Gyncologie

Le raloxifne prvient-il
les cancers du sein ?
Le raloxifne, modulateur slectif des rcepteurs aux estrognes (SERM), est indiqu dans la prvention
et le traitement de lostoporose mnopausique. Mais de rcentes publications paraissent confirmer quil
permet aussi de prvenir les cancers du sein, et ce, sans effet cardiovasculaire nocif (voire avec un effet
favorable). Perce majeure ? Trop beau pour tre vrai ? De prochains travaux devraient rpondre.

Forte diminution du
risque de cancer du sein
dans certains sous-groupes
Mais lexamen des critres secondaires de MORE rservait dintressantes surprises. Cest ainsi quune
rduction de 64 % de lincidence des
cancers du sein au bout de 4 ans
(1,5 contre 4,3 sous placebo) est
observe (Cummings et al. JAMA
1999). Cette rduction atteint 80 %
pour les cancers ayant des rcepteurs
aux estrognes (RE+).
Il semble que ce rsultat reflte
le fait que le raloxifne a dans le
tissu mammaire un effet antagoniste
des rcepteurs aux estrognes (alors
quil a un effet agoniste de ces rcepteurs dans le tissu osseux). On
sait que les estrognes accroissent le
risque de cancer du sein.
Tout rcemment, une nouvelle
publication de la mme quipe de San
Francisco (JAMA 2002 ; 287 : 21620) a prcis : le raloxifne diminuerait le risque de cancer du sein
chez les femmes mnopauses prsentant des taux sriques rsiduels
relativement levs destradiol.

Source :
Articles dEttinger et coll.,
Cummings et coll. et BarrettConnor et coll. (JAMA).
Entretiens avec le Pr Marc
Espi (CHU Saint-Louis, Paris).
Entretiens avec le Pr JeanPaul Bounhoure (Toulouse).

Sur les 7 705 femmes mnopauses ges de 80 ans ou moins incluses dans MORE (qui excluait les
femmes ayant un antcdent de cancer du sein), S.R. Cummings et coll.
ont retenu les 7 290 patientes dont
les taux sriques destradiol avaient
t analyss par le mme laboratoire
(situ Indianapolis). Les deux tiers
dentre elles (n = 4 843) avaient reu
60 ou 120 mg/jour de raloxifne, tandis quun placebo avait t administr aux autres (n = 2 447).
Lventuelle survenue dun cancer du sein a t lobjectif premier
de lanalyse. Les deux dosages de raloxifne modifiant de la mme faon
ce risque, les deux sous-groupes traits ont t pools. Toutes les comparaisons ont t effectues en intention
de traiter.
Les taux sriques destradiol,
mesurs par une technique utilisant
les doubles anticorps ds linclusion
dans ltude MORE, ont permis de
distinguer quatre sous-classes de
patientes : taux indtectables, taux
compris entre 0 et 5 pmol/litre, taux
compris entre 5 et 10 pmol/litre et
taux suprieurs 10 pmol/litre.
Dans le groupe avec estradiol
srique > 10 pmol/l, les femmes
sous raloxifne bnficiaient dune
diminution du risque du cancer du
sein de 76 % par rapport aux femmes
du groupe placebo. En revanche, aucune diminution ntait constate sous
raloxifne chez les femmes dont le
taux srique destradiol tait indtectable.
Que penser de ces rsultats ?
Pour le Pr Marc Espi (spcialiste du
cancer du sein, Hpital Saint-Louis,
Paris), cette tude est intressante,
mais dautres travaux sont ncessaires
pour la confirmer.
Le principal objectif de ltude
MORE tait de mettre en vidence
lapport du raloxifne dans le traitement de lostoporose chez des
femmes mnopauses et ostoporotiques. Cest la premire limite de
cette tude, car la survenue dun cancer du sein ntait pas lobjectif principal. Or, les femmes mnopauses
prsentant une ostoporose, cibles
dans ltude MORE, ont justement
des taux sriques destradiol plus

Un effet favorable sur le risque cardiovasculaire ?

