Bien qu’ils ne soient pas nécessairement
présents chez tous les patients, les
symptômes caractéristiques de la
schizophrénie incluent la croyance que des
forces extérieures contrôlent la pensée ou les
actions d’une personne. Un patient peut
signaler que d'autres peuvent insérer des
pensées dans sa tête (insertion de pensées),
les diffuser à d'autres (diffusion de pensées)
ou emporter des pensées (retrait de pensées)
(Tasman et al., 2008). D'autres idées
délirantes ou fausses croyances fixes,
peuvent également être importantes. Les
patients peuvent décrire des idées de
référence, c'est-à-dire le phénomène
consistant à ressentir qu'un événement ou un
rapport externe se rapporte spécifiquement à
soi-même; par exemple, un patient peut
déduire une signification particulière à partir
d'une image vue à la télévision ou d'une

326
émission entendue à la radio (Tasman et al.,
2008).
Les idées paranoïdes peuvent se
manifester par une méfiance générale ou des
délires francs et bien systématisés. Les
thèmes peuvent être considérés comme
bizarres, comme se sentir convaincu que les
extraterrestres envoient des signaux par le
biais de fils dans l'oreille du patient, ou non
bizarres, comme être surveillé par la Central
Intelligence Agency ou croire que son conjoint
a une liaison. Ces symptômes peuvent être
assez débilitants et entraîner de nombreuses
pertes personnelles, que les patients peuvent
ne pas comprendre, car les idées sont si
réelles pour eux (Tasman et al., 2008).
Les patients atteints de schizophrénie
expriment généralement une abondance de
préoccupations somatiques vagues et un
patient particulier peut développer une
illusion autour d'une véritable anomalie

327
physiologique. Par conséquent, les
symptômes somatiques doivent être évalués
de manière appropriée dans leur contexte
clinique sans les rejeter automatiquement
comme psychotiques. Des préoccupations et
des obsessions sont également fréquemment
observées dans cette population et certains
patients ont un trouble obsessionnel-
compulsif comorbide (Tasman et al., 2008).
Le taux de mortalité par suicide dans la
schizophrénie est d'environ 10%. Il est donc
impératif d'évaluer un patient pour ses idées
suicidaires et homicides. Les patients de tous
les diagnostics, et en particulier la
schizophrénie, peuvent ne pas exprimer
spontanément des idées suicidaires ou
homicides et doivent donc être interrogés
directement sur ces sentiments. De plus, les
patients psychotiques peuvent se sentir
contraints par une hallucination auditive

328
leur disant de se blesser (Tasman et al.,
2008).

Les perceptions
Les troubles de la perception impliquent des
illusions et des hallucinations. Les
hallucinations peuvent être olfactives,
tactiles, gustatives, visuelles ou auditives,
bien que les hallucinations de type auditif
soient plus typiques de la schizophrénie. Les
hallucinations dans les autres modalités
sensorielles sont plus fréquemment
observées dans d'autres conditions médicales
ou induites par une substance. Les
hallucinations auditives peuvent ressembler
à des sons, à des bruits de fond ou à des voix
humaines. Les hallucinations auditives qui
consistent en un dialogue continu entre deux
ou plusieurs voix ou un commentaire sur le
comportement du patient sont typiques de la
schizophrénie. Ces hallucinations sont

329
distinctes des pensées verbaliser que la
plupart des humains éprouvent. Ils sont
souvent décrits comme provenant de
l'extérieur de la tête du patient, comme s'ils
émanaient des murs ou des radiateurs de la
pièce. Moins fréquemment, un patient atteint
de schizophrénie décrit des illusions ou des
perceptions erronées d'un véritable stimulus,
comme voir des démons dans l'ombre
(Tasman et al., 2008).

Conscience et orientation
L'une des observations qui a frappé
Kraepelin dans ses premières descriptions de
la démence praecox était que les patients
n'avaient pas de trouble de la conscience. Les
patients atteints de schizophrénie ont très
probablement un sensorium clair à moins
qu'il n'y ait une maladie médicale
concomitante ou un phénomène lié à une
substance. Un patient schizophrène peut être

330
désorienté, mais cela peut être le résultat
d'une inattention aux détails ou d'une
distraction secondaire à une préoccupation
psychotique. En fait, il existe une littérature
suggérant qu'un sous-groupe de patients peut
se présenter comme désorienté par rapport
aux relations temporelles telles que la date
ou leur propre âge (Tasman et al., 2008).

Attention et concentration
Des études utilisant des paradigmes de
tâches de performance continue ont démontré
à maintes reprises que les patients
schizophrènes ont des déficits d'attention
généralisés dans les phases aiguës et
résiduelles. Lors d'un examen de l'état
mental, ces déficits peuvent se présenter
comme l'incapacité d'effectuer des exercices
mentaux, comme épeler le mot «terre » ou
« monde » à l'envers ou effectuer des
soustractions en série (Tasman et al., 2008).

331
Mémoire
Une évaluation attentive de la mémoire chez
les patients atteints de schizophrénie peut
conduire à certains déficits. L'acquisition de
nouvelles informations, le rappel immédiat et
la mémoire récente et distante peuvent être
altérés chez certaines personnes. De plus, les
réponses aux questions concernant la
mémoire peuvent conduire à des réponses
idiosyncratiques liées aux délires, aux
troubles de la pensée ou à d'autres
symptômes prépondérants de la maladie. En
général, les patients schizophrènes ne
présentent pas de défi cits macroscopiques de
la mémoire telle que ceux observés chez les
patients atteints de démence ou de
traumatisme crânien (Tasman et al., 2008).

Fonds de connaissances
La schizophrénie n'est pas l'équivalent d'un
retard mental, bien que ces syndromes

332
puissent coexister chez certains patients. Les
patients atteints de schizophrénie subissent
généralement un léger changement de
fonctionnement intellectuel après le début de
leur maladie, mais ils démontrent
généralement un fonds de connaissances
compatible avec leur niveau de prémorbide
(Tasman et al., 2008). Les patients
schizophrènes manifestent un écart
caractéristique sur les tests standardisés
d'intelligence, les scores non verbaux étant
inférieurs aux scores verbaux. En outre,
certains rapports suggèrent que les patients
qui ont été hospitalisés de façon chronique ou
ceux qui souffrent d'une atrophie cérébrale
peuvent présenter une fonction intellectuelle
diminuée (Tasman et al., 2008).

Abstraction
Une aberration classique de la fonction
mentale chez un patient atteint de

333
schizophrénie implique l'incapacité d'utiliser
un raisonnement abstrait, qui est similaire à
la pensée métaphorique ou la capacité de
conceptualiser des idées au-delà de leur sens
littéral. Par exemple, lorsqu'on demande au
patient ce qui l'a amené à l'hôpital, une
réponse typique pourrait être « une
ambulance ». Lors d'un examen de l'état
mental, cette réflexion concrète est mieux
suscitée en demandant à un patient
d'interpréter un proverbe ou d'énoncer les
similitudes entre deux objets. Par exemple,
"une pierre qui roule ne ramasse pas de
mousse" peut signifier, pour le patient atteint
de schizophrénie, que "si une pierre reste
juste au même endroit, la mousse ne pourra
pas s'accumuler". Des difficultés plus
profondes dans l'abstraction et la fonction
exécutive, souvent observées dans la
schizophrénie, telles que l'incapacité à
changer de concentration cognitive ou

334
d'ensemble, peuvent être évaluées par des
tests neuropsychologiques (Tasman et al.,
2008).

Jugement et perspicacité
Les personnes souffrant de schizophrénie
affichent souvent un manque de
compréhension de leur maladie. Qu'il s'agisse
du reflet d'un symptôme négatif, tel que
l'apathie, ou d'un affichage resserré de
l'émotion, les patients semblent souvent
déconnectés émotionnellement de leur
maladie et peuvent même nier que quelque
chose ne va pas. Un mauvais jugement, qui
est également caractéristique et peut être lié
à un manque de perspicacité, peut conduire à
un comportement potentiellement
dangereux. Par exemple, un patient qui
marche pieds nus dans la neige parce qu'il a
le sentiment les chaussures pourraient être
tracées par des caméras de surveillance

335
montreraient à la fois un mauvais jugement
et une mauvaise compréhension. Lors d'un
examen officiel de l'état mental, le jugement
est généralement évalué en demandant aux
patients ce qu'ils feraient s'ils voyaient un
incendie dans une salle de cinéma ou s'ils
voyaient une enveloppe timbrée et adressée
dans la rue. La perspicacité peut être établie
en interrogeant les patients sur leur
compréhension de la raison pour laquelle ils
sont évalués par un psychiatre ou pourquoi
ils reçoivent un certain médicament (Tasman
et al., 2008).

336
13
L’ examen physique

Bien qu'il n'y ait pas de signes physiques


pathognomoniques de schizophrénie,
certains patients présentent des signes
neurologiques « doux » à l'examen physique
(Tasman et al., 2008). Les déficits
neurologiques comprennent des anomalies
non spécifiques dans les réflexes, la
coordination (comme on le voit dans les tests
de marche et doigt-nez), la graphesthésie
(reconnaissance de motifs marqués sur la
paume) et la stéréognose (reconnaissance
d'images tridimensionnelles). D'autres signes
neurologiques comprennent des mouvements

337
étranges ou maladroits (peut-être en
corrélation avec un trouble de la pensée), des
altérations du tonus musculaire, une
augmentation de la fréquence des
clignements, une habituation plus lente de la
réponse des clignements à des frappes
glabellaires répétitives et une réponse
pupillaire anormale. L'étiologie exacte de ces
anomalies est inconnue, mais elles ont été
historiquement associées à un
dysfonctionnement cérébral minime et
peuvent être plus probables chez les patients
présentant un mauvais fonctionnement
prémorbide et une évolution chronique. Ces
anomalies neurologiques ont été observées
chez des patients naïfs de neuroleptiques
ainsi que chez ceux exposés à des
médicaments antipsychotiques traditionnels
(Tasman et al., 2008). Dans l'ensemble, la
littérature suggère que ces résultats peuvent
être associés à la maladie elle-même, bien

338
que des recherches supplémentaires soient
nécessaires pour déterminer le rôle de
l'exposition aux neuroleptiques dans la
manifestation des signes neurologiques et
dans quelle mesure la schizophrénie est elle-
même associée à des anomalies
neurologiques (Tasman et al., 2008).
Des études neuro-ophtalmologiques ont
montré que les patients atteints de
schizophrénie présentent des anomalies dans
les mouvements oculaires saccadiques
volontaires (mouvement oculaire rapide vers
un objet stationnaire) ainsi que dans les
mouvements oculaires de poursuite en
douceur. L'influence de l'attention et de la
distraction, l'exposition aux neuroleptiques
et la spécificité des mouvements oculaires de
poursuite en douceur pour la schizophrénie
ont soulevé des critiques sur ce domaine
d'étude, et une enquête plus approfondie est
nécessaire pour déterminer son potentiel en

339
tant que marqueur génétique putatif de la
schizophrénie (Tasman et al., 2008).

Tests supplémentaires
La présentation de symptômes psychotiques
soulève un large diagnostic différentiel. Bien
qu'une anamnèse, un état mental et un
examen physique approfondis soient
importants, des tests supplémentaires sont
utilisés pour aider à établir des diagnostics de
schizophrénie et d'autres troubles
psychotiques. Une évaluation approfondie
des symptômes psychotiques justifierait des
tests de laboratoire de base, y compris un
dépistage toxicologique, pour exclure d'autres
conditions. En autre,
électroencéphalographie et ressonance
magnétique sont utiles pour évaluer les
troubles neurologiques sous-jacents. Les
résultats négatifs à l'
électroencéphalographie et à la ressoonance

340
magnétique n'excluent pas définitivement la
possibilité d'autres affections neurologiques,
bien que les patients atteints de
schizophrénie et d'autres troubles
psychotiques obtiennent souvent des
résultats essentiellement normaux à ces
tests. De plus, les déficits
neuropsychologiques observés chez les
patients atteints de schizophrénie peuvent
être mieux évalués par des tests
neuropsychologiques. Ce type de test peut
être très utile pour aider à établir le
diagnostic et le fonctionnement de base, ainsi
que pour aider à évaluer les améliorations au
fil du temps (Tasman et al., 2008).

341
342
14
Intervention

On pourrait soutenir que le traitement réussi


de la schizophrénie nécessite un plus grand
niveau de connaissances cliniques et de
sophistication que le traitement de la plupart
des autres maladies psychiatriques et
médicales. Il commence par la formation
d'une relation thérapeutique psychiatre-
patient et doit combiner les derniers
développements en matière de thérapies et
d'interventions pharmacologiques et non
pharmacologiques (Tasman et al., 2008).

343
Relation psychiatre-patient
La relation psychiatre-patient est le
fondement de traiter les patients atteints de
schizophrénie. En raison des manifestations
cliniques de la maladie, la formation de cette
relation est souvent difficile. Les délires
paranoïdes peuvent conduire à la méfiance
envers le psychiatre. La désorganisation
conceptuelle et les troubles cognitifs font qu'il
est difficile pour les patients d'assister à ce
que dit le psychiatre et de suivre même les
directions les plus simples. Les symptômes
négatifs entraînent un manque d'expression
émotionnelle et un retrait social, ce qui peut
être démoralisant pour le psychiatre qui
tente de « se connecter » avec le patient
(Tasman et al., 2008).
Il est important que le psychiatre
comprenne les façons dont la
psychopathologie de la maladie affecte la
relation thérapeutique. Le psychiatre doit

344
apporter une constance au patient, ce qui
aide à « ancrer » les patients dans leur monde
turbulent. Les qualités de la relation doivent
inclure la cohérence, l’acceptation, des
niveaux appropriés de chaleur qui respectent
les besoins du patient en matière de titrage
de l’intensité émotionnelle, la non-intrusion
et, surtout, l’attention. Les médecins de
famille « à l'ancienne » qui connaissent bien
leurs patients, sont facilement accessibles,
ont un style simple, répondent à un large
éventail de besoins et sont disponibles et
disposés à tendre la main pendant les crises
(Tasman et al., 2008). Relation psychiatre-
patient dans le traitement de la
schizophrénie. Avec l'augmentation de la
morbidité médicale secondaire aux problèmes
de mode de vie et aux effets secondaires des
médicaments et la reconnaissance du fait que
les personnes atteintes de schizophrénie
peuvent généralement présenter un risque

345
accru de morbidité médicale, le psychiatre
assume également plus de responsabilités de
coordination des soins dans diverses
disciplines, intégrant des discussions sur le ``
bien-être ''. Ainsi que la gestion de la maladie
et en s'appuyant fortement sur cette relation
pour influer sur des changements positifs
(Tasman et al., 2008).

Intervention pharmacologique
Depuis l'introduction du traitement
médicamenteux antipsychotique en
psychiatrie clinique, il y a près d'un demi-
siècle, marquant une percée dans la prise en
charge des troubles schizophréniques, ce
nouveau domaine thérapeutique se
caractérise par une tentative continue
d'optimiser les résultats des efforts de
traitement pour ces patients. Une pléthore de
médicaments, appelés neuroleptiques dans la
terminologie classique, un terme qui est de

346
plus en plus remplacé par le mot
« antipsychotiques », a été synthétisé et testé
à cette fin. Des molécules de différentes
structures chimiques, allant des
phénothiazines tricycliques aux
thioxanthènes, en passant par les
butyrophénones, les dibenzoxazépines, les
benzamides substitués et les dérivés de
benzisoxazole sont aujourd'hui utilisées dans
le traitement de la schizophrénie. Le
développement de la clozapine a clairement
constitué un bond en avant dans ces efforts
(Tasman et al., 2008). Ce médicament,
disponible dans certains pays européens
depuis le début des années 1970 et introduit
aux États-Unis dans les années 1990, a été le
premier antipsychotique à traiter
efficacement les symptômes de la
schizophrénie avec un risque minimal
d'induire des effets secondaires moteurs
extrapyramidaux (Fitton & Heel, 1990 ; Kurz

347
et al., 1995). Outre le changement de
mentalité concernant l'efficacité clinique et
les effets indésirables des médicaments, le
succès de la clozapine a également influencé
de manière frappante les stratégies de
développement préclinique de nouveaux
antipsychotiques. Dans l'ensemble, cela a été
alimenté par la reconnaissance que la
clozapine a une excellente efficacité
antipsychotique sans bloquer les récepteurs
nigrostriataux de la dopamine (D2) au même
degré que les neuroleptiques classiques
(Farde et al., 1992). Jusqu'à ce point, un
puissant blocage D2 était considéré comme
une condition préalable à un effet
antipsychotique. Finalement, le profil
pharmacologique différent de la clozapine a
eu pour conséquence qu’un certain nombre de
nouveaux points sont désormais pris en
compte dans le dépistage préclinique des
médicaments antipsychotiques putatifs

348
(Tasman et al., 2008). Celles-ci incluent le
blocage de la dopamine dans les voies
dopaminergiques extrastriatales,
mésofrontales et mésolimbiques, qui ont été
étudiées en utilisant une multitude de
procédures différentes, allant des
enregistrements de potentiel d'action
neuronale unique (Skarsfeldt et al., 1995) à
l'expression de neuropeptides (Bissette et
Nemeroff, 1995) et de gènes précoces
immédiats (Deutch et Duman, 1996). Les
phases I et II de la psychopharmacologie
clinique ont également connu un coup de
pouce méthodologique, y compris des
techniques modernes de neuroimagerie telles
que la tomographie par émission de positons
et la tomographie par émission de photons
uniques, qui se sont révélées utiles pour
caractériser l'action de nouveaux
médicaments à la fois qualitativement et
quantitativement (Nordstrom et al., 1995 ;

349
Nyberg et al., 1997 ; Pilowsky et al., 1997 ;
Travis et al, 1998 ; Farde & Nyberg, 1998).
Ces stratégies sont complétées par des
expériences évaluant des systèmes non
dopaminergiques, tels que les voies
sérotoninergiques (Roth et Meltzer, 1995) et
glutamatergique (Bunney et al., 1995). Ainsi,
la psychopharmacologie clinique, tout comme
après l'introduction de la chlorpromazine, a
catalysé de nouvelles recherches en
neurobiologie de la schizophrénie (Tasman et
al., 2008).
La clozapine a également contribué à
modifier les exigences en matière de prise en
charge clinique de la schizophrénie. Alors que
l'accent était fortement mis sur la réduction
positive des symptômes dans les premiers
jours du traitement pharmacologique, de
nouvelles cibles thérapeutiques ont été
identifiées. Outre le traitement des délires et
des hallucinations, le domaine des

350
symptômes négatifs et des
dysfonctionnements cognitifs, ainsi que les
dimensions de la prévention du suicide, de la
qualité de vie et des réintégrations
psychosociales, sont désormais au premier
plan de nos réflexions. La recherche sur la
sécurité est également devenue un nouvel axe
majeur (Tasman et al., 2008).
La revue suivante est limitée aux
interventions pharmacologiques. De toute
évidence, les concepts modernes de prise en
charge de la schizophrénie incluent des
mesures psychosociales et de réadaptation.
Même si la pharmacothérapie est toujours au
cœur de nos efforts de traitement, elle doit
toujours être intégrée dans des procédures de
traitement intégratives, qui incluent tous les
niveaux d'intervention (Tasman et al., 2008).
Dans ce qui suit, nous tracerons une ligne
artificielle entre la gestion à court terme et à
long terme, bien conscients que celles-ci ne

351
peuvent pas toujours être clairement
différenciées. Lorsque nous discutons du
traitement à court terme, nous nous
concentrons sur le contrôle des symptômes et
l'intervention en cas de crise, tout en faisant
du maintien des effets thérapeutiques et de
la prévention des rechutes les principaux
sujets de la section du traitement à long
terme, ainsi que des aspects de la qualité de
vie et de la réintégration psychosociale
(Tasman et al., 2008).

Intervention à court terme

Stratégies d'intervention précoce


À la suite des travaux fondateurs de feu
Wyatt et Henter (2001), qui a été le premier
à souligner, sur la base de son propre travail
et des rapports des autres, qu'une longue
série de symptômes non traités peut avoir un
impact négatif sur la traitabilité et le résultat

352
des patients atteints de schizophrénie, les
efforts visant à raccourcir la durée de la
psychose non traitée ont grimpé en flèche. De
nombreux centres dans le monde ont créé des
cliniques d'intervention précoce. Comme ce
concept est souvent mal compris ou présenté
de différentes manières, il convient de
préciser que ces programmes peuvent avoir
des objectifs différents: alors que certains
tentent d'identifier et de traiter les jeunes
alors qu'ils sont encore dans une phase
prodromique de la maladie, d'autres ont
l'objectif établir des plans de traitement
complets pour les jeunes patients qui ont déjà
un diagnostic confirmé d'un premier épisode
de schizophrénie. Il est clair que les
premières interventions sont encore très bien
à un stade expérimental, et de nombreuses
questions ouvertes (type et durée de
l'intervention, `` stigmatisation '' des patients
par de telles interventions, effet

353
prophylactique sur l'élaboration d'un vrai
diagnostic de schizophrénie, etc.) restent à
résoudre. Être répondu. D'un autre côté,
toutes les connaissances dont nous disposons
sur l'évolution et l'issue de la schizophrénie
permettent certainement d'intervenir le plus
tôt possible chez les patients dont le
diagnostic est confirmé. Ceci est indépendant
de l'hypothèse qu'un épisode psychotique en
cours peut être neurotoxique. Comme pour
toute autre maladie, il est impératif de
réduire la souffrance des patients et de leurs
proches le plus efficacement et le plus
rapidement possible (Maj et al., 2002).

