Revue

Mise en place de
l’information épigénétique
dans le gamète mâle
Valérie Grandjean1, Sophie Rousseaux2
1
Université de Nice, Unité 636 de l’Inserm, 06100 Nice Cedex
<grandjea@unice.fr>
2
Unité Inserm-UJF U309, 38706 La Tronche Cedex
<sophie.rousseaux@ujf-grenoble.fr>

Les gamètes contiennent toute l’information génétique indispensable au développement d’un

organisme. De plus en plus de données convergent vers l’idée relativement nouvelle que le
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génome des gamètes, et celui des spermatozoïdes en particulier, porte des marques épigéné-
tiques héréditaires indispensables au développement normal de l’embryon. Ces marques
comprennent un profil spécifique de méthylation de l’ADN ainsi que des modifications
précises et spécifiques de la structure d’empaquetage du génome spermatique. La mise en
place de cette information épigénétique paternelle est un processus complexe impliquant une
réorganisation globale majeure des profils de méthylation, ainsi que des changements globaux
et localisés de la structure nucléaire au cours de la différenciation de la cellule germinale mâle.
La manière dont ces changements interagissent, dont ils affectent l’information épigénétique
paternelle, et l’importance de la contribution épigénétique paternelle au développement du
futur individu, sont des questions majeures à explorer.

Mots clés : structure de la chromatine, méthylation de l’ADN, spermatozoïde, marque

héréditaire

D epuis les années quatre-vingt-

dix, les techniques d’assistance
médicale à la procréation (AMP), et
notamment la technique de féconda-
tion in vitro (FIV) avec micro-injection
d’un spermatozoïde dans le cyto-
plasme ovocytaire (ICSI), ont révolu-
tionné la prise en charge de l’infertilité
masculine. Il est maintenant possible
pour des hommes porteurs d’un déficit
sévère de la spermatogenèse de pro-
créer. La question se pose donc du
risque de la transmission d’une ano-
malie à leur descendance, du fait de
l’injection d’un spermatozoïde por-
teur d’une information erronée. Deux
types d’information sont à considérer.
Premièrement, le spermatozoïde
contribue pour moitié au patrimoine
génétique du zygote. Or, la constitu-
tion génétique/chromosomique du
Tirés à part : S. Rousseaux
spermatozoïde est le résultat direct
des événements méiotiques. Ceci est
discuté dans la revue de N. Rives dans
ce numéro. Deuxièmement, le sper-
matozoïde, en plus de l’information
génétique paternelle, véhicule une in-
formation de nature différente, dite
« épigénétique », transmissible au
cours des divisions mitotiques et
méiotiques.
L’information épigénétique régule
l’expression des gènes, ainsi que de
nombreux processus cellulaires, no-
tamment la différenciation et la proli-
fération. Sa dérégulation peut être à
l’origine d’anomalies congénitales ou
de pathologies acquises diverses, in-
cluant notamment les cancers.
Contrairement à l’information généti-
que, elle n’implique pas de modifica-
tion de la séquence nucléotidique des
gènes. Pendant longtemps, le seul
support connu et décrit de l’informa-
tion épigénétique était la méthylation
de l’ADN. On sait maintenant que la

mt médecine de la reproduction, vol. 8, n° 3, mai-juin 2006

179
 Revue

structure d’empaquetage du génome, la chromatine, par-

ticipe aussi au « code » épigénétique [1]. L’importance de
l’information épigénétique transmise par le gamète mâle a Cytosine
été montrée pour la première fois par des expériences de NH2
transferts de pronoyaux dans des zygotes. En effet, des
zygotes présentant deux génomes haploïdes ovocytaires
4 H
ou deux génomes haploïdes spermatiques ne pouvaient
pas se développer [2]. Cela démontre que, bien que la 3 5
contribution génétique de deux génomes parentaux soit
équivalente, leur contribution épigénétique ne l’est pas.
Cette revue a pour objectif de faire le point des
2 6
connaissances sur les événements jouant un rôle dans la
mise en place des marques épigénétiques spécifiques du O 1
gamète mâle au cours de la spermatogenèse. Ces événe-
ments incluent d’une part la reprogrammation des profils
SAM-CH3 DNMT
de méthylation du génome et d’autre part la restructura-
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tion globale de la chromatine.

SAM

Reprogrammation
des profils de méthylation
du génome des cellules
de la lignée germinale mâle
La méthylation de l’ADN est une modification chimi-
que covalente, ayant pour résultat l’addition d’un groupe-
ment méthyl (CH3) sur le cinquième carbone de l’anneau
de pyrimidine d’un résidu cytosine (figure 1). La méthyla-
tion de l’ADN se produit essentiellement sur les cytosines
associées aux dinucléotides CpG. Dans le génome de
mammifères, environ 80 % des cytosines associées aux
dinucléotides CpG sont méthylées. Cette méthylation est
principalement localisée au niveau des régions génomi-
ques répétées comme l’ADN satellite et les éléments para-
sites comme les séquences LINES (long interspersed trans-
posable elements) ou encore les séquences virales et
rétrovirales. Un groupe de séquences échappe, cepen-
dant, à cette modification. Ce sont les régions de 1kb
riches en CpG ou îlots CpG, souvent localisées en amont
de gènes à expression ubiquitaire. Chez les mammifères,
la méthylation de l’ADN réprime la transcription en inhi-
bant directement la liaison de certains facteurs transcrip-
tionnels ou indirectement via le recrutement de protéines
qui se lient aux dinucléotides CpG méthylés (methyl bin-
ding protein ou MBD) [3]. C’est pourquoi, chez les mam-
mifères, la méthylation est essentielle à la régulation de
nombreux processus cellulaires tels que le développe-
ment embryonnaire, la transcription, la structure de la
chromatine, l’inactivation du chromosome X, l’empreinte
génomique et la stabilité des chromosomes. Le nombre
croissant de désordres humains associés à des altérations
dans l’établissement et/ou le maintien de la méthylation
de l’ADN souligne l’importance de cette information épi-
génétique dans le fonctionnement normal d’un individu
adulte [4].
NH2
4 CH3
3 5
2 6
O 1
5-méthylcytosine
Figure 1. La méthylation de l’ADN chez les mammifères. En
présence du cofacteur S-adénosyl-méthionine, les méthyltransfé-
rases de l’ADN méthylent les résidus cytosines.
Dynamique de la méthylation de l’ADN
chez les mammifères
Si l’on considère l’ensemble du génome, les profils de
méthylation de l’ADN sont, en majorité, stables au cours
du développement comme dans les tissus somatiques de
l’adulte. Ceci est lié à la symétrie des sites CpG qui
fournissent une base moléculaire pour la transmission
semi-conservative de la méthylation de l’ADN après répli-
cation. Deux périodes, cependant, voient un remanie-
ment draconien de ces structures : la période la plus
précoce du développement embryonnaire (blastocyste
avant implantation) et la gamétogenèse. Ainsi, au cours de
ces périodes, les profils globaux de méthylation des dinu-
cléotides CpG sont complètement remaniés. Cela débute
par une vague de déméthylation massive suivie par une
vague de re-méthylation (méthylation de novo) tout aussi
massive. Ces périodes permettent une reprogrammation
du génome des cellules germinales primordiales leur assu-

