Réanimation 14 (2005) 436–441

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Néphrotoxicité et médicaments
Drugs and renal toxicity
F. Schortgen
Service de réanimation médicale, hôpital Henri-Mondor, 94010 Créteil cedex, France

Résumé

Étant donné la sévérité du pronostic de l’insuffisance rénale aiguë en réanimation, des mesures préventives s’imposent lors de l’utilisation
des médicaments néphrotoxiques. Aucune molécule n’a pour l’instant démontré son efficacité pour la prévention de la néphrotoxicité médi-
camenteuse. Les agents potentiellement dangereux pour la fonction rénale devraient être utilisés que s’ils apportent un bénéfice significatif par
ailleurs. La correction des facteurs associés d’insuffisance rénale, le maintien de la perfusion rénale et le respect des règles de prescription sont
des mesures simples qui doivent êtres appliquées. Les problèmes de la néphrotoxicité posés par trois classes médicamenteuses fréquemment
utilisées en réanimation (solutés de remplissage, aminosides et produits de contraste iodés) sont exposés.
© 2005 Publié par Elsevier SAS pour Société de réanimation de langue française.

Abstract

Because of the severity of acute renal failure prognosis in the intensive care units, preventive measures must be applied for the use of
nephrotoxic agents. No magic bullet exists to prevent drugs related renal dysfunction. Therefore, harmful agents for renal function should be
ordered only when significant benefit is expected for the patient. The control for associated risks factors for renal failure, the preservation of
renal perfusion and appropriateness of order are simple measures that can be easily applied. The issues of three nephrotoxic agents (i.e. plasma
expanders, aminoglycosides, contrast media) frequently used in critically ill patients are discussed.
© 2005 Publié par Elsevier SAS pour Société de réanimation de langue française.

Mots clés : Insuffisance rénale aiguë ; Néphrotoxicité ; Médicaments ; Réanimation

Keywords: Acute renal failure; Nephrotoxicity; Drugs; ICU

1. Introduction d’une insuffisance rénale aiguë [2]. Pour la pratique quoti-

La sévérité du pronostic de l’insuffisance rénale aiguë chez
les patients de réanimation impose de tout mettre en œuvre
afin de préserver la fonction rénale [1]. Aucune molécule n’a
clairement démontré son efficacité pour éviter l’apparition
de lésions rénales après l’administration d’un médicament
néphrotoxique. Cependant, des mesures simples comme la
préservation de la perfusion rénale, le respect des règles de
prescription, et le choix d’une classe médicamenteuse la
moins délétère possible sont souvent possibles. Un nombre
considérable de substances a été incriminé dans la genèse
Adresse e-mail : fschortgen@yahoo.fr (F. Schortgen).
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doi:10.1016/j.reaurg.2005.03.004
dienne de la réanimation, trois classes médicamenteuses méri-
tent d’être abordées étant donnée leur fréquence d’utilisation
et la possibilité de mesures préventives : les produits de
contraste iodés, les aminosides et les solutés de remplissage.
2. Définition de la néphrotoxicité
Il n’existe aucune définition de la néphrotoxicité, y com-
pris pour l’évaluation d’une nouvelle molécule avant sa mise
sur le marché. De plus, plusieurs critères de toxicité rénale
ont été utilisés. Si la mesure ou l’évaluation du débit de fil-
tration glomérulaire sont les méthodes le plus souvent
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employées, d’autres paramètres plus sensibles comme le
dosage des protéines et/ou enzymes tubulaires ou l’examen
des urines par résonance magnétique ont également été pro-
posés [3,4]. Ces techniques permettent un dépistage précoce
des lésions tubulaires, avant même l’apparition d’une dégra-
dation de la fonction glomérulaire. Cependant elles ne sont
pas utilisables en pratique quotidienne et leurs résultats res-
tent controversés [3]. Le critère de jugement le plus souvent
employé dans la littérature est une augmentation de la créa-
tinine de 44 µmol/l (0,5 mg/dl). Si l’impact sur le pronostic
d’une augmentation aussi minime de la créatininémie est lar-
gement démontré chez les patients hospitalisés en salle [5], il
reste à évaluer chez nos patients de réanimation.