Choix du médicament
Avant le lancement de la clozapine, il était
généralement tenu pour acquis et étayé par
de nombreux essais comparatifs, que les
neuroleptiques disponibles différaient en
termes de tolérabilité, mais pas en ce qui

354
concerne leur efficacité. En règle générale, les
médicaments à forte puissance étaient
associés à un risque plus élevé d'effets
secondaires moteurs extrapyramidaux,
tandis que les médicaments à faible
puissance auraient plus d'effets indésirables
autonomes. Ces derniers ont également été
jugés plus sédatifs, même si cela n'a jamais
été formellement étudié dans les essais
cliniques (Wirshing et al., 1995). Ces
différences de profil de sécurité ont rendu le
choix du médicament principalement guidé
par les effets secondaires (Maj et al., 2002).
Parmi les autres critères de choix, citons
le potentiel de mesures des concentrations
plasmatiques, qui sera discuté dans une
section distincte, ainsi que la disponibilité
des préparations en dépôt. Chez les patients
pré-exposés aux antipsychotiques, il sera
conseillé de recourir à des médicaments
ayant montré un profil bénéfice-risque

355
bénéfique lors du traitement des épisodes
précédents. Il faut également mentionner
dans ce contexte que le choix du médicament
est d'une importance particulière lors du
premier traitement de patients, car une
réponse dysphorique à un antipsychotique
est connue pour influencer l'attitude envers
d'autres traitements pharmacologiques (Van
Putten, 1974). Des effets secondaires
particulièrement stressants peuvent
conduire à une attitude négative durable à
l'égard des médicaments, ce qui est
défavorable étant donné que de nombreux
patients auront éventuellement besoin d'un
traitement à long terme (Maj et al., 2002).
La clozapine a été le premier médicament
pour lequel des différences avec les
antipsychotiques traditionnels pourraient
être démontrées de manière convaincante
(Kane et al., 1988 ; Fischer-Cornelssen &
Ferner, 1976 ; Gerlach et al., 1974 ;

356
Fleischhacker et al., 1999). Non seulement la
clozapine est plus efficace chez les patients
souffrant de schizophrénie résistante au
traitement, mais il a également été démontré
qu'elle présente des avantages en termes de
traitement des symptômes négatifs
(Claghorn et al., 1987) ainsi que dans divers
domaines psychosociaux dont la qualité de
vie (Meltzer et al., 1990) et prévention des
comportements suicidaires (Meltzer, 2001).
Le fait que la clozapine ait une bonne
efficacité antipsychotique et un risque
minimal d’induire des symptômes
extrapyramidaux a déclenché le terme de
neuroleptique « atypique ». Cette
classification a été initialement conçue pour
différencier la clozapine des neuroleptiques
plus anciens et traditionnels, parfois
qualifiés de « typiques ». Malheureusement,
ni la psychopharmacologie préclinique ni
clinique n’offre une définition succincte de

357
« l'atypicité». Comme une distinction
catégorique entre les antipsychotiques
« typiques » et « atypiques » n'est pas
possible, certains psychopharmacologues se
sont repliés sur un point de vue dimensionnel
dans lequel divers antipsychotiques aux
propriétés plus ou moins « atypiques »
(Fleischhacker, 2002) peut être trouvé. Ces
propriétés comprennent une faible incidence
de symptômes extrapyramidaux, une
tendance réduite à augmenter les taux de
prolactine, ainsi que des améliorations plus
importantes contre les symptômes négatifs
de la schizophrénie que les médicaments
traditionnels. C'est là que la clozapine et
d'autres nouveaux médicaments, qui seront
décrits plus en détail ultérieurement,
présentent des avantages par rapport aux
neuroleptiques traditionnels. Le terme
« antipsychotique atypique » ne décrivant pas
un groupe homogène de médicaments, son

358
utilisation est en réalité très limitée. Les
antipsychotiques qui présentent plus ou
moins de similitudes avec la clozapine
devraient plus correctement être classés
comme antipsychotiques de deuxième
génération (Sartorius et al., 2002).
Étant donné que la clozapine ne peut pas
être utilisée comme médicament de premier
choix, étant donné les restrictions légales
mondiales qui découlent du risque élevé du
médicament d’induire une agranulocytose
(Alvir et al., 1993), il y avait une forte envie
de développer des antipsychotiques sans
propension à induire des dyscrasies
sanguines. Cela a conduit au développement
et à l'homologation consécutive de
l'amisulpride, de l'olanzapine, de la
quétiapine, de la rispéridone, du sertindole,
de la ziprasidone et de la zotépine. On peut
dire beaucoup en faveur de l’utilisation de ces
agents comme médicaments de première

359
intention. Le simple fait qu'ils présentent un
risque de symptômes extrapyramidaux
significativement plus faible que les
neuroleptiques traditionnels (Fleischhacker
& Hummer, 1997) serait un argument
suffisant. L'un des inconvénients de bon
nombre de ces nouveaux antipsychotiques,
cependant, est le manque de formulations
parentérales, y compris des préparations à
effet retard. Étant donné que la plupart des
données publiées sur les nouveaux
médicaments fournissent des résultats
d'essais cliniques de phase II et III de
préenregistrement réalisé dans un groupe
hautement sélectionné de patients
schizophrènes, il serait bien avisé d'attendre
des données de phase IV plus complètes et
des expériences réalisées dans le cadre d'un
traitement de routine. Conditions avant de
donner des recommandations définitives
pour l'utilisation de ces médicaments

360
(Berkowitz et al. 1084). Enfin, les aspects
pharmaco-économiques doivent être
reconnus, car les nouveaux médicaments sont
nettement plus chers que leurs
prédécesseurs. Cependant, il a été démontré
que ces coûts élevés des médicaments sont
contrebalancés par une réduction des coûts
globaux de traitement, par des taux de
rechute plus faibles et des réhospitalisations
ultérieures moins importantes, comme l'ont
montré diverses études à long terme (Glazer
et Johnstone, 1997).
En conclusion, il semble justifié de
recommander de nouveaux antipsychotiques
comme traitement de première intention, en
particulier chez les patients présentant les
premières manifestations de troubles
schizophréniques. On ne sait toujours pas si
ces nouveaux médicaments remplaceront à
terme les antipsychotiques traditionnels qui,
à ce moment et à cette date, jouent encore un

361
rôle important, en particulier dans le
traitement des patients multiépisodes qui ont
montré une bonne réponse à ces médicaments
et les ont bien tolérés en le passé (Maj et al.,
2002).

Dose, niveau plasmatique et voie


d'administration
Depuis l'introduction des neuroleptiques
dans la pratique clinique, les doses
recommandées ont varié jusqu'à 100 fois. Sur
la base d'une méta-analyse d'études utilisant
des médicaments traditionnels Baldessarini
et al. (1988) affirment que 100 à 700 mg
d'équivalente chlorpromazine par jour
représentent une gamme de doses adéquate
pour la plupart des patients psychotiques.
Cela a été confirmé dans diverses études de
recherche de dose plus récentes. Celles-ci ont
montré que des doses supérieures à 20 mg
d'halopéridol (Rifkin et al., 1991; Van Putten

362
et al., 1992) ou de fluphénazine (Levinson et
al., 1990), ou 6 mg de rispéridone (Marder &
Meibach, 1994) par jour n'apportent pas de
bénéfice thérapeutique supplémentaire
substantiel. L'extrémité inférieure du spectre
de dose est moins bien définie. Alors que
McEvoy et al. (1991), par exemple, ont
rapporté que la plupart de leurs patients
répondaient bien à une moyenne de 3,4 mg
d'halopéridol par jour, Van Putten et al.
(1992) ont constaté une amélioration chez
seulement 6% de leurs patients traités avec
moins de 5 mg d'halopéridol. Cet écart peut
au moins en partie s'expliquer par des
sélections de patients différentes dans les
études respectives : dans le premier essai,
près de la moitié des patients étaient soit des
schizophrènes du premier épisode, soit des
patients souffrant de troubles schizos-
affectifs, tandis que la seconde équipe a
principalement étudié des patients

363
schizophrènes atteints de maladies
chroniques, qui diffèrent très probablement
du premier groupe de patients en termes de
réponse au traitement (Maj et al., 2002).
Divers auteurs ont également rapporté
que l'incidence des effets secondaires
augmente avec la dose (Fleischhacker et al.,
1994). Ceci est particulièrement bien
documenté pour les symptômes
extrapyramidaux, et implique qu'un
avantage potentiel d'efficacité d'une dose plus
élevée peut être annulé par une tolérabilité
réduite. Il a également été prouvé dans deux
études indépendantes que les patients du
premier épisode sont particulièrement
sensibles aux symptômes extrapyramidaux
induits par la rispéridone. Dans de tels cas,
des doses de 1 à 3 mg / jour se sont révélées
tout aussi efficaces et bien mieux tolérées que
des doses plus élevées (Emsley &
Rusperidone Working Group, 1999 ; Kopala

364
et al., 1997). Il est clair que la dose doit être
adaptée aux besoins de chaque patient dans
un certain cadre de référence. Les doses
dépendront donc également des syndromes
cibles, ce qui signifie que des doses plus
élevées seront utilisées chez les patients plus
agités, tandis que des doses plus faibles
seront administrées aux patients présentant
des symptômes généralement négatifs, bien
que ces recommandations proviennent d'un
contexte clinique empirique plutôt que
d'essais contrôlés (Maj et al., 2002).
Pour la clozapine, il existe un écart
distinct entre les États-Unis et l'Europe. Les
doses utilisées dans les essais cliniques ainsi
que dans la pratique quotidienne dans de
nombreux centres des États-Unis sont
environ le double des 200 à 300 mg par jour
qui représentent la dose moyenne dans de
nombreux pays européens. Les raisons ne
sont pas tout à fait claires. Une explication

365
possible est que la clozapine est utilisée de
manière plus restrictive aux États-Unis et
qu'elle est donc principalement administrée
aux patients qui sont plus gravement
malades. Ces différences de dose sont d'une
grande pertinence clinique, car au moins
certains des effets secondaires de la
clozapine, tels que les convulsions ou la
confusion, dépendent de la dose et du taux
plasmatique (Haring et al., 1994). Il semble
étrange que plus de 20 ans après
l'homologation de la clozapine, il nous
manque encore une étude de recherche de
dose sonore (Maj et al., 2002).
Certains antipsychotiques peuvent
également être administrés par voie
parentérale. En principe, cette voie
d'administration doit être limitée aux
situations d'urgence, où un manque de
perspicacité ou une psychopathologie aiguë
conduit à un risque élevé de nuire à soi-même

366
ou à autrui. En plus de cela, une application
parenterale peut être nécessaire chez les
patients sélectionnés dont les problèmes
pharmacocinétiques bien documentés
rendent difficile l'atteinte de taux
plasmatiques de médicament adéquats avec
un médicament oral (Maj et al., 2002).
Il n'y a pas d'études de corrélation entre
les concentrations plasmatiques et l'efficacité
bien documentées pour la plupart des
antipsychotiques traditionnels, à l'exception
de la fluphénazine et de l'halopéridol. Un
taux plasmatique d'halopéridol d'environ 15
ng / ml a été décrit comme optimal par divers
groupes indépendants (Volavka et al., 1992 ;
Janicak et al., 1997 ; Coryell et al., 1998). La
recherche suggère également qu'aucun
bénéfice thérapeutique supplémentaire n'est
attendu à des taux plasmatiques de
fluphénazine supérieurs à 1,5–2 ng / ml
(Levinson et al., 1995).

367
Il est beaucoup plus difficile de juger des
taux plasmatiques efficaces de clozapine et
doit être vu à la lumière des écarts
posologiques évoqués ci-dessus. Par
conséquent, les auteurs américains
recommandent des taux plasmatiques
considérablement plus élevés (Potkin et al.,
1994 ; Miller et al., 1994) que ceux qui ont été
documentés chez des patients européens
traités avec succès (Kurz et al., 1995 ; Haring
et al., 1990). Il faut noter, cependant, que les
données américaines proviennent d'études
prospectives sur la réponse plasmatique,
tandis que les auteurs européens ont
rapporté des concentrations plasmatiques de
clozapine dérivées de plans d'études
naturalistes. Dans le rapport américain le
plus récent, VanderZwaag et al. (1996)
suggèrent que les taux plasmatiques
optimaux se situent entre 200 et 250 ng / ml
et soutiennent que bon nombre de patients

368
ont également bien répondu à des niveaux
inférieurs à cette fourchette. Ces chiffres se
rapprochent de ceux trouvés par les groupes
européens. VanderZwaag et al. (1996)
soulignent également que le moment de la
ponction veineuse et la distribution des doses
de clozapine au cours de la journée ont un
impact considérable sur taux plasmatiques
de clozapine. L'administration de la dose
quotidienne complète le soir avant le
prélèvement sanguin pour les concentrations
plasmatiques, par exemple, entraîne des taux
plus élevés que si les patients sont traités
avec des doses quotidiennes fractionnées
(Maj et al., 2002).
Même si la surveillance de la
concentration plasmatique des
antipsychotiques ne peut pas encore être
recommandée comme procédure de routine,
elle peut être utile dans certains cas. Il s'agit
notamment de la non-réponse à une dose

369
antipsychotique adéquate, de la suspicion de
problèmes d'observance, de l'utilisation d'un
traitement pharmacologique combiné
pouvant conduire à des interactions
pharmacocinétiques, telles que des
combinaisons entre certains
antipsychotiques et des inhibiteurs
spécifiques de la recapture de la sérotonine.
Des élévations cliniquement significatives
des concentrations plasmatiques de clozapine
ont été observées, par exemple, lorsque ce
médicament était associé à la fluvoxamine
(Hiemke et al., 1990). La possibilité de
surveiller les concentrations plasmatiques
doit également être envisagée chez les
patients très jeunes ou âgés et chez les
patients qui souffrent de maladies médicales
concomitantes pertinentes. Des effets
indésirables inhabituels, surtout s'ils
surviennent à de faibles doses, peuvent
également justifier la vérification des taux

370
plasmatiques d'antipsychotiques (Maj et al.,
2002).

Durée du traitement
Comme il y a généralement beaucoup de
variations interindividuelles dans la réponse
au traitement aigu de la schizophrénie, la
question de savoir quand s'attendre aux
premiers signes de cette réponse ou,
alternativement, à quel moment la réponse
peut être jugée insuffisante et un traitement
le changement doit être initié, est souvent
demandé. Les recommandations respectives
vont de 1 à 2 semaines jusqu'à six mois.
Certaines réponses peuvent être trouvées
dans des rapports tels que celui de Levinson
et al. (1992), qui documente que les patients
qui répondent finalement au traitement
antipsychotique ont montré une amélioration
de divers symptômes non spécifiques, tels que
les troubles du sommeil ou l'anxiété et

371
l'agitation, mais aussi des symptômes positifs
au cours des deux premières semaines de
traitement. On peut prudemment conclure à
partir de ces études que le traitement en
cours doit être réévalué si les patients ne
présentent aucune réponse dans les
premières semaines de traitement (Maj et al.,
2002).
Les essais sur la clozapine suggèrent qu'il
faut faire preuve de plus de patience chez les
patients résistants au traitement (Meltzer,
1989; Kane et al., 2001). Des essais
thérapeutiques d'une durée allant jusqu'à
trois mois ont été recommandés (Maj et al.,
2002).

Réponse au traitement insuffisante


Le concept de schizophrénie résistante au
traitement n'est pas homogène. Seul le
patient rare ne répond pas du tout aux
interventions psychopharmacologiques. La

372
plupart des patients présentent au moins une
réponse partielle à l'un ou l'autre des
symptômes de leur trouble. Il n'est pas rare,
par exemple, que les délires ou les
hallucinations disparaissent, alors que les
symptômes négatifs restent inchangés.
Parfois, la définition de la schizophrénie
résistante au traitement inclut également les
patients qui répondent au traitement
antipsychotique, mais ne le tolèrent pas en
raison d'effets secondaires importants
(Bondolfi et al., 1998).
La définition de la schizophrénie
résistante au traitement ou réfractaire au
traitement suit généralement deux lignes de
pensée différentes : l'une est basée sur la
nécessité de recherches reproductibles ;
l'autre repose sur les besoins de la pratique
clinique quotidienne (Maj et al. 2002).
La recherche nécessite des critères bien
définis qui permettent d'étudier la question

373
dans différents centres de recherche et
permettent finalement de comparer
différentes études. En plus d'obtenir une
anamnèse exacte, les patients de ces études
subissent généralement au moins un essai de
traitement antipsychotique prospectif. Ce
n'est que si les antécédents du patient et les
résultats bien documentés de cette tentative
de traitement ne donnent pas de réponse
adéquate qu'un tel patient est classé comme
résistant au traitement (Maj et al., 2002).
Dans les soins cliniques de routine, le
médecin traitant ne peut généralement pas
se rabattre sur toutes ces informations
sophistiquées. Le jugement doit souvent
reposer sur une histoire incomplète fournie
par le patient ou ses proches et sur des notes
de cas loin d'être parfaites. Ces informations
sont ensuite fusionnées avec l'impression
clinique qui concerne généralement le
fonctionnement social global et la qualité de

374
vie à côté de la psychopathologie (Maj et al.,
2002).
Il n’est pas rare que les jugements du
chercheur et du clinicien diffèrent
quantitativement. De nombreux patients
chez lesquels le clinicien n'est pas satisfait de
la réponse au traitement ne satisferont pas à
des critères de recherche stricts, tandis que
les patients entrant dans des études de
recherche peuvent représenter une
population sélectionnée et les résultats
fournis par les études de ces patients sont
parfois difficiles à généraliser pour une plus
population clinique (Maj et al., 2002).
Auparavant, il était courant de remplacer
les patients n'ayant pas répondu de manière
adéquate à un neuroleptique par un autre
médicament d'une classe chimique différente.
De même, cela était recommandé pour les
patients qui ne toléraient pas certains
médicaments. La recherche sur cette

375
question a produit des résultats controversés
(Shalev et al., 1993). Jusqu'à présent, la
clozapine est le seul médicament pour lequel
cette procédure est scientifiquement justifiée.
D'autres antipsychotiques de deuxième
génération étudiés dans cette indication ont
conduit à des résultats soit décevants (Conley
et al., 1998), soit difficiles à interpréter, en
raison d'insuffisances méthodologiques (Maj
et al., 2002).
Compte tenu de toutes les preuves
publiées, nous recommandons ce qui suit en
cas de réponse inadéquate au traitement : si
les patients n'ont pas présenté de réponse au
moins partielle à une dose adéquate d'un
antipsychotique traditionnel après 2 à 3
semaines, l'observance et les taux
plasmatiques doivent être vérifiés. Cela peut
conduire à des mesures psychosociales
complémentaires de soutien ou à une
adaptation de la dose. Si ces modifications ne

376
donnent pas de résultats pertinents dans les
2 à 3 prochaines semaines, le passage à un
médicament de deuxième génération ou à la
clozapine est indiqué. Cette recommandation
est basée sur des preuves solides considérant
la clozapine. D'un autre côté, il est
cliniquement prudent d'essayer d'abord l'un
des nouveaux antipsychotiques, bien que la
preuve que ceux-ci présentent des avantages
par rapport aux neuroleptiques traditionnels
dans de tels cas soit au mieux indirecte, afin
d'éviter la nécessité d'une surveillance de la
numération globulaire blanche obligatoire
avec la clozapine. Les patients qui sont
passés à l'un des nouveaux agents doivent
être évalués pour la réponse au traitement
dans les 4 à 6 semaines ; dans le cas d'un
traitement par clozapine, un nouvel essai
thérapeutique doit durer au moins 2 à 3 mois
(Maj et al., 2002). Si la réponse reste
insatisfaisante, diverses options doivent être

377
envisagées. Celles-ci comprennent
l'administration concomitante de lithium
(Growe et al., 1979 ; Wilson, 1993 ; Collins et
al., 1991) ou de carbamazépine (Schulz et al.,
1990), ainsi que, alternativement,
l'utilisation de benzodiazépines (Wolkowitz
et al., 1990), d'inhibiteurs spécifiques de la
recapture de la sérotonine (Decina et al.,
1994; Goff et al., 1990 ; Silver et al., 1996) ou
d'antagonistes de la sérotonine (Duinkerke et
al., 1993). L'électroconvulsivothérapie a
également sa place dans ces essais
thérapeutiques de dernier recours (Krueger
& Sackeim, 1995). Toutes ces options
résultent de l'expérience clinique plutôt que
d'essais thérapeutiques prospectifs contrôlés
en double anonymat (Maj et al., 2002).
Les nouveaux antipsychotiques sont de
plus en plus utilisés comme médicaments de
premier choix. Que faire si les patients ne
répondent pas à ces agents reste une question

378
ouverte. L'augmentation de la dose, parfois
au-delà des niveaux recommandés par les
fabricants, le passage à d'autres
antipsychotiques nouveaux ou aux
neuroleptiques traditionnels, mais aussi
l'association de médicaments nouveaux et
classiques (Shiloh et al., 1997), semblent être
les alternatives les plus couramment choisies
(Maj et al., 2002).
Il doit être très clair que le traitement des
patients souffrant de la schizophrénie
résistante au traitement représente un
problème clinique très complexe qui doit être
pris en charge par un spécialiste expérimenté
et bien formé (Maj et al., 2002).

Effets indésirables
L'antipsychotique induit des événements
indésirables. Pour les médicaments
classiques, l'accent a toujours été mis sur les
symptômes extrapyramidaux (Casey, 1996).

379
Les nouveaux antipsychotiques induisant des
symptômes extrapyramidaux dans une
moindre mesure, les effets secondaires
associés aux symptômes non
extrapyramidaux ont gagné en intérêt suite à
leur introduction dans la pratique clinique
(Maj et al., 2002).
De nombreux effets secondaires
peuvent être gérés avec succès en réduisant
la dose ou en passant d'un médicament à un
autre (Csernansky et Newcomer, 1995).
Jusqu'à présent, les interventions
pharmacologiques spécifiques ne réussissent
que contre les symptômes extrapyramidaux.
Même si l'efficacité des anticholinergiques
contre la dystonie aiguë ou le parkinsonisme
(Remington et Bezchlibnyk-Butler, 1996) et
celle des bêtabloquants dans le traitement de
l'akathisie (Fleischhacker et al., 1990) sont
impressionnantes, ces médicaments doivent
être utilisés avec prudence. Les

380
anticholinergiques sont de puissants
médicaments psychotropes (Fleischhacker et
al., 1987) qui peuvent entraîner des déficits
de la mémoire (Fayen et al., 1988), une
toxicomanie (Smith, 1980), ainsi qu'une
aggravation des symptômes psychotiques
(Tandon et al., 1990). Par conséquent,
l'utilisation prophylactique générale de
médicaments anticholinergiques est
déconseillée, position également renforcée
par une recommandation de l'Organisation
mondiale de la santé (World Health
Organization, 1990). L'exception à cette règle
concerne les patients à haut risque des
symptômes extrapyramidaux tels que les
jeunes hommes ou les patients ayant des
antécédents des symptômes
extrapyramidaux significatifs (Maj et al.,
2002).
En ce qui concerne de nombreux
événements indésirables non associés aux

381
symptômes extrapyramidaux, les niveaux de
tolérance individuels doivent être discutés
avec les patients. Cela suit la règle générale
selon laquelle on met de plus en plus l'accent
sur l'attitude subjective des patients et de
leurs proches à l'égard de la
pharmacothérapie, car cela s'est avéré être
un facteur crucial pour l'observance (Marder,
1998). Par conséquent, les effets secondaires
induits par les médicaments doivent être un
sujet permanent même pendant la phase
aiguë du traitement (Maj et al., 2002).
L'utilisation des nouveaux
antipsychotiques comme médicaments de
première intention est une mesure
prophylactique importante pour réduire le
risque des symptômes extrapyramidaux. À
côté de cela, une augmentation lente de la
dose et l'utilisation de doses plus faibles
empêchent complètement certains des effets
secondaires aigus. Naturellement, cette

382
approche est limitée chez les patients très
gravement malades (Maj et al., 2002).