mt médecine de la reproduction, vol. 8, n° 3, mai-juin 2006

180
 rant leur caractère totipotent, lequel est indispensable au
développement d’un nouvel individu [5] (figure 2).
Trois activités enzymatiques sont exigées pour effacer,
établir et perpétuer les profils de méthylation dans le
génome : la déméthylation, la méthylation « de novo » et
la méthylation de « maintien ». La déméthylation peut être
active ou passive. Bien qu’elle soit primordiale pour la
reprogrammation du génome, les enzymes et mécanismes
moléculaires impliqués dans ce processus sont encore très
mal connus [3]. En revanche, les enzymes impliqués dans
la méthylation de novo et la méthylation de maintien sont
maintenant bien définis chez les mammifères. Ce sont les
méthyltransférases de l’ADN ou DNMT. Ces enzymes
catalysent la réaction de transfert du groupement méthyl
(CH3), provenant du cofacteur S-adénosyl-méthionine
(SAM), sur le cinquième carbone de l’anneau de pyrimi-
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Dnmt3b, cette protéine serait impliquée dans la mise en
place des nouveaux profils de méthylation en activant les
activités de Dnmt 3a et Dnmt3b. Les profils de méthyla-
tion sont conservés tout au long de la vie de l’organisme
par la méthyltransférase 1, appelés Dnmt1. Cette protéine
est essentielle pour perpétuer les profils de méthylation de
l’ADN dans des cellules en prolifération. Les analyses
génétiques réalisées chez la souris démontrent sans ambi-
guïté le rôle primordial de la méthylation dans le dévelop-
pement embryonnaire et la survie de l’espèce (figure 3). En
effet, des souris homozygotes pour la mutation nulle des
gènes codant soit pour la méthyltransérase de l’ADN 1
(Dnmt1) soit pour la methyltransférase de l’ADN 3b
(Dnmt3b) meurent très tôt au cours du développement
embryonnaire, et celles dépourvues de la protéine
Dnmt3a sont viables mais meurent quelques semaines

dine d’un résidu cytosine (figure 1). Chez les mammifères,
on compte 4 DNMTs principales, appelés Dnmt1,
Dnmt3a, Dnmt3b et Dnmt3L. Les protéines de la famille
des Dnmt3 sont essentielles pour établir de nouveaux
profils de méthylation. Cette famille comprend 3 mem-
bres, deux à activité enzymatique, Dnmt3a et Dnmt3b, et
une autre protéine, Dnmt3L, sans activité méthyltransfé-
rase connue. Tout comme les protéines Dnmt3a et
après leur naissance [6].
Dynamique de la méthylation
dans le génome des cellules germinales mâles
Les gamètes dérivent des cellules germinales primor-
diales (PGC). Les précurseurs de ces cellules apparaissent
très tôt au cours du développement embryonnaire. Les
précurseurs de PGC dérivent de l’épiblaste (formé de

Déméthylation
Génome maternel Méthylation de novo
passive
ADN méthylé
· Séquences uniques via
Dnmt3a
· Séquences satellites des
Déméthylation active centromères Dnmt3b
de l'ADN du génome · Autres séquences
paternel. Maintien de la · Dnmt3a, Dnmt3b Dnmt3L?
Fécondation méthylation des gènes à
empreinte via Dnmt1o 10,5 J
Embryon 13,5 J

Déméthylation globale
du génome des PGC

Spermatogenèse
Méthylation globale des 12,5 J
°°°°°°°°°
gènes soumis à empreinte
paternel et de séquences Méthylation de novo
uniques · des séquences répétées
via Dnmt3L Cellules germinales
· Des gènes à empreinte primordiales (PGC)
paternel via Dnmt3a
Naissance 18,5 J et Dnmt3L
· Dnmt3b

Figure 2. Cycle de reprogrammation de la méthylation chez la souris. Au cours de la vie d’un organisme, les génomes voient leurs profils
de méthylation complètement remaniés au cours de deux périodes : celle de la gamétogenèse et lors de la période la plus précoce du
développement embryonnaire. Les gamètes dérivent des cellules germinales primordiales (PGC). Leur génome subit une vague de
déméthylation entre les jours 10,5 et 12,5 du développement. Après cette déméthylation globale, les génomes des gamètes subissent une
méthylation de novo par les méthyltransférases Dnmt3a et Dnmt3L. Le rôle de la Dnmt3b dans ce processus n’a pas encore connu. Ce
processus se produit principalement jusqu’au jour 18,5 de développement. La deuxième vague de reprogrammation se produit après
fécondation. Le gamète mâle est déméthylé activement alors que celui du gamète femelle est déméthylé passivement. Contrairement à
la phase de déméthylation qui a lieu lors de la gamétogenèse, certaines séquences échappent à cette reprogrammation. C’est le cas
notamment des gènes soumis à empreinte. Le principe de ce mécanisme est peu clair mais un variant de la protéine Dnmt1, appelé
Dnmt1o, semble jouer y jouer un rôle.

mt médecine de la reproduction, vol. 8, n° 3, mai-juin 2006

181
 Revue

ATCAACGTCTTCGAT
TAGTTGCAGAAGCTA

Dnmt3a
Dnmt3b Établissement de nouveaux profils
Dnmt3L de méthylation : méthylation de novo
me
ATCAACGTCTTCGAT
TAGTTGCAGAAGCTA
me

Réplication

me
ATCAACGTCTTCGAT ATCAACGTCTTCGAT
TAGTTGCAGAAGCTA TAGTTGCAGAAGCTA
me

DNMT1 DNMT1
Maintien de la méthylation
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me me
ATCAACGTCTTCGAT ATCAACGTCTTCGAT
TAGTTGCAGAAGCTA TAGTTGCAGAAGCTA
me me

Figure 3. Établissement et maintien de la méthylation de l’ADN et enzymes impliqués. À des périodes données dans la vie d’un organisme
et suite à des signaux cellulaires, les méthyltransférases de l’ADN, Dnmt3a, Dnmt3b et Dnmt3L établissent de nouveaux profils de
méthylation. Ces profils de méthylation sont ensuite maintenus, au cours des divisions cellulaires par la méthyltransférase de l’ADN,
Dnmt1. Après réplication de l’ADN, cette enzyme reconnaît les dinucléotides CpG hémiméthylés puis les méthyles.

