Dissolution — Filtration Dissolution 1) Introduction: Une solution est un mélange homogéne (phase unique) résultant de la dissolution d'un ou plusieurs composés dans un solvant. La forme solution tient un grand intérét dans administration de nombreux principes actifs. La référence la plus ancienne a la dissolution est probablement l'article de 1897 publié par Noyes et whitney , intitulé « The rate of Solution of Solid Substances in Their Own Solution ». Actuellement la dissolution est une opération majeur dans 'industrie pharmaceutique, utilisée pour la réalisation de nombreuses formes galéniques qui assure la biodisponibilité la plus rapide des principes actifs. II) Définition de la dissolution: En chimie la dissolution est le passage en solution d’un composé dans un solvant. La dissolution consiste a diviser ou disperser a l'état moléculaire, une substance gazeuse, liquide ou solide, au sein d’un liquide en vue d’obtenir une phase unique homogéne appelée: SOLUTION. La dissolution met en ceuvre deux types de substances: — Lasubstance «a dissoudre», qui posséde certains caractéres de solubilité, appelée soluté % Le liquide dans lequel est disséminée la substance est le solvant Les solvants agissent en rompant les forces intermoléculaires par ionisation de la molécule ou par solvatation des molécules de la substance solide (affinité chimique). Le processus de solubilisation implique : ‘> Larupture des liaisons intermoléculaires de solutés * Séparation des molécules de solvant ‘ Interaction entre les molécules de solvant et solutés Uopération de dissolution conduit a 2 grandes catégories de solutions: > Solution vraie: taille des particules < 2 nm, Particules invisibles a l'ultramicroscope. Solution stable. » Solution colloidal (pseudo-solution): état intermédiaire entre celui de la solution vraie et celui de la suspension ol des amas moléculaires forment un mélange plus ou moins disperse et stable avec le solvant. Micelles de dimension: 2-200 nm. Particules visibles l'ultramicroscope. Solution stable. rere Dr. Kaddour F Page 111.1) Types de dissolution : La dissolution est obtenue par deux procédés différents suivant le principe actif: - la dissolution simple ou complete ; - la dissolution extractive ou partielle A. Dissolution simple ou complate : A..1. Définition : Une dissolution est dite compléte lorsque le solvant, en proportion suffisante, est capable de dissoudre entiérement la substance. ~ Au final on a une seule phase lic ide homogéne. - Une dissolution simple est une dissolution qui se fait sans résidu. - Pour obtenir une dissolution simple, il faut que le soluté soit en concentration inférieure a la solubilité maximale. A. 2, Solubilité : La solubilité est la quantité maximale de substance qui est capable de dissoudre dans un volume de liquide donné a une température donnée. i, Le coefficient de solubilité: Nombre de parties de liquide, exprimées en volume, nécessaire pour dissoudre une partie de substance, exprimée en masse. Exemple: 1 g de chlorure de sodium se dissout dans 2.8 ml d’eau a 25°C et dans 2.6 ml d’eau a 100 °C. Solubilité du Diclofénac sodique dans l'eau: 50 mg/ml, éthanol: 35 mg/ml. nnn etn na Dr. Kaddour F Page 2Termes descriptifs ‘Quantités approximatives de solvants en volume pour une partie de substance en masse Tres soluble Inférieur 2.2 Facilement soluble de1810 Soluble de 10 830 ‘Assez soluble de 30 8 100 Peu soluble ‘de 100 8 1000 Tras peu soluble ‘de 10008 10000 Pratiquement insoluble | Plus de 10000 Tableau: échelle exprimant la solubilité d’une substance ji, Facteurs intervenants sur la solubilité La solubilité d’un composé dépends de sa structure (la lipophilie, les liaisons hydrogénes, la taille des particules, l'ionisation et I’état de cristallisation) et des conditions du milieu de dissolution (pH, température, agitation, additifs et cosolvant.) a) Composition chimique-forces intermoléculaires : La solubilité est fonction de la nature chimique du corps a dissoudre et celle du solvant. Un petit changement dans la structure moléculaire d’un composé peut avoir un effet important sur sa solubilité dans un liquide donné. Par exemple l'introduction d’un groupe hydroxyle améliore 100 fois la solubilité du benzéne et du phénol dans I’eau. On distingue la solubilité par ionisation et la solubilité par polarité. 