3. Mécanismes des lésions rénales
Le mécanisme de toxicité le plus courant est la nécrose
tubulaire aiguë. Cependant il ne faut pas méconnaître les
autres lésions possibles car certaines imposent des mesures
spécifiques dans la prise en charge. Une altération de la per-
fusion rénale par vasodilatation de l’artériole efférente et/ou
vasoconstriction de l’artériole afférente, une néphrites inters-
titielle immunoallergique, des lésions de néphroses osmoti-
ques et une microangiopathie thrombotique peuvent avoir une
origine médicamenteuse [2].
4. Épidémiologie
Chez les patients hospitalisés, la fréquence des insuffisan-
ces rénales aiguës liées à l’administration d’une substance
néphrotoxique semble constante sur les 20 dernières années
[6,7]. Cette fréquence est d’environ 20 %, mais la comparai-
son entre les études est difficile du fait de l’absence de défi-
nition consensuelle. Les sujets âgés sont particulièrement
exposés puisque la prise de néphrotoxiques est la première
cause d’insuffisance rénale aiguë chez les plus de 65 ans [8].
En revanche, le type des molécules incriminées évolue. Si les
anti-infectieux restent en première position (25 %), les inhi-
biteurs de l’enzyme de conversion sont en augmentation et
arrivent en deuxième (22 %) alors que la néphrotoxicité des
produits de contraste semble diminuer [7,9]. Chez les patients
de réanimation, l’insuffisance rénale aiguë d’origine toxique
est en régression, passant de 20 à 4 % entre les deux études
épidémiologiques françaises de 1991 et 1997 [10,11]. Cette
diminution est possiblement liée à un changement du type
des insuffisances rénales aiguës prises en charge dans les ser-
vices de réanimation.
La question de l’imputabilité d’un médicament dans la sur-
venue d’une insuffisance rénale aiguë chez un patient de réa-
nimation est difficile à résoudre. En effet les médicaments
néphrotoxiques sont le plus souvent administrées à des
patients ayant d’autres facteurs de risque d’insuffisance rénale
aiguë comme un état de choc ou une infection sévère. Si
l’administration d’un médicament toxique est parfois retrou-
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vée en analyse univariée, elle reste rarement un facteur de
risque indépendant d’insuffisance rénale aiguë après ajuste-
ment sur la gravité [12,13]. Bien évidemment il ne faut pas
conclure de ces résultats à l’innocuité des médicaments néph-
rotoxiques chez les patients de réanimation mais à l’exis-
tence de facteurs de risque d’importances différentes. Le rôle
de l’accumulation de ces facteurs de risque dans le dévelop-
pement d’une insuffisance rénale aiguë est un point crucial,
qui n’a jamais été clairement étudié en réanimation.
5. Néphrotoxicité des produits de contraste iodés
La définition de la néphropathie liée aux produits de
contraste iodés est relativement constante dans les études cli-
niques. Il s’agit d’une augmentation de la créatininémie de
44 µmol/l dans les 48 heures suivant l’injection. L’incidence
varie de 1 à 24 % en fonctions des facteurs de risque préexis-
tants, essentiellement la fonction rénale avant injection [5,14–
17]. Une seule étude est disponible en réanimation retrou-
vant une incidence de 14 % [18]. Étant donnée sa fréquence,
son impact pronostique et économique, la néphropathie liée
aux produits de contraste iodés est un véritable problème de
santé publique ayant motivé la réalisation de nombreux tra-
vaux [5]. Les deux mesures préventives ayant clairement
démontré leur efficacité chez les patients à risque sont l’hydra-
tation et l’utilisation de produits de faible osmolarité [19–21].