cellules pluripotentes) adjacent à l’ectoderme extra-
embryonnaire. Dans l’embryon de souris, les premières
PGCs apparaissent à environ 7,5 jours de gestation. Dès
leur arrivée dans le mésoderme extra-embryonnaire entre
les jours 8,5 et 10,5 de gestation, les PGCs prolifèrent, puis
migrent dans les crêtes génitales entre les jours 10,5 et
11,5 de gestation. C’est au cours de cette période qu’une
déméthylation globale du génome des cellules germinales
mâles primordiales se produit. Ensuite, entre les jours 13,5
et 16,5 de gestation, la méthylation globale du génome
des cellules germinales augmente [5].
Effacement et mise en place de l’empreinte paternelle
L’empreinte parentale est un mécanisme de régulation
génique qui se manifeste par une expression monoalléli-
que de certains gènes dits « gènes soumis à empreinte
génomique». Chez les mammifères, plus de 70 gènes
soumis à empreinte ont été identifiés. L’expression mono-
allélique de ces gènes est indispensable au développe-
ment normal de l’embryon. Plusieurs maladies humaines
comme le syndrome de Beckwith-Wiedeman, de Prader-
Willi et de Angelman, pour ne citer que les plus connus,
sont le résultat d’une perte de l’expression monoallélique
d’un ou plusieurs gènes soumis à empreinte. Cette perte
d’expression est la conséquence d’une altération dans
l’établissement et/ou le maintien de la marque épigénéti-
que qui permet à la machinerie transcriptionnelle de
reconnaître l’origine parentale de l’allèle [7]. En effet, afin
que deux allèles d’un même gène soient reconnus diffé-
remment selon leurs origines parentales, il est indispensa-
ble que ces allèles soient marqués différemment. Plusieurs
éléments indiquent que la méthylation de l’ADN est l’une
de ces marques. Tout d’abord, les gènes soumis à em-
preinte possèdent pour la plupart des régions riches en
CpG différentiellement méthylées en fonction de l’origine
parentale de l’allèle. Un autre élément fort qui montre que
la méthylation joue un rôle critique dans le contrôle de
l’expression des gènes soumis à empreinte fut apporté par
l’analyse des mutants invalidés pour le gène Dnmt1. En
effet, chez les embryons invalidés pour le gène Dnmt1, les
gènes Igf2 et Igf2r, normalement exprimés par les allèles
paternel et maternel, sont silencieux, tandis que le gène
H19, normalement exprimé par l’allèle maternel, est
transcrit de façon biallélique [8].
Or, afin que deux allèles d’un même gène soient
marqués différemment, il est nécessaire que cette marque
soit mise en place lorsque les deux allèles sont séparés à
savoir lors de la gamétogenèse. Des analyses réalisées sur
l’ADN de cellules germinales primordiales murines à dif-
férents âges du développement embryonnaire montrent
clairement que les régions différentiellement méthylées
des gènes Rasgrf1, H19 et Gtl2 sont totalement déméthy-
lées au jour 12,5 de développement. Dans les cellules
germinales mâles, la reméthylation se fait progressivement
entre les jours 12,5 et 17,5 du développement embryon-
naire pour n’être totale que dans le génome des sperma-
tozoïdes. Chez l’homme, la reprogrammation de la mé-
thylation des gènes soumis à empreinte est beaucoup
moins bien documentée que chez la souris. Cependant,

