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PHARMACOCINETIQUE PHARMACOCINETIQUE

cible
pharmacologique
administration
PK PK
Absorption:
Rsorption & Premier Passage
ABSORPTION
1-DEFINITION
distribution
administration
passage
Membrane
biologique
dgradation
p.a.
au 1 contact
dun organe
rsorption
Effet de premier
Passage
RESORPTION
1-DEFINITION
Processus par lequel le mdicament passe de son
Lieu d application dans la circulation gnrale.
Voies d administration concernes:
- ORALE (+++)
- INTRA-MUSCULAIRE
- SOUS-CUTANEE
- RECTALE + TRANS-MUQUEUSES
- TRANS-CUTANEE (+++)
CDonnes gnrales.
Essentiellement par diffusion passive.
Loi de Fick: V = Kperm. x S x (Ce - Ci)
Conditionne par:
- pH du milieu.
- pKa du principe actif.
- Liposolubilit
- Forme galnique.
pH = pKa + log (F.I./F.N.I)
pH = pKa + log (F.N.I./F.I)
La rsorption se fait:
CDonnes gnrales.
Une bonne rsorption ncessite:
1. Un p.a. soluble (hydrophile, ionis).
2. Un p.a. pouvant passer une membrane biologique
lipidique (lipophile, non ionis).
CDonnes gnrales.
Forme galnique capitale:
- Sirop, solution, ampoules: p.a. dj dissout,
rsorption + rapide, atteinte de leffet + rapide!
- Formes sches: variable!
- Rsorption peut tre optimise par formes galniques
spcifiques (libration prolonge, diffre, enrobages
gastro-rsistants).
CDonnes gnrales.
Estomac
Cavit buccale
Duodnum
Grle
Rectum
2- RESORPTION GASTRO-INTESTINALE
C Cavit buccale, sophage.
a) RAPPELS PHYSIOLOGIQUES
- Pas de rsorption (temps de latence insuffisant!).
- Exception: voies sub-linguales: si effet de premier passage
hpatique important permet obtention effet rapide (veines
linguales puis jugulaire) mais de courte dure!
Ex: drivs nitrs, angine de poitrine.
- Dveloppement de nouvelles formes galniques (comprims
adhsifs): effet local recherch, pas dexposition systmique!
- Risque dexposition systmique si application locale frquente
et lsions de la muqueuse buccale!
- Limites: compliance + non irritant!
2- RESORPTION GASTRO-INTESTINALE
+ Mais milieu favorable:
- Pour les mdicaments acides faibles.
+ Lieu peu favorable :
CEstomac:
- Epaisse muqueuse
- Faible vascularisation (0.2l/min)
- pH acide: 1,5 3,5
- Pour certains mdicaments bases faibles
(meilleure dissolution).
- Pour la transformation de certains principes actifs.
dgradation de certains composs!
- Faible surface (1 m)
- Temps de latence modr (vidange gastrique)
2- RESORPTION GASTRO-INTESTINALE
+ Mais milieu favorable:
- Pour les mdicaments acides faibles.
- Pour certains mdicaments bases faibles
(meilleure dissolution).
- Pour la transformation de certains principes actifs.
Aspirine, thiopental, scobarbital,
antipyrine
..
- Phase biopharmaceutique: estomac (sauf formes gastro-R).
CEstomac:
2- RESORPTION GASTRO-INTESTINALE
+ Lieu plus favorable :
CDuodnum/Jjunum:
- Surface importante.
- pH moins acide (4-5).
- Prsence de bile favorisant la dissolution des p.a.
- Concerne la majorit des formes per os!
CIntestin grle (ilum):
- surface, longueur, leves : 200 m
2
, 4-5 m
- Forte vascularisation (1 l/min) , villosits,
capillaires lymphatiques
- pH 5 8 : favorise la forme non ionise.
Lieu trs favorable :
- Transporteurs actifs
- Bile, surfactant: accrot la solubilisation des p.a.
- Concerne la majorit des formes per os!
Absorption favorise, galement, par de nombreuses
scrtions:
- Pancratiques (enzymes protolytiques).
- Biliaires: les sels biliaires indispensables pour
l absorption des molcules liposolubles.
- Intestinales: nombreuses enzymes prsentes dans
la lumire intestinale et /ou la membrane: disaccharisades,
dipeptidases, entrokinase, cytochromes )
BIOTRANSFORMATIONS
CIntestin grle:
effet de premier passage intestinal
Surface et longueur plus faibles.
CColon:
- Les composs dissolution lente.
Intresse essentiellement:
- Les formes galniques dlitement progressif.
ABSORPTION PLUS LENTE!
Faible surface d change (pas de villosits).
Surface et longueur plus faible. Captage par:
CVoie rectale
- Veines hmorrodaires infrieures + moyennes (puis: foie!).
- Atteinte partielle du tronc porte.
- Rsorption plus rapide que voie orale!
Limitation partielle et alatoire de leffet
de premier passage hpatique!
- Veines hmorrodaires suprieures (vite le foie!).
3- INFLUENCE DES CARACTRISTIQUES PHYSICO-CHIMIQUES DU MDICAMENT.
- Pour les mdicaments acides faibles:
La majorit des mdicaments sont :
- RLE DU pKa
donc ionisables en fonction du pH!
Evaluation des proportions en forme ionise et non ionise par les
quations de Henderson-Hasselbach:
- Pour les mdicaments bases faibles:
Des acides faibles
Des bases faibles
IONISEE] NON [FORME
IONISEE] [FORME
log pKa pH + =
IONISEE] [FORME
IONISEE] NON [FORME
log pKa pH + =
EXEMPLE :
si pH =3
ASPIRINE, pKa = 3.
IONISEE] NON [FORME
IONISEE] [FORME
log 3 3 + =
A
0 logA =
1 A =
50 % FORME IONISEE
50 % FORME NON IONISEE
si pH =2
A log 3 2 + =
1 - logA =
1 , 0 A =
9 % FORME IONISEE
91 % FORME NON IONISEE
RAPPORT DE 1 A 10 EN FAVEUR DE LA FORME NON IONISEE
passe la membrane
passe la membrane
+POUR LES MEDICAMENTS ACIDES FAIBLES
Si pKa < 2,5 et si 2,5 < pH < 8 F.N.I. faible (peu de passage!)
Si pKa > 7,5 quel que soit le pH, F.N.I. prdomine (passage!)
Si 2,5 < pKa < 7,5 variation importante de la F.I. avec le pH!
+POUR LES MEDICAMENTS BASES FAIBLES
Si pKa < 5 insensible aux variations de pH
Si 5 < pKa < 11 variation importante de la F.N.I avec le pH!
3- INFLUENCE DES CARACTRISTIQUES PHYSICO-CHIMIQUES DU MDICAMENT.
Caractrise la liposolubilit d une substance
- RLE DU COEFFICIENT DE PARTAGE (Liposolubilit)
Solvant 1 (apolaire) : huile, benzne, heptane...
Plus le ks est lev, plus le mdicament est liposoluble.
Solvant 2 (polaire) : phase aqueuse.
2 SOLVANT DANS ] [
1 SOLVANT DANS ] [
Ks =
Plus le ks est lev, plus le p.a. passe une membrane lipidique!
Log P: coef de partage octanol/H
2
O (= Log Kow(octanol/water)).
Log P (= log Kow) : rfrence en R&D pharma!
Passage B.H.E: 2,0
Rsorption orale: 1,8
Rsorption sub-linguale: 5,5
Rsorption percutane: 2,6
- Etudes statistiques permettent dvaluer la capacit dun actif passer
+/- les membranes partir de la dtermination du Log P:
- Permet un premier crible in silico!
EXEMPLE :
(0,1N) HCl
CHCl3
(0,1N) HCl
HEPTANE
COMPOSE
Ks
pKa RESORPTION
GASTRIQUE
(%) pH =1
- RLE DE L HYDROSOLUBILITE
BARBITAL 0,7 <0,001 7,8 4
PENTHIOBARBITAL 100 3,3 7,6 46
Ncessaire la phase biopharmaceutique: mise en solution des p.a.
Transporteurs transmembranaires prennent en charge composs lipophiles.
+ +
- -
SECOBARBITAL 23,3 0,1 7,9 30
4- MEMBRANE GASTRO-INTESTINALE
- Protines membranaires: rle dans les changes des substances hydrosolubles.
PROTEINE EXTRINSEQUE
PROTEINE INTRINSEQUE :
LIPIDES
- Substances lipophiles diffusent travers la bicouche lipidique.
5- LES MECANISMES DE LA RESORPTION.
+ processus :
A- DIFFUSION PASSIVE.
- sens du gradient de concentration.
conduit un tat d quilibre entre les deux milieux
de part et d autre de la membrane.
- non saturable
- non spcifique
- ne prsente pas de phnomnes d inhibition!
- pas de dpense d nergie!
La vitesse ncessaire pour atteindre ltat d quilibre obit la Loi de Fick :
S = surface de la membrane
D = coefficient de diffusion l intrieur de la membrane
a = paisseur de la membrane
(Ce-ci) = diffrence de [ ] de part et d autre de la membrane
Ks = coefficient de partage
a
Ci) (Ce Ks S D
V