Plusieurs protocoles d’hydratation ont été proposés. Initiale-
ment la perfusion d’un litre de solution salée à 4,5 % entou-
rant l’injection (12 heures avant et 12 heures après) avait été
proposée [20]. Plus récemment une étude suggère que l’admi-
nistration d’une solution de bicarbonate est plus efficace [22].
Concernant le type de produit de contraste utilisé, il faut savoir
que malgré la réduction de leur osmolarité, le risque de toxi-
cité persiste chez les patients les plus à risque qui sont les
diabétiques insuffisants rénaux chroniques [23].
En raison de la probable implication des radicaux libres
dans la genèse de cette néphropathie, l’utilisation de molécu-
les antioxydantes a été proposée. La plus simple d’entre elle,
la N-acétyl-cystéine (NAC) par voie orale a été comparée à
une hydratation dans un grand nombre d’essais, que ce soit
pour la réalisation de scanners ou d’artériographies. Les étu-
des montrant une réduction significative de la dysfonction
rénale chez les patients traités 48 heures avant l’injection par
NAC ont été publiées dans de grandes revues, ce qui a suscité
un engouement important pour cette molécule [14,16]. Cepen-
dant, plusieurs essais prospectifs randomisés ne retrouvent
pas ce bénéfice de la NAC [15,17,24,25]. Ces discordances
ont donc donné lieu à la réalisation de plusieurs méta-
analyses, elles aussi discordantes dans leurs résultats et
l’enthousiasme de leur conclusion sur l’utilisation systéma-
tique de la NAC chez les patients à risque [26–29].
Dans la plupart des études il est intéressant de noter que
l’évolution de la créatininémie après injection d’un produit
de contraste iodé était stable dans le groupe placebo et dimi-
nuait dans le groupe NAC alors que l’on pouvait s’attendre à
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une stabilité dans le groupe NAC et une augmentation dans
le groupe placebo [14]. L’efficacité de la NAC sur la préven-
tion de la dysfonction rénale a largement été remise en cause
par le travail de Hoffmann et al. chez des volontaires sains
sans dysfonction rénale et sans injection de produits de
contraste iodés [30]. L’évolution de la fonction rénale après
administration de la NAC ou du placebo était évaluée par la
clairance de la créatinine et le dosage plasmatique de la cys-
tatine C, substance filtrée, non réabsorbée ni secrétée par le
rein. Les résultats montraient une baisse significative la créa-
tinine plasmatique et une augmentation de la clairance de la
créatinine à la 48e heure alors que le taux sérique de cystatine
C ne diminuait pas. Ceci suggère donc une absence d’amé-
lioration du débit de filtration glomérulaire après NAC. La
baisse de la créatinine plasmatique pouvant être secondaire à
une sécrétion accrue de créatinine par les tubules rénaux après
administration de NAC. Il faut également rappeler que le
mécanisme toxique des produits de contraste iodés n’est pas
uniquement lié à des phénomènes oxydatifs mais également
vasculaires. Il n’existe donc pas à l’heure actuelle de consen-
sus fort pour administrer de la NAC de façon systématique
avant l’injection d’un produit de contraste iodé.
Aucune étude sur l’intérêt de la NAC dans la prévention
de l’insuffisance rénale liée aux produits de contraste iodés
chez les patients de réanimation n’est disponible dans la lit-
térature. L’administration orale de la NAC 48 heures avant
l’examen pose deux problèmes chez ce type de patients, le
caractère aléatoire de l’absorption digestive et la réalisation
d’un grand nombre d’examens en urgence. Un protocole
d’administration intraveineuse a été proposé par l’équipe de
Baker et al. [31]. Cependant, des effets délétères de la NAC
intraveineuse ont été décrits comme des réactions allergiques
avec vasoplégie et l’aggravation de la défaillance multiviscé-
rale au cours du choc septique [32]. En l’absence de preuve
suffisante sur les effets de la NAC sur la protection rénale, un
tel risque ne semble pas justifié.