Une autre analyse secondaire de ltude MORE (JAMA 2002 ; 287 : 84757) a examin en dtail les effets du raloxifne sur le risque cardiovasculaire. En effet, le traitement hormonal substitutif base destrognes
parat aujourdhui se traduire par une certaine augmentation de ce risque,
au contraire de ce que lon avait espr au dpart.
Elizabeth Barrett-Connor et son quipe (San Diego) ont valu le risque
cardiovasculaire lentre dans ltude grce un systme de score : par
exemple, 3 points pour un diabte et 4 pour un antcdent dinfarctus, la
patiente tant classe haut risque partir de 4 points. Ils ont alors tudi la survenue pendant ltude dun accident coronarien (infarctus, angor
instable, ischmie coronarienne) ou dun accident crbrovasculaire (AVC
ou accident ischmique transitoire).
Sur lensemble des femmes incluses dans MORE, aucune diffrence dans la survenue dun accident coronarien ou crbrovasculaire
na t constate entre le groupe placebo et le groupe raloxifne : 3,7 %
daccidents sous placebo contre 3,2 % sous 60 mg/j de raloxifne et 3,7 %
sous 120 mg/j. Les rsultats taient les mmes si lon considrait sparment les accidents coronariens et crbrovasculaires. Ltude ne rvle donc
aucun effet ngatif du raloxifne sur le risque cardiovasculaire.
Parmi les 1 035 femmes haut risque cardiovasculaire lentre
dans ltude, le risque tait infrieur sous raloxifne : 7,8 % daccidents,
contre 12,9 % sous placebo, risque relatif : 0,60 (voir courbes ci-dessous).
Il est certain quil ne sagissait l que dune tude de sous-groupe, mene
laide de questionnaires, donc relativement peu prcise et entache de possibles biais, dautant plus que le nombre dvnements cardiovasculaires
observs a t relativement faible. Cependant, les effets de 60 mg/j de raloxifne ont t bien cohrents dans le temps et quelle que soit la cause du
haut risque (cette cohrence tait moins nette avec 120 mg/j, sans raison
apparente).
Il est possible que ces effets favorables sexpliquent par la baisse du
LDL-cholestrol sous raloxifne, tandis que le HDL-cholestrol ntait
pas modifi (cette action du raloxifne sur les fractions du cholestrol avait
dj t signale dans une prcdente tude).
Cette tude ouvre des perspectives trs intressantes, estime le
Pr Jean-Paul Bounhoure (Toulouse). Bien entendu, il ne faut pas en tirer
des conclusions exagres. Les auteurs concluent eux-mmes que les rsultats favorables obtenus chez les femmes haut risque mritent dtre
confirms par une tude dont le critre principal dvaluation serait cardiovasculaire. Une telle tude serait effectivement dune grande importance.
Dr F. S.
Incidence cumulative des vnements cardiovasculaires survenus
durant ltude MORE chez les femmes haut risque.

Incidence des vnements (%)

e raloxifne (Evista, Lab. Lilly,

et Optruma, Lab. Pierre-Fabre)
a dmontr son efficacit dans
la prvention et le traitement de lostoporose chez la femme mnopause
(voir AIM 77). Ltude MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) a permis de constater avec ce
SERM (voir AIM 77) une rduction
de 30 % de lincidence des fractures
vertbrales, atteignant 50 % chez les
femmes sans antcdent de telles fractures (Ettinger et al. JAMA 1999).

Placebo
Raloxifne 60 mg/jour
Raloxifne 120 mg/jour

Annes

4
A.I.M. 78 - 2002

Lincidence cumule des cancers du sein est infrieure de 64 % sous raloxifne

(JAMA 1999).
Placebo
4,3 pour 1 000

FMC, Prix, Bourses

1,0
RR = 0,35
p < 0,001

Insuffisance rnale chronique

De lrythropotine daction prolonge

0,5

Raloxifne
1,5 pour 1 000

0
0

Annes aprs randomisation

Selon Cummings et coll. (JAMA 2002), la baisse du risque de cancer du sein

observe sous raloxifne dpend du taux srique rsiduel destradiol.
4

Risque de cancer du sein (%)

% de patientes randomises

1,5

Placebo
Raloxifne

>0<5
5 10
Taux srique destradiol (pmol/l)

faibles, avec un risque (ventuellement) moindre de cancer du sein.

Elles ne sont pas reprsentatives de
la majorit des femmes mnopauses.
Cependant, une rduction du
risque de survenue dun cancer du
sein est bien observe quatre ans
dans ltude MORE. Le raloxifne
a trs certainement empch lapparition de cancers du sein infracliniques dj existants. Il est impossible daffirmer quil a prvenu
des cancers, car il faut plus de quatre
ans pour que se dveloppe un cancer
du sein.
Dans le groupe des femmes aux
taux sriques destradiol les plus levs, la rduction du risque relatif parat majeure (76 %). Mais en ralit,
il ne faut pas oublier de tenir compte
de limportance du risque absolu : selon les auteurs, il faut traiter 45
femmes pendant 4 ans pour viter
un cancer du sein dans ce groupe
taux srique destradiol lev. Ce
bnfice indniable impose-t-il pour
autant de traiter toutes les femmes
mnopauses ?
En outre, la population concerne tant faite de femmes mnopauses, donc prsentant de trs faibles
taux sriques destradiol*, il serait
critiquable den tirer des conclusions
trop tranches. En effet, la fiabilit
des dosages nest pas parfaite, mme
chez la femme non mnopause,
plus forte raison aprs la mnopause.
La mthodologie est donc sujette
caution. Il reste envisageable de slectionner les patientes sur leurs taux
sriques destradiol, condition de
disposer de techniques appropries.
Enfin, le raloxifne ne provoque
pas de cancer de lutrus, mais (tout
2002 - A.I.M. 78

> 10

comme les estrognes de substitution)

il majore significativement le risque
de survenue dun accident
thrombo-embolique (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) par rapport au placebo. Avant
de lutiliser chez les femmes qui nont
pas dostoporose domaine dans lequel ltude MORE est probante le
rapport bnfice-risque devra donc
tre davantage tudi.