=
MEMBRANE
COMPARTIMENT 1
pH = 2
COMPARTIMENT 2
pH =7
FORME NON IONISEE
[ Z ]
FORME NON IONISEE
[ Z ]
FORME IONISEE
[ X ]
FORME IONISEE
[ Y ]
Soit une membrane lipidique :
si C1 = [ ] totale du compartiment 1 et C2 = [ ] totale du compartiment 2:
A L EQUILIBRE :
pKa) (pH2
pKa) (pH1
10 1
10 1
C2
C1

+
+
=
Mdicament acide faible
pH2) (pKa
pH1) (pKa
10 1
10 1
C2
C1

+
+
=
Mdicament base faible
FICK
Henderson
Hasselbach
Henderson
Hasselbach
MEMBRANE
COMPARTIMENT 1
(MILIEU GASTRIQUE)
pH = 1
COMPARTIMENT 2
(PLASMA)
pH =7
FORME NON IONISEE
[ 1 ]
FORME NON IONISEE
[ 1 ]
FORME IONISEE
[ 0,01 ]
FORME IONISEE
[ 10000 ]
EXEMPLE 1 : Mdicament pKa = 3
C1 = [ ] TOTALE DU COMPARTIMENT 1 = 1,01
C2 = [ ] TOTALE DU COMPARTIMENT 2 = 10001
A L EQUILIBRE :
10001
01 , 1
10 1
10 1
C2
C1
) 3 (7
) 3 (1
=
+
+
=

>99% rsorbable!
Rapide
Indpendant temps
de latence
>99% rsorbable!
Rapide
Indpendant temps
de latence
MEMBRANE
COMPARTIMENT 1
(MILIEU INTESTINAL)
pH = 5
COMPARTIMENT 2
(PLASMA)
pH =7
FORME NON IONISEE
[ 1 ]
FORME NON IONISEE
[ 1 ]
FORME IONISEE
[ 100 ]
FORME IONISEE
[ 10000 ]
EXEMPLE 2 : Mdicament pKa = 3
C1 = [ ] TOTALE DU COMPARTIMENT 1 = 101
C2 = [ ] TOTALE DU COMPARTIMENT 2 = 10001
A L EQUILIBRE :
10001
101
10 1
10 1
C2
C1
) 3 (7
) 3 (5
=
+
+
=

1% rsorbable
Progressif
Temps de latence?
1% rsorbable
Progressif
Temps de latence?
EXEMPLE :
si pH =3
ASPIRINE, pKa = 3.
IONISEE] NON [FORME
IONISEE] [FORME
log 3 3 + =
A
0 logA =
1 A =
50 % FORME IONISEE
50 % FORME NON IONISEE
si pH =2
A log 3 2 + =
1 - logA =
1 , 0 A =
9 % FORME IONISEE
91 % FORME NON IONISEE
RAPPORT DE 1 A 10 EN FAVEUR DE LA FORME NON IONISEE
passe la membrane
passe la membrane
Aspirine pH8