S’il a été montré que l’hémodialyse pouvait éliminer les
produits de contraste iodés, elle est inefficace voire dange-
reuse pour la prévention de la néphropathie [33–35]. En effet,
l’hypoperfusion rénale provoquée par les produits de contraste
iodés est immédiate, rendant probablement inutile l’élimina-
tion retardée du produit toxique. Les résultats de l’étude de
Morenzi et al. montrant une réduction de l’insuffisance rénale
aiguë chez les patients insuffisant rénaux chroniques sévères
traités par hémofiltration après coronarographie doivent être
interprétés avec beaucoup de prudence [36]. En effet la créa-
tinine étant éliminée par convection, ses chiffres étaient obli-
gatoirement attendus plus bas dans le groupe hémofiltré, ce
qui ne pouvait signifier la présence d’une meilleure fonction
rénale dans ce groupe. Alors que les patients recevaient un
régime d’hydratation probablement excessif par rapport au
stade d’évolution de leur insuffisance rénale, la différence de
mortalité entre les deux groupes s’expliquait essentiellement
par une diminution des épisodes d’œdème aigu du poumon
dans le groupe hémofiltration et l’indication principale de
l’épuration extrarénale dans le groupe placebo était l’œdème
pulmonaire et non la dysfonction rénale.
Enfin, les mesures préventives simples comme l’arrêt des
médicaments associés favorisant l’apparition d’une insuffi-
sance rénale (inhibiteur de l’enzyme de conversion, anti-
inflammatoire non stéroïdien, diurétique) ne doivent pas être
oubliées, ce qui malheureusement est trop souvent le cas [37].
6. Néphrotoxicité des aminosides
La physiopathologie de la toxicité rénale des aminosides
est complexe et imparfaitement connue [38–40]. Schémati-
quement, les aminosides sont filtrés sous forme non métabo-
lisée et réabsorbés par les tubules rénaux. Après fixation sur
des récepteurs membranaires phospholipidiques, ils pénè-
trent dans les cellules tubulaires où ils induisent des modifi-
cations structurales ou fonctionnelles (inhibition des phos-
pholipases, libération de radicaux libres, anomalie de fonction
mitochondriale...) aboutissant à la mort cellulaire.
Depuis plus de 20 ans, des travaux expérimentaux ont étu-
dié l’impact du rythme d’administration des aminosides sur
la survenue des lésions rénales. Bien que les résultats de ces
études ne soient pas tous concordants, un certain nombre
d’entre elles suggèrent que, pour une même dose quoti-
dienne d’aminoside, l’administration pluriquotidienne induit
une accumulation plus importante dans le cortex rénal avec
apparition d’une insuffisance rénale vers le 10e jour [41]. Les
études cliniques comparant une versus deux ou trois injec-
tions par jour retrouvent soit une similarité dans l’incidence
des néphropathies soit une réduction de la toxicité rénale avec
une injection unique [39,40]. Cependant, les patients sont très
hétérogènes d’une étude à l’autre, peu de données existent en
réanimation, et les collectifs sont souvent insuffisants pour
porter des conclusions solides. Sept meta-analyses ont été
publiée entre 1995 et 1997 concernant l’impact du rythme
d’administration des aminosides sur la fonction rénale (voir
[40] pour références). Toutes montrent une équivalence, voire
une efficacité supérieure, de l’administration par dose unique
quotidienne (pic sérique supérieur) sur la guérison clinique
et/ou microbiologique par rapport à une administration plu-
riquotidienne. Dans toutes ces analyses il existe au moins une
tendance à une moindre toxicité rénale avec une dose unique,
voire une réduction significative des épisodes d’insuffisance
rénale aiguë [42]. Le monitorage des taux résiduels plasma-
tiques doit être pris en compte dès qu’il existe une altération
de la fonction rénale afin de déterminer le rythme des injec-
tions. En revanche, l’utilité des dosages des taux résiduels
pour la prévention de la dysfonction rénale chez les patients
avec une fonction rénale normale reste controversée [38].