1, Solubilité par ionisation: Dans la solubilit par ionisation, la dissolution s’effectue par dissociation en ions, particules chargées électriquement. Les ions dissociés s’entourent de molécules de solvant attirées sous l’effet des forces électrostatiques (solvatation). Sous effet de I'agitation thermique (ou par une agitation mécanique réalisée par un agent extérieur), les ions solvatés se répartissent progressivement dans l'ensemble du solvant (dispersi n). ee Dr. Kaddour F Page 3Se 2. Solubilité par polarité: Dans la solubilité par polarité, la dissolution s’effectue par affinité entre groupements fonctionnels entre molécules du solvant et celles du corps 8 dissoudre. Les substances riches en groupements hydrophiles se dissolvent dans les solvants polaires (acide acétique, isopropanol, propanol, éthanol, méthanol, eau), et les substances hydrophobes dans les solvants apolaires (hexane, benzéne, toluéne, chloroforme, diéthyl éther, acétate d’éthyle). Solvants non polaires peuvent dissoudre les solutés non polaires par les forces de van der Waals. Exemple: Paracétamol molécule polaire est soluble dans I’éthanol, méthanol. Vitamine A insoluble dans l'eau, soluble dans les graisses. b) Le pH du milieu de dissolution: Le pH est important quand la dissolution se fait par un phénoméne d'ionisation. Les acides, bases ou sels correspondants ont une solubilité pH dépendante. La plus part des médicaments sont acides et des bases faibles. Le méme médicament peut subir une ionisation a des degrés variables en fonction de son pKa et du pH du milieu de dissolution. Exemple: Aspirine (L'acide acétylsalicylique) est un acide faible (pka=3.5) qui est Iégérement soluble dans eau et les solutions acides telles que présentes dans I'estomac. L'aspirine est plus soluble dans des solutions alcalines (basiques), elle se dissout alors facilement dans le duodénum qui est la premiere partie de l'intestin. ¢) Latempérature : Les effets de la température sur la solubilité des solides différent selon que la réaction est endothermique ou exothermique * Sila dissolution d’un solide nécessite de l’énergie (endothermique), une élévation de la température augmentera la solubilité. ee Dr. Kaddour F Page 4* Si la dissolution d’un solide dégage de ’énergie (exothermique), une élévation de la température diminuera la solubilité (ex : sels de lithium, sels d’hydrochloride) Généralement, la solubilité d’un solide dans un liquide augmente avec la température: le mouvement thermique des molécules du solvant augmente avec I’élévation de la température, ce qui accroit leur interaction avec les particules du soluté et rend le taux de dissolution des particules du soluté beaucoup plus rapide que dans le cas d’un solvant plus froid. L’élévation de température est évidemment contre-indiquée pour les produits volatils ou thermolabiles ((NaHCOs) d) Le polymorphisme : Il faut distinguer chez un produit acti : ses structures cristallines (organisées) et ses structures amorphes (désorganisées). Etat cristallin: état solide normale des corps purs caractérisé par un ordre structural parfait tridimensionnel et un nombre d’atomes organisés. Etat amorphe (sans forme):structure qui n’est pas ordonnée. Certains PA peuvent cristalliser dans plusieurs systémes cristallins différents en fonction T°, P*, conditions de fabrication, conservation d’olt le polymorphisme De nombreuses études ont montré que la forme amorphe d’un principe actif présente une plus grande solubilité et une vitesse de dissolution plus élevée par rapport a celle présenté par la forme cristalline. June température donnée, c’est la forme cristalline la moins stable qui est la plus soluble. e) Les adjuvants : © Les substances ajoutées a un solvant peuvent modifier la solubilité de certains produits. > Les uns favorisent la dissolution. Exemple: Le salicylate de sodium et le benzoate de sodium facilitent la dissolution de la caféine. é de Les cyclodextrines (agents complexant riches en groupements hydroxyles) = augmentent la solubil certaines substances en formant avec elles des composés d’inclusion pouvant s’insérer facilement dans la structure de l'eau. > D’autres conduisent au phénomene inverse. Exemple: diminution de la solubilité de |’éther dans l'eau en présence de sucre. * Lasolubilité peut étre augmentée par un mélange de solvants. Exemple : la nitrocellulose se dissout dans un mélange d’éther et d’alcool. A. 3. Vitesse de dissolution nn Dr. Kaddour F Page 5La vitesse de dissolution est la quantité de soluté qui passe en solution dans