Intervention à long terme


Outre le maintien des effets du traitement
aigu et de la prévention des rechutes,
l'amélioration de la qualité de vie et
l'intégration psychosociale sont les objectifs
du traitement à long terme des patients
souffrant de troubles schizophréniques (Maj
et al., 2002).
Il y a de plus en plus de preuves que
l'issue à long terme de la schizophrénie est
corrélée à des interventions
pharmacologiques précoces et à une
prévention réussie des rechutes (Crow et al.,
1986 ; Loebel et al., 1995 ; Wyatt, 1992). C'est
l'un des résultats les mieux documentés et les
plus reproduits dans la recherche sur les
résultats psychiatriques que le traitement à
long terme avec des antipsychotiques est le

383
principal facteur de prévention des rechutes
et des récidives du trouble (Kane &
Lieberman, 1987). Le risque de rechute est
réduit d'environ deux tiers si les
antipsychotiques à long terme sont
maintenus (Kissling, 1991). Afin d'optimiser
la réponse au traitement, les mesures
pharmacologiques doivent être complétées
par des interventions psychosociales (Maj et
al., 2002).
Même dans des conditions de traitement
optimales, environ 20% de tous les patients
schizophrènes connaîtront une rechute
malgré la prophylaxie antipsychotique
(Steingard et al., 1994). En revanche, 20%
supplémentaires ne souffriront que d'un seul
épisode de schizophrénie, qu'ils soient traités
ou non (Moller & Van Zerssen, 1995).
Malheureusement, nous n'avons encore
aucun moyen de prédire l'issue de la
schizophrénie chez des patients individuels.

384
Par conséquent, il est conseillé à tous les
patients souffrant de schizophrénie, y
compris ceux qui ont des premiers épisodes,
de continuer le traitement à long terme
(Kissling et al., 1991 ; American Psychiatric
Association, 1997 ; Lehmann et al., 1998 ;
Gaebel et Falkai, 1998). Le patient rare avec
de brefs épisodes psychotiques sans
conséquences psychosociales négatives peut
être une exception à cette règle comme le
serait un patient intolérant à tous les
antipsychotiques existants (Maj et al., 2002).

Choix de l'antipsychotique
Il faut garder à l'esprit que le passage d'un
antipsychotique à un autre peut poser des
problèmes, car l'efficacité et la tolérabilité des
antipsychotiques respectifs montrent des
variations intra-individuelles significatives.
Il est donc préférable de prévoir un
traitement à long terme dès le début du

385
traitement aigu, afin de ne pas avoir à
changer de médicament entre les phases de
traitement (Maj et al., 2002).
Malheureusement, les considérations
pharmacoéconomiques jouent un rôle
croissant dans le choix des antipsychotiques
dans de nombreux pays. Les nouveaux
médicaments étant considérablement plus
chers que les neuroleptiques traditionnels,
les cliniciens et les patients sont de plus en
plus confrontés à des politiques de
remboursement restrictives. Ceci est
particulièrement inquiétant si l'on tient
compte du fait que les études
pharmacoéconomiques ont montré de
manière convaincante que les coûts plus
élevés des médicaments sont compensés par
des économies dans d'autres domaines de
traitement tels que la réduction des taux de
réhospitalisation et de rechute (Rosenbeck et
al., 1997).

386
Outre l'efficacité, la tolérabilité et
l'acceptation subjective d'un médicament par
le patient sont des facteurs importants dans
le traitement à long terme. Le profil bénéfice-
risque d'un antipsychotique doit être un sujet
régulier dans les séances de traitement avec
les patients et leurs proches (Maj et al., 2002).

Durée du traitement
Deux types d'études donnent des
informations directes ou indirectes sur la
durée du traitement : les essais prospectifs à
long terme contrôlés par placebo et les études
d'arrêt. Chez ces derniers, les
antipsychotiques sont arrêtés dans des
conditions contrôlées chez les patients qui
avaient été traités de manière prophylactique
pendant des durées variables. Alors que les
études prospectives s'étendent généralement
sur des périodes allant de 1 à 2 ans, les études
d'arrêt fournissent souvent des informations

387
sur des traitements considérablement plus
longs. Les deux options d'étude documentent
à l'unanimité un risque élevé de rechute sans
prophylaxie antipsychotique (Gilbert et al.,
1995).
Un traitement d'entretien de 1 à 2 ans est
généralement recommandé pour les patients
souffrant de premiers épisodes de
schizophrénie. Les patients multiépisodes
doivent être en rémission pendant au moins
cinq ans jusqu'à ce que l'arrêt du traitement
antipsychotique soit discuté (Maj et al.,
2002).
Les délais recommandés ci-dessus
doivent être considérés à la lumière du fait
qu'il n'y a pas d'études prospectives de
prévention des rechutes couvrant une période
de plus de deux ans et que tous les essais
d'arrêt ont montré des taux de rechute élevés,
même si les patients étaient en rémission.
Pendant de nombreuses années avant

388
d'arrêter les antipsychotiques. Par
conséquent, ces recommandations doivent
être considérées comme une norme minimale.
Surtout chez les patients du premier épisode,
ils sont également influencés par des
considérations pratiques, dans la mesure où
il n'est pas réaliste de suggérer une
prévention pharmacologique des rechutes
tout au long de la vie, même si, en jugeant les
preuves disponibles, cela ne semble pas
déraisonnable. Il est également évident que
de telles recommandations, bien que
courantes dans diverses maladies somatiques
chroniques, font encore l'objet de nombreuses
critiques irrationnelles lorsqu'elles sont
appliquées aux malades psychiatriques (Maj
et al., 2002).
Au cours de la dernière décennie, cinq
groupes de recherche indépendants ont
évalué les effets d'un traitement
pharmacologique dit intermittent (Pietzcker

389
et al., 1993 ; Carpenter et al., 1990 ; Herz et
al., 1991 ; Jolley et al., 1989 ; Schooler et al.,
1997). Ces études étaient basées sur
l'hypothèse qu'il devrait être possible
d'éduquer les patients et leurs proches sur les
signes avant-coureurs d'une rechute
imminente. Chez ces patients, les
antipsychotiques pourraient être arrêtés
après un traitement aigu réussi et
réinstaurés en cas de rechute imminente,
détectée par l'apparition de signes d'alerte
précoce. On a émis l'hypothèse que cela
conduisait à une utilisation réduite des
antipsychotiques, minimisant ainsi le risque
d'effets secondaires à long terme tels que la
dyskinésie tardive (Maj et al., 2002).
Les patients randomisés pour ce type de
prise en charge ont montré des taux de
rechute significativement plus élevés que les
patients sous traitement antipsychotique
continu. Même si les patients sous traitement

390
intermittent ont reçu significativement
moins de doses cumulatives
d'antipsychotiques, il n'y avait aucune
différence dans l'incidence de la dyskinésie
tardive entre les groupes. En résumant les
preuves disponibles, on peut conclure que le
traitement intermittent ne s'est pas avéré
être une alternative généralement pratique à
la recommandation actuelle d'administration
continue d'antipsychotiques, en particulier
lors de l'examen d'une étude distincte dans
laquelle un risque accru de dyskinésie tardive
a été trouvé chez les patients atteints
d’interruptions du traitement neuroleptique
(Van Hartenet et al., 1998). Les patients du
premier épisode peuvent faire exception à
cette règle (Gaebel et al., 2002).
L'objectif stratégique du traitement à
long terme des patients souffrant de troubles
schizophréniques reste de minimiser le
risque de rechute psychotique afin d'éviter

391
toutes ses conséquences biologiques et
psychosociales négatives (Maj et al., 2002).

Dose, taux plasmatiques et voie


d'administration
En général, les mêmes doses
d'antipsychotiques qui ont été efficaces
pendant les phases aiguës et de stabilisation
sont également recommandées au début de la
prévention des rechutes. Pour la plupart des
patients, ces doses varient entre 5 et 15 mg
par jour d'halopéridol oral ou une dose
équivalente respective d'un autre
antipsychotique. Les relations dose-réponse
des nouveaux antipsychotiques n'ont pas
encore été suffisamment étudiées ; les
quelques essais à double insu et à long terme
disponibles (Daniel et al., 1998 ; Tran et al.,
1998 ; Csernansky et al., 2002) indiquent que
le principe de maintenir les patients à la dose
qui avait été utilisée dans le traitement aigu

392
est également utile avec ces médicaments
(Maj et al., 2002).
Si une réduction de dose est indiquée, elle
ne doit pas être effectuée par étapes
supérieures à 20% de la dose précédente. Les
intervalles entre ces étapes doivent être
compris entre 3 et 6 mois, car il est bien connu
que des rechutes suite à des doses
insuffisantes de neuroleptiques peuvent
apparaître avec un décalage important
(Johnson, 1979). Naturellement, il faut
tenter de traiter les patients avec une dose
efficace minimale. En pratique clinique, cela
n'est pas toujours facile et peut, en essayant
d'atteindre cette dose, entraîner un risque de
sous-dosage et de rechute ultérieure (Maj et
al., 2002).
L'administration d'antipsychotiques à
effet retard est une option de traitement
importante lors de la prise en charge à long
terme. Ces préparations injectables

393
produisent des concentrations plasmatiques
relativement constantes des neuroleptiques
sur une période de plusieurs semaines. Les
inconvénients de ce type de traitement
incluent le fait que certains patients refusent
les injections intramusculaires ou
développent des douleurs ou des irritations
au site d'injection. Un autre problème est que
la dose d'un antipsychotique à effet retard ne
peut pas être réduite une fois administrée.
Les avantages comprennent la facilitation de
la prise en charge grâce à une certitude quant
à l'observance et le fait que les patients n'ont
pas besoin de prendre des médicaments tous
les jours. Divers groupes d'experts ont donc
encouragé l'utilisation d'antipsychotiques à
effet retard (Davis et al., 1994 ; Kane et al.,
1998).
Si un traitement avec ces médicaments
est prévu, les patients doivent d'abord être
traités par la forme orale de

394
l'antipsychotique, afin de recueillir des
informations sur les exigences posologiques
et le profil bénéfice-risque du médicament.
Idéalement, les patients doivent passer de la
voie orale à la voie de dépôt après une
stabilisation réussie. Cela devrait se faire de
manière chevauchante, car les médicaments
retard n'atteignent les concentrations
plasmatiques à l'état d'équilibre qu'après un
certain laps de temps (Altamura et al., 1989).
Des études de recherche de dose sont
disponibles pour l'halopéridol et la
fluphénazine. Elles sont à la base des
recommandations suivantes : 50 à 200 mg de
décanoate d'halopéridol toutes les 4 semaines
(Davis et al., 1993) ou 12,5 à 50 mg de
décanoate de fluphénazine toutes les deux
semaines représentent une plage de doses
optimale pour de nombreux patients (Maj et
al., 2002).

395
Effets indésirables
La plupart des effets secondaires aigus
induits par les antipsychotiques peuvent
devenir chroniques. De toute évidence, les
cliniciens feront de leur mieux pour éviter
cela, même si dans certains cas des
compromis peuvent être nécessaires, en
particulier lorsque les avantages évidents des
médicaments l'emportent sur la pertinence
de certains effets secondaires. Comme
indiqué précédemment, cette détermination
des avantages et des risques doit faire partie
intégrante de toutes les stratégies de
traitement (Maj et al., 2002).
Certains effets secondaires peuvent déjà
être apparents pendant le traitement aigu,
mais ne deviennent pertinents que pendant
la gestion à long terme. Ceux-ci incluent la
sédation, la prise de poids et les
dysfonctionnements sexuels (Whitworth et
Fleischhacker, 1995). Comme on pense que

396
ces événements indésirables ont un impact
négatif sur la conformité, ils méritent une
attention particulière (Maj et al., 2002).
La dyskinésie tardive est un effet
secondaire spécifique à long terme qui est
relativement fréquent avec les
antipsychotiques traditionnels (American
Psychiatric Association, 1992). Le taux
d'incidence annuel cumulé est d'environ 5%
(Kane et al., 1988). Compte tenu de
l'attention accrue portée à la dyskinésie
tardive et de la mise en œuvre de mesures
prophylactiques, les manifestations sévères
et irréversibles sont devenues
considérablement moins fréquentes. Il est
important de reconnaître que la dyskinésie
tardive n'est pas nécessairement irréversible.
Des observations sur de longues périodes ont
montré que cet effet secondaire moteur
disparaît spontanément chez environ la
moitié des patients atteints malgré un

397
traitement antipsychotique continu (Gardes
et al., 1994).
Bien qu'aucun cas bien documenté de
dyskinésie tardive induite par la clozapine
n'ait été publié à ce jour, il est important de
noter que cela n'est pas vrai pour les autres
nouveaux composés. Même si ces
médicaments présentent un certain risque de
dyskinésie tardive, celui-ci reste nettement
inférieur à celui des antipsychotiques
traditionnels (Tollefson et al., 1997 ;
Lemmens et al., 1999).
La prise en charge des effets secondaires
chroniques des antipsychotiques, à
l'exception de la dyskinésie tardive, suit les
mêmes principes que ceux décrits dans la
section sur le traitement aigu. Le traitement
de la dyskinésie tardive manifeste n'est
toujours pas satisfaisant ; les mesures
prophylactiques sont donc de la plus haute
importance. Les patients doivent être

398
examinés régulièrement en ce qui concerne la
dyskinésie tardive naissante. Dès que de tels
symptômes sont détectés, si un traitement
antipsychotique continu est jugé nécessaire,
une tentative de réduction de la dose doit être
la première étape. Si la dyskinésie tardive
progresse malgré cela, le traitement doit être
remplacé par la clozapine ou un autre
composé à faible risque de DT. Les patients
dont la durée de la dyskinésie tardive est plus
courte peuvent également bénéficier d'un
ajout de tocophérol (vitamine E) (Adler et al.,
1998). Comme le risque d'induire une prise de
poids et des troubles du métabolisme du
glucose et des lipides diffère
significativement entre les antipsychotiques
(Maj et al., 2002).

399
Antipsychotiques de deuxième génération
Le problème de la catégorisation artificielle
de tous les nouveaux antipsychotiques
comme « atypiques » a été évoqué plus tôt
dans cette revue. Un examen critique de ces
médicaments précise qu'il s'agit de
substances pharmacologiquement
hétérogènes. Cela entraîne très
probablement des profils cliniques
divergents, bien que ceux-ci ne soient pas
encore entièrement compris (Maj et al.,
2002).
Les nouveaux développements sont
brièvement résumés ci-dessous. Comme il
s'agit actuellement d'un domaine de
recherche très prospère, le lecteur intéressé
est renvoyé aux publications les plus récentes
dans les revues scientifiques (Maj et al.,
2002).

400
Amisulpride
L'amisulpride est un benzamide substitué et
un antagoniste spécifique de la dopamine D2
et D3 (Coukell et al., 1996) ; Schoemaker et
al., 1997 ; Sokoloff et al., 1992). La demi-vie
d'élimination terminale est d'environ 12
heures (Duffour et Desanti, 1988).
Chez les patients présentant des
symptômes positifs, des doses plus élevées
(400–800 mg / jour) d'amisulpride ont conduit
à des réductions des scores moyens de
l'échelle d'évaluation psychiatrique brève
similaires à ceux obtenus avec l'halopéridol
(Moller et al., 1997 ; Delcker et al., 1990) ou
le flupenthixol (Weltzel et al., 1998). Dans les
études portant sur des patients présentant
des symptômes de schizophrénie
principalement négatifs, 50 à 300 mg ont été
plus efficaces que le placebo (Paillere-
Martinot et al., 1995; Boyer et al., 1995;
Danion et al., 1999; Loo et al., 1997). Les

401
symptômes extrapyramidaux induits par
l'amisulpride sont liés à la dose et inférieurs
à ceux provoqués par l'halopéridol, le
flupenthixol ou la fluphénazine dans les
essais comparatifs. L'amisulpride a induit
une dyskinésie moins tardive que
l'halopéridol chez les patients schizophrènes
(Colonna et al., 2000).
L'amisulpride a provoqué des
augmentations de prolactine plus élevées que
l'halopéridol ou le flupenthixol (Wetzel et al.,
1998). Cependant, aucune différence n'a été
trouvée dans l'incidence des événements
indésirables endocriniennes cliniques.
L'amisulpride a été associé à une prise de
poids plus faible que la rispéridone dans un
essai comparant les deux médicaments
(Peuskens et al., 1999).

402
Olanzapine
L'olanzapine est similaire à la clozapine tant
dans sa structure chimique que dans ses
propriétés pharmacologiques (Bymaster et
al., 1996). Il a une demi-vie plasmatique
d'environ 30 heures ; le fabricant
recommande des doses entre 5 et 20 mg par
jour (Maj et al., 2002).
Avant l'enregistrement, l'olanzapine a été
comparée à un placebo et à l'halopéridol dans
les essais cliniques (Baesley et al., 1996;
Tollefson et al., 1997). Il s'est avéré supérieur
au placebo et au moins égal à l'halopéridol
lors du traitement de patients atteints de
troubles schizophréniques ou schizo-affectifs.
Il s'est avéré plus efficace que l'halopéridol
dans le traitement des symptômes dépressifs
(Tollefson et al., 2001) et négatifs (Tollefson
et al., 2001) chez les patients schizophrènes
(Maj et al., 2002).

403
Tous les effets thérapeutiques de
l'olanzapine sont maintenus sur de plus
longues périodes comme l'ont montré des
études d'extension d'un an contre placebo et
halopéridol (Hamilton et al., 1998). Dans une
étude de conception similaire à celle de l'essai
classique sur la clozapine, l'olanzapine a été
comparée à la chlorpromazine chez des
patients souffrant de schizophrénie
résistante au traitement. Les médicaments
ne différaient pas les uns des autres et ont
montré des taux de réponse décevants. En
revanche, une étude plus récente comparant
l'olanzapine à la clozapine a révélé que les
deux médicaments étaient comparativement
efficaces chez les patients résistants au
traitement, l'olanzapine présentant un
avantage en termes de tolérance (Maj et al.,
2002).
Dans tous les essais cliniques et à toutes
les doses, l'olanzapine a induit des

404
symptômes extrapyramidaux qui, à
l'exception de l'akathisie, n'étaient pas plus
élevés que ceux observés chez les patients
randomisés dans le groupe placebo (Tran et
al., 1997). L'olanzapine s'est avérée associée
à un risque de dyskinésie tardive
significativement plus faible que
l'halopéridol. Comme avec la plupart des
autres antipsychotiques à fort effet
antisérotoninergique, le traitement par
olanzapine conduit à une prise de poids
significative chez un nombre considérable de
patients (Weiss et al., 1998). Des
perturbations du métabolisme du glucose et
des lipides (Meyer, 2001; Liebzeit et al., 2001)
ainsi qu'un diabète sucré de novo de type II,
ont été rapportés après un traitement à
l'olanzapine. On ne sait pas encore si cela est
lié ou non à la prise de poids induite par le
médicament. Malgré ses similitudes avec la
clozapine, aucune indication d'effets

405
indésirables importants sur les globules
blancs n'a été rapportée. À l'exception d'un
petit échantillon de jeunes patients du
premier épisode (Wudarsky et al., 1999),
l'olanzapine n'a pas été induites une
augmentation soutenue des taux de
prolactine (Maj et al., 2002).

Quétiapine
Si la quétiapine ressemble également
structurellement à la clozapine, sa
pharmacologie préclinique est différente, en
particulier en ce qui concerne l'absence
d'effets anticholinergiques (Saller & Salama,
1999). Il a une demi-vie courte (environ trois
heures) (Fulton et Goa, 1995). Les doses
recommandées varient entre 150 et 750 mg
par jour (Maj et al., 2002).
Dans les études de phase II et III, la
quétiapine s'est avérée supérieure au placebo
et comparable à l'halopéridol (Small et al.,

406
1997; Arvanitis et al., 1997; Borison et al.,
1996) et à la chlorpromazine (Hirsch et al.,
1996).
Le risque d'induire un symptôme
extrapyramidal aiguë n'était pas plus élevé
que celui du placebo et les données
concernant la dyskinésie tardive sont
disponibles auprès de populations âgées qui
présentent un risque considérablement plus
faible que ce à quoi on pourrait s'attendre lors
du traitement de ces patients avec des
neuroleptiques traditionnels. Le fait que la
quétiapine se soit également révélée efficace
dans le traitement de la psychose induite par
la L-dopa chez les patients atteints de la
maladie de Parkinson sans détérioration des
fonctions motrices témoigne également de la
bonne tolérance symptômes
extrapyramidaux de ce médicament. Des
élévations transitoires des enzymes
hépatiques, des étourdissements et une

407
hypotension orthostatique, en particulier
dans les premiers jours de traitement, ont
conduit à recommander une augmentation
lente de la dose lors de l'instauration du
traitement. Les preuves concernant la prise
de poids induite par la quétiapine sont
équivoques : alors que la prise de poids a été
trouvée dans des études à court terme
(Wetterling, 2001), d'autres auteurs (Mullen
et al., 2001 ; Brecher et al., 2000) n'ont pas
trouvé que cela constituait un problème dans
les essais à plus long terme. La quétiapine
n'entraîne pas d'augmentation cliniquement
significative de la prolactine (Maj et al.,
2002).