Gastro-R
libration dans
duodnum!
CH3-COO-C6H4-COO
-
+ H2O
CH3-COO-C6H4-COOH + HO
-
ion actylsalicylate
Hydrosoluble
Acide acetylalicylique
liposoluble
progressivement
absorb
progressivement
absorb
dplacement
de lquilibre
dplacement
de lquilibre
Rsorption trs lente et partielle, limitation toxicit digestive!
+ processus :
B- DIFFUSION FACILITE.
- Sens du gradient de concentration
Vitesse souvent > celle de la diffusion passive
- Par transporteur (protines membranaires intrinsques).
- Saturation et inhibition possibles!
- Pas de dpense d nergie.
MEMBRANE
COMPARTIMENT 1 COMPARTIMENT 2
C- TRANSPORT ACTIF.
EXISTENCE D UN TRANSPORTEUR SPECIFIQUE DU MEDICAMENT ETUDIE!
- Ncessite un apport dnergie (ATP)
M
M
T
T
T
T
- Mcanisme saturable: cintiques non linaires! Ex: vit.C.
- Inhibition comptitive
- Inhibition non comptitive
M
- Transporteurs surtout prsents au niveau intestinal.
6- FACTEURS MODIFIANT LA RESORPTION DIGESTIVE.
- DEGRADATION CHIMIQUE (hydrolyse acide, estomac)
- METABOLISATION (effet de 1 passage intestinal)
- COMPLEXATION
- ALIMENTATION
- INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES (variations pH, complexation)
- ETATS PHYSIO-PATHOLOGIQUES
- VIDANGE GASTRIQUE
- DEBITS SANGUINS
- FORTES VARIABILITES INTER- ET INTRA-INDIVIDUELLE!!
30%
+/-
30%
30%
+/-
30%
7- RESORPTION & ALIMENTATION.
- Prise alimentaire:
- Baisse pH gastrique.
- Augmente motilit intestinale.
- Augmente dbits sanguins splanchniques.
- Augmente scrtion biliaire.
SAQUINAVIR NEVIRAPINE
Molcule DIDANOSINE INDINAVIR RITONAVIR ZALCITABINE
NELFINAVIR
Prise jeun
vs repas? graisse
distance pendant indiffrent
- Ex: Prise alimentaire & antirtroviraux oraux:
- Rduit vidange gastrique.
pas d effet de classe!
pas d effet de classe!
SAQUINAVIR NEVIRAPINE
Molcule DIDANOSINE INDINAVIR RITONAVIR ZALCITABINE
NELFINAVIR
Prise jeun
vs repas? graisse
distance pendant indiffrent
- Ex: Prise alimentaire & antirtroviraux oraux:
-Atripla: evafirenz + tnofovir + emtricitabine
one-pill, once-a-day. Prise jeun!
Evafirenz: effets secondaires accrus
si prise prendant les repas!
Mais tnofovir: variations et risque de perte de 35%
de sa biodisponibilit si prise jeun!
Incohrence
PK
Cohrence
marketing
Respect de la prise vs alimentation: parfois problmatique!
- Lumfantrine: rsorption OK uniquement si prise alimentaire!
- Prise pendant les repas (ou: 1.5 g lipides)
- Accs palustre: syndrome anorexique + nauses/vomissements!
- Perte de 90% de la biodisponibilit initiale lumfantrine si prise jeun!
Echappement thrapeutique, risque de rsistances?
Echappement thrapeutique, risque de rsistances?
- Equivaut monothrapie artemther!
-Ex: Riamet(artemther + lumfantrine): traitement
des accs palustres non-compliqus.
Ncessit PK de prise pendant repas!
Respect de la prise vs alimentation: parfois problmatique!
8. ABSORPTION CUTANEE.
La pntration des drogues s effectue par le passage travers les
membranes des diffrentes couches cellulaires constituant la peau:
- stratum corneum
- derme
- piderme
C
C
Passage transcutan: couche corne, tape limitante!
1 voie: diffusion travers les kratinocytes.
Structure dense, 1/2 cristalline, diffusion faible.
2 voie: diffusion travers masses lipidiques
entre kratinocytes.
Passage non-transcutan.
Passage du derme.
Dissolution des molcules dans l eau cytosolique.
Diffusion aise, sauf lorsque les p.a sont:
- Trs hydrophobes (dissolution OK?)
- Trs hydrophiles (passage membranaire OK?).
Atteinte des capillaires.
Diffusion mdicamenteuse dans la substance basale comprise entre
le collagne (derme) et les fibres d lastine (capillaires).
Passage par les follicules pileux.
Possibilit de dissolution dans le sbum = capillaires.
8. ABSORPTION CUTANEE.
1
2
3
- Patient:
- Etat physiopathologique: hydratation et abrasion de la peau,
existence de lsions/brlures, syndromes inflammatoires...
PNTRATION PNTRATION ! !
Facteurs de variations:
- Surface d application.
- Temprature du tissu cutan.
- Tissu adipeux, hydratation.
- Localisation.
- Age.
- Origine ethnique: variations dans les vitesses de rsorption!
Facteurs de variations:
- Principe actif: taille de la molcule, lipophilie.
+ Petites Molcules diffusent mieux: coefficient de
diffusion inversement proportionnel la racine carre de
la masse molaire (quand transport passif).
+ Molcule Lipophiles passent membranes biologiques.