le solvant par unité de temps. La vitesse de dissolution peut étre donnée par la formule de Noyes et Whitney telle quilllustrée par Véquation suivante: Loi de Noyes et Whitney He ks Cs-CI ae 7 KS (cs-ct) S: surface de contact solide liquide. K: constante de dissolution. Cs: concentration a saturation du produit dissoudre. Ct: concentration de la solution a l’instant t. Cs-Ct: gradient de concentration. Au fur et & mesure qu'un produit se dissout a la surface du solide immergé, il se produit a la surface du solide immergé un film d’épaisseur h dont la concentration passe de la saturation Cs @ la surface du solide & la concentration moyenne au sein du liquide. Loi de diffusion de Fict D: coefficient de diffusion spaisseur de la couche de diffusion V: volume du milieu de dissolution A.3.1 les principaux facteurs modifiant la vitesse de dissolution: 1. La taille des particules et la surface de contact solide-liquide: + La vitesse de dissolution croit avec le degré de division. Plus la substance a dissoudre est en contact avec le solvant, plus rapide est la dissolution. * La taille des particules est inversement proportionnelle a la surface occupée par ces derniers; au furet & mesure que [a taille des particules diminue la surface occupée par ces particules augmente. La vitesse de dissolution d'un médicament est directement proportionnelle a la surface de contact des particules avec le milieu de dissolution. 2. La viscosité du milieu de dissolution: La viscosité diminue la vitesse de dissolution en réduisant la diffusion. ————_—_—_— Dr. Kaddour F Page 63. L’agitation: Elle accélére la dissolution en renouvelant le liquide a l'interface. 4, La Tension superficielle: Les surfactants abaissent l'angle de contact entre la forme solide et le milieu de dissolution, et par conséquent ils améliorent la pénétration du solvant. A.4, Procédés de dissolution simple: 1. Dissolution par simple contact a froid: Elle est réalisée dans une capsule avec un agitateur, pour les substances trés solubles. 2. Dissolution par trituration au mortier: Elle est réalisée dans un mortier de forme haute, pour les substances moins solubles. En triturant on augmente les surfaces de contact et on les renouvelle. 3. Dissolution par intermédiaire: Certains corps, trés peu solubles, peuvent toutefois s’y dissoudre grace a un intermédiaire. Exemple: Viode se dissous dans l'eau en présence d’iodure de potassium. 4. Dissolution par réaction chimique: Certains corps sont trés peu solubles dans l’eau ou dans un autre solvant, mais ils deviennent solubles si ‘on ajoute une substance chimique capable de les transformer. Exemple: l’aspirine devient soluble dans Veau aprés transformation en acétylsalicylate de lysine. 5. Dissolution faite a chaud: Dans de nombreux cas, la chaleur rend la dissolution plus facile et plus rapide, car elle diminue le coefficient de solubilité des corps. 6. Dissolution per descensum: Le corps a dissoudre est placé dans un nouet de toile ou de gaz serré, suspendu la partie supérieure du flacon et plongeant dans le liquide. Le corps se dissout peu & peu, et la solution, plus dense que le solvant, tombe au fond du flacon. A.S. Différents types d’agitateurs: Le type, la forme et la dimension de I'agitateur sont choisis en fonction: Des quantités a traiter + Du degré de division du corps a dissoudre + Dela viscosité du milieu - En officine : Mortier ee Dr. Kaddour F Page 7- Enindustrie : Pulvérisateurs Cuves de dissolution Agitateurs : Agitateurs magnétiques Agitateurs & hélice Agitateurs a turbines Agitateurs dissolveurs Agitateurs mobiles B. Dissolution extractive ou partielle B 1. Définition : > La dissolution extractive s'effectue sur une substance incomplétement soluble dans le solvant utilisé. > Cette technique s'emploie pour les matiéres premiéres d'origine végétale : elle permet d'extraire les principes actifs en les entrainant par le solvant. > Ces principes actifs sont retrouvés dans le soluté extractif. > Cette dissolution partielle laisse un résidu appelé marc. qui est éliminé en fin de dissolution par filtration. > L'extraction doit étre sélective, rapide, économique et le solvant doit respecter les principes actifs > Ilexiste plusieurs modes opératoires en fonction de la température du solvant : F a'ehulition © ordinsire Temps B..2. Procédés de dissolution extractive: 1. La macération: ~ La substance dont on veut extraire le principe actif est mise en contact avec un solvant pendant un temps variable suivant la nature de la drogue, a la température ambiante. On obtient un macéré. - Ce procédé est utilisé pour les principes actifs trés solubles froid ou altérables a la chaleur (thermolabiles). Dr. Kaddour F Page 8Exemple: la teinture de benjoin est obtenue par macération de benjoin dans I'alcool & 80%. 