L’administration en dose unique quotidienne des amino-
sides devrait donc être effectuée dans la grande majorité des
cas et pourrait limiter le risque de toxicité rénale. Il faut cepen-
dant rappeler que lorsqu’une synergie antibiotique est recher-
chée entre b-lactamine et aminoside, comme par exemple lors
du traitement d’une infection à entérocoque, des injections
pluriquotidiennes doivent être préférées [39].
Le deuxième volet important de la prévention des néphro-
pathies liées aux aminosides est l’indication d’une bithérapie
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antibiotique et le choix de cette classe médicamenteuse chez
un sujet à risque d’insuffisance rénale. Récemment Paul et al.
ont évalué l’intérêt d’une association b-lactamine–amino-
side sur le pronostic des patients [43]. Soixante-quatre étu-
des comparatives ont été réunies dans une méta-analyse mon-
trant que, pour une efficacité identique, l’utilisation d’une
monothérapie est associée à une incidence significativement
moindre d’insuffisance rénale aiguë (odd ratio : 0,36 ; inter-
valle de confiance à 95 % : 0,28–0,47). Malgré toutes les réser-
ves qu’il convient d’apporter aux résultats d’une telle méta-
analyse, ces résultats illustrent l’importance de l’évaluation
du bénéfice–risque lors du choix d’une antibiothérapie. La
rapidité de bactéricidie des fluoroquinolones et leur large spec-
tre font de cette classe d’antibiotique une alternative à l’uti-
lisation des aminosides. Cependant, l’emploi des quinolones
pose un autre problème majeur qui est l’émergence de résis-
tances qu’il faut prendre en considération dans nos choix thé-
rapeutiques [44].
7. Insuffisance rénale aiguë et solutés de remplissage
Un certain nombre d’arguments suggèrent dans la littéra-
ture que l’administration d’un colloïde puisse être responsa-
ble d’une altération de la fonction rénale [45]. Deux méca-
nismes peuvent être évoqués. D’une part des lésions tubulaires
de type néphrose osmotique ont été décrites chez des patients
traités par dextrans ou hydroxyéthylamidons (HEA) [46,47].
D’autre part, la perfusion d’une solution oncotique pourrait
altérer l’hémodynamique intraglomérulaire [48]. En effet, la
filtration glomérulaire est déterminée par la loi de Starling
avec une pression de filtration représentée par la différence
entre le gradient de pression hydrostatique et le gradient de
pression oncotique à travers la paroi du capillaire gloméru-
laire. La pression hydrostatique à l’intérieure du capillaire
glomérulaire est très basse (environ 45 mmHg) chez un sujet
normal. Du fait d’une filtration liquidienne importante, la pres-
sion oncotique intracapillaire augmente tout le long du capil-
laire glomérulaire. Lorsque le gradient de pression oncotique
devient égal au gradient de pression hydrostatique, la pres-
sion de filtration est nulle et la filtration cesse. Bien que cela
ne soit pas mesurable chez l’homme, on suppose que l’équi-
libre entre les deux gradients de pression intervient à la fin de
l’artériole efférente. L’augmentation de la pression oncoti-
que intracapillaire suite à l’administration d’un colloïde pour-
rait donc stopper plus précocement la filtration glomérulaire
[48]. Pour un même effet sur l’augmentation de la pression
hydrostatique, la pression de filtration glomérulaire pourrait
donc être plus élevée après administration d’un cristalloïde
qu’après celle d’un colloïde. Ceci pourrait être particulière-
ment vrai chez les patients en état de choc. Du fait d’une
pression hydrostatique effondrée dans le capillaire gloméru-
laire, la différence entre les pressions hydrostatique et onco-
tique est très réduite. Dans ces conditions, la filtration glomé-
rulaire pourrait être très dépendante du niveau de pression
oncotique plasmatique.