Deux nouvelles tudes

devraient trancher
En conclusion, estime le Pr Espi, nous disposons pour linstant
avec MORE dune tude intressante
mais au recul insuffisant. Do le projet de son extension, ltude CORE,
raloxifne contre placebo, sur la base
dun recrutement de 7 500 femmes
mnopauses et ostoporotiques.
De plus, une autre tude, intitule
STAR, comparant le raloxifne au
tamoxifne, a t rcemment lance
aux Etats-Unis pour rpondre aux
questions qui se posent sur lintrt
des SERM en cancrologie. Elle doit
recruter 22 000 femmes risque de
cancer du sein.

Propos recueillis par

le Dr Catherine Jean
* Rappelons quun picogramme = un
millionime de millionime de gramme !
Les produits cits dans cet article peuvent
ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM.
Se reporter au Vidal.

ous les insuffisants rnaux souffrent dune anmie normocytaire

argnrative proportionnelle au degr dinsuffisance rnale. Le
traitement de lanmie est donc un lment majeur de la thrapeutique de linsuffisance rnale chronique. Depuis 1989, lrythropotine humaine recombinante (rHu-EPO) (mise au point pour la
premire fois par Amgen en 1986) est disponible, mais exige 2 3 injections par semaine.
Afin de rduire la frquence des injections et damliorer le confort de
vie du patient,Amgen a cr une nouvelle molcule, la darbpotine alpha (Aranesp). Celle-ci est une EPO enrichie en acide sialique, qui triple
la dure de sa demi-vie dlimination.En pratique,les patients peuvent passer de deux ou trois injections par semaine une seule,ou dune injection
par semaine une toutes les deux semaines.A doses quivalentes, les effets de la darbpotine et de la rHu-EPO sur le taux dhmoglobine et sur
lhmatocrite sont les mmes.Les profils de tolrance des deux molcules
sont galement identiques. Chez 1 500 patients sous darbpotine, suivis
pendant 12 mois en moyenne (dont 150 pendant 2 ans), aucun anticorps
na t dcel.
Des tudes cliniques avec cette nouvelle molcule sont en cours en oncologie, notamment chez les patients en aplasie thrapeutique.
Dr F. S.

Confrence de presse organise par Amgen, avec la participation de

Mme le Pr Franoise Mignon (Paris), prsidente de la Socit Franaise
de Nphrologie.
Mdicaments en bref

Un retour, deux arrives et trois retraits

Cardiosolupsan (poudre pour solution buvable dactylsalicylate
de lysine, Laboratoires Bristol-Myers Squibb) est de nouveau disponible.
Cest la seule aspirine dose 100 mg bnficier dune AMM en France
en prvention secondaire aprs une ischmie myocardique ou
crbrale lie lathrosclrose, y compris en situation durgence.
Le fondaparinux (Arixtra, Laboratoires Sanofi-Synthlabo et Organon) est le premier antithrombotique inhibiteur spcifique du facteur Xa. Il vient de recevoir, quelques jours dintervalle, lapprobation
de la FDA aux Etats-Unis et lavis favorable du Comit des Spcialits Pharmaceutiques de lUnion Europenne, pour la prvention des thromboses veineuses profondes chez les patients ayant subi une intervention de chirurgie orthopdique majeure des membres infrieurs
(prothse de hanche ou de genou,intervention pour fracture de hanches).
Un rectificatif propos de ce mdicament :dans AIM 76, en rubrique
Evolutions (page 7), une coquille nous a fait crire quaprs chirurgie de
hanche,le risque de thrombo-embolie veineuse sous fondaparinux tait infrieur de 43,6 % par rapport au risque sous noxaparine. En fait,ce chiffre
est de 56,4 % (8,3 % contre 19,1 %) comme nos lecteurs pouvaient
dailleurs le constater dans lhistogramme, correct, illustrant larticle.
Lomapatrilat (Vanlev,Laboratoires Bristol-Myers Squibb) inhibe les
vasopeptidases, cest--dire lenzyme de conversion de langiotensine et
lendopeptidase neutre (qui dgrade le peptide natriurtique A).Au vu des
premiers rsultats de ltude OCTAVE (encore non publis), BMS a dcid
de renouveler auprs de la FDA la demande denregistrement de
lomapatrilat pour le traitement de lHTA et de poursuivre les travaux
sur lutilisation du mdicament dans linsuffisance cardiaque.
Les AMM des trois spcialits contenant des sels de fluor et
indiques dans le traitement curatif de lostoporose vertbrale
avec tassement ont t suspendues par lAFSSAPS. Le rapport efficacit/scurit du fluor est en effet dfavorable dans cette indication
par rapport aux autres traitements (bisphosphonates). Les spcialits
Architex comprim effervescent (Cooper), Fluocalcic comprim effervescent (Yamanouchi Pharma) et Ostofluor 25 mg comprim gastrorsistant (Lipha Sant) sont donc retires du march.
Dr F. T.