2. Vinfusion: - La substance dont on veut extraire le principe actif est recouverte de solvant bouillant, généralement eau, et on maintient le tout 4 température ambiante pendant 10 8 20 minutes pour refroidir. On obtient un infusé. - Procédé simple et rapide qui permet une bonne extraction des principes actifs. - Principes actifs peu altérés par la chaleur car la température qui est de 1002C au début baisse trés rapidement. Exemple: Thé, infusion de verveine 3. La décoction: - La substance dont on veut extraire le principe actif est maintenue en contact avec le solvant ébullition (eau: 1002C, éthanol: 78.52C) pendant un temps déterminé. On obtient un décocté. ~ Cette méthode s’applique aux drogues trés compactes qui cédent trés difficilement leurs principes actifs. Exemple: graines de lin. 4, La digestion: - La substance dont on veut extraire le principe actif est maintenue en contact avec le solvant & une température élevée mais inférieure a I'ébullition. On obtient un digesté. ~ Ce procéde est intermédiaire entre la macération et la décoction. - Méthode utilisée pour les principes actifs dont la dissolution & froid est trés lente mais sont détruit & haute température. Exemple: jrop de baume de tolu. 5. La Lixiviation ou percolation: - La substance dont on veut extraire le principe actif est tout d’abord pulvérisée puis placée dans un appareil appelé percolateur ou lixiviateur, elle est ensuite traversée lentement par un solvant et a la sortie on obtient un percolat. - Mode opératoire: La percolation proprement dite consiste a laisser s'écouler le solvant chargé en principes actifs selon une vitesse précisée par la pharmacopée. Le solvant est réguligrement introduit 8 la partie supérieure de facon a compenser le prélévement effectué. II faut toujours maintenir une couche de 3 cm de solvant et la drogue se trouve ainsi au contact d'un solvant non saturé. On va continuer jusqu'a ce que le solvant nr eee ceremonies ann SESE Dr. Kaddour F Page 9sortant du percolateur soit pur. Pour cette raison la percolation est également appelée méthode par épuisement de la drogue. Il existe une lixiviation a chaud qui permet de réduire le temps de contact. L’extraction est réalisée avec un appareil de type Soxhlet. Cet appareil permet d'isoler les principes actifs des plantes et végétaux divers sans les dégrader. i) Contréle de la dissolution : - Toutes dissolution doit étre immédiatement suivie d'une filtration clarifiante qui doit retenir les impuretés en solution. ~ Le contrdle de la dissolution peut se faire soit par simple examen visuel soit par dosage des substances actives dissoutes. Filtration 1) Définition : la filtration est une opération qui a pour but de séparer les contaminants particulaires d’un liquide ou d'un gaz & Vaide d’un milieu filtrant poreux. C’une opération unitaire consiste & séparer une phase continue d'une phase dispersée en retenant la phase dispersée sur un support ou a Tintérieur d'une masse poreuse. Elle est trés courante, et elle suit obligatoirement une dissolution. Le fluide filtré s'appelle filtrat et ce que le filtre retient se nomme un résidu. Le choix d'un mode de filtration est fonction de la sélectivité désirée, du débit souhaité et de la préparation & filtrer. La plupart des solutions destinées I'usage pharmaceutique doivent étre filtrées avant leur conditionnement. Seules les préparations liquides sous formes de suspensions et d'émulsions ne peuvent étre filtrées. ll) Intérat : . » La filtration permet de purifier les solutions en éliminant toutes les particules solides. ® Elle s'effectue aprés les dissolutions (simple ou extractive) pour obtenir une solution parfaitement limpide (exempte de particules en suspension). » Elle permet aussi de vérifier !a bonne dissolution d’un PA (on peut vérifier I'absence des particules sur le filtre). > La filtration peut étre utilisée dans un but inverse c'est-8-dire pour récupérer ce qui reste sur le filtre lorsque les substances recueillis sont intéressantes. > La filtration est aussi trés utilisée pour retenir toutes les particules en