mt médecine de la reproduction, vol. 8, n° 3, mai-juin 2006

182
 une étude montre que la dynamique de reprogrammation
de ces séquences pourrait être similaire entre les deux
espèces [9].
Effacement et mise en place
de la méthylation des séquences répétées
La déméthylation globale du génome mâle indique
que la majorité des séquences hautement répétées du
génome sont vraisemblablement déméthylées dans les
cellules germinales primordiales. Plus spécifiquement, il a
été montré qu’entre les jours 10,5 et 13,5 les séquences
répétées, comme les séquences LINE-1 (long interspersed
nucleotide element 1), les séquences satellites et égale-
ment - mais plus modérément - les séquences IAPs (intra-
cisternal A particle), sont déméthylées [9, 10]. La reméthy-
lation de ces séquences répétées se produit dans les PGCs
au jour 16,5 de développement et semble être totale à la
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naissance. Cette dynamique de reméthylation est donc
différente de celle des séquences différentiellement mé-
thylées des gènes soumis à empreinte, indiquant que le
mécanisme de reméthylation de ces séquences est diffé-
rent.
Effacement et mise en place
de la méthylation de séquences uniques
Quant aux gènes non soumis à l’empreinte, les modi-
fications consistent aussi bien en une méthylation qu’une
déméthylation, même pour les gènes qui s’expriment au
cours de la spermatogenèse [11]. Parfois, le statut de
méthylation n’est modifié qu’une seule fois durant la
spermatogenèse, et persiste jusque dans les gamètes mâles
mâtures. La transition entre des statuts de méthylation
différents se produit le plus souvent entre les spermatogo-
nies et les spermatocytes primaires. La dynamique de
méthylation de certaines séquences uniques est probable-
ment importante pour le bon fonctionnement de la sper-
matogenèse mais cela reste à démontrer.
La méthylation de l’ADN
est indispensable à la différenciation normale
des cellules germinales mâles
Bien que l’on ait depuis longtemps démontré le rôle
important de la méthylation dans le développement em-
bryonnaire ainsi que dans divers processus de différencia-
tion, le rôle exact de la méthylation dans la différenciation
des cellules germinales mâles était jusqu’à ces dernières
années très hypothétique. Les seules données indiquant
que la méthylation pouvait jouer un tel rôle reposaient sur
l’utilisation d’inhibiteurs de méthylation comme la
5-azacytidine [12]. En effet, après traitement de souris
adultes par cet inhibiteur, des altérations de la spermato-
genèse étaient observées. Par ailleurs, une relation directe
existait entre l’expression spécifique de certains gènes lors
de la méiose et leur état de méthylation. Ce sont les
analyses des souris portant à l’état homozygote une muta-
tion nulle sur les gènes Dnmt3a et Dnmt3L, qui ont montré
mt médecine de la reproduction, vol. 8, n° 3, mai-juin 2006
le rôle indispensable que jouait la méthylation dans la
différenciation des cellules germinales mâles [13, 14]. En
effet, en l’absence de ces protéines, toutes deux exprimées
dans les cellules germinales primordiales au moment où la
re-méthylation globale se produit [15], la différenciation
des cellules germinales est très altérée. À la naissance, les
testicules de ces deux mutants paraissent normaux avec
un nombre de spermatogonies et de cellules de Sertoli
similaire à celui observé dans un testicule normal. Cepen-
dant à l’âge de quatre semaines, très peu de spermatocytes
différenciés sont détectés aussi bien dans les testicules des
souris Dnmt3L-/- que dans ceux des souris Dnmt3a-/- [16].
Nos analyses récentes montrent que les défauts observés
au cours de la spermatogenèse, bien que très similaires,
diffèrent entre les deux mutants Dnmt3a-/- et Dnmt3L-/-
[17], suggérant que les cibles génomiques de ces protéines
sont très semblables mais néanmoins quelque peu diffé-
rentes. L’hypothèse proposée est que la protéine Dnmt3L
augmenterait l’activité enzymatique de Dnmt3a. Pour
cette raison, ces deux protéines pourraient avoir des cibles
en commun mais aussi des cibles différentes. Les cibles
communes pourraient être les gènes soumis à empreinte,
puisque dans les contextes Dnmt3a-/- et Dnmt3L-/-, les
empreintes paternelles des gènes soumis à empreinte
comme le gène H19 sont altérées. Les cibles différentes
pourraient être les séquences répétées comme les séquen-
ces IAP ou LINE-1 puisque la protéine Dnmt3L, contraire-
ment à la protéine Dnmt3a, est indispensable à leur remé-
thylation. Afin de mieux définir les rôles respectifs de ces
deux protéines dans l’établissement des profils de méthy-
lation du génome des cellules germinales mâles, la com-
paraison des profils de méthylation dans ces deux contex-
tes génétiques est indispensable. Quoi qu’il en soit, et
quelles que soient les séquences cibles de ces deux DNA
méthyltransférases, ces analyses génétiques indiquent
d’une part que les DNA méthyltransférases 3a et 3L sont
responsables, au moins en partie, de la re-méthylation
globale du génome paternel, et d’autre part que l’établis-
sement correct de la méthylation est indispensable à la
maturation des cellules germinales mâles.
Bien qu’actuellement la méthylation de l’ADN soit
encore la seule marque épigénétique clairement identifiée
dans les cellules germinales, il est hautement probable,
qu’à l’instar de ce qui est observé dans les cellules soma-
tiques, la structure spécifique d’empaquetage du génome
spermatique joue un rôle important comme support molé-
culaire d’une information qui sera épigénétiquement
transmise à l’embryon.
La composition de l’épigénome dans le spermatozoïde
est le résultat d’une restructuration majeure qui a lieu au
cours de la spermatogenèse, et notamment au cours de la
maturation post-méiotique des spermatides. Les acteurs
moléculaires de cette réorganisation de l’épigénome com-
mencent seulement à être élucidés [18, 19].
183
 Revue
Restructuration globale du génome
au cours de la spermatogenèse
Au cours de la spermatogenèse, la chromatine subit
des transitions structurales majeures, notamment dans les
cellules post-méiotiques, les spermatides, où le génome
haploïde est globalement réorganisé. Lors de la conden-
sation du noyau des spermatides, notamment, la plupart
des histones sont enlevées et remplacées par les protéines
dites « de transition » ou TPs, elles-mêmes remplacées par
les protamines (figure 4). Bien que ces événements aient
été décrits depuis longtemps, les mécanismes moléculai-
res dirigeant cette réorganisation du génome mâle et la
mise en place de l’épigénome associé sont encore très mal
connus. Nous savons cependant qu’elle implique l’incor-
poration de variants d’histones [20], ainsi qu’une hyper-
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acétylation des histones [21, 22] avant leur remplacement
par les TPs et les protamines.
Incorporation de variants d’histones
au cours de la spermatogenèse
Dans la cellule somatique, la chromatine est organisée
en une structure nucléosomale, dont l’unité de base est le
Méiose
Spermatocytes Spermatides
Nucléosomes
Ac Ac Ac
Ac
3. Recrutement de BRDT
1. Incorporation de 2. Acétylation
variants d'histones d'histones
Figure 4. Facteurs et événements moléculaires impliqués lors de la restructuration post-méiotique de l’épigénome mâle dans le modèle
murin.
mt médecine de la reproduction, vol. 8, n° 3, mai-juin 2006