Rispéridone
La rispéridone est une nouvelle molécule. Sa
demi-vie d'élimination serait comprise entre
3,2 et 24 heures (Byerly et Devane, 1996). Les
recommandations posologiques récentes sont

408
de 2 à 6 mg par jour. La rispéridone a
également été testée contre un placebo et
l'halopéridol (Peuskens, 1995). Comme pour
les autres médicaments, son effet
thérapeutique s'est avéré meilleur que le
placebo et similaire à l'halopéridol. La
rispéridone s'est avérée supérieure à
l'halopéridol dans une étude de prévention
des rechutes, suivant des patients pendant
au moins un an. Il s'est également avéré être
tout aussi efficace chez les patients
schizophrènes résistants au traitement, bien
que cet essai ait été très critiqué. Les
principaux points de critique étaient que la
taille de l'échantillon était peut-être trop
petite, les doses de clozapine trop faibles et
qu'il n'y avait pas de différenciation entre les
patients qui n'avaient pas répondu aux
traitements antérieurs et les patients qui
n'avaient pas toléré les neuroleptiques
antérieurs. Pour les symptômes négatifs, des

409
avantages comme ceux de l'olanzapine ont été
trouvés en comparant le médicament à
l'halopéridol (Moller, 1995). Les résultats
préliminaires ont également montré des
effets positifs lors du traitement des enfants
et des adolescents (Mandoki, 1995 ;
Sternlicht et Wells, 1995), bien que ce groupe
de patients puisse avoir un risque plus élevé
de prendre du poids sous rispéridone que les
adultes (Hellings et al., 2001; Martin et al.,
2000).
La rispéridone présente également un
risque moindre d'induire un symptôme
extrapyramidal aiguë que les neuroleptiques
traditionnels. Contrairement aux autres
médicaments, le risque de symptômes
extrapyramidaux de la rispéridone dépend de
la dose. Des doses plus élevées commencent à
ressembler aux antipsychotiques
traditionnels ; au-dessus de douze mg par
jour, le taux de symptômes extrapyramidaux

410
est similaire à celui de l'halopéridol. En tant
qu'amisulpride, la rispéridone semble avoir
une plus forte propension à augmenter les
taux sériques de prolactine que les
neuroleptiques traditionnels comme
l'halopéridol (Kleinberg et al., 1999;
Markianos et al., 2001).
Comme pour la quétiapine, une
augmentation lente de la dose est
recommandée pour éviter une sédation et / ou
une hypotension perturbantes (Maj et al.,
2002).

Sertindole
Le sertindole a la demi-vie la plus longue de
tous les nouveaux médicaments (près de 3
jours) (Dunn et Fitton, 1996). Des doses
comprises entre 4 et 24 mg par jour sont
utilisées pour traiter les patients atteints de
schizophrénie. Les essais cliniques de
préenregistrement comparant le sertindole à

411
un placebo (Zimbroff et al., 1997) et à
l'halopéridol (Van Kammen et al., 1996) ont
donné des résultats similaires à ceux des
nouveaux antipsychotiques mentionnés
précédemment. Une étude à long terme a
révélé des taux de réhospitalisation
significativement plus faibles avec le
sertindole par rapport à l'halopéridol. Il en va
de même pour son profil symptômes
extrapyramidaux. Un effet secondaire
inhabituel signalé pour le sertindole est une
réduction du volume éjaculatoire. À côté de
cela, un gain de poids a été constaté (Maj et
al., 2002).
Le sertindole entraîne un allongement de
l'intervalle QT (une mesure réalisée sur un
électrocardiogramme utilisé pour évaluer
certaines des propriétés électriques du cœur)
(Hale et al., 1996). Cet effet est non
seulement plus courant, mais aussi plus
prononcé qu'avec n'importe quel autre des

412
nouveaux antipsychotiques et est toujours
discuté en ce qui concerne sa pertinence
clinique. Pendant l'impression de ce livre,
l'agence de régulation européenne réévaluait
le profil d'innocuité de ce médicament (Maj et
al., 2002).

Ziprasidone
La ziprasidone diffère pharmacologiquement
des médicaments décrits précédemment par
son puissant effet agoniste 5-HT1A et par
l'inhibition de la recapture de la sérotonine et
de la noradrénaline (Davis et Markham,
1997 ; Tendon et al., 1997). La demi-vie serait
comprise entre 3,2 et 10 heures ; la gamme de
doses est de 80 à 160 mg par jour. La
ziprasidone est également disponible en i.m.
formulation. 10 à 20 mg se sont avérés être
des doses uniques efficaces (Maj et al., 2002).
Ces doses ont également été évaluées
dans des essais cliniques dans lesquels la

413
ziprasidone a été comparée à un placebo
(Keck et al., 1998) ou à l'halopéridol (Goff et
al., 1998). Encore une fois, les symptômes
positifs et négatifs (à des doses plus élevées)
se sont améliorés de la même manière que les
autres nouveaux antipsychotiques. Dans un
essai contrôlé par placebo d'une durée d'un
an, dans lequel des patients stables étaient
passés à la ziprasidone ou au placebo, le
premier avait une efficacité significativement
plus élevée que le placebo pour réduire le
risque de rechute imminente (Arato et al.,
1997). Une étude récente a produit des
preuves que la ziprasidone induit un
allongement moyen de l'intervalle QTc de
20,3 msec. Il s'agissait d'une augmentation
plus importante que celle induite par
l'halopéridol, la rispéridone, l'olanzapine et la
quétiapine. Seuls 2 patients sur 2988 (0,06%)
ayant reçu de la ziprasidone dans des essais
cliniques contrôlés par placebo ont montré

414
des intervalles QTc supérieurs à 500 msec.
Bien qu’aucune des études publiées ou des
expériences post-commercialisation n’ait
révélé à ce jour d’augmentation des
arythmies cardiaques ou d’excès de risque de
mort subite inexpliquée après un traitement
par la ziprasidone, les conséquences cliniques
de la propension des médicaments à
augmenter l’intervalle QTc sont toujours à
l’étude (Maj et al. 2002).
Le risque des symptômes
extrapyramidaux est comparable à celui des
autres nouveaux médicaments. L'effet
secondaire le plus courant est la sédation.
Fait intéressant, et contrairement à tous les
médicaments discutés ci-dessus et ci-dessous,
la ziprasidone ne s'est pas avérée induire une
prise de poids (Maj et al. 2002).

415
Zotépine
La zotépine est également structurellement
liée à la clozapine (Prakash et Lamb, 1998).
Semblable à la ziprasidone, elle inhibe la
recapture de la noradrénaline avec une
puissance comparable aux antidépresseurs
tricycliques (Rowley et al., 1998). La dose
recommandée est de 50 à 450 mg par jour
(Maj et al. 2002).
Là encore, les résultats des essais
cliniques ressemblent à ceux trouvés avec
d'autres nouveaux antipsychotiques
(Fleischhacker et al., 1989; Petit et al., 1996;
Dieterle et al., 1991; Klieser et al., 1991) Il a
également été utilisé avec succès dans une
petite étude traitant des patients présentant
des symptômes généralement négatifs
Barnas et al., 1992). Lorsque les patients
présentant des symptômes stables étaient
passés au placebo ou à la zotépine et suivis
pendant 6 mois, le risque de rechute était

416
significativement plus élevé dans le groupe
placebo (Cooper et al., 1997).
La zotépine a moins d'effets secondaires
sur le système moteur extrapyramidal que
l'halopéridol. Les effets indésirables dose-
dépendants comprennent la sédation, les
élévations transitoires des enzymes
hépatiques et les convulsions (Maj et al.,
2002).

Intervention non pharmacologique


Bien que l'intervention
psychopharmacologique se soit avérée être la
base sur laquelle repose le traitement de la
schizophrénie, d'autres approches de la prise
en charge de ces patients remplissent une
fonction critique. Des études ont montré à
maintes reprises que les symptômes de la
schizophrénie ont non seulement une
composante génétique, mais aussi un aspect
environnemental, et les interactions avec la

417
famille et au sein de la communauté peuvent
modifier le cours de la maladie (Maj et al.,
2002).
Pendant de nombreuses années, une
vision dichotomique des options de
traitement a fait l'objet de débats tenaces, la
psychiatrie dynamique étant remise en
question par les développements des
neurosciences. Une vision plus unifiée est
maintenant acceptée, car il est devenu clair
que les stratégies de traitement
psychopharmacologique sont plus efficaces si
elles sont combinées avec un certain type
d'intervention psychosociale et vice versa. On
peut dire qu'en raison de la nature chronique
de la schizophrénie, un ou plusieurs
traitements peuvent être nécessaires tout au
long de la maladie et qu'ils devront
probablement être modifiés à mesure que les
symptômes évoluent avec le temps (Maj et al.,
2002).

418
Réadaptation psychosociale
Bachrach a défini la réadaptation
psychosociale comme « une approche
thérapeutique qui encourage une personne
souffrant de troubles mentaux à développer
pleinement ses capacités grâce à
l'apprentissage et aux soutiens
environnementaux » (Bachrach, 2000). Selon
l’auteur, le processus de réadaptation devrait
prendre en compte les circonstances de vie
uniques de chaque personne et répondre à ses
besoins particuliers tout en favorisant à la
fois le traitement de la maladie et la
réduction des handicaps qui l’accompagnent.
Le traitement doit être fourni dans le
contexte de l’environnement unique de
l’individu en tenant compte du réseau de
soutien social, de l’accès au transport, au
logement, aux possibilités de travail, etc. La
rééducation doit exploiter les atouts du
patient et améliorer ses compétences. En fin

419
de compte, la réadaptation devrait se
concentrer sur le concept positif de redonner
espoir à ceux qui ont subi des retards majeurs
dans leurs capacités fonctionnelles et leur
estime de soi en raison d'une maladie
mentale grave. Pour ancrer cet espoir dans la
réalité, il faut promouvoir l’acceptation de sa
maladie et des limites qui l’accompagnent.
Bien que le travail offre le nec plus ultra en
termes d'accomplissement et de maîtrise, il
doit être défini plus largement pour les
malades mentaux et devrait inclure des
activités pré-professionnelles et non
professionnelles ainsi qu'un emploi
indépendant. Il est extrêmement important
que le travail soit individualisé en fonction
des talents, des compétences et des capacités
de l'individu concerné. Cependant, la
réadaptation psychosociale doit transcender
le travail pour englober des thèmes
médicaux, sociaux et récréatifs. Le principe

420
de base du traitement psychosocial est de
fournir des soins complets grâce à la
participation active du patient à son propre
traitement. Ainsi, il est important de créer un
environnement de détention dans lequel les
patients peuvent exprimer en toute sécurité
leurs souhaits, leurs aspirations, leurs
frustrations et leurs réserves de manière à
façonner en fin de compte le plan de
réadaptation. De toute évidence, pour
atteindre ces objectifs, l'intervention doit être
continue (Maj et al., 2002).
Compte tenu de la chronicité de la
maladie, le processus de réadaptation doit
être durable pour faire face aux tensions et
aux défis futurs. Ces objectifs ne peuvent être
atteints sans une relation stable entre le
patient et le conseiller en réadaptation, ce qui
est essentiel à un traitement efficace et à des
résultats positifs. Ainsi, la réadaptation
psychosociale est intimement liée à

421
l'intervention biologique et constitue une
composante essentielle de l'approche
biopsychosociale du traitement de la
schizophrénie. Dans le monde réel, les
programmes s'écartent souvent des principes
susmentionnés et finissent par imposer des
attentes excessives et irréalistes aux
patients, atteignant ainsi exactement le
contraire des valeurs voulues du programme
(Maj et al., 2002).

Approche psychodynamique
De nombreuses tentatives ont été faites pour
comprendre les implications
psychodynamiques et la signification des
symptômes schizophréniques. Mentionner
tous les contributeurs qui ont jeté les bases
de la théorie psychodynamique dépasse le
cadre de ce travail. Cependant, plusieurs
noms sont importants pour replacer ce vaste
domaine dans une perspective historique.

422
Adolph Meyer45 (1866–1950), par exemple, a
contribué à notre appréciation d'une
perspective longitudinale, plutôt que
transversale, du patient. Il a été l'un des
premiers à considérer que l'inadaptation
précoce peut avoir une certaine influence sur
le développement psychotique ultérieur
(Arieti, 1955). Dans son travail avec les
patients, Sigmund Freud46 (1855–1939)
pensait que la schizophrénie était une

45 Adolf Meyer était un psychiatre d'origine suisse qui


s'est fait connaître en tant que premier psychiatre en
chef de l'hôpital Johns Hopkins. Il a été président de
l'American Psychiatric Association en 1927-1928 et a
été l'une des figures les plus influentes de la
psychiatrie dans la première moitié du XXe siècle.
46 Sigmund Freud était un neurologue autrichien et le
fondateur de la psychanalyse, une méthode clinique de
traitement de la psychopathologie par le dialogue
entre un patient et un psychanalyste. Freud est né de
parents juifs galiciens dans la ville morave de
Freiberg, dans l'Empire autrichien.

423
maladie qui représentait une régression et un
détournement ultérieur des soutiens sociaux
en raison de conflits non résolus. Il a observé
que ces patients avaient des difficultés à
développer le transfert, ce qui était une étape
nécessaire à une analyse efficace. Freud a
conclu que les patients atteints de
schizophrénie ne pouvaient pas bénéficier de
ce traitement (Gabbard, 1990). Carl Jung47
(1875–1960) s'est concentré spécifiquement
sur le contenu psychotique, cherchant une
signification symbolique à travers des tests
d'association de mots tout en travaillant avec
des patients schizophrènes à l'hôpital de

47 Carl Gustav Jung, était un psychiatre et


psychanalyste suisse qui a fondé la psychologie
analytique. Les travaux de Jung ont exercé une
influence dans les domaines de la psychiatrie, de
l'anthropologie, de l'archéologie, de la littérature, de la
philosophie, de la psychologie et des études
religieuses.

424
Bergozoli en Suisse. Il croyait que les
humains partageaient des images et des
symboles mythologiques ou des archétypes à
travers un inconscient collectif, qui se
reflétait dans les processus psychotiques de
l'individu schizophrène (Arieti, 1955). Harry
Stack Sullivan48 (1892–1949) a axé son
travail de vie sur la thérapie interpersonnelle
des patients schizophrènes. Il pensait que
même le patient schizophrène le plus sévère

48 Herbert « Harry » Stack Sullivan était un psychiatre


et psychanalyste néo-freudien américain qui soutenait
que « la personnalité ne peut jamais être isolée des
relations interpersonnelles complexes dans lesquelles
[une] personne vit » et que « [l]e domaine de la
psychiatrie est le domaine des relations
interpersonnelles dans toutes les circonstances dans
lesquelles [de telles] relations existent". Après avoir
étudié les thérapeutes Sigmund Freud, Adolf Meyer et
William Alanson White, il a consacré des années de
travail clinique et de recherche à aider les personnes
atteintes de maladie psychotique.

425
était capable d'un attachement relationnel
(Arieti, 1955; Gabbard, 1990).
La technique psychothérapeutique a été
prometteuse pendant de nombreuses années
en tant que potentiel pour percer le mystère
des symptômes des individus, avec l’espoir
d’une amélioration de l’évolution et des
symptômes et même de la guérison. Sur la
base des dérivations de l'école analytique
classique, les symptômes de la schizophrénie
ont été pensés en termes de conflits et de
mécanismes de défense. Par exemple, lorsque
les patients paranoïaques croient qu'ils sont
la proie, ils projettent sur les autres leur
propre désir de tuer interne et inconscient.
Ainsi, les conflits inconscients se manifestent
sous forme de symptômes psychotiques. Pour
le thérapeute psychodynamique alors, le
matériel chargé affectivement provoque une
augmentation du trouble de la pensée ou des
réponses psychotiques, car il touche aux

426
sentiments inconscients du patient. Ces
conceptualisations de la schizophrénie ont
influencé le travail précoce avec ces patients
(Maj et al., 2002).
Bien que la compréhension
psychodynamique des événements
intrapsychiques ait été d'un intérêt
historique, l'application des principes
psychodynamiques traditionnels comme
modalités de traitement primaires n'est pas
recommandée. L'une des premières études
comparant les résultats entre les patients
traités par médicaments et les patients
traités par psychothérapie a été menée à
l'hôpital d'État de Camarillo en 1968. Cette
étude a révélé que le groupe de patients qui
recevaient des médicaments
antipsychotiques montrait une plus grande
amélioration que ceux qui recevaient une
psychothérapie seule. Des études ultérieures
ont reproduit ces résultats même lorsque

427
différents types de thérapie sont examinés.
Les preuves suggèrent que la psychothérapie
individuelle axée sur la perspicacité peut ne
pas être aussi utile pour les patients atteints
de schizophrénie qu'une thérapie individuelle
de soutien et ciblée, combinée à un
traitement médicamenteux et à une
formation en compétences sociales (Maj et al.,
2002).

Psychothérapie individuelle
La thérapie individuelle dans un sens non
traditionnel peut commencer à la rencontre
d'un patient. Même le plus bref des contacts
normalisants avec un patient agité et
extrêmement psychotique peut avoir une
valeur thérapeutique. Les interprétations
psychodynamiques ne sont pas utiles
pendant les stades aigus de la maladie et
peuvent en fait agiter davantage le patient
(Maj et al., 2002). Le psychiatre utilisant la

428
psychothérapie individuelle doit se
concentrer sur la formation et le maintien
d'une alliance thérapeutique (qui est
également une partie nécessaire du
traitement psychopharmacologique) et sur la
fourniture d'un environnement sûr dans
lequel le patient est capable de discuter
ouvertement des symptômes. Un
psychothérapeute solide fournit une
structure claire sur la relation thérapeutique
et aide le patient à se concentrer sur ses
objectifs personnels (Maj et al., 2002).
Souvent, un patient n'est pas conscient ou
n'a pas la compréhension du fait que
certaines croyances font partie d'un
symptôme spécifique. Un psychothérapeute
aide un patient à vérifier si sa réalité coïncide
avec celle du thérapeute. L'intervention
thérapeutique devient alors une discussion
franche sur ce qu'est la schizophrénie et
comment les symptômes peuvent être

429
ressentis pour le patient. Cette objectivation
des symptômes psychotiques ou négatifs peut
s'avérer extrêmement utile pour permettre
au patient de se sentir plus en contrôle de la
maladie. Une bonne analogie concerne les
patients diabétiques, qui savent qu'ils ont
une maladie médicale et qui sont informés
des symptômes associés à l'exacerbation.
Tout comme ces patients peuvent vérifier
leur glycémie, les patients schizophrènes
peuvent discuter avec un thérapeute de leurs
habitudes de sommeil, de leurs relations
interpersonnelles et de leurs pensées
internes, ce qui peut conduire à une détection
plus précoce des rechutes (Maj et al., 2002).
La schizophrénie frappe souvent au
moment où une personne quitte l'adolescence
et entre dans le jeune âge adulte. Plus le
niveau prémorbide d'ajustement social et de
fonctionnement est élevé, plus l'apparition
des symptômes devient dévastatrice et

430
confuse. Les jeunes patients de sexe masculin
présentant un niveau élevé de fonction
prémorbide courent un risque accru de
suicide, probablement en partie à cause de
l'énorme perte qu'ils subissent. Ces
sentiments peuvent durer des années, les
patients schizophrènes se sentant isolés et
privés d'une vie normale. Par conséquent,
une composante du travail individuel (qui
peut également être réalisé dans une certaine
mesure dans un cadre de groupe) avec ces
patients est une concentration sur l'impact de
la schizophrénie sur leur vie. Aider les
patients à pleurer ces pertes est un processus
important qui peut, en fin de compte, les
aider à améliorer leur qualité de vie (Maj et
al., 2002).

Psychothérapie de groupe
Les patients très psychotiques ne bénéficient
pas de l'interaction de groupe. En fait, un

431
endroit calme avec une diminution du contact
social est plus utile jusqu'à ce que les
médicaments contrôlent les symptômes
aigus. Il est courant, en milieu hospitalier,
d'intégrer lentement les patients dans la
communauté du service uniquement
lorsqu'ils semblent moins agités et sont
capables de maintenir un bon contrôle
comportemental avec une amélioration des
symptômes psychotiques. À mesure que leur
état s'améliore, la thérapie de groupe en
milieu hospitalier prépare les patients à des
interactions interpersonnelles dans un cadre
contrôlé. Après leur sortie, les patients
peuvent bénéficier de programmes de
traitement de jour et de groupes
ambulatoires, qui fournissent des soins
continus aux patients vivant dans la
communauté (Maj et al., 2002).
Parce que l'un des défis les plus difficiles
de la schizophrénie est les défis cits inhérents

432
à la parenté, la thérapie de groupe est un
moyen important de rassembler les patients
et de leur fournir un forum de soutien
mutuel. Les groupes éclairés peuvent être
désorganisants pour les patients atteints de
schizophrénie, mais les groupes de soutien
axés sur les tâches fournissent une structure
et un sentiment d'isolement réduit pour cette
population de patients. Garder le groupe
concentré sur des sujets structurés, tels que
les besoins quotidiens ou tirer le meilleur
parti des services communautaires, est utile
pour ces patients (Gabbard, 1990). À l'ère du
traitement communautaire et des brèves
hospitalisations, de nombreux patients sont
vus dans des groupes de médicaments,
auxquels ils assistent régulièrement pour
discuter des effets secondaires ou des
problèmes et pour obtenir des ordonnances
(Maj et al., 2002).

433
La thérapie de groupe cognitivo-
comportementale est une adaptation
importante pour fournir une thérapie de
groupe cognitivo-comportementale à un
groupe plus large lorsqu'il n'y a pas beaucoup
de thérapeutes formés. Une revue
systématique sur ce sujet a été réalisée
récemment. Sur 168 articles, 5 études
répondaient aux critères de la revue. La
thérapie de groupe cognitivo-
comportementale s'est avérée plus efficace
que le traitement habituel pour réduire
l'anxiété sociale et la dépression (Lawrence et
al., 2006).