suspension dans lair. > Stérilisation des liquides. nn nenntnenenent Dr. Kaddour F Page 10Ill) Classification des techniques de filtration : > Selon objectif de la filtration on distingue : La filtration clarifiante : le but est d’obtenir une solution limpide en retenant les particules solide de 10 4 450 um, souillant les solutions La filtration stérilisante : objectif de cette filtration est I’élimination de tous les micro-organismes présents dans un fluide. Les filtres utilisés sont de trés petite porosité (filtres de 0,22 ym), on aura alors une solution stérile & condition qu’on la recueille dans des conditions aseptiques. > Selon les dimensions des particules & séparer, on distingue : La microfiltration : arréte les particules de 10 nm a 10um_ ultrafiltration : arréte les particules de 14 10nm Vosmoss > Selon le mode de passage de fluide, on distingue : Filtration frontale: C’est la méthode la plus usuelle. Elle consiste a faire passer le fluide a filtrer perpendiculairement a la surface de filtre. Cette technique est limitée par I'accumulation des particules a la surface de filtre. le: consiste a faire passer le fluide parallélement a la surface du filtre : c’est la pression du fluide qui permet a celui-ci de traverser le filtre.les particules restent dans le flux de circulation tangentiel et le bouchage s’effectue beaucoup moins vite. Cependant, cette technique est réservée a Ia filtration des trés petites particules, d’une taille allant du nanometre jusqu’au micrométre. Fiitrotion frontole temps aavit gouche } Se petarisction J} mate titrant: iemorene Tempe IV) Principe de la rétention: Une surface filtrante est une paroi poreuse dont les pores se rejoignent pour former des canalicules, assimilables & des capillaires et dont l'ensemble constitue le réseau. Dr. Kaddour F Page 11La rétention des particules est résultante de l'un des trois mécanismes : * Effet de criblage ‘ Effet d’adsorption © Effet a) Le criblage : Crest un phénoméne mécanique, qui consiste a retenir, sur le réseau poreux, les particules dont Ia taille est supérieure & celle des pores filtrants. L'accumulation des particules solides, si elles sont nombreuses, provoque, au bout d'un certain temps, un colmatage. Celui-ci ralentit et peut arréter I'écoulement du liquide purifié. Pour pallier a cet inconvénient et conserver un rendement convenable, il est nécessaire de prévoir une grande surface filtrante ou d’ajouter un adjuvant de filtration. b) adsorption : éseau ‘Autrement appelée filtration en profondeur .C’est un phénomene physique, avec 2 facteurs principaux : Poreux chargé électriquement et constitué par de longs et fins canalicules fortement contournés. Ce phénoméne consiste a retenir, 8 'intérieur des canaux du réseau poreux, des particules solides, de taille inférieure au diamétre des pores par interaction physique entre les particules et le matériau constituant le filtre. Des forces électrostatiques peuvent intervenir dans le cas des particules ionisés. L'avantage principal est la grande capacité de rétention mais l'inconvénient et le phénomene de désorption qui peut étre provoqué par une variation de pression. ©) Veffet d’inertie : concerne les particules qui quittent le flux de liquide et sont retenues dans les recoins de la substance poreuse. Ce mécanisme est influence par le débit. V) Le réseau filtrant : 4,1, Caractéristiques d’un réseau filtrant : a) porosité La porosité est le rapport entre le volume total des vides et le volume apparent du réseau filtrant. Dans le cas d'un filtre, elle est définie par le diam&tre moyen des pores. Les milieux filtrants performants ont généralement une Porosité de ordre de 80 & 85 %. II y a une relation étroite entre la porosité et la capacité de rétention du filtre. La détermination de point de bulle permet de mesurer le diamétre moyen des pores. ‘Au départ, & la pression ordinaire, le filtre est humecté avec un liquide tel que eau, I’éther, ou le tétrachlorure de carbone, de facon a imprégner toute son épaisseur. La pression de gaz est ensuite progressivement augmentée jusqu’a ce qu'elle arrive & vaincre les forces de capillarité qui retiennent le liquide dans les canaux de filtre. On note, d'une part la pression nécessaire pour faire apparaftre les premiéres bulles, et, d'autre part, la pression au ‘moment oli les bulles apparaissent sur toute la surface filtrante. De la premiére valeur de la pression, on déduit le diamétre des