184
nucléosome au sein duquel l’ADN est enroulé autour d’un
octamère formé des protéines histones, H2A, H2B, H3 et
H4 [1]. Au cours de la spermatogenèse, plusieurs variants
d’histone remplacent les histones somatiques convention-
nelles au cours de la spermatogenèse, et nombres d’entre
eux sont incorporés au cours de la méiose et ont proba-
blement un rôle au cours de cette phase de la spermato-
genèse (pour revue voir [19, 20]). En revanche, les fonc-
tions de certains variants d’histones spécifiques de
testicule, tels que TH2A, TH2B, TH3 (chez le rat) ou H3t
(chez l’homme) n’ont pas encore été précisément définies.
Nous avons récemment identifié d’autres variants des
histones H2A et H2B spécifiques du testicule chez la
souris. Ces variants sont présents très tardivement au cours
de la spermiogenèse dans les spermatides en condensa-
tion (Govin, et al. données non publiées). Nos données
suggèrent qu’ils pourraient participer à la définition de
sous-régions génomiques dans ces cellules, lesquelles
pourraient être impliquées dans le bon déroulement du
développement précoce de l’embryon.
Parmi les variants de l’histone de liaison [23], le va-
riant prédominant incorporé au cours de la spermatoge-
nèse est le variant spécifique de testicule H1t, qui apparaît
Spermiogènese
Spermatozoïde
Nucléoprotamines
protamines
5. Compaction de la
chromatine
4. Dégradation
et remplacement
des histones
et d'autres protéines à
bromodomaines
 tard au cours de la méiose et par conséquent a probable-
ment une fonction post-méiotique. De manière surpre-
nante, les souris H1t -/- sont fertiles et se reproduisent
comme les souris sauvages, suggérant que d’autres sous-
types d’H1, notamment les histones H1.1, H1.2, H1.4
compensent le déficit en H1t [24, 25]. Un autre variant
d’H1, spécifique des spermatides, HILS1 (H1-like protein
in spermatids 1) a été identifié dans le testicule murin et
humain [26, 27]. Ce dernier variant a un profil d’expres-
sion qui suggère fortement qu’il pourrait remplacer H1t
dans les spermatides en élongation/condensation et inter-
venir dans la réorganisation chromatinienne dans ces
cellules. Un autre variant d’histone de liaison nouvelle-
ment identifié, H1t2, est exprimé tardivement au cours de
la spermatogenèse. Sa localisation au pôle apical des
spermatides en cours d’élongation et de condensation,
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ainsi que le phénotype des souris chez lesquelles ce gène
est inactivé, suggèrent un rôle majeur de ce variant au
cours de l’élongation et la condensation post-méiotique
[28, 29].
Profil d’acétylation des histones
au cours de la spermatogenèse
Des modifications post-traductionnelles des histones
de cœur, en particulier leur acétylation, pourraient aussi
être des éléments très importants pour leur enlèvement et
leur remplacement.
Ainsi, une acétylation globale de la chromatine sur-
vient dans les spermatides en élongation de nombreuses
espèces animales dont la majorité des histones est rempla-
cée [21, 22, 30] (figure 4). Bien que cet événement ait été
décrit depuis de nombreuses années, ce n’est que très
récemment que l’on a pu le relier à l’enlèvement et à la
dégradation des histones. Une hypothèse est que l’hyper-
acétylation observée au cours de la spermiogenèse servi-
rait de signal pour le recrutement de facteurs et/ou de
complexes permettant la condensation et la réorganisa-
tion chromatinienne, l’enlèvement des histones et leur
remplacement. De bons candidats sont les facteurs conte-
nant des motifs appelés les bromodomaines. En effet, les
bromodomaines étant des motifs protéiques spécifiques
reconnaissant les lysines acétylées des histones [31], les
protéines contenant des bromodomaines sont par consé-
quent de bonnes candidates pour contrôler les événe-
ments qui suivent l’acétylation des histones au cours de la
spermiogenèse. L’étude fonctionnelle de BRDT (bromo-
domain testis-specific), une protéine à doubles bromodo-
maines à haut niveau d’expression testiculaire, a montré
que cette protéine présente en effet la capacité de remo-
deler et condenser spécifiquement la chromatine hypera-
cétylée [32]. La protéine BRDT est présente dans les
spermatides en élongation où elle colocalise avec les
histones acétylées [33] (figure 4). Au cours de la spermio-
genèse, BRDT lui-même, et/ou d’autres facteurs à bromo-
domaines, pourraient faire partie de complexes agissant
mt médecine de la reproduction, vol. 8, n° 3, mai-juin 2006
sur la chromatine hyperacétylée pour enlever les histones,
et les remplacer, mais ceci reste à démontrer. Nos données
non publiées suggèrent que d’autres facteurs à bromodo-
maine pourraient activement participer à la dégradation
des histones (Lestrat, et al., données non publiées).
Incorporation
et rôle des protéines de transition
Au cours de la différenciation des spermatides, entre
l’étape d’enlèvement des histones et celle d’incorporation
des protamines, les protéines de transition (TPs) représen-
tent 90 % des protéines basiques de la chromatine, (pour
revue voir [34]).
Chez l’homme, TP1 apparaît dans le noyau des sper-
matides des stades 3 et 4, alors que TP2 est présente dans
le noyau des spermatides depuis le stade 1 jusqu’au stade
5 [35]. Les fonctions potentielles des protéines de transi-
tion et leur capacité à remodeler la chromatine ont été
étudiées in vitro, conduisant à des conclusions différentes
parfois même contradictoires concernant leur capacité à
condenser/relaxer la molécule d’ADN ou le nucléosome.
Des souris TP1 nulles produisent des spermatozoïdes
subnormaux, mais leur fertilité est réduite (60 % des souris
TP1-/- sont infertiles), malgré l’expression augmentée de
TP2 [36]. Des souris TP2 nulles ont une spermatogenèse
pratiquement normale, avec des testicules de taille nor-
male et des numérations de spermatozoïdes épididymai-
res normales, mais sont subfertiles (fertiles mais à portées
réduites) [37, 38]. D’après une étude plus détaillée de la
structure des noyaux de spermatozoïdes provenant de ces
souris, TP2 ne serait pas un facteur déterminant pour la
formation du noyau spermatique, l’enlèvement des histo-
nes, l’initiation de la condensation chromatinienne, la
fixation de l’ADN aux protamines ou même la fertilité,
mais il serait important pour la maturation de la protamine
2, et donc pour la finalisation de la condensation chroma-
tinienne [37]. De plus, l’augmentation des transcrits TP1
dans les testicules des souris déficientes en TP2 suggère
qu’une partie des défauts créés par la mutation du gène
TP2 est compensée par le recrutement de TP1.
La manière dont les protéines de transition sont incor-
porées puis elles-mêmes remplacées est encore inconnue.
Nos données (Govin, et al., données non publiées) suggè-
rent que des protéines chaperonnes pourraient participer à
ce processus.
Enfin, lors des étapes finales de la condensation des
spermatides, les protéines nucléaires majoritaires devien-
nent les protamines.
Les protamines
et le complexe nucléoprotamine
Les protamines sont des protéines très basiques, de bas
poids moléculaire et, dans de nombreuses espèces, sont
les protéines majoritaires associées à l’ADN nucléaire
dans le spermatozoïde [39, 40].
185
 Revue
La structure du nucléoprotamine est très différente de
celle des nucléosomes. Une neutralisation pratiquement