Traitement psychoéducationnel
L'un des défis cits inhérents dont souffrent
les patients schizophrènes est l'incapacité de
s'engager de manière appropriée dans des
activités sociales ou professionnelles. Cet
effet débilitant est souvent une

434
caractéristique durable de la maladie, malgré
une intervention psychopharmacologique
adéquate. Ce handicap isole souvent les
patients et les empêche de préconiser un
soutien social ou des services
communautaires appropriés. En outre, des
études ont montré qu'il existe une corrélation
entre un mauvais fonctionnement social et
l'incidence des rechutes. L'un des défis de ce
domaine d'étude est la grande variabilité
chez les patients individuels. Cependant, des
mesures standardisées ont été élaborées pour
déterminer des évaluations objectives des
déficits sociaux. Ces évaluations sont
devenues des outils importants dans la
détermination de stratégies de traitement
non pharmacologiques efficaces (Maj et al.,
2002).
La littérature suggère que les patients
schizophrènes peuvent bénéficier d'une
formation en compétences sociales. Ce

435
modèle est basé sur l'idée que l'évolution de
la schizophrénie est en partie un produit de
l'environnement, qui est intrinsèquement
stressant en raison des défis cits sociaux dont
souffrent ces patients. L'hypothèse est que si
les patients sont capables de surveiller et de
réduire leur stress, ils pourraient
potentiellement diminuer leur risque de
rechute (Maj et al., 2002).
Pour que cette intervention soit
couronnée de succès, les patients doivent être
conscients et se fixer leurs propres objectifs.
Des objectifs tels que la gestion des
médicaments, les activités de la vie
quotidienne et les relations avec un
colocataire sont des exemples réalisables. Les
compétences et les déficits sociaux peuvent
être évalués par l'autoévaluation des
patients, l'observation des modèles de
comportement par des professionnels
qualifiés ou une mesure des réponses

436
physiologiques à des situations spécifi ques
(par exemple, augmentation du pouls lorsque
l'on demande à quelqu'un de dîner). Les
patients peuvent alors commencer une
formation comportementale dans laquelle des
réponses sociales appropriées sont élaborées
avec l'aide d'instructeurs (Maj et al., 2002).
Un exemple d'un tel programme, discuté
par Liberman et ses collègues (1986), est un
programme hautement structuré qui
comprend un manuel de formation, des aides
audiovisuelles et des exercices de jeux de rôle.
Les comportements sont décomposés en
petits morceaux, comme apprendre à
maintenir un contact visuel, à surveiller le
volume vocal ou à améliorer le langage
corporel. Les modules sont appris un par un,
avec des jeux de rôle, des devoirs et des
commentaires fournis aux participants. Dans
plusieurs études, Liberman et ses collègues
ont montré que les patients traités avec une

437
formation en compétences sociales et des
médicaments passaient moins de temps
hospitalisés, avec moins de rechutes que ceux
traités avec des mesures de santé holistiques
(par exemple, yoga, gestion du stress) sur un
suivi de deux ans. Des recherches comme
celle-ci dans le domaine de la formation aux
compétences sociales se développent à
mesure que les déficits inhérents au
traitement de l'information, à la fonction
exécutive et aux compétences
interpersonnelles sont davantage élucidés
(Maj et al., 2002).
Des études antérieures ont suggéré que
les interventions éducatives influençaient à
la fois les erreurs de connaissance et de
consommation de drogues. De même,
l'éducation des patients améliore
l'observance. Merinder (2000) a examiné
l'éducation des patients dans sept essais
randomisés, quatre études naturalistes et

438
huit études avec des échantillons mixtes.
L'auteur conclut que les connaissances et
l'observance peuvent être améliorées par les
interventions utilisées et que dans certaines
circonstances, la rechute et la
symptomatologie peuvent être en partie
influencées. Le format didactique influence
plus facilement sur les connaissances tandis
que les interventions à contenu
comportemental influencent la conformité.
Les programmes d'éducation des patients ont
tendance à utiliser un format interactif plus
didactique, permettant une négociation plus
approfondie des attitudes face à la maladie
(Maj et al., 2002).

Formation en compétences sociales


Chez un grand nombre de patients, des
déficits de compétence sociale persistent
malgré un traitement antipsychotique. Ces
déficits peuvent conduire à une détresse

439
sociale alors que la compétence sociale peut
atténuer la détresse liée à l'inconfort social
(Maj et al., 2002). Les programmes
« d'économie symbolique » avec des
paradigmes de conditionnement opérant ont
été utilisés dans le passé pour décourager les
comportements indésirables. Cependant, de
nos jours, il existe de meilleures façons de
gérer ces comportements. Les paradigmes
utilisant l'instruction, la modélisation, les
jeux de rôle et le renforcement positif sont
utiles. Des études contrôlées suggèrent que
les patients schizophrènes sont capables
d'acquérir des compétences sociales durables
après avoir participé à de tels programmes et
d'appliquer ces compétences à la vie
quotidienne. En plus de réduire l'anxiété, la
formation aux compétences sociales améliore
également le niveau d'activité sociale et
favorise de nouveaux contacts sociaux. Cela
améliore à son tour la qualité de vie et

440
raccourcit considérablement la durée des
soins hospitaliers. Cependant, leur impact
sur la résolution des symptômes et les taux
de rechute n'est pas clair (Maj et al., 2002).

Remédiation cognitive
Les patients atteints de schizophrénie
présentent généralement des performances
médiocres dans divers aspects du traitement
de l'information. Le dysfonctionnement
cognitif peut être un facteur limitant le
rythme de l'apprentissage et du
fonctionnement social. De plus, une
altération du traitement de l'information
peut conduire à une susceptibilité accrue au
stress et donc à un risque accru de rechute
(Maj et al., 2002). La pratique semble
améliorer certains des dysfonctionnements
cognitifs. Il a été rapporté que la correction
des dysfonctionnements cognitifs grâce à la
formation en compétences sociales a un

441
impact positif. Mojtabai et ses collègues
(1998) ont réalisé une méta-analyse fasse de
106 études contrôlées publiées entre 1966 et
1994. Ils ont constaté que divers types de
thérapies cognitivo-comportementales
étaient particulièrement efficaces. Le
programme de formation en compétences
sociales, le programme de formation cognitive
pour améliorer le fonctionnement
neurocognitif et les approches de thérapie
cognitivo-comportementale sont orientés vers
la gestion des symptômes, du trouble et des
problèmes quotidiens (Maj et al., 2002).

Formation d'adaptation cognitive


L'entraînement à l'adaptation cognitive est
une nouvelle approche pour améliorer le
fonctionnement adaptatif et compenser les
déficiences cognitives associées à la
schizophrénie. Une évaluation approfondie
des besoins fonctionnels est effectuée pour

442
mesurer le fonctionnement adaptatif actuel.
En plus de mesurer le fonctionnement
adaptatif et de quantifier l'apathie et la
désinhibition, une évaluation neurocognitive
utilisant des tests pour mesurer la fonction
exécutive, l'attention, la mémoire verbale et
visuelle et l'organisation visuelle est
également réalisée. Les plans de traitement
sont adaptés au niveau de fonctionnement du
patient, qui comprend le niveau d’apathie du
patient. Les interventions comprennent la
suppression des stimuli distrayants,
l'utilisation de rappels tels que des listes de
contrôle, des panneaux et des étiquettes.
Dans un essai randomisé, 45 patients ont été
randomisés dans un groupe de médicaments
standard plus un groupe d'entraînement à
l'adaptation cognitive ; un groupe de suivi des
médicaments standard et un groupe témoin
comprenant des médicaments standard plus
une condition conçue pour contrôler le temps

443
du thérapeute À neuf mois, il y avait une
amélioration significative des symptômes
positifs et négatifs dans le groupe
d'entraînement à l'adaptation cognitive par
rapport aux deux autres groupes, à savoir le
groupe de suivi et le groupe témoin de
médicaments standard plus le temps contrôlé
par le thérapeute. L'amélioration la plus
constante était en faveur du groupe
d'entraînement à l'adaptation cognitive et
impliquait la motivation telle que mesurée
par les instruments de notation. Les scores
différaient également considérablement
entre les groupes. Les taux de rechute pour
les groupes d'entraînement à l'adaptation
cognitive, de contrôle et de suivi étaient
significativement différents (13,33, 67,67 et
33,33%, respectivement) (Maj et al., 2002).

444
Thérapie psychologique intégrée
La thérapie psychologique intégrée a été l'un
des premiers programmes de réadaptation
cognitive à base clinique spécialement conçu
pour les personnes atteintes de
schizophrénie. La thérapie psychologique
intégrée est basée sur un modèle de base qui
suppose que les fonctions neurocognitives
élémentaires et de base sont des conditions
préalables nécessaires pour des fonctions
sociales complexes d'ordre supérieur. La
formation se fait en petits groupes en
sessions de 30 à 60 minutes trois fois par
semaine. Il y a une formation à l'abstraction,
à l'organisation conceptuelle et aux
compétences de base en matière de
perception et de communication. Le prochain
niveau de formation est le niveau
comportemental d'interaction sociale et est
similaire aux compétences sociales. Il s'agit

445
d'un programme structuré et manuel d'une
durée de 6 mois (Velligan et al., 2006).

Thérapie familiale
Un grand nombre de publications explore le
rôle des interactions familiales et l'évolution
clinique de la schizophrénie. Beaucoup de ces
études ont examiné le résultat de la
schizophrénie en relation avec le degré
d'émotion exprimée chez les membres de la
famille. L'émotion exprimée est
généralement définie comme une critique
excessive et une implication excessive des
proches. Les patients atteints de
schizophrénie ont un risque plus élevé de
rechute si leurs proches ont des niveaux
d'émotion exprimés élevés. De toute évidence,
les symptômes inquiétants d'un patient au
moment de la rechute peuvent affecter le
niveau de critique et la surimplication des
membres de la famille, mais les preuves

446
suggèrent que l'augmentation préexistante
des niveaux d'émotion exprimés chez les
proches prédisent un risque accru de rechute
schizophrénique et que les interventions qui
diminuent les niveaux d'émotion exprimés
peut réduire les taux de rechute (Maj et al.,
2002).
Plus précisément, des études ont
démontré des stratégies efficaces pour
réduire le risque de rechute grâce à une
intervention familiale et à des mesures des
niveaux d'émotion exprimés (Hogarty et al.,
1986). Par exemple, dans une étude de
Falloon et ses collègues (1985), 36 patients
ont été assignés au hasard à l'un des deux
groupes de traitement. Un groupe a reçu une
thérapie familiale, l'autre une thérapie
individuelle. Dans les deux groupes, les
patients ont été maintenus avec des doses
d'antipsychotiques appropriées. La thérapie
familiale était dispensée à domicile, l'accent

447
étant mis sur l'éducation sur la schizophrénie
et les moyens par lesquels les familles
pouvaient réduire leur niveau de stress et
améliorer leurs capacités de résolution de
problèmes. Des mécanismes spécifiques de
résolution de problèmes ont été mis au point
et modélisés par des thérapeutes qualifiés. Le
traitement individuel était une
psychothérapie de soutien pour le patient, qui
a été menée à la clinique. Au bout de 9 mois,
la thérapie familiale s'est avérée un moyen
plus efficace de prévenir les rechutes (une
rechute sur 18) que la thérapie individuelle
(huit rechutes sur 19). De plus, les avantages
de la thérapie familiale ont persisté après
une deuxième année de suivi moins intensif
(Falloon et al., 1985).
Hogarty et ses collègues (1986) ont
examiné l'efficacité des antipsychotiques
seuls, des antipsychotiques et du traitement
familial psychoéducatif (basé sur la prise en

448
compte des niveaux d'émotions exprimées), la
formation aux compétences sociales pour les
patients atteints de schizophrénie traités par
un antipsychotique et la combinaison des
trois. Sans surprise, ils ont trouvé une
diminution du taux de rechute chez les
patients traités avec des médicaments et une
thérapie familiale ainsi que dans le groupe
traité avec des antipsychotiques et une
formation en compétences sociales. La
combinaison des traitements avait un effet
additif et était de loin supérieure au
traitement médicamenteux seul (Maj et al.,
2002).
Une enquête contrôlée sur les effets de
l'intervention sociale a également été menée.
Les patients ont été divisés en groupes, l'un
qui a reçu un traitement ambulatoire de
routine et l'autre qui a subi une intervention
sociale. Dans cette étude, l'une des
interventions sociales comprenait la

449
réduction du temps que les patients
passaient avec leurs parents à émotions
fortes. En outre, les familles ont reçu des
conférences psychoéducatives sur la
schizophrénie, son évolution naturelle et ses
symptômes. Les patients atteints de
schizophrénie ont reçu des antipsychotiques
tout au long de l'étude. Les proches ont
participé à des séances de groupe portant sur
les mécanismes d'adaptation et l'interaction
familiale. Comme dans les autres études, les
patients qui ont reçu les interventions
sociales ont eu une diminution de cinq fois
des taux de rechute qui s'est maintenue après
deux ans de suivi (Maj et al., 2002).
Barbato et D’Avanzo (2000) ont examiné
de manière critique les interventions
familiales dans 25 études randomisées
portant sur 1744 patients. Bien que les
études souffrent de limites méthodologiques,
l'efficacité de l'intervention familiale sur le

450
taux de rechute est assez bien étayée. Cette
efficacité était particulièrement évidente
lorsqu'elle était comparée à des traitements
individuels de faible qualité ou non contrôlés
(Maj et al., 2002). L'ajout d'une intervention
familiale au traitement standard de la
schizophrénie a un impact positif sur les
résultats dans une mesure modérée.
L'intervention familiale réduit efficacement
le risque à court terme de rechute clinique
après rémission d'un épisode aigu. Il existe
des preuves d’effet sur l’état mental et le
fonctionnement social du patient, ou sur
toute variable liée à la famille (Maj et al.,
2002). Les éléments communs aux
interventions les plus efficaces sont
l'inclusion du patient dans au moins
certaines phases du traitement, la longue
durée et l'information et l'éducation sur la
maladie fournies dans un cadre de soutien. Il
existe des données suffisantes uniquement

451
pour les patients chroniques de sexe masculin
vivant avec des parents à fortes émotions
exprimées. Les preuves sont limitées pour les
patients d'apparition récente, les femmes et
les personnes dans différents arrangements
familiaux et familles avec des émotions peu
exprimées. La recherche en intervention
familiale est encore un domaine en pleine
croissance. Ainsi, à l'heure actuelle, on ne sait
pas si l'effet observé avec la thérapie
familiale est dû à un traitement familial ou à
des soins plus intensifs (Maj et al., 2002).
Leff (2000) a conclu de son examen que les
interventions familiales réduisaient les taux
de rechute de moitié au cours de la première
année de traitement combiné avec des
médicaments et une thérapie familiale. Les
médicaments et la thérapie familiale se
complètent. La psychoéducation en elle-
même ne suffit pas. Il semble également que
les groupes familiaux multiples soient plus

452
efficaces que les séances unifamiliales. Des
tentatives sont faites pour généraliser la
formation des agents de santé mentale à la
mise en œuvre efficace de ces stratégies.
Pharoah et al. (2006) ont effectué une revue
systématique de la littérature portant sur
1765 participants et ont constaté que
l'intervention familiale diminuait la
fréquence des rechutes, réduisait les
hospitalisations et pouvait encourager
l'observance du traitement, elle pouvait
prévenir les troubles sociaux et les niveaux
d'émotions exprimées (Maj et al., 2002).
Sur la base de ces constatations, il est
clair qu'il existe une interaction significative
entre le niveau d'implication émotionnelle et
la critique des parents de probands atteints
de schizophrénie et l'issue de leur maladie.
Identifier les facteurs responsables des
facteurs de stress familiaux et éduquer les
membres de la famille concernés sur la

453
schizophrénie conduisent à des avantages à
long terme pour les patients. Les travaux
futurs dans ce domaine doivent examiner ces
interactions avec une compréhension des
progrès sociologiques et biologiques
modernes de la génétique, en examinant les
porteurs de traits, les évaluations des
compétences sociales, les symptômes positifs
et négatifs et la gestion des médicaments
avec les antipsychotiques de deuxième
génération (Maj et al., 2002).

La gestion de cas
Le traitement communautaire assertif est un
modèle de soins communautaires avec une
charge de travail par travailleur de quinze
patients ou moins, contrairement à la gestion
de cas standard avec une charge de travail de
30 à 35 patients. La gestion de cas clinique
intensive diffère du traitement
communautaire assertif par le gestionnaire

454
de cas ne partageant pas la charge de travail
(Maj et al., 2002). Dans le modèle de
traitement communautaire assertif, la
plupart des services sont fournis dans la
communauté plutôt qu'au bureau; les
dossiers sont partagés entre les cliniciens
plutôt que les dossiers individuels séparés.
Ce sont des services illimités dans le temps
fournis directement par l'équipe de
traitement communautaire assertive et non
négociés et une couverture vingt-quatre
heures sur vingt-quatre heures. La recherche
sur le modèle de traitement communautaire
assertif confirme qu'il réussit à obliger les
patients à se conformer au traitement et
conduit à moins d'hospitalisations. Le
traitement communautaire affirmé améliore
également les conditions de logement (moins
de patients sans abri, plus de patients dans
un logement stable), l'emploi, la qualité de vie
et la satisfaction des patients. Aucune

455
différence claire entre les traitements
communautaires assertifs et la prise en
charge clinique standard ou intensive des cas
n'est rapportée en ce qui concerne l'état
mental, le fonctionnement social, l'estime de
soi ou le nombre de décès (Maj et al., 2002).

Combinant pharmacologique et traitements


psychosociaux
La combinaison d'interventions
pharmacologiques et psychosociales dans la
schizophrénie peut avoir des interactions
complexes. Par exemple, les psychothérapies
améliorent l'observance médicamenteuse
d'une part, mais sont plus efficaces en
présence d'un traitement antipsychotique. Il
a été rapporté que la psychoéducation
familiale diminue le niveau d'émotion
exprimée dans la famille, ce qui entraîne un
meilleur ajustement social et un besoin de
doses plus faibles de médicaments

456
antipsychotiques. Marder et ses collègues ont
découvert dans leur étude que les traitements
pharmacologiques et psychosociaux influer
sur un résultat. Les médicaments affectent le
risque de rechute tandis que la formation
professionnelle affecte l'adaptation sociale
(Maj et al., 2002). L'étude coopérative des
anciens combattants menée par Rosenheck et
ses collègues (2006) a révélé que les patients
qui recevaient de la clozapine étaient plus
susceptibles de participer à ces traitements et
entraînaient une amélioration de leur qualité
de vie. Les différences qualitatives dans les
interactions entre les nouveaux agents
antipsychotiques et la psychothérapie
suggèrent une tendance encourageante à une
meilleure utilisation des traitements
psychosociaux (Maj et al., 2002).

457
Accès au traitement psychosocial
Bien que des progrès significatifs aient été
réalisés dans les traitements psychosociaux,
toutes les personnes atteintes de
schizophrénie ne sont pas en mesure
d'accéder à tous les différents traitements
dont elles pourraient bénéficier. Les zones
urbaines offrent souvent plus de choix que les
zones rurales. Le financement des services
psychosociaux est un problème chronique. De
plus, les cliniciens sont souvent peu
susceptibles de référer leurs patients sous la
croyance erronée que les patients ne
s'engageront pas dans une thérapie. Alors
que des pays comme le Royaume-Uni
fournissent davantage de services à domicile
en fermant les hôpitaux psychiatriques, aux
États-Unis, les traitements à domicile ne
sont pas courants (Maj et al., 2002).

458
Traitement autogéré
Des groupes tels que l'Alliance nationale pour
les malades mentaux et l'Association
maniaco-dépressive offrent d'énormes
ressources aux patients psychiatriques et à
leurs proches. Ils fournissent des bulletins,
des réunions de quartier et des groupes de
soutien aux personnes intéressées. Ces
mesures d'auto-assistance non
professionnelles peuvent sembler moins
menaçantes pour les patients et leurs
familles et constituer un complément
important aux contextes professionnels (Maj
et al., 2002).
Les clubs d’entraide structurés ont
également été des moyens efficaces de
renforcer les compétences sociales,
professionnelles et de vie des patients. The
Fountain House a été le premier club de ce
type destiné à la réinsertion sociale. Les
patients impliqués sont appelés membres du

459
club, ce qui leur donne un sentiment
d'appartenance à un groupe. Ils se sentent
toujours les bienvenus, les membres utiles et
productifs de la communauté du club (Maj et
al., 2002).
Le modèle du pavillon s'est élargi pour
offrir des services tels que des programmes
d'emploi de transition, des programmes
d'appartements, des programmes de
sensibilisation et des services de gestion des
médicaments et de consultation, pour n'en
nommer que quelques-uns. Un programme de
réadaptation autonome pour les patients
souffrant de troubles mentaux est une option
importante pour de nombreux patients
schizophrènes qui, autrement, pourraient se
sentir isolés et hors de portée (Maj et al.,
2002).

460
Stigmate
Bien que d'énormes progrès aient été
accomplis dans la compréhension et le
traitement de la schizophrénie, les attitudes
stigmatisantes prévalent toujours ; dans une
enquête, la schizophrénie a suscité les
opinions les plus négatives et plus de 70% des
personnes interrogées pensaient que les
patients schizophrènes étaient dangereux et
imprévisibles. Ainsi, la stigmatisation
entourant la schizophrénie peut amener les
personnes souffrant de la maladie à
développer une faible estime de soi, à
perturber les relations personnelles et à
réduire les possibilités d'emploi.
L'Association mondiale de psychiatrie a lancé
un programme international visant à
développer des outils pour lutter contre la
stigmatisation et la discrimination (Maj et
al., 2002).

461
462
References

A
Adebimpe, V.R. (1994). Race, racism and
epidemiological surveys. Hospital and
Community Psychiatry 45, 27 – 31.

Adler, L.A., Edson, R., Lavori, P., Peselow, E.,


Duncan, E., Rosenthal, M., Rotrosen, J.
(1998). Long-term treatment effects of
vitamin E for tardive dyskinesia. Biol.
Psychiatry, 43: 868–872.

Altamura, C.A., Colacurcio, F., Mauri, M.C.,


Moro, A.R., DeNovellis, F. (1989).
Haloperidol decanoate in chronic
schizophrenia: a study of 12 months with

463
plasma levels. Prog. Neuropsychopharmacol.
Biol. Psychiatry, 14: 25–35.

Alvir, J.M.J., Lieberman, J.A., Safferman,


A.Z., Schwimmer, J.L., Schaaf, J.A. (1993).
Clozapine-induced agranulocytosis: incidence
and risk factors in the United
States. N. Engl. J. Med., 329: 162–167.

American Psychiatric Association (1997).


Practice guideline for the treatment of
patients with schizophrenia. Am. J.
Psychiatry, 54 (Suppl.).

American Psychiatric Association (1992).


Tardive Dyskinesia: A Task Force Report
of the American Psychiatric Association.
American Psychiatric Press, Washington,
DC.