plus larges pores, qui constituent les points faibles du réseau, et conditionnement sa sélectivité. meee nest eee Dr. Kaddour F Page 12La seconde valeur donne la vapeur moyenne de la porosité, dont va dépendre le débit. Les deux valeurs doivent @tre évidemment aussi rapprochées que possible. Le diamétre d des pores est relié a la pression p par la formule : d= Ke K: constante dépendant des conditions de I’expérience ; ai: tension superficielle du uide a la température de I'expérience. b) débit Quantité de fluide qui traverse le réseau filtrant par unité de temps Formule de Poiseuille dP x r4 B8xnxl V=débit en mL/min N= nombre de canaux : proportionnel & la surface filtrante dP = différence de pression entre les 2 faces du filtre = rayon moyen des canaux 11= viscosité du liquide L= résistance du filtre exprimée par son épaisseur En pratique, le débit est déterminé en mesurant le temps que met un volume donné de liquide pour traverser le filtre. Le débit n'est pas constant au cours d'une filtration car il se produit le phénomeéne de colmatage : ce sont des particules retenues qui s'accumulent sur le filtre, forment un gateau qui augmente I'épaisseur du filtre et obstrues les pores du réseau fitrant Le débit: 7 - le diamatre et le nombre des pores - la surface du filtre Préfiltres Surmontent le filtre, porosité plus élevée que celle du filtre (préfiltre 5 um et filtre 0,22 jum), arrétent les grosses particules et retardent le colmatage. > Adjuvants de filtration Couche poreuse de diverses poudres. Retenir par phénoméne d’adsorption les impuretés nat A Dr. Kaddour F Page 15Augmente la sélectivité du filtre et réduit le colmatage > Influence de la température Rendre la solution plus fluide (PA non thermolabiles) > Influence de la pression Vil) Le matériel de filtratior Un appareil de filtration comprend un support et un réseau filtrant Appareils de laboratoires : Sans pression : on utilise 'entonnoir en verre ou en matiére plastique qui sert de support 4 du papier filtre. Le liquide passe a travers le fltre par gravité. La pression est due a la hauteur du liquide qui surmonte le filtre. Par aspiration : filtre type Buchner. Une plaque perforée sert de support 8 un réseau filtrant et s'utilise sur des flacons a vide. Sous pression : les membranes filtrantes en ester de cellulose. Appareils industriels : ‘Sous pression : En industrie, on se sert de Filtres-presses, pour traiter de grands volumes de liquide. Dans les filtres-presses, la surface de filtration est considérablement augmentée. Ces filtres-presses sont constitués par juxtaposition de plateaux et de cadres altern Filtres cartouches : Filtration sous pression, Membranes disposées sur un support cylindrique. Par aspiration : filtres rotatifs, constitués par des cylindres, dont la paroi est en substance filtrante, et dont Vintérieur est en relation avec une source de vide. a :filtre presse b :filtre rotatif Dr. Kaddour F Page 16VIII) Contréle de la filtration : Les contréles qui peuvent étre effectués avant, pendant ou aprés une opération de filtration sont les suivants : “ Avant la filtration (essais d’intégrité) - Point de bulle _ Test de diffusion : une pression constante inférieure a celle du point de bulle (80 % du point de bulle) est exercée sur un filtre mouillé. Cet essai permet de détecter les points faibles des filtres (au niveau des plis ou des soudures des cartouches) ou des défauts de montage, “> Pendant la filtration: _ Mesure du débit: dans la pratique on mesure le débit d’une installation de filtration en mesurant le temps que met un volume donné de liquide pour traverser le fltre. On vérifie que le débit croit avec le diamétre et le nombre de pores avec la différence de pression entre les deux surfaces du filtre et qu'il décroit avec I'épaisseur du filtre, la viscosité du liquide et au fur et a mesure du colmatage. _ Mesure de la pression en amont et en aval du filtre. Ce contréle permet d’apprécier Ia perte de charge de Yinstallation et ’évolution du colmatage. Une brusque variation est en général le signe d'une altération du filtre, fissure ou déchirure. ¢ Apres la filtration : = Vérification du point de bulle. = Absence de particules en suspension par examen optique, microscope, compteur électronique. = Dosage de principes actifs verification de la non-adsorption du PA par le filtre - Recherche des impuretés solubles pouvant étre apportées par les filtres. Dr. Kaddour F Page 17