complète des charges négatives de l’ADN par les acides
aminés basiques des protamines résulte en un empaque-
tage très condensé de l’ADN [41, 42].
Chez la souris, Cho et al. [43], ont montré que les deux
protamines sont essentielles pour une fonction spermati-
que normale. Utilisant l’électrophorèse de l’ADN de cel-
lules uniques (essai comet), et une analyse ultrastructu-
rale, les auteurs montrent de plus une corrélation directe
entre l’haploinsuffisance de la protamine 2 et un ADN
spermatique endommagé ayant une compaction moindre
de la chromatine. Utilisant la microinjection (ICSI) avec
des spermatozoïdes déficients en protamine 2, les auteurs
ont observé que, bien que la plupart des œufs soient
réactivés, seulement quelques-uns sont capables de se
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développer jusqu’au stade blastocyste.
Noyau spermatique :
quelles marques épigénétiques
pour quelle information ?
Si, comme nous venons de le voir, la composition
globale du noyau spermatique est relativement bien dé-
crite [41, 44], les données récentes suggèrent que ce
noyau comporte en réalité une structure plus hétérogène
et complexe que celle décrite initialement. Cela suggère
que, en plus des profils de méthylation, cette spécificité
pourrait définir un « code épigénétique » spécifique.
Hétérogénéité du noyau spermatique
Plusieurs espèces de mammifères retiennent une orga-
nisation double nucléohistone/nucléoprotamine dans leur
noyau spermatique, en particulier l’homme [45] et la
souris [46]. En effet, le noyau spermatique humain retient
environ 15 % d’histones et contient aussi un mélange
hétérogène de protamines. La microscopie électronique
d’étalements de chromatine de spermatozoïdes humains a
montré des structures globulaires qui pourraient corres-
pondre en taille aux nucléosomes [47]. Gatewood et al.
[45] ont démontré que les portions nucléohistones et
nucléoprotamines de la chromatine du spermatozoïde
humain forment des structures discontinues, qui sont – au
moins partiellement – spécifiques de séquences. Utilisant
une chromatographie liquide haute performance, d’autres
auteurs [48] ont purifié les quatre histones de cœur du
noyau spermatique humain, c’est-à-dire H2A (H2AX et
des traces de H2AZ), H4 (les quatre formes acétylées de
H4, ainsi que la forme non acétylée), H3.1 et H3.3 (avec
des bandes multiples, suggérant une acétylation), H2B
(une bande majeure et trois bandes mineures). Récem-
ment, une histone H2B spécifique du testicule humain et
retrouvée dans le sperme a été identifiée [49]. Le gène
correspondant est transcrit exclusivement dans le testi-
mt médecine de la reproduction, vol. 8, n° 3, mai-juin 2006
186
cule, et la protéine a été retrouvée dans une sous-
population (20 %) de spermatozoïdes matures, où elle est
localisée dans une région basale du noyau. Ce variant
d’histone ayant la capacité de se lier aux télomères, pour-
rait avoir un rôle lors de la décondensation du noyau
spermatique immédiatement après fécondation.
Une hypothèse est que la structure spécifique
nucléoprotamine/nucléohistone du noyau spermatique
pourrait transmettre une information épigénétique et
contrôler les étapes précoces du développement.
Importance des marques
épigénétiques du gamète mâle
pour la fécondation
et le développement précoce
(modèle murin)
La structure chromatinienne du génome mâle
Gardiner-Garden et al. [50] ont les premiers examiné
la structure de la chromatine du spermatozoïde humain
dans la région des gènes codant pour plusieurs membres
de la famille de la bêta-globine, qui sont exprimés à
différents moments du développement. De manière très
intéressante, ils ont observé que les gènes codant pour les
protéines de la globine epsilon et gamma, qui sont actifs
dans le sac embryonnaire, sont contenus dans des régions
qui sont associées aux histones dans le spermatozoïde,
alors que les régions étudiées au sein des gènes codant
pour la bêta et la delta-globine, non exprimés dans le sac
embryonnaire, sont dépourvues d’histones.
Utilisant une technique PCR similaire, Wykes et al.
[51] ont plus récemment montré que la région de chroma-
tine contenant les deux protamines humaines et la pro-
téine de transition TP2, P1-P2-TP2, qui présente une
conformation sensible à la DNAseI dans les spermatocytes
au stade pachytène ainsi que dans le spermatozoïde ma-
ture, est enrichie en histones. Ils ont aussi observé que le
gène soumis à empreinte IGF2 et les séquences répétées
télomériques sont aussi dans des régions riches en histo-
nes, alors que le gène de la bêta-globine et les séquences
Alu sont dans des régions riches en protamines, et que le
gène de l’acrosine et les séquences centromériques sont
localisés dans des régions contenant histones et protami-
nes [51]. Ceci concorde avec des travaux antérieurs mon-
trant que le gène soumis à l’empreinte parentale IFG2 est
préférentiellement associé à des histones dans le noyau du
spermatozoïde humain [52]. Ainsi, la présence d’îlots
génomiques maintenant une structure semblable à la
structure de la chromatine somatique, malgré la transition
globale du noyau en une structure nucléoprotamine au
cours de la spermiogenèse, pourrait correspondre à une
marque essentielle pour l’établissement de l’information
épigénétique qui sera transmise à la descendance. Ceci
reste cependant à démontrer.
 La méthylation de l’ADN
Chez les mammifères, les premières étapes de déve-
loppement sont sujettes à un remaniement draconien du
profil de méthylation des génomes mâles et femelles. Cette
reprogrammation de la méthylation des génomes mâle et
femelle joue probablement un rôle primordial dans les
étapes précoces du développement de l’embryon (totipo-
tence des cellules embryonnaires, initiation correcte de
l’expression des gènes précoces). Fait remarquable, la
déméthylation des deux génomes mâle et femelle est
asymétrique. En effet, dans le zygote et lors du remplace-
ment des protamines de la chromatine des spermatozoï-
des par les histones cytoplasmiques de l’oocyte, une dé-
méthylation active et importante du gamète mâle se
produit alors que les profils de méthylation du génome du
gamète femelle restent relativement stables. Cette démé-
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thylation asymétrique des deux génomes est un méca-
nisme général puisqu’il a été observé dans tous les mam-
mifères analysés à l’exception du mouton et du lapin [5,
53]. Ainsi, et étant donné que le génome paternel est
largement déméthylé dans le zygote, on pourrait penser
que l’état de méthylation du génome mâle n’est pas impor-
tant pour le développement précoce et tardif de l’em-
bryon. Cependant, cela est loin d’être le cas. En effet, de
récentes études montrent une association entre le déve-
loppement précoce anormal d’un embryon au stade 2
cellules et le taux de méthylation du génome du gamète
mâle. Dans une autre étude indépendante, il a été montré
que le taux de méthylation global de l’ADN paternel
influencerait non pas le taux de fécondation mais le déve-
loppement précoce de l’embryon. Cela pourrait être lié au
fait que la déméthylation du génome paternel dans le
zygote n’est pas complète puisque certaines séquences
échappent à ce processus [54]. Ce sont, notamment les
régions hétérochromatiniennes dans et autour des centro-
mères, les séquences des rétrotransposons IAP, et les gènes