464
Arato, M., O’Connor, R., Meltzer, H.,
Bradbury, J. (1997). Ziprasidone: efficacy in
the prevention of relapse and in the long-
term treatment of negative symptoms of
chronic schizophrenia. Eur.
Neuropsychopharmacol., 7 (Suppl. 2): 214.

Arieti, S. (1955). Interpretation of


Schizophrenia. Robert Brunner, NY, USA.

Arvanitis, L.A., Miller, B.G., Seroquel Trial


13 Study Group (1997). Multiple fixed doses
of ‘‘Seroquel’’ (quetiapine) in patients with
acute exacerbation of schizophrenia: a
comparison with haloperidol and placebo.
Biol. Psychiatry, 42: 233–246.

B
Bachrach, L.L. (2000). Psychosocial
rehabilitation ands psychiatry in the

465
treatment of schizophrenia: What are the
boundaries? Acta Psychiatrica Scandinavica
102 (Suppl 407), 6 – 10.

Beasley, C.M., Tollefson, G., Tran, P.,


Satterlee, W., Sanger, T., Hamilton, S.
(1996). Olanzapine versus placebo and
haloperidol. Neuropsychopharmacology, 14:
111–123.

Berkowitz R., Eberlein-Fries R., Kuipers E.,


Leff J. (1984) Educating relatives
about schizophrenia. Schizophr. Bull., 10:
419–428.

Baldessarini, R.J., Cohen, B.M., Teicher,


M.H. (1988). Significance of neuroleptic
dose and plasma level in the pharmacological
treatment of psychoses. Arch. Gen.
Psychiatry, 45: 79–91.

466
Barbato, A., D’Avanzo, B. (2000). Family
interventions in schizophrenia and related
disorders: A critical review of clinical trials.
Acta Psychiatrica Scandinavica 102, 81 – 97.

Barnas, C., Stuppack, C., Miller, C., Haring,


C., Sperner-Unterweger, B., Fleischhacker,
W.W. (1992). Zotepine in the treatment of
schizophrenic patients with prevailingly
negative symptoms: a double blind trial vs.
haloperidol. Int. Clin. Psychopharmacol., 7:
23–27.

Benes, F.M. (2000). Emerging principles of


altered neural circuitry in schizophrenia.
Brain Research. Brain Research Reviews 31,
251 – 269.

Bhugra, D. (2000). Migration and


schizophrenia. Acta Psychiatrica
Scandinavica 102 (Suppl 407), 68 – 73.

467
Bissette, G., Nemeroff, C.B. (1995). The
neurobiology of neurotensin. In
Psychopharmacology: The Fourth
Generation of Progress (Eds F.E. Bloom, D.J.
Kupfer), pp. 573–583. Raven Press, New
York.

Bleuler, E. & Zinkin, J. (Trans.) (1950).


Dementia Praecox or the Group of
Schizophrenics. International Universities
Press, NY, USA.

Bondolfi, G., Dufour, H., Patris, M., May,


J.P., Billeter, U., Eap, C.B., Baumann, P.,
for the Risperidone Study Group (1998).
Risperidone vs. clozapine in
treatmentresistant chronic schizophrenia: a
randomized double-blind study. Am. J.
Psychiatry, 155: 499–504.

468
Borison, R.L., Arvanitis, L.A., Miller, B.G.,
Seroquel Study Group (1996). ICI
204.636. An atypical antipsychotic: efficacy
and safety in a multicenter, placebocontrolled
trial in patients with schizophrenia. J. Clin.
Psychopharmacol., 16: 158–169.

Bouras, C., Kovari, E., Hof, P.R. et al. (2001).


Anterior cingulate cortex pathology in
schizophrenia and bipolar disorder. Acta
Neuropathologica 102, 373 – 379.

Boyer, P., Lecrubier, Y., Puech, A.J. (1995).


Treatment of negative symptoms in
schizophrenia with amisulpride. Br. J.
Psychiatry, 166: 68–72.

Brecher, M., Rak, I.W., Melvin, K., Jones,


A.M. (2000). The long-term effect of
quetiapine (Seroquel) monotherapy on

469
weight in patients with schizophrenia. Int. J.
Psychiatry Clin. Pract., 4: 287–291.

Breier, A., Astrachan, B.M. (1984).


Characterization of schizophrenic patients
who commit suicide. American Journal of
Psychiatry 141, 610 – 611.

Breier, A., Buchanan, R.W., Elkashef, A. et


al. (1992). Brain morphology and
schizophrenia: An MRI study of limbic,
prefrontal cortex and caudate structures.
Archives of General Psychiatry 49, 921 – 926.

Breier, A., Buchanan, R.W., Waltrip, R.W. et


al. (1994). The effect of clozapine on plasma
norepinephrine: Relationship to clinical
efficacy. Neuropsychopharmacology 10, 1 – 7.

Breier, A., Schreiber, J.L., Dyer, J. et al.


(1991). National Institute of Mental

470
Health longitudinal study of chronic
schizophrenia: Prognosis and prediction of
outcome. Archives of General Psychiatry 48,
239 – 246.

Breier, A., Su, T-P., Saunders, R. et al. (1997).


Schizophrenia is associated with
elevated amphetamine-induced synaptic
dopamine concentrations: Evidence from a
novel positron emission tomography method.
Proceedings of The National Academy of
Sciences of The United States of America
94, 2569 – 2574.

Bunney, B.G., Bunney, W.E., Carlsson, A.


(1995). Schizophrenia and glutamate.
In Psychopharmacology: The Fourth
Generation of Progress (Eds F.E. Bloom,
D.J. Kupfer), pp. 1205–1214. Raven Press,
New York.

471
Byerly, M.J., DeVane, C.L. (1996).
Pharmacokinetics of clozapine and
risperidone: a review of recent literature. J.
Clin. Psychopharmacol., 16: 177–187.

Bymaster, F.P., Calligaro, D.O., Falcone,


J.F., Marsh, R.D., Moore, N.A., Tye, N.C.,
Seeman, P., Wong, D.T. (1996). Radioreceptor
binding profile of the atypical antipsychotic
olanzapine. Neuropsychopharmacology, 14:
87–96.

C
Caceda, R., Kinkead, B., Nemeroff, C.B.
(2006). Neurotensin: Role in psychiatric and
neurological diseases. Peptides 27, 2385 –
2404.

Cannon, M., Jones, P.B., Murray, R.M.


(2002). Obstetric complications and

472
schizophrenia: Historical and meta-analytic
review. American Journal of Psychiatry 159,
1080 – 1092.

Carlsson, A., Waters, N., Holm-Waters, S. et


al. (2001). Interactions between monoamines
glutamate, and GABA in schizophrenia: New
evidence. Annual Review of Pharmacology
and Toxicology 41, 237 – 260.

Carlsson, A., Carlsson, M.L. (2006). A


dopaminergic deficit hypothesis of
schizophrenia: the path to discovery.
Dialogues in Clinical Neuroscience 8 (1), 137
– 142.

Carpenter, W.T., Hanlon, T.E., Heinrichs,


D.W., Summerfelt, A.T., Kirkpatrick, B.,
Levine, J., Buchanan, R.W. (1990).
Continuous versus targeted medication in

473
schizophrenic outpatients: outcome results.
Am. J. Psychiatry, 147: 1138–1148.

Casey, D.E. (1996). Extrapyramidal


syndromes: epidemiology, pathophysiology
and the diagnostic dilemma. CNS Drugs, 5
(Suppl. 1): 1–12.

Chabrol, H. (2003). Chronic hallucinatory


psychosis, bouffee delirante, and the classifi
cation of psychosis in French Psychiatry.
Current Psychiatry Reports 5 (3), 187 – 191.

Claghorn, J., Honigfeld, G., Abuzzahab, F.S.,


Wang, R., Steinbook, R., Tuason, V.,
Klerman, G.L. (1987). The risks and benefits
of clozapine versus chlorpromazine.
J. Clin. Psychopharmacol., 7: 377–384.

474
Clarke, M.C., Harley, M., Cannon, M. (2006).
The role of obstetric events in schizophrenia.
Schizophrenia Bulletin 32 (1), 3 – 8.

Collins, P.J., Larkin, E.P., Shubsachs, A.P.W.


(1991). Lithium carbonate in chronic
schizophrenia — a brief trial of lithium
carbonate added to neuroleptics
for treatment of resistant schizophrenic
patients. Acta Psychiatr. Scand., 84:
150–154.

Colonna, L., Saleem, P., Dondey-Nouvel, L.,


Rein, W. and the Amisulpride Study
Group (2000). Long-term safety and efficacy
of amisulpride in subchronic or chronic
schizophrenia. Int. Clin. Psychopharmacol.,
15: 13–22.

Conley, R.R., Tamminga, C.A., Bartko, J.J.,


Richardson, C., Peszke, M., Lingle, J.,

475
Hegerty, J., Love, R., Gounaris, C., Zaremba,
S. (1998). Olanzapine compared with
chlorpromazine in treatment-resistant
schizophrenia. Am. J. Psychiatry, 155:
914–920.

Cooper, S.L., Butler, A., Tweed, J.,


Raniwalla, J., Welch, C.P. (1997). Zotepine in
the prevention of relapse. Poster presented at
6th World Congress of Biological Psychiatry,
Nice, 22–27 June.

Coryell, W., Miller, D.D., Perry, P.J. (1998).


Haloperidol plasma levels and dose
optimization. Am. J. Psychiatry, 155: 48–53.

Coukell, A.J., Spencer, C.M., Benfield, P.


(1996). Amisulpride: a review of its
pharmacodynamic and pharmacokinetic
properties and therapeutic efficacy in

476
the management of schizophrenia. CNS
Drugs, 6: 237–256.

Creese, I., Burt, D.R., Snyder, S.H. (1975).


Dopamine receptor binding predicts clinical
and pharmacological potencies of
antischizophrenic drugs. Science 192, 481 –
483.

Crow, T.J., McMillan, J.F., Johnson, A.L.,


Johnstone, E.C. (1986). The Northwick
Park study of first episodes of schizophrenia:
II. A randomized controlled trial
of prophylactic neuroleptic treatment. Br. J.
Psychiatry, 148: 120–127.

Csernansky, J.G., Mahmoud, R., Brenner, R.


The Risperidone-USA-79 Study Group
(2002). A comparison of risperidone and
haloperidol for the prevention of relapse in

477
patients with schizophrenia. N. Engl. J.
Med., 346: 16–22.

Csernansky, J.G., Newcomer, J.G. (1995).


Maintenance drug treatment for
schizophrenia. In Psychopharmacology: The
Fourth Generation of Progress (Eds F.E.
Bloom, D.J. Kupfer), pp. 1267–1275. Raven
Press, New York.

D
Daniel, D.G., Wozniak, P., Mack, R.J.,
McCarthy, B.G., Sertindole Study Group
(1998). Long-term efficacy and safety
comparison of sertindole and haloperidol
in the treatment of schizophrenia.
Psychopharmacol. Bull., 34: 61–69.

Danion, J.M., Rein, W., Fleurot, O. (1999).


Improvement of schizophrenic patients

478
with primary negative symptoms treated
with amisulpride. Am. J. Psychiatry,
156: 610–616.

Davis, J.M.,Kane, J.M.,Marder, S., Brauzer,


B.,Gierl, B., Schooler, N.R., Casey, D.E.,
Hassan, M. (1993). Dose response of
prophylactic antipsychotics. J. Clin.
Psychiatry, 54 (Suppl. 3): 24–30.

Davis, R., Markham, A. (1997). Ziprasidone.


CNS Drugs, 8: 153–159
Davis, J.M., Matalon, L., Watanabe, M.D.,
Blake, L.M. (1994). Depot antipsychotic
drugs: place in therapy. Drugs, 47: 741–773.

Decina, P., Mukherjee, S., Bocola, V.,


Saraceni, F., Hadjichristos, C., Scapicchio, P.
(1994). Adjunctive trazodone in the
treatment of negative symptoms of

479
schizophrenia. Hosp. Comm. Psychiatry, 45:
1220–1223.

Delcker, A., Schoon, M.L., Oczkowski, B.,


Gaertner, H.J. (1990). Amisulpride versus
haloperidol in treatment of schizophrenic
patients: results of a double-blind study.
Pharmacopsychiatry, 23: 125–130.

DeLisi, L.E., Szulc, K.U., Bertisch, H.C. et al.


(2006). Understanding structural brain
changes in schizophrenia. Dialogues in
Clinical Neurosciences 8 (1), 71 – 8.

Deutch, A.Y., Duman, R.S. (1996). The effects


of antipsychotic drugs on Fos
protein expression in the prefrontal cortex:
cellular localization and pharmacological
characterization. Neuroscience, 70: 377–389.

480
Dieterle, D.M., Muller-Spahn, F., Ackenheil,
M. (1991). Efficacy and tolerance ¨ of zotepine
in a double-blind comparison with perazine
in schizophrenics. Fortschr. Neurol.
Psychiatrie, 59 (Suppl. 4): 18–22.

Dufour, A., Desanti, C. (1988).


Pharmacokinetics and metabolism of
amisulpride. Ann. Psychiatry, 3: 298–305.

Duinkerke, S.J., Botter, P.A., Jansen, A.A.I.,


VanDongen, P.A.M., Van Haaften, A.J.,
Boom, A.J., Van Laarhoven, J.H.M., Busard,
H.L.S.M. (1993). Ritanserin, a selective 5-
HT2/1C antagonist, and negative symptoms
in schizophrenia: A placebocontrolled double-
blind trial. Br. J. Psychiatry, 163: 451–455.

Dunn, C.J., Fitton, A. (1996). Sertindole.


CNS Drugs, 5: 224–230.

481
E
Eaton, W.W. (1985). Epidemiology of
schizophrenia. Epidemiological Reviews 7,
105 – 126.

Eaton, W.W., Harrison, G. (2000). Ethnic


disadvantage and schizophrenia. Acta
Psychiatrica Scandinavica 1102 (Suppl 407),
38 – 43.

Eaton, W.W., Byrne, M., Ewald, H. et al.


(2006). Association of schizophrenia and
autoimmune diseases: linkage to Danish
national registers. American Journal of
Psychiatry 163 (3), 521 – 528.

Emsley, R., Oosthuizen, P.P., Kidd, M. et al.


(2006). Remission in first-episode psychosis:
predictor variables and symptom

482
improvement patterns. Journal of Clinical
Psychiatry 67 (11), 1707 – 1712.

Emsley, R.A., Risperidone Working Group


(1999). Risperidone in the treatment
of first episode psychotic patients: a double-
blind multi-center study. Schizophr. Bull.,
25: 721–729.

F
Falloon, I.R.H., Boyd, J.L., McGill, C.W. et al.
(1985). Family management in the
prevention of morbidity of schizophrenia:
Clinical outcome of a twoyear longitudinal
study. Archives of General Psychiatry 42, 887
– 896.

Farde, L., Nordstrom, A.L., Wiesel, F.A.,


Pauli, S., Halldin, C., Sedvall, G. (1992). PET
analysis of central D1 and D2 dopamine

483
receptor occupancy in patients treated with
classic neuroleptics and clozapine—
relationship to extrapyramidal side effects.
Arch. Gen. Psychiatry, 49: 538–544.

Farde, L., Nyberg, S. (1998). Dosing


determination for novel antipsychotics —
PET-based approach. Int. J. Psychiatr. Clin.
Pract., 2 (Suppl. 1): 39–42.

Farde, L., Wiesel, F.A., Halldin, C. et al.


(1988). Central D2-dopamine receptor
occupancy in schizophrenic patients treated
with antipsychotic drugs. Archives of General
Psychiatry 45, 71 – 76.

Fayen, M., Goldman, M.B., Moulthrop, M.A.,


Luchins, D.J. (1988). Differential memory
function with dopaminergic versus
anticholinergic treatment of drug

484
induced extrapyramidal symptoms. Am. J.
Psychiatry, 145: 483–486.

Feighner, J.P., Robins, E., Guze, S.B. et al.


(1972). Diagnostic criteria for use in
psychiatric research. Archives of General
Psychiatry 26, 57 – 63.

Fischer-Cornelssen, K.A., Ferner, V.J.


(1976). An example of European multicenter
trials: multispectral analysis of
clozapine.Psychopharmacol. Bull., 2: 34– 39.

Fitton, A., Heel, R. (1990). Clozapine. A


review of its pharmacological properties, and
therapeutic use in schizophrenia. Drugs, 40:
722–747.

Fleischhacker, W.W. (1999). Clozapine: a


comparison with other novel antipsychotics.
J. Clin. Psychiatry, 60 (Suppl. 12): 30–34.

485
Fleischhacker, W.W. (2002). Second
generation antipsychotics.
Psychopharmacology, 162: 90–91.

Fleischhacker, W.W., Barnas, C., Gunther,


V., Meise, U., Stuppack, C.H., Unterweger, B.
(1987). Mood-altering effects of biperiden in
healthy volunteers. J. Affect. Disord., 12:
153–157.

Fleischhacker, W.W., Barnas, C., Stuppack,


C.H., Unterweger, B., Miller, C.H.,
Hinterhuber, H. (1989). Zotepine vs.
haloperidol in paranoid schizophrenia:
a double-blind trial. Psychopharmacol. Bull.,
25: 97–100.

Fleischhacker, W., Hummer, M. (1997). Drug


treatment of schizophrenia in the
1990s: achievements and future possibilities

486
in optimising outcomes. Drugs, 53:
915–929.

Fleischhacker, W.W., Hummer, M., Kurz, M.,


Kurzthaler, I., Lieberman, J., Pollack, S.,
Safferman, A., Kane, J. (1994). Clozapine
dose in the US and Europe: implications for
therapeutic and adverse effects. J. Clin.
Psychiatry, 55 (Suppl. B): 78–81.

Fleischhacker, W.W., Roth, S.D., Kane, J.M.


(1990). The pharmacologic treatment
of neuroleptic-induced akathisia. J. Clin.
Psychopharmacol., 10: 12–21.

Folsom, D.P., Lebowitz, B.D., Lindamer, L.A.


et al. (2006). Schizophrenia in late life:
emerging issues. Dialogues in Clinical
Neurosciences 8, 45 – 52.

487
Ford, J.M., Gray, M., Whitfield, S.L. et al.
(2004). Acquiring and inhibiting prepotent
responses in schizophrenia:event-related
brain potentials and functional magnetic
resonance imaging. Archives of General
Psychiatry 61 (2), 119 – 129.

Freedman, R., Leonard, S., Gault, J. et al.


(2001). Linkage disequilibrium for
schizophrenia at the chromosome 15q13–14
locus of the alpha-7- nicotinic acetylcholine
receptor subunit gene (CHRNA7). American
Journal of Medical Genetics 105, 20 – 22.

Fulton, B., Goa, K.L. (1995). ICI-204,636. An


initial appraisal of its pharmacological
properties and clinical potential in the
treatment of schizophrenia. CNS
Drugs, 4: 68–78.

488
G
Gabbard, G.O. (1990). Psychodynamic
Psychiatry in Clinical Practice. American
Psychiatric Press, Washington, DC.

Gaebel, W., Falkai, P. (1998). Praxisleitlinien


in Psychiatrie und Psychotherapie, Band
1: Behandlungsleitlinie Schizophrenie (Ed.
Deutsche Gesellschaft fur Psychiatrie,
Psychotherapie und Nervenheilkunde).
Steinkopff, Darmstadt.

Gaebel, W., Janner, M., Frommann, N.,


Pietzcker, A., Kopcke, W., Linden, M.,
Muller, P., Muller-Spahn, F., Tegeler, J.
(2002). First vs. multiple episode
schizophrenia: two-year outcome of
intermittent and maintenance medication
strategies. Schizophr. Res., 53: 145–159.

489
Gainetdinov, R.R., Mohn, A.R., Caron, M.G.
(2001). Genetic animal models: Focus on
schizophrenia. Trends in Neurosciences 24,
527 – 533.

Gao, X.M., Sakai, K., Roberts, R.C. et al.


(2000). Ionotropic glutamate receptors and
expression of N-methyl-D-aspartate receptor
subunits in subregions of human
hippocampus: Effects of schizophrenia.
American Journal of Psychiatry 157, 1141 –
1149.

Gardes, G., Casey, D.E., Cole, J.O., Pezenyi,


A., Kocsis, E., Azato, M., Samson, J., Conley,
C. (1994). Ten-year outcome of tardive
dyskinesia. Am. J. Psychiatry, 151: 836–841.

Gerlach, I., Koppelhus, P., Helweg, E.,


Monrad, A. (1974). Clozapine and haloperidol
in a single-blind cross-over trial: therapeutic

490
and biochemical aspects in the treatment of
schizophrenia. Acta Psychiatr. Scand., 50:
410–424.

Gilbert, P.L., Harris, M.J., McAdams, L.A.,


Jeste, D.V. (1995). Neuroleptic withdrawal in
schizophrenic patients. Arch. Gen.
Psychiatry, 52: 173–188.

Glantz, L.A., Gilmore, J.H., Lieberman, J.A.


et al. (2006). Apoptotic mechanisms and the
synaptic pathology of schizophrenia.
Schizophrenia Research 81 (1), 47 – 63.

Glazer, W.M., Johnstone, B.M. (1997).


Pharmacoeconomic evaluation of
antipsychotic therapy for schizophrenia. J.
Clin. Psychiatry, 58 (Suppl. 10): 50–54.

Goff, D.C., Brotman, A.W., Waites, M.,


McCormick, S. (1990). Trial of fluoxetine

491
added to neuroleptics for treatment-resistant
schizophrenic patients. Am. J. Psychiatry, 47:
492–494.

Goff, D.C., Posever, T., Herz, L., Simmons, J.,


Kletti, N., Lapierre, K., Wilner, K.D., Law,
C.G., Ko, G.N. (1998). An exploratory
haloperidol-controlled dosefinding study of
ziprasidone in hospitalized patients with
schizophrenia or schizoaffective disorder. J.
Clin. Psychopharmacol., 18: 296–304.

Goldman-Rakic, P.S., Selemon, L.D. (1997).


Functional and anatomical aspects of
prefrontal pathology in schizophrenia.
Schizophrenia Bulletin 23, 437 – 458.

Green, E.K., Raybould, R., Macgregor, S. et


al. (2005). Operation of the schizophrenia
susceptibility gene, neuregulin 1, across
traditional diagnostic boundaries to increase

492
risk for bipolar disorder. Archives of General
Psychiatry 62, 642 – 648.