439
Plusieurs études animales montrent que des modifications
de la pression oncotique intracapillaire peuvent entraîner une
variation inverse du débit de filtration glomérulaire [49–51].
Peu d’études cliniques se sont intéressées à ce sujet. Plu-
sieurs cas d’insuffisances rénales aiguës associées à une élé-
vation importante de la pression oncotique secondaire à la
perfusion de colloïde ont été rapportés [48,52]. Chez des
volontaires sains chez qui une simulation d’hypovolémie était
effectuée par restriction sodée, l’administration d’albumine
s’accompagnait d’une baisse du débit de filtration gloméru-
laire malgré une expansion volémique notable [53]. À
l’inverse, l’utilisation d’une solution hypo-oncotique pour le
priming d’une circulation extracorporelle a été décrite comme
pouvant améliorer la fonction rénale [54].
L’étude SAFE (Saline vs Albumin Fluid Evaluation) com-
parant l’utilisation de l’albumine à 4 % à celle d’un cristal-
loïde chez prés de 7000 patients admis en réanimation ne
retrouve pas de différence sur le pronostic rénal [55]. Cepen-
dant, le critère de jugement utilisé était particulier puisqu’il
s’agissait de la durée de l’épuration extrarénale dans les deux
groupes (malades non dialysés inclus) et la population étu-
diée était très hétérogène et de faible gravité. Dans une étude
d’observation, nous avons comparé l’incidence de l’insuffi-
sance rénale aiguë chez des patients en état de choc en fonc-
tion du type de soluté utilisé [56]. Après ajustement sur la
gravité et le risque d’insuffisance rénale, l’utilisation d’un col-
loïde était significativement associée à l’apparition d’une
défaillance rénale. Malgré une efficacité supposée supérieure
des colloïdes pour la restauration d’un état hémodynamique
normal, l’évolution de la fonction rénale serait donc plus favo-
rable chez les patients réanimés avec des cristalloïdes.
Le type de colloïdes utilisé semble également influencer
le risque d’insuffisance rénale. Un seul cas rapporté dans la
littérature suggère l’apparition d’une insuffisance rénale aiguë
après perfusion d’une gélatine [57]. Les cas d’altération de la
fonction rénale après traitement par dextrans sont en revan-
che très nombreux [47]. Cependant peu d’études comparant
les dextrans à un autre soluté de remplissage ont été publiées.
Concernant les HEA, deux études prospectives randomisées
chez les transplantés rénaux et les patients en sepsis sévère
montrent une fréquence significativement plus élevée d’insuf-
fisance rénale aiguë après administration d’un amidon (HEA
200/0,6) comparé à une gélatine [58,59]. Deux autres études
chez des patients de chirurgie programmée, à plus faible ris-
que de développer une dysfonction rénale, retrouve une évo-
lution identique de la clairance de la créatinine entre HEA et
gélatine [60,61]. L’utilisation d’un HEA plus rapidement
hydrolysable pourrait également expliquer une moindre toxi-
cité rénale dans ces études.
Une détérioration du débit de filtration glomérulaire après
perfusion d’albumine a été retrouvée chez les grands brûlés
et les polytraumatisés [62,63].
8. Conclusion
La prise en charge d’un patient de réanimation consiste
souvent à choisir la meilleure attitude diagnostique et/ou thé-
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rapeutique en fonction du rapport bénéfice risque individuel
mais aussi collectif. Ceci est particulièrement vrai pour le
problème de la néphrotoxicité. La possibilité d’une alterna-
tive thérapeutique non ou moins toxique devrait toujours être
envisagée. Les agents potentiellement néphrotoxiques ne
devraient être utilisés que s’ils peuvent apporter un bénéfice
significatif par ailleurs. Enfin, avant d’envisager l’utilisation
de molécules prometteuses pour la protection rénale, mais
d’efficacité incertaine, un simple respect des règles de pres-
cription des médicaments néphrotoxiques, et la correction des
facteurs de risque associés d’insuffisance rénale doivent être
réalisés.
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