soumis à empreinte. Ces séquences doivent, très proba-
blement, rester méthylées pour la stabilité du génome, la
suppression de la rétrotransposition et le maintien des
empreintes paternelles, respectivement. L’établissement
normal de la méthylation au cours de la spermatogenèse
serait donc un prérequis pour le développement normal
de l’embryon [5].
Quel rôle pour l’ARN paternel
dans la mise en place
des marques épigénétiques dans le zygote ?
Étant donné le faible volume cytoplasmique et le man-
que détectable de synthèse d’ARN dans la tête du sperma-
tozoïde, on a longtemps pensé que l’ADN et/ou la chro-
matine étaient les seuls supports des informations
génétique et épigénétique du gamète mâle. De très récen-
tes découvertes indiquent fortement que cette idée est
fausse. En effet, en 2002, Krawetz et Miller ont montré que
les spermatozoïdes d’hommes fertiles contenaient plus de
mt médecine de la reproduction, vol. 8, n° 3, mai-juin 2006
3 000 sortes d’ARN messagers différents [55]. Certains de
ces ARNs codent pour des protéines nécessaires au déve-
loppement précoce de l’embryon ; d’autres sont inconnus
et n’ont pas d’équivalents dans l’œuf. L’année dernière, le
laboratoire de Krawetz a montré qu’en plus d’ARNs mes-
sager, le spermatozoïde contiendrait des petits ARNs,
connus pour être importants dans le contrôle de l’expres-
sion de certains gènes [56]. L’ensemble de ces informa-
tions suggérait donc fortement que le spermatozoïde pou-
vait délivrer de l’ARN dans le zygote, lequel pouvait être
nécessaire au développement normal de l’embryon.
La preuve que les molécules d’ARN seraient un sup-
port possible de l’hérédité fut apportée dernièrement par
Minoo Rassoulzadegan qui a montré qu’à lui seul le
transfert d’ARN dans un œuf fécondé de souris était capa-
ble d’induire un phénotype stable et héréditaire [57]. Ceci
suggère fortement que, d’une part, les molécules d’ARN
peuvent modifier l’expression de gènes zygotiques et que,
d’autre part, cette altération est transmissible. Ces obser-
vations soulèvent de nombreuses questions. Notamment,
quel est le mécanisme moléculaire impliqué ? Une hypo-
thèse possible serait que l’ARN paternel est important pour
préserver certains profils de méthylation de l’ADN
(comme ceux des gènes à empreinte) et pour restructurer
la chromatine des génomes paternels dans l’œuf fécondé
lors du remplacement des protamines par les histones.
Cette nouvelle vision du gamète mâle porteur de molé-
cules d’ARNs importantes pour le développement pré-
coce de l’embryon pourrait avoir également des implica-
tions en médecine de la procréation.
Dynamique des échanges nucléoprotéiques
dans le zygote
Après fécondation, les protamines du pronoyau mâle
sont rapidement remplacées par de nouvelles histones
incorporées à partir du stock ovocytaire. Cependant, il a
été observé in situ dans les œufs murins que la composi-
tion du pronoyau mâle reste différente de celle du pro-
noyau femelle en ce qui concerne les modifications d’his-
tones [58]. Dans les cellules somatiques, les modifications
d’histones considérées comme « permissives », c’est-à-
dire favorable à la transcription, sont l’acétylation d’H3 et
d’H4, et la méthylation d’H3 sur sa lysine 4, alors que les
modifications « répressives » sont une méthylation d’H3
sur ses lysines 9 et 27 et une méthylation d’H4 sur sa lysine
20. Les histones du pronoyau maternel présentent une
acétylation d’H4, une mono-, di- et triméthylation d’H3
sur ses lysines 4, 9 et 27, ainsi qu’une triméthylation d’H4
sur sa lysine 20. La triméthylation d’H3K9 et d’H4K20 est
une marque affectant spécifiquement l’hétérochromatine
péricentrique dans le pronoyau maternel. En revanche, les
histones qui sont incorporées dans le pronoyau mâle
montrent une acétylation d’H4, mais une monométhyla-
tion seulement des lysines 4, 9 et 27 d’H3. Les marques
répressives qui affectent spécifiquement l’hétérochroma-
187
 Revue
tine péricentromérique du pronoyau maternel restent ab-
sentes du pronoyau paternel. Plus tardivement, des diffé-
rences sont observées entre les cellules de la masse
cellulaire interne (MCI) et celles du trophectoderme (TE),
dont certaines sont clairement associées à une information
épigénétique précise.
Conclusion
La mise en place de l’information épigénétique dans le
gamète mâle est un processus complexe impliquant l’ex-
pression régulée de nombreux gènes. Ce processus com-
prend non seulement l’établissement d’un profil de méthy-
lation spécifique de l’ADN des cellules germinales mâles,
mais aussi des modifications précises et hautement spéci-
fiques de la structure d’empaquetage du génome sperma-
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tique. Bien que l’on soit encore loin d’avoir un tableau
précis et définitif des événements moléculaires impliqués
dans la mise en place de ces modifications, les données
récentes moléculaires et génétiques suggèrent que l’épi-
génome du spermatozoïde, résultant de ces modifications,
définit une information qui sera essentielle au développe-
ment du futur embryon, et de l’individu.
Remerciements. Nous sommes reconnaissantes du soutien du GDR
2586 CNRS « Méiose et Reproduction » (coordinateur Alain Nico-
las).
Les travaux de l’U309 dans le domaine de la spermatogenèse sont
soutenus par le programme Inserm « Assistance Médicale à la Pro-
création et par la région Rhône-Alpes » (programme « Émergence »).
Ceux de l’unité 636 de l’Inserm sont soutenus par la Ligue nationale
contre le cancer. Sophie Rousseaux bénéficie d’un contrat d’interface
Inserm.
Références
1. Wolffe A. Chromatin-Structure and function. 2nd edition. Lon-
don : Academic Press, 2005.
2. McGrath J, Solter D. Completion of mouse embryogenesis requires
both the maternal and paternal genomes. Cell 1984 ; 37 : 179-83.
3. Bird A. DNA methylation patterns and epigenetic memory. Genes
Dev 2002 ; 16 : 6-21.
4. Robertson KD. DNA methylation and human disease. Nat Rev
Genet 2005 ; 6 : 597-610.
5. Santos F, Dean W. Epigenetic reprogramming during early develo-
pment in mammals. Reproduction 2004 ; 127 : 643-51.
6. Bestor TH. The DNA methyltransferases of mammals. Hum Mol
Genet 2000 ; 9 : 2395-402.
7. Reik W, Walter J. Genomic imprinting : parental influence on the
genome. Nat Genet Rev 2001 ; 2 : 21-32.
8. Li E, Beard C, Forster AC, Bestor TH, Jaenisch R. DNA methyla-
tion, genomic imprinting, and mammalian development. Cold Spring
Harb Symp Quant Biol 1993 ; 58 : 297-305.
9. Kerjean A, Dupont JM, Vasseur C, et al. Establishment of the pater-
nal methylation imprint of the human H19 and MEST/PEG1 genes
during spermatogenesis. Hum Mol Genet 2000 ; 9 : 2183-7.
10. Lane N, Dean W, Erhardt S, et al. Resistance of IAPs to methyla-
tion reprogramming may provide a mechanism for epigenetic inhe-
ritance in the mouse. Genesis 2003 ; 35 : 88-93.
mt médecine de la reproduction, vol. 8, n° 3, mai-juin 2006
188
11. Ariel M, McCarrey J, Cedar H. Methylation patterns of testis-
specific genes. Proc Natl Acad Sci USA 1991 ; 88 : 2317-21.
12. Kelly TL, Li E, Trasler JM. 5-aza-2’-deoxycytidine induces altera-
tions in murine spermatogenesis and pregnancy outcome. J Androl
2003 ; 24 : 822-30.
13. Bourc’his D, Bestor TH. Meiotic catastrophe and retrotransposon
reactivation in male germ cells lacking Dnmt3L. Nature 2004 ; 431 :
96-9.
14. Kaneda M, Okano M, Hata K, et al. Essential role for de novo