Growe, G.A., Crayton, J.A., Klass, D.B.


(1979). Lithium in chronic schizophrenia.
Am. J. Psychiatry, 136: 454–455.

H
Hale, A., Van der Burght, M., Wehnert, A.,
Friberg, H.H. (1996). A European dose-range
study comparing the efficacy, tolerability and
safety of four doses of sertindole and one dose
of haloperidol in schizophrenic patients.
Poster presented at the 20th CINP Congress,
Melbourne, 23–27 June.

Hamilton, S.H., Revicki, D.A., Genduso, L.A.,


Beasley, C.M. Jr. (1998). Olanzapine
versus placebo and haloperidol: quality of life
and efficacy results of the North American

493
double-blind trial.
Neuropsychopharmacology, 18: 41–49.

Harding, C.M., Brooks, G.W., Ashikaga, T. et


al. (1987a). The Vermont longitudinal study
of persons with severe mental illness. I.
Methodology, study sample, and overall
status 32 years later. American Journal of
Psychiatry 144, 718 – 726.

Harding, C.M., Brooks, G.W., Ashikaga, T. et


al. (1987b). The Vermont longitudinal study
of persons with severe mental illness II.
Long-term outcome of subjects who
retrospectively met DSM-III criteria for
schizophrenia. American Journal of
Psychiatry 144, 727 – 735.

Haring, C., Fleischhacker, W.W., Schett, P.,


Humpel, C., Barnas, C., Saria, A. (1990).
Influence of patient-related variables on

494
clozapine plasma levels. Am. J. Psychiatry,
147: 1471–1475.

Haring, C., Neudorfer, C., Schwitzer, J.,


Hummer, M., Saria, A., Hinterhuber, H.,
Fleischhacker, W.W. (1994). EEG alterations
in patients treated with clozapine in relation
to plasma levels. Psychopharmacology, 114:
97–100.

Helgason, T. (1964). Epidemiology of mental


disorders in Iceland. Acta Psychiatrica
Scandinavica 40 (Suppl), 173.

Hellings, J.A., Zarcone, J.R., Crandall, K.,


Wallace, D., Schroeder, S.R. (2001). Weight
gain in a controlled study of risperidone in
children, adolescents and adults with mental
retardation and autism. J. Child Adolesc.
Psychopharmacol., 11: 229–238.

495
Herz, M.I., Glazer, W.M., Mostert, M.A.,
Sheard, M.A., Szymanski, H.V. (1991).
Intermittent vs. maintenance medication in
schizophrenia: two-year results. Arch. Gen.
Psychiatry, 48: 333–339.

Hiemke, C., Weigmann, H., Hartter, S.,


Dahmen, N., Wetzel, H., Muller, H. (1994).
Elevated serum levels of clozapine after
addition of fluvoxamine. J. Clin.
Psychopharmacol., 14: 279–281.

Hirsch, S., Link, C.G., Goldstein, J.M.,


Arvanitis, L.A. (1996). ICI 204.636. A new
atypical antipsychotic drug. Br. J.
Psychiatry, 168 (Suppl. 29): 45–56.

Hoenig, J. (1983). The concept of


schizophrenia: Kraepelin–Bleuler Schneider.
British Journal of Psychiatry 142, 547 – 556.

496
Hogarty, G.E., Anderson, C.M., Reiss, D.J. et
al. (1986). Family psychoeducation, social
skills training, and maintenance
chemotherapy in the aftercare treatment of
schizophrenia. I. One-year effects of a
controlled study on relapse and expressed
emotion. Archives of General Psychiatry 43,
633 – 642.

Howard, R., Rabins, P.V., Seeman, M.V. et al.


(2000). Late-onset schizophrenia and very-
late-onset schizophrenia-like psychosis: Na
international consensus. American Journal
of Psychiatry 157, 172 – 178.

J
Jablensky, A. (2006). Subtyping
schizophrenia: implications for genetic
research. Molecular Psychiatry 11 (9), 815 –
836.

497
Jablensky, A., Cole, S.W. (1997). Is the
earlier age at onset of schizophrenia
in males a confounded finding? Results from
a cross-cultural investigation. British
Journal of Psychiatry 170, 234 – 240.

Jablensky, A., Sartorius, N., Ernberg, G. et


al. (1988). Schizophrenia: Manifestation,
Incidence and Course in Different Cultures.
World Health Organization, Geneva.

Janicak, P.G., Javaid, J.I., Sharma, R.P.,


Leach, A., Dowd, S., Davis, J.M. (1997). A
two-phase, double-blind randomized study of
three haloperidol plasma levels for acute
psychosis with reassignment of initial non-
responders. Acta Psychiatr. Scand., 95: 343–
350.

498
Javitt, D.C., Zukin, S.R. (1991). Recent
advances in the phencyclidine model of
schizophrenia. American Journal of
Psychiatry 148, 1301 – 1308.

Jensen, O., Kaiser, J., Lachaux, J.P. (2007).


Human gamma-frequency oscillations
associated with attention and memory.
Trends in Neurosciences 30 (7), 317 – 324.

Jeon, Y.W., Polich, J. (2001). P300


asymmetry in schizophrenia: A
metaanalysis. Psychiatr Res 104, 61 – 74.
Johnson, D.A.W. (1979). Further
observations on the duration of depot
neuroleptic maintenance therapy in
schizophrenia. Br. J. Psychiatry, 135: 524–
530.

Jolley, A.G., Hirsch, S.R., McRink, A.,


Manchanda, R. (1989). Trial of brief

499
intermittent neuroleptic prophylaxis for
selected schizophrenic outpatients: clinical
outcome at one year. Br. Med. J., 298: 985–
990.
Jones, P.B., Rantakallio, P., Hartikainen,
A.L. et al. (1998). Schizophrenia as a long-
term outcome of pregnancy, delivery, and
perinatal complications: A 28-year follow-up
of the 1966 North Finland general population
birth cohort. American Journal of Psychiatry
155, 355 – 364.

K
Kane, J.M., Aguglia, E., Altamura, A.C.,
Ayuso Gutierrez J.L., Brunello, N.,
Fleischhacker, W.W., Gaebel, W., Gerlach, J.,
Guolfi, J.D., Kissling, W. et al (1998).
Guidelines for depot antipsychotic treatment
in schizophrenia. European
Neuropsychopharmacology Consensus

500
Conference in Siena, Italy. Eur.
Neuropsychopharmacol., 8: 55–66.

Kane, J., Honigfeld, G., Singer, J., Meltzer,


H.Y. (1988). Clozapine for the treatment
resistant schizophrenic. Arch. Gen.
Psychiatry, 45: 789–796.

Kane, J.M., Lieberman, J.A. (1987).


Maintenance pharmacotherapy in
schizophrenia. In Psychopharmacology —
The Third Generation of Progress (Ed. H.Y.
Meltzer), pp. 1103–1109. Raven Press, New
York.

Kane, J.M., Marder, S.R., Schooler, N.R.,


Wirshing, W.C., Umbricht, D., Baker, R.W.,
Wirshing, D.A., Safferman, A., Ganguli, R.,
McMeniman, M. et al (2001). Clozapine and
haloperidol in moderately refractory

501
schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry, 58:
965–972.

Kapur, S. (2003). Psychosis as a state of


aberrant salience: a framework linking
biology, phenomenology, and pharmacology
in schizophrenia. American Journal of
Psychiatry 160, 13 – 23.

Kasanin, J. (1933). The acute schizoaffective


psychoses. American Journal of Psychiatry
13, 97 – 126.

Keck, P. Jr., Buffenstein, A., Ferguson, J.,


Feighner, J., Jaffe, W., Harrigan, E.P.,
Morrissey, M.R., Ziprasidone Study Group
(1998). Ziprasidone 40 and 120 mg/day in the
acute exacerbation of schizophrenia and
schizoaffective disorder: a 4-week placebo-
controlled trial. Psychopharmacology, 140:
173–184.

502
Kety, S.S. (1987). The significance of genetic
factors in the etiology of schizophrenia:
Results from the national study of adoptees
in Denmark. Journal of Psychiatric Research
21, 423 – 429.

Kinon, B.J., Kane, J.M., Johns, C., Perovich,


R., Ismi, M., Koreen, A.R., Weiden, P.J.
(1993). Treatment of neuroleptic-resistant
schizophrenic relapse. Psychopharmacol.
Bull., 29: 309–314.

Kissling, W. (1991). Duration of neuroleptic


maintenance treatment. In Guidelines
for Neuroleptic Relapse Prevention in
Schizophrenia (Ed. W. Kissling), pp. 94–112.
Springer, Berlin.

Kissling, W., Kane, J.M., Barnes, T.R.E.,


Dencker, S.J., Fleischhacker, W.W.,

503
Goldstein, J.M., Johnson, D.A.W., Marder,
S.R., Muller-Spahn, F., Tegeler, J. et al
(1991). Guidelines for neuroleptic relapse
prevention in schizophrenia: towards a
consensus view. In Guidelines for
Neuroleptic Relapse Prevention in
Schizophrenia (Ed. W. Kissling), pp. 155–
163. Springer, Berlin.

Kleinberg, D.L., Davis, J.M., de Coster, R.,


Van Baelen, B., Brecher, M. (1999). Prolactin
levels and adverse events in patients treated
with risperidone. J. Clin. Psychopharmacol.,
19: 57–61.

Klieser, E., Lehmann, E., Tegeler, J. (1991).


Double-blind comparison of 3 × 75 mg
zotepine and 3 × 4 mg haloperidol in acute
schizophrenics. Fortschr. Neurol.
Psychiatrie, 59 (Suppl. 1): 14–17.

504
Kopala, L.C., Good, K.P., Honer, W.G. (1997).
Extrapyramidal signs and clinical symptoms
in first-episode schizophrenia: response to
low-dose risperidone. J. Clin.
Psychopharmacol., 17: 308–313.

Kraepelin, E., Barclay, R.M. (trans.) (1919).


Dementia Praecox and Paraphrenia,
Robertson GM (ed). E and S Livingstone,
Edinburgh.

Kramer, M. (1969). Cross-national study of


diagnosis of the mental disorders: Origin of
the problem. American Journal of Psychiatry
10 (Suppl), 1 – 11.

Krueger, R.B., Sackeim, H.A. (1995).


Electroconvulsive therapy and
schizophrenia. In Schizophrenia (Eds S.R.
Hirsch, D.R. Weinberger), pp. 503–545.
Blackwell Science, Oxford.

505
Kurz, M., Hummer, M., Kurzthaler, I.,
Oberbauer, H., Fleischhacker, W.W. (1995).
Efficacy of medium-dose clozapine for
treatment resistant schizophrenia. Am.
J. Psychiatry, 152: 1690–1691.

Kurz, M., Hummer, M., Oberbauer, H.,


Fleischhacker, W.W. (1995). Extrapyramidal
side effects of clozapine and haloperidol.
Psychopharmacology, 118: 52–56.

L
Larsen, T.R., Moe, L.C., Vibe-Hansen, L. et
al. (2000). Premorbid functioning versus
duration of untreated psychosis in 1-year
outcome in first-episode psychosis.
Schizophrenia Research 45, 1 – 9.

Laruelle, M., Abi-Dargham, A., van Dyck,


C.H., et al. (1996). Single photon emission

506
computerized tomography imaging of
amphetamine-induced dopamine release in
drug-free schizophrenic subjects. Proceedings
of The National Academy of Sciences of The
United States of America 20, 9235 – 9240.

Lawrence, R., Bradshaw, T., Mairs, H.


(2006). Group cognitive behavioural therapy
for schizophrenia: a systematic review of the
literature. Journal of Psychiatric and Mental
Health Nursing 13, 673 – 681.

Lawrie, S.M., Abukmeil, S.S. (1998). Brain


abnormality in schizophrenia: A systematic
and quantitive review of volumetric magnetic
resonance imaging studies. British Journal of
Psychiatry 172, 110 – 120.

Leff, J. (2000). Family work for


schizophrenia: Practical application. Acta

507
Psychiatrica Scandinavica 102 (Suppl 407),
78 – 82.

Lehmann, A.F., Steinwachs, D.M., Co--


investigators of the PORT project (1998).
At issue: translating research into practice:
the schizophrenia patient outcomes research
team (PORT) treatment recommendations.
Schizophr. Bull., 24: 1–10.

Lemmens, P., Brecher, M., Van Baelen, B.


(1999). A combined analysis of doubleblind
studies with risperidone vs. placebo and
other antipsychotic agents: factors associated
with extrapyramidal symptoms. Acta
Psychiatr. Scand., 99: 160–170.

Lencz, T., Bilder, R.M., Cornblatt, B. (2001).


The timing of neurodevelopmental
abnormality in schizophrenia: An integrative

508
review of the neuroimaging literature. CNS
Spectrums 6, 233 – 255.

Lester, D. (2006). Sex differences in


completed suicide by schizophrenic patients:
a meta-analysis. Suicide and Life-
Threatening Behavior 36 (1), 50 – 56.

Levinson, D.F., Simpson, G.M., Lo, E.S.,


Cooper, T.B., Singh, H., Yadalam, K.,
Stephanos, M.J. (1995). Fluphenazine
plasma levels, dosage, efficacy, and side
effects. Am. J. Psychiatry, 152: 765–771.

Levinson, D.F., Simpson, G.M., Singh, H.,


Yadalam, K., Jain, A., Stephanos, M.J.,
Silver, P. (1990). Fluphenazine dose, clinical
response, and extrapyramidal symptoms
during acute treatment. Arch. Gen.
Psychiatry, 47: 761–768.

509
Levinson, D.F., Singh, H., Simpson, G.M.
(1992). Timing of acute clinical response
to fluphenazine. Br. J. Psychiatry, 160: 365–
371.

Levitt, P., Ebert, P., Mirnics, K. et al. (2006).


Making the case for a candidate vulnerability
gene in schizophrenia: convergent evidence
for regulator of G-protein signaling 4 (RGS4).
Biological Psychiatry 60 (6), 534 – 537.

Lewis, D.A., Gonzalez-Burgos, G. (2006).


Pathophysiologically based treatment
interventions in schizophrenia. Nature
Medicine 12 (9), 1016 – 1022.

Liberman, R.P., Mueser, K.T., Wallace, C.J.


(1986). Social skills training for
schizophrenic individuals at risk for relapse .
American Journal of Psychiatry 143, 523 –
526.

510
Lichtermann, D., Karbe, E., Maier, W. (2000).
The genetic epidemiology of schizophrenia
and of schizophrenia spectrum disorders .
European Archives of Psychiatry and Clinical
Neuroscience 250, 304 – 310.

Lieberman, J.A. (1996). Atypical


antipsychotic drugs as a first-line treatment
of schizophrenia: A rationale and hypothesis.
Journal of Clinical Psychiatry 57 (Suppl 11),
68 – 71.

Lieberman, J.A. (1999a). Is schizophrenia a


neurodegenerative disorder? A clinical and
neurobiological perspective. Biological
Psychiatry 46, 729 – 739.

Lieberman, J.A. (2006). Comparative


Effectiveness of Antipsychotic Drugs: A
commentary on Cost Utility of the Latest
Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study

511
(CUtLASS 1) and Clinical Antipsychotic
Trials of Intervention effectiveness (CATIE).
Archives of General Psychiatry 63, 1069 –
1072.

Lieberman, J.A., Fenton, W. (2000). Delayed


detection of psychosis: Causes, consequences,
and effect on public health. American Journal
of Psychiatry 157, 1727 – 1730.

Lieberman, J.A., Kane, J.M., Alvir, J. (1987).


Provocative tests with psychostimulant
drugs in schizophrenia. Psychopharmacology
(Berl) 91 (4), 415 – 433.

Liebzeit, K.A., Markowitz, J.S., Caley, C.F.


(2001). New onset diabetes and atypical
antipsychotics. Eur.
Neuropsychopharmacol., 11: 25–32.

512
Loebel, A., Lieberman, J., Alvir, J., Geisler,
J., Koreen, A., Chakos, M. (1995). Time
to treatment response in successive episodes
of early onset schizophrenia. Schizophr. Res.,
15: 158.

Loo, H., Poirier-Littre, M.-F., Theron, M.,


Rein, W., Fleurot, O. (1997). Amisulpride
versus placebo in the medium-term
treatment of the negative symptoms of
schizophrenia. Br. J. Psychiatry, 170: 18–22.

M
Maier, W., Zobel, A., Kuhn, K.U. (2006).
Clinical impact of recently detected
susceptibility genes for schizophrenia.
Dialogues in Clinical Neurosciences 8 (1), 79
– 84.

513
Maj, M., Sartorius, N. (2002). Schizophrenia,
Second Edition. John Wiley & Sons Ltd.

Mandoki, M.W. (1995). Risperidone


treatment of children and adolescents:
increased risk of extrapyramidal side effects?
J. Child Adolesc. Psychopharmacol., 5: 49–67.

Marcelis, M., Navarro-Mateu, F., Murray, R.


et al. (1998). Urbanization and psychosis:
Study of 1942–1978 birth cohorts in The
Netherlands. Psychological Medicine 28, 871
– 879.

Marder, S.R. (1998). Facilitating compliance


with antipsychotic medication. J. Clin.
Psychiatry, 59 (Suppl. 3): 21–25.

Marder, S.R., Meibach, R.C. (1994).


Risperidone in the treatment of

514
schizophrenia. Am. J. Psychiatry, 151: 825–
835.

Margolis, R.L., Chuang, D.M., Post, R.M.


(1994). Programmed cell death: Implications
for neuropsychiatric disorders. Biological
Psychiatry 35, 946 – 956.

Markianos, M., Hatzimanolis, J., Lykouas, L.


(2001). Neuroendocrine responsivities of the
pituitary dopamine system in male
schizophrenic patients during treatment
with clozapine, olanzapine, risperidone,
sulpiride, or haloperidol. Eur. Arch.
Psychiatry Clin. Neurosci., 251: 141–146.

Martin, A., Landau, J., Leebens, P., Ulizio, P.,


Cicchetti, D., Scahill, L., Leckman, J.F.
(2000). Risperidone-associated weight gain in
children and adolescents: a retrospective

515
chart review. J. Child Adolesc.
Psychopharmacol., 10: 259–268.

McCarley, R.W., Wible, C.G., Frumin, M. et


al. (1999). MRI anatomy of schizophrenia.
Biological Psychiatry 45, 1099 – 1119.

McEvoy, J.P., Hogarty, G.E., Steingard, S.


(1991). Optimal dose of neuroleptic in
acute schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry,
48: 739–745.

McGlashan, T.H., Hoffman, R.E. (2000).


Schizophrenia as a disorder of
developmentally reduced synaptic
connectivity. Archives of General Psychiatry
57, 637 – 648.

McGrath, J.J. (2007). The surprisingly rich


contours of schizophrenia epidemiology.
Archives of General Psychiatry 64, 14 – 16.

516
Mednick, S.A., Machon, R.A., Huttunen,
M.O. et al. (1988). Adult schizophrenia
following prenatal exposure to an influenza
epidemic. Archives of General Psychiatry 45,
189 – 192.

Melle, I., Larsen, T.K., Haahr, U. et al.


(2004). Reducing the duration of untreated fi
rst-episode psychosis: effects on clinical
presentation. Archives of General Psychiatry
61, 143 – 150.

Meltzer, H.Y. (2001). Treatment of suicidality


in schizophrenia. Ann. N.Y. Acad. Sci., 932:
44–60.

Meltzer, H.Y. (1989). Duration of a clozapine


trial in neuroleptic-resistant schizophrenia.
Arch. Gen. Psychiatry, 46: 672.

517
Meltzer, H.Y., Burnett, S., Bastani, B.,
Ramirez, L.F. (1990). Effects of six months
of clozapine treatment on the quality of life of
chronic schizophrenic patients. Hosp. Comm.
Psychiatry, 41: 892–897.

Meltzer, H.Y., Matsubara, S., Lee, J.C.


(1989). The ratios of serotonin-2 and
dopamine-2 affi nities differentiate atypical
and typical antipsychotic drugs.
Psychopharmacology Bulletin 25, 390 – 392.

Meltzer, H.Y., Okayli, G. (1995). The


reduction of suicidality during clozapine
treatment in neuroleptic-resistant
schizophrenia: Impact on riskbenefit
assessment. American Journal of Psychiatry
152, 183 – 190.

518
Meyer, J.M. (2001). Novel antipsychotics and
severe hyperlipidemia. J. Clin.
Psychopharmacol., 21: 369–374.

Miller, D.D., Fleming, F., Holman, T.L.,


Perry, P.J. (1994). Plasma clozapine
concentrations as a predictor of clinical
response: a follow-up study. J. Clin.
Psychiatry, 55 (Suppl. B): 117–121.

Mirnics, K., Middleton, F.A., Marquez, A. et


al. (2000). Molecular characterization of
schizophrenia viewed by microarray analysis
of gene expression in prefrontal cortex.
Neuron 28, 53 – 67.

Moller, H.J. (1995). The negative component


in schizophrenia. Acta Psychiatr. Scand., 91
(Suppl. 388): 11–14.

519
Moller, H.J., Boyer, P., Fleurot, O., Rein, W.
(1997). Improvement of acute exac- ¨ erbation
of schizophrenia with amisulpride: a
comparison with haloperidol.
Psychopharmacology, 132: 396–401.
Moller, H.J., Van Zerssen, D. (1995). Course
and outcome of schizophrenia. In
Schizophrenia (Eds S.R. Hirsch, D.R.
Weinberger), pp. 106–127. Blackwell Science,
Oxford.

Morey, R.A., Inan, S., Mitchell, T.V. et al.


(2005). Imaging frontostriatal function in
ultra high-risk, early, and chronic
schizophrenia during executive processing.
Archives of General Psychiatry 62 (3), 254 –
262.

Morgan, V., Castle, D., Page, A. et al. (1997).


Influenza epidemics and incidence of
schizophrenia, affective disorders and mental

520
retardation in Western Australia: No
evidence of major effect. Schizophrenia
Research 26, 25 – 39.

Mojtabai, R., Nicholson, R.A., Carpenter PN


(1998). Role of psychosocial treatments in
management of schizophrenia: A meta
analytic review of controlled outcome studies.
Schizophrenia Bulletin 24, 569 – 587.

Morrison, P.D., Murray, R.M. (2006).