DNA methyltransferase Dnmt3a in paternal and maternal imprinting.
Nature 2004 ; 429 : 900-3.
15. Lees-Murdock DJ, Shovlin TC, Gardiner T, De Felici M,
Walsh CP. DNA methyltransferase expression in the mouse germ line
during periods of de novo methylation. Dev Dyn 2005 ; 232 : 992-
1002.
16. Hata K, Kusumi M, Yokomine T, Li E, Sasaki H. Meiotic and epi-
genetic aberrations in Dnmt3L-deficient male germ cells. Mol Reprod
Dev 2005 ; 6 : 6.
17. Yaman R, Grandjean V. Timing of entry of meiosis depends on a
mark generated by DNA methyltransferase 3a in testis. Mol Reprod
Dev 2005 ; 16 : 16.
18. Caron C, Govin J, Rousseaux S, Khochbin S. How to pack the
genome for a safe trip. Prog Mol Subcell Biol 2005 ; 38 : 65-89.
19. Rousseaux S, Caron C, Govin J, et al. Establishment of male-
specific epigenetic information. Gene 2005 ; 345 : 139-53.
20. Govin J, Caron C, Lestrat C, Rousseaux S, Khochbin S. The role
of histones in chromatin remodelling during mammalian spermioge-
nesis. Eur J Biochem 2004 ; 271 : 3459-69.
21. Meistrich ML, Trostle-Weige PK, Lin R, Bhatnagar YM, Allis CD.
Highly acetylated H4 is associated with histone displacement in rat
spermatids. Mol Reprod Dev 1992 ; 31 : 170-81.
22. Hazzouri M, Pivot-Pajot C, Faure AK, et al. Regulated hyper-
acetylation of core histones during mouse spermatogenesis : involve-
ment of histone deacetylases. Eur J Cell Biol 2000 ; 79 : 950-60.
23. Khochbin S. Histone H1 diversity : bridging regulatory signals to
linker histone function. Gene 2001 ; 271 : 1-12.
24. Lin Q, Sirotkin A, Skoultchi AI. Normal spermatogenesis in mice
lacking the testis-specific linker histone H1t. Mol Cell Biol 2000 ; 20 :
2122-8.
25. Drabent B, Saftig P, Bode C, Doenecke D. Spermatogenesis pro-
ceeds normally in mice without linker histone H1t. Histochemistry
Cell Biol 2000 ; 113 : 433-42.
26. Iguchi N, Tanaka H, Yomogida K, Nishimune Y. Isolation and
characterization of a novel cDNA encoding a DNA-binding protein
(Hils1) specifically expressed in testicular haploid germ cells. Int J
Androl 2003 ; 26 : 354-65.
27. Yan W, Ma L, Burns KH, Matzuk MM. HILS1 is a spermatid-
specific linker histone H1-like protein implicated in chromatin remo-
deling during mammalian spermiogenesis. Proc Natl Acad Sci USA
2003 ; 100 : 10546-51.
28. Tanaka H, Iguchi N, Isotani A, et al. HANP1/H1T2, a novel his-
tone H1-like protein involved in nuclear formation and sperm ferti-
lity. Mol Cell Biol 2005 ; 25 : 7107-19.
29. Martianov I, Brancorsini S, Catena R, et al. Polar nuclear locali-
zation of H1T2, a histone H1 variant, required for spermatid elonga-
tion and DNA condensation during spermiogenesis. Proc Natl Acad
Sci USA 2005 ; 102 : 2808-13.
30. Faure AK, Pivot-Pajot C, Kerjean A, et al. Misregulation of his-
tone acetylation in Sertoli cell-only syndrome and testicular cancer.
Mol Hum Reprod 2003 ; 9 : 757-63.
 31. Zeng L, Zhou MM. Bromodomain : an acetyl-lysine binding do-
main. FEBS Lett 2002 ; 513 : 124-8.
32. Pivot-Pajot C, Caron C, Govin J, et al. Acetylation-dependent
chromatin reorganization by BRDT, a testis-specific bromodomain-
containing protein. Mol Cell Biol 2003 ; 23 : 5354-65.
33. Govin J, Lestrat C, Caron C, et al. Histone acetylation-mediated
chromatin compaction during mouse spermatogenesis. In :
Berger SL, Nakanishi O, Haendler B, eds. The Histone Code and
Beyond. Berlin Heidelberg : Springer-Verlag, 2006 : 155-72.
34. Meistrich ML, Mohapatra B, Shirley CR, Zhao M. Roles of transi-
tion nuclear proteins in spermiogenesis. Chromosoma 2003 ; 111 :
483-8.
35. Steger K, Klonisch T, Gavenis K, et al. Expression of mRNA and
protein of nucleoproteins during human spermiogenesis. Mol Hum
Reprod 1998 ; 4 : 939-45.
36. Yu YE, Zhang Y, Unni E, et al. Abnormal spermatogenesis and
reduced fertility in transition nuclear protein l-deficient mice. Proc
Nat Acad Sci USA 2000 ; 97 : 4683-8.
Copyright © 2022 John Libbey Eurotext. Téléchargé par Othmane ADLI le 13/11/2022.
37. Adham IM, Nayernia K, Burkhardt-Gottges E, et al. Teratozoos-
permia in mice lacking the transition protein 2 (Tnp2). Mol Hum
Reprod 2001 ; 7 : 513-20.
38. Zhao M, Shirley CR, Yu YE, et al. Targeted disruption of the tran-
sition protein 2 gene affects sperm chromatin structure and reduces
fertility in mice. Mol Cell Biol 2001 ; 21 : 7243-55.
39. Wouters-Tyrou D, Martinage A, Chevaillier P, Sautiere P. Nuclear
basic proteins in spermiogenesis. Biochimie 1998 ; 80 : 117-28.
40. Lewis JD, Saperas N, Song Y, et al. Histone H1 and the origin of
protamines. Proc Natl Acad Sci USA 2004 ; 101 : 4148-52.
41. Balhorn R. A model for the structure of chromatin in mammalian
sperm. J Cell Biol 1982 ; 93 : 298-305.
42. Risley MS. Chromatin organization in sperm. CRC Press, Boca
Raton, London. Washington DC : New York, 1990.
43. Cho C, Willis WD, Goulding EH, et al. Haploinsufficiency of
protamine-1 or -2 causes infertility in mice. Nat Genet 2001 ; 28 :
82-6.
44. Ward WS, Zalensky AO. The unique, complex organization of
the transcriptionally silent sperm chromatin. Crit Rev Eukaryot Gene
Expr 1996 ; 6 : 139-47.
45. Gatewood JM, Cook GR, Balhorn R, Bradbury EM, Schmid CW.
Sequence-specific packaging of DNA in human sperm chromatin.
Science 1987 ; 236 : 962-4.
mt médecine de la reproduction, vol. 8, n° 3, mai-juin 2006
46. Pittoggi C, Renzi L, Zaccagnini G, et al. A fraction of mouse
sperm chromatin is organized in nucleosomal hypersensitive do-
mains enriched in retroposon DNA. J Cell Sci 1999 ; 112 : 3537-48.
47. Gusse M, Chevaillier P. Electron microscope evidence for the
presence of globular structures in different sperm chromatins. J Cell
Biol 1980 ; 87 : 280-4.
48. Gatewood JM, Cook GR, Balhorn R, Schmid CW, Bradbury EM.
Isolation of four core histones from human sperm chromatin repre-
senting a minor subset of somatic histones. J Biol Chem 1990 ; 265 :
20662-6.
49. Zalensky AO, Siino JS, Gineitis AA, et al. Human testis/sperm-
specific histone H2B (hTSH2B). Molecular cloning and characteriza-
tion. J Biol Chem 2002 ; 277 : 43474-80.
50. Gardiner-Garden M, Ballesteros M, Gordon M, Tam PP. Histone-
and protamine-DNA association : conservation of different patterns
within the beta-globin domain in human sperm. Mol Cell Biol 1998 ;
18 : 3350-6.
51. Wykes SM, Krawetz SA. The structural organization of sperm
chromatin. J Biol Chem 2003 ; 278 : 29471-7.
52. Banerjee S, Singh PB, Rasberry C, Cattanach B. Embryonic inhe-
ritance of the chromatin organisation of the imprinted H19 domain in
mouse spermatozoa. Mech Develop 2000 ; 90 : 217-26.
53. Fulka H, Mrazek M, Tepla O, Fulka Jr. J. DNA methylation pat-
tern in human zygotes and developing embryos. Reproduction
2004 ; 128 : 703-8.
54. Benchaib M, Braun V, Ressnikof D, et al. Influence of global
sperm DNA methylation on IVF results. Hum Reprod 2005 ; 20 :
768-73.
55. Ostermeier GC, Miller D, Huntriss JD, Diamond MP, Krawetz SA.
Reproductive biology : delivering spermatozoan RNA to the oocyte.
Nature 2004 ; 429 : 154.
56. Ainsworth C. Cell biology : the secret life of sperm. Nature 2005 ;
436 : 770-1.
57. Rassoulzadegan M, Grandjean V, Gounon P, Vincent S, Gillot I,
Cuzin F. RNA-mediated non-Mendelian inheritance of an inheri-
tance of an epigenetic change in the mouse. Nature 2006(in press).
58. Morgan HD, Santos F, Green K, Dean W, Reik W. Epigenetic re-
programming in mammals. Hum Mol Genet 2005 ; 14(Suppl 1) :
R47-R58.
189