Schizophrenia: Primer. Current Biology 15
(24), R980 – R984.

Mowry, B.J., Nancarrow, D.J. (2001).


Molecular genetics of schizophrenia:
Proceedings of the Australian Neuroscience
Society Symposium. Clinical and
Experimental Pharmacology and Physiology
28, 66 – 69.

521
Muir, W.J., Pickard, B.S., Blackwood, D.H.
(2006). Chromosomal abnormalities and
psychosis. British Journal of Psychiatry 188,
501 – 503.
Mullen, J., Jibson, M.D., Sweitzer, D. (2001).
A comparison of the relative safety, efficacy,
and tolerability of quetiapine and risperidone
in outpatients with schizophrenia and other
psychotic disorders: the Quetiapine
Experience with Safety and Tolerability
(QUEST) Study. Clin. Ther., 23: 1839–1854.

Myles-Worsley, M., Coon, H., Tiobech, J. et


al. (1999). Genetic epidemiological study of
schizophrenia in Palau, Micronesia:
Prevalence and familiality. American
Journal of Medical Genetics 88, 4 – 10.

522
Narr, K.L., Bilder, R.M., Kim, S. et al. (2004).
Abnormal gyral complexity in first-episode
schizophrenia . Biological Psychiatry 55 (8),
859 – 867.
Nelson, M.D., Saykin, A.J., Flashman, L.A. et
al. (1998). Hippocampal volume reduction in
schizophrenia as assessed by magnetic
resonance imaging: A meta-analytic study.
Archives of General Psychiatry 55, 433 – 440.

Nordstrom, A., Farde, L., Nyberg, S.,


Karlsson, P., Halldin, C., Sedvall, G. (1995).
D ¨ 1, D2, and 5-HT2 receptor occupancy in
relation to clozapine serum concentration: a
PET study of schizophrenic patients. Am. J.
Psychiatry, 152: 1444–1449.

Nyberg, S., Farde, L., Halldin, C. (1997). A


PET study of 5-HT2 and D2 dopamine
receptor occupancy induced by olanzapine in

523
healthy subjects.Neuropsychopharmacology,
16: 1–7.

O
Olney, J.W., Farber, N.B. (1995). Glutamate
receptor dysfunction and schizophrenia.
Archives of General Psychiatry 52, 998 –
1007.

Osborn, D.P.J., Levy, G., Nazareth, I. et al.


(2007). Relative risk of cardiovascular and
cancer mortality in people with severe mental
illness from the United Kingdom’s General
Practice Research Database. Archives of
General Psychiatry 64, 242 – 249.

524
Paillere-Martinot, M.L., Lecrubier, Y.,
Martinot, J.L., Aubin, F. (1995).
Improvement of some schizophrenic déficit
symptoms with low doses of amisulpride. Am.
J. Psychiatry, 152: 130–133.

Perkins, D., Gu, H., Boteva, K. et al. (2005).


Relationship between duration of untreated
psychosis and outcome in fi rst-episode
schizophrenia: a critical review and meta
analysis. American Journal of Psychiatry 162
(10), 1785 – 1804.

Petit, M., Raniwalla, J., Tweed, J.,


Leutenegger, E., Dollfus, S., Kelly, F. (1996).
A comparison of an atypical and typical
antipsychotic, zotepine versus haloperidol in
patients with acute exacerbation of
schizophrenia: a parallelgroup double-blind
trial. Psychopharmacol. Bull., 32: 81–87.

525
Peuskens, J. (1995). Risperidone in the
treatment of patients with chronic
schizophrenia: a multi-national, multi-
centre, double-blind, parallel-group study
versus haloperidol. Br. J. Psychiatry, 166:
712–726.

Peuskens, J., Bech, P., Moller, H.J., Bale, R.,


Fleurot, O., Rein, W. (1999). Amisul- ¨ pride
vs. risperidone in the treatment of acute
exacerbations of schizophrenia. Psychiatry
Res., 88: 107–117.

Pharoah, F., Mari, J., Rathbone, J. et al.


(2006). Family intervention for
schizophrenia. Cochrane Database of
Systemetic Reviews 2006 Oct 18 :(4)
CD000088.

Pietzcker, A., Gaebel, W., Kopcke, W.,


Linden, M., Muller, P., Muller-Spahn, F.,

526
Tegeler, J. (1993). Intermittent versus
maintenance neuroleptic long-term
treatment in schizophrenia — 2-year results
of a German multicenter study. J. Psychiatr.
Res., 27: 321–339.

Pilowsky, L.S., O’Connell, P., Davies, N.,


Busatto, G.F., Costa, D.C., Murray, P.J.,
Kerwin, R.W. (1997). In vivo effects on
striatal dopamine D2 receptor binding by
the novel atypical antipsychotic drug
sertindole — a 123I IBZM single photon
emission tomography (SPET) study.
Psychopharmacology, 130: 152–158.

Potkin, S.G., Bera, R., Gulasekaram, B., Jin


Y., Costa, J., Gerber, B., Richmond, G.,
Ploszaj, D., Carreon, D., Cooper, T.,
Sitanggan, K. (1994). Plasma clozapine
concentrations predict clinical response in

527
treatment-resistant schizophrenia. J. Clin.
Psychiatry, 55 (Suppl. B): 133–136.

Prakash, A., Lamb, H.M. (1998). Zotepine: a


review of its pharmacodynamic and
pharmacokinetic properties and therapeutic
efficacy in the management of schizophrenia.
CNS Drugs, 9: 154–175.

Pull, C.B. (1993). Troubles affectifs et


psychoses. Halopsy, 11: 2–5.

R
Remington, G., Bezchlibnyk-Butler, K.
(1996). Management of acute antipsychotic-
induced extrapyramidal syndromes. CNS
Drugs, 5 (Suppl. 1): 21–35.

Riecher-Rossler, A., Hafner, H. (2000).


Gender aspects in schizophrenia: Bridging

528
the border between social and biological
psychiatry. Acta Psychiatrica Scandinavica
102 (Suppl 407), 58 – 62.
Rifkin, A., Doddi, S., Karagi, B. (1991).
Dosage of haloperidol for schizophrenia.
Arch. Gen. Psychiatry, 48: 166–170.

Robins, L.N., Helzer, J.E., Weissman, M.M.


et al. (1984). Lifetime prevalence of specific
psychiatric disorders in 3 sites. Archives of
General Psychiatry 41, 949 – 958.

Rosenheck, R., Cramer, J., Xu, W., Thomas,


J., Henderson, W., Frisman, L., Fye, C.,
Charney, D. (1997). A comparison of
clozapine and haloperidol in hospitalized
patients with refractory schizophrenia. N.
Engl. J. Med., 337: 809–815.

529
Ross, C.A., Margolis, R.L., Reading, S.A. et al.
(2006). Neurobiology of schizophrenia.
Neuron 52 (1), 139 – 153.

Roth, B.L., Meltzer, H.Y. (1995). The role of


serotonin in schizophrenia. In
Psychopharmacology: The Fourth
Generation of Progress (Eds F.E. Bloom, D.J.
Kupfer), pp. 1215–1227. Raven Press, New
York.

Rowley, H., Kilpatrick, I., Needham, P., Heal,


D. (1998). Elevation of extracelular cortical
noradrenaline may contribute to the
antidepressant activity of zotepine: an in vivo
microdialysis study in freely moving rats.
Neuropharmacology, 37: 937–944.

530
Saha, S., Chant, D., Welham, J. et al. (2005).
A systematic review of the prevelance of
schizophrenia. Public Library of Science
Medicine 2 (5), 0413 – 0433.
Saller, F.C., Salama, A.I. (1993). Seroquel:
biochemical profile of a potential atypical
antipsychotic. Psychopharmacology, 112:
285–292.

Sartorius, N., Fleischhacker, W.W., Gjerris,


A., Kern, U., Knapp, M., Leonard, B.E.,
Lieberman, J.A., Lopez-Ibor, J.J., van Raay,
B., Twomey, E. (2002). The usefulness and
use of second-generation antipsychotic
medication. Curr. Opin. Psychiatry, 15
(Suppl. 1): S1–S51.

Schoemaker, H., Claustre, Y., Fage, D.,


Rouquier, L., Chergui, K., Curet, O., Oblin,
A., Gonon, F., Carter, C., Benavides, J.,
Scatton, B. (1997). Neurochemical

531
characteristics of amisulpride, an atypical
dopamine D2/D3 receptor antagonista with
both presynaptic and limbic selectivity. J.
Pharmacol. Exp. Ther., 280: 83–97.
Schooler, N.R., Keith, S.J., Severe, J.B.,
Matthews, S.M., Bellack, A.S., Glick, I.D.,
Hargreaves, W.A., Kane, J.M., Ninan, P.T.,
Frances, A. et al (1997). Relapse and
rehospitalization during maintenance
treatment of schizophrenia: the effects of dose
reduction and family treatment. Arch. Gen.
Psychiatry, 54: 453–463.

Schulz, S.C., Kahn, E.M., Baker, R.W.,


Conley, R.R. (1990). Lithium and
carbamazepine augmentation in treatment
refractory schizophrenia. In The Neuroleptic
Nonresponsive Patient: Characterization and
Treatment (Eds B. Angrist, S.C. Schulz), pp.
109–136. American Psychiatric Association,
Washington, DC.

532
Schumacher, J., Jamra, R.A., Freudenberg, J.
et al. (2004). Examination of G72 and D-
amino-acid oxidase as genetic risk factors for
schizophrenia and bipolar affective disorder.
Molecular Psychiatry 9, 203 – 207.

Shalev, A., Hermesh, H., Rothberg, J.,


Munitz, H. (1993). Poor neuroleptic response
in acutely exacerbated schizophrenic
patients. Acta Psychiatr. Scand., 87: 86–91.

Shenton, M.E., Kikinis, R., Jolesz, F.A. et al.


(1992). Abnormalities of the left temporal
lobe and thought disorder in schizophrenia: A
quantitative magnetic resonance imaging
study. New England Journal of Medicine 327,
604 – 611.

Shiloh, R., Zemishlany, Z., Aizenberg, D.,


Radwan, M., Schwartz, B., DorfmanEtrog, P.,

533
Modai, I., Khaikin, M., Weizman, A. (1997).
Sulpiride augmentation in people with
schizophrenia partially responsive to
clozapine: a double-blind, placebo-controlled
study. Br. J. Psychiatry, 171: 569–573.

Silver, H., Kushnir, M., Kaplan, A. (1996).


Fluvoxamine augmentation in clozapine-
resistant schizophrenia: an open pilot study.
Biol. Psychiatry, 40: 671–674.

Skarsfeldt, T. (1995). Differential effects of


repeated administration of novel
antipsychotic drugs on the activity of
midbrain dopamine neurons in the rat.
Eur. J. Pharmacol., 281, 289–294.

Small, J.G., Hirsch, S.R., Arvanitis, L.A.,


Miller, B.G., Link, C.G.G., Seroquel Study
Group (1997). Quetiapine in patients with
schizophrenia: a high- and low-dose double-

534
blind comparison with placebo. Arch. Gen.
Psychiatry, 54: 549–557.

Smith, J.M. (1980). Abuse of


antiparkinsonian drugs — a review of the
literature. J. Clin. Psychiatry, 41: 351–354.

Sokoloff, P., Andrieux, M., Besancon, R.,


Pilon, C., Martres, M.P., Giros, B., Schwartz,
J.C. (1992). Pharmacology of human
dopamine D3 receptor expressed in a
mammalian cell line: comparison with D2
receptor. Eur. J. Pharmacol., 225: 331–337.

Steen, R.G., Mull, C., McClure, R. et al.


(2006). Brain volume in firstepisode
schizophrenia: systematic review and meta-
analysis of magnetic resonance imaging
studies. British Journal of Psychiatryy 188,
510 – 518.

535
Steingard, S., Allen, M., Schooler, N.R.
(1994). A study of the pharmacologic
treatment of medication-compliant
schizophrenics who relapse. J. Clin.
Psychiatry, 55: 470–472.

Sternlicht, H.C., Wells, S.R. (1995).


Risperidone in childhood schizophrenia. J.
Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry, 34: 5.

Straub, R.E., Weinberger, D.R. (2006).


Schizophrenia genes—famine to feast.
Biological Psychiatry 60 (2), 81 – 83.

Strous, R.D., Shoenfeld, Y. (2006).


Schizophrenia, autoimmunity and immune
system dysregulation: a comprehensive
model. Journal of Autoimmunity 27 (2), 71 –
80.

536
T
Tandon, R., Harrigan, E., Zorn, S.H. (1997).
Ziprasidone: a novel antipsychotic with
unique pharmacology and therapeutic
potential. J. Serotonin Res., 4: 159–177.
Tandon, R., Mann, N.A., Eisner, W.H.,
Coppard, N. (1990). Effect of anticholinergic
medication on positive and negative
symptoms in medication-free schizophrenic
patients. Psychiatry Res., 31: 235–241.

Tasman, A., Kay, J., Lieberman, J.A., First,


M.B., Maj, M. (2008). Psychiatry, Third
Edition. John Wiley & Sons.

Tiihonen, J., Wahlbeck, K., Lonnqvist, J. et


al. (2006). Effectiveness of antipsychotic
treatments in a nationwide cohort of patients
in community care after fi rst hospitalization
due to schizophrenia and schizoaffective

537
disorder: Observational follow-up study.
BMJ: British Medical Association,
doi:10.1136/bmj.38881.382755.2F.

Tollefson, G.D., Beasley, C.M., Tamura, R.N.,


Tran, P.V., Potvin, J.H. (1997). Blind,
controlled, long-term study of the
comparative incidence of treatment-
emergent tardive dyskinesia with olanzapine
or haloperidol. Am. J. Psychiatry, 154:
1248–1254.

Tollefson, G.D., Beasley, C.M., Tran, P.V.,


Street, J.S., Krueger, J.A., Tamura, R.N.,
Graffeo, K.A., Thieme, M.E. (1997).
Olanzapine versus haloperidol in the
treatment of schizophrenia and
schizoaffective and schizophreniform
disorders: results of an international
collaborative trial. Am. J. Psychiatry, 154:
457–465.

538
Tollefson, G.D., Birkett, M.A., Kiesler, G.M.,
Wood, A.J., the Lilly Resistant Schizophrenia
Study Group (2001). Double-blind
comparison of olanzapine versus clozapine in
schizophrenic patients clinically eligible for
treatment with clozapine. Biol. Psychiatry,
49: 52–63.

Tollefson, G.D., Sanger, T.M., Thieme, M.E.


(1998). Depressive signs and symptoms in
schizophrenia: a prospective blinded trial of
olanzapine and haloperidol. Arch. Gen.
Psychiatry, 55: 250–258.

Torrey, E.F., Bowler, A.E., Clark, K. (1997).


Urban birth and residence as risk factors for
psychoses: An analysis of 1880 data.
Schizophrenia Research 25, 169 – 176.

539
Torrey, E.F., Leweke, M.F., Schwarz, M.J. et
al. (2006). Cytomegalovirus and
schizophrenia. CNS Drugs 20 (11), 879 – 885.

Tran, P.V., Dellva, M.A., Tollefson, G.D.,


Beasley, C.M., Potvin, J.H., Kiesler, G.M.
(1997). Extrapyramidal symptoms and
tolerability of olanzapine versus haloperidol
in the acute treatment of schizophrenia. J.
Clin. Psychiatry, 58: 205–211.

Tran, P.V., Dellva, M.A., Tollefson, G.D.,


Wentley, A.L., Beasley, C.M. (1998). Oral
olanzapine versus oral haloperidol in the
maintenance treatment of schizophrenia and
related psychoses. Br. J. Psychiatry, 172:
499–505.

Travis, M.J., Busatto, G.F., Pilowsky, L.S.,


Mulligan, R., Acton, P.D., Gacinovic, S.,
Mertens, J., Terriere, D., Costa, D.C., Ell, P.J.

540
et al (1998). 5-HT2A receptor blockade in
patients with schizophrenia treated with
risperidone or clozapine: a SPET study using
the novel 5-HT2A ligand 123I-5-I-R-91150.
Br. J. Psychiatry, 173: 236–241.

Tsuang, M.T., Stone, W.S., Faraone, S.V.


(2001). Genes, environment and
schizophrenia. British Journal of Psychiatry
178 (Suppl 40), S18 – S24.

V
VanderZwaag, C., McGee, M., McEvoy, J.P.,
Freudenreich, O., Wilson, W.H., Copper, T.B.
(1996). Response of patients with treatment-
refractory schizophrenia to clozapine within
three serum level ranges. Am. J. Psychiatry,
153: 1579–1584.

541
Van Harten, P.N., Hoek, H.W., Matroos,
G.E., Koeter, M., Kahn, R.S. (1998).
Intermittent neuroleptic treatment and risk
for tardive dyskinesia: Curacao
extrapyramidal syndromes study III. Am. J.
Psychiatry, 155: 565–567.

Van Kammen, D.P., McEvoy, J.P., Targum,


S.D., Kardatzke, D., Sebree, T., Sertindole,
Study Group (1996). A randomized,
controlled, dose-ranging trial of sertindole in
patients with schizophrenia.
Psychopharmacology, 124: 168–175.

Van Putten, T. (1974). Why do schizophrenic


patients refuse to take their drugs? Arch.
Gen. Psychiatry, 31: 67–72.

Van Putten, T., Marder, S.R., Mintz, J.,


Poland, R.E. (1992). Haloperidol plasma
levels and clinical response: a therapeutic

542
window relationship. Am. J. Psychiatry, 149:
500–505.

Velakoulis, D., Wood, S.J., Wong, M.T.H. et


al. (2006). Hippocampal and amygdala
volumes according to psychosis stage and
diagnosis. A magnetic resonance imaging
study of chronic schizophrenia, First-Episode
Psychosis, and Ultra-High-Risk Individuals.
Archives of General Psychiatry 63, 139 – 149.

Velligan, D.I., Kern, R.S., Gold, J.M. (2006).


Cognitive rehabilitation for schizophrenia
and the putative role of motivation and
expectancies. Schizophrenia Bulletin 32 (3),
474 – 485.

Verdoux, H., Geddes, J.R., Takei, N. et al.


(1997). Obstetric complications and age at
onset in schizophrenia: An international
collaborative metaanalysis of individual

543
patient data. American Journal of Psychiatry
154, 1220 – 1227.

Volavka, J., Cooper, T., Czobor, P., Bitter, I.,


Meisner, M., Laska, E., Gastanaga, P.,
Krakowski, M., Chou, S.C.Y., Crowner, M. et
al (1992). Haloperidol blood levels and
clinical effects. Arch. Gen. Psychiatry, 49:
354–361.

W
Weinberger, D.R., Egan, M.F., Bertolino, A.,
et al. (2001). Prefrontal neurons and the
genetics of schizophrenia. Biological
Psychiatry 50, 825 – 844.

Weiner, D.B. (1992). Philippe Pinel’s memoir


on madness. American Journal of Psychiatry
149, 725 – 732.

544
Weiss, F., Danzl, C., Hummer, M., Kemmler,
G., Lindner, C., Reinstadler, K.,
Fleischhacker, W.W. (1998). Weight gain
induced by olanzapine. Schizophr. Res., 29
(special issue 1/2): 179.

Wetterling, T. (2001). Body weight gain with


atypical antipsychotics. A comparative
review. Drug Saf., 24: 59–73.

Wetzel, H., Grunder, G., Hillert, A., Philipp,


M., Gattaz, W.F., Sauer, H., Adler, G.,
Schroder, J., Rein, W., Benkert, O. (1998).
Amisulpride versus flupentixol in
schizophrenia with predominantly positive
symptomatology: a double-blind controlled
study comparing a selective D2-like
antagonist to a mixed D1-/D2- like
antagonist. Psychopharmacology, 137: 223–
232.

545
Whitworth, A.B., Fleischhacker, W.W.
(1995). Adverse effects of antipsychotic
drugs. Int. Clin. Psychopharmacol. 9 (Suppl.
5): 21–27.

Wig, N.N. (1990). The Third World


perspective on psychiatric diagnosis and
classification. In Sources and Traditions of
Classifi cation in Psychiatry, Sartorius N,
Jablensky A, Regier DA, et al. (eds). Hognefe
and Huber, Toronto, pp 181 – 210.

Wilson, W.H. (1993). Addition of lithium to


haloperidol in non-affective, antipsychotic
non-responsive schizophrenia: a double blind,
placebo controlled, parallel design clinical
trial. Psychopharmacology, 111: 359–366.

Wirshing, W.C., Marder, S.R., Van Putten,


T., Ames, D. (1995). Acute treatment of
schizophrenia. In Psychopharmacology: The

546
Fourth Generation of Progress (Eds F.E.
Bloom, D.J. Kupfer), pp. 1259–1266. Raven
Press, New York.

Wolkowitz, O.M., Rapoport, M.H., Pickar, D.


(1990). Benzodiazepine augmentation of
neuroleptics. In The Neuroleptic
Nonresponsive Patient: Characterization and
Treatment (Eds B. Angrist, S.C. Schulz), pp.
87–108. American Psychiatric Association,
Washington, DC.

World Health Organization (1990).


Prophylactic use of anticholinergics in
patients on long-term neuroleptic treatment.
Br. J. Psychiatry, 156: 412–414.

Wudarsky, M., Nicolson, R., Hamburger,


S.D., Spechler, L., Gochman, P., Bedwell, J.,
Lenane, M.C., Rapaport, J.L. (1999).
Elevated prolactina in pediatric patients on

547
typical and atypical antipsychotics. J. Child
Adolesc. Psychopharmacol., 9: 239–245.

Wyatt, R.J. (1992). Neuroleptics and the


natural course of schizophrenia. Schizophr.
Bull., 17: 325–351.

Wyatt, R.J. (1991). Neuroleptics and the


natural course of schizophrenia.
Schizophrenia Bulletin 17, 325 – 351.

Wyatt, R.J., Henter, I. (2001). Rationale for


the study of early intervention. Schizophr.
Res., 51: 69–76.

Z
Zimbroff, D.L., Kane, J.M., Tamminga, C.A.,
Daniel, D.G., Mack, R.J., Wozniak, T.J.,
Sebree, T.B., Wallin, B.A., Kashkin, K.B.,
Sertindole Study Group (1997). Controlled,

548
dose response study of sertindole and
haloperidol in the treatment of
schizophrenia. Am. J. Psychiatry, 154: 782–
791.

549
550