Coefficient de partage Huile/Eau (Ks) doit tre lev.
- Forme galnique: couple vhicule/principe actif.
+ Mise disposition du p.a meilleure si couple htro
(ex: vhicule lipophile/ p.a. Hydrophile).
+ Principe Actif non ionis passe mieux les membranes.
+ Systme occlusif: pntration.
Peu de molcules pntrent la peau et ont un effet systmique partir
d une application topique (ncessit de dvelopper des systmes
transdermiques: patchs pour palier biodisponibilit faible nulle). Agents
favorisant pntration: couches profondes, pas systmique!
En rsum:
Absorption proportionnelle la surface d exposition.
Vhicule lipophile, massage: pntration et risque de passage
dans la circulation gnrale.
Risque d exposition systmique non souhaite si lsions tendues!
9. AUTRES RESORPTIONS
Autres sites de rsorption:
- Intra-musculaire.
- Sous-cutane.
- Intranasale.
- Ophtalmique.
- Vaginale.
Vitesse de rsorption dpend de vascularisation
au site d injection, volume inject, liposolubilit,
osmolarit...
Vitesse et quantit rsorbe trs variable: forme
galnique, pH, tats physiopathologiques
Effet local recherch le plus souvent, mais risque
de passage systmique!
Ex: -bloquants ophtalmiques, diffusion
systmique frquente!
- Pulmonaire.
Dpend de la taille des particules, dbit sanguins,
tats physiopathologiques: conditionne atteinte des
alvoles!
10. QUE FAIRE SI MAUVAISE RESORPTION ORALE?
Objectif: faire une forme orale simple!
Si faible rsorption: formulation galnique plus complexe pour:
- Protger le p.a si dgradation enzymatique/ hydrolyse.
- Contrler la phase biopharmaceutique: libration du p.a un endroit
prcis du tractus digestif.
- Formes libration contrle.
- Si pas de solution galnique: solution pharmacochimique: pro-drugs?
Si aucune solution: faire du parentral?
valaciclovir
Exemple: valaciclovir (Zelitrex)
aciclovir
5 prises
quotidiennes!
5 prises
quotidiennes!
Biodisponibilit: 10-15%
Mauvaise rsorption (dgradation digestive)
2 prises
quotidiennes!
2 prises
quotidiennes!
Prcurseur mtabolique, non touch par
dgradation digestive.
Valaciclovir =aciclovir
Activation hpatique en aciclovir!
Biodisponibilit 54%
Exemple: Vistonuridine (antidote surdosage chimiothrapie 5-FU)
uridine
Biodisponibilit: <10%
Mauvaise rsorption orale
vistonuridine
Biodisponibilit: +++
Bonne rsorption orale
time
plasma
time
plasma
Prodrug permet
atteinte seuil efficacit!
Conversion hpatique, taux duridine circulante x8 si prise de Vistonuridine!
Conversion hpatique, taux duridine circulante x8 si prise de Vistonuridine!
EFFET DE PREMIER PASSAGE
EFFET DE PREMIER PASSAGE
1-DEFINITION
perte de mdicament par mtabolisme avant son
arrive dans la circulation gnrale, des son premier
contact avec l organe responsable de la
biotransformation
Notion de biodisponibilit:
Quantit de mdicament atteignant la circulation
gnrale aprs administration.
Conjonction de 2 phnomnes:
- Rsorption (f).
- Effets de 1 passage (f ).
F = f x f
100
70
30
30%
f = 0.7
f = 0.42
F = 0.7 x 0.42 = 30%
Notion de biodisponibilit:
Quantit de mdicament atteignant la circulation
gnrale aprs administration.
Conjonction de 2 phnomnes:
- Rsorption.
- Effets de 1 passage.
Essentiellement: premier passage hpatique
Existe effet de premier passage digestif!
Existe premier passage pulmonaire!
Premier passage hpatique: rappels physiologiques.
distribution
Premier passage
pulmonaire!
Veine porte
Veine cave
Foie
Tube digestif
Veines sus-hpatiques
Premier passage
digestif!
Premier passage
hpatique!
Premier passage hpatique: rappels physiologiques.
On peut limiter leffet de premier passage par le choix
de la voie dadministration!
On peut limiter leffet de premier passage par le choix
de la voie dadministration!
POUMONS
COEUR
TISSUS
REINS
FOIE
MUQUEUSE
INTESTINALE
ELIMINATION
URINAIRE
ELIMINATION
BILIAIRE
ELIMINATION
FECALE
LUMIERE
GASTROINTESTINALE
VOIE INTRAARTERIELLE
(I A)
TISSUS
S
A
N
G


A
R
T
E
R
I
E
L
S
A
N
G


V
E
I
N
E
U
X
2-INFLUENCE DE LA VOIE D ADMINISTRATION
Pas de premier passage
hpatique!
distribution
POUMONS
COEUR
TISSUS
REINS
FOIE
MUQUEUSE
INTESTINALE
ELIMINATION
URINAIRE
ELIMINATION
BILIAIRE
ELIMINATION
FECALE
LUMIERE
GASTROINTESTINALE
VOIE INTRAVEINEUSE
(IV)
POUMONS
COEUR
TISSUS
S
A
N
G


V
E
I
N
E
U
X
S
A
N
G


A
R
T
E
R
I
E
L
Pas de premier passage
hpatique!
distribution
S
A
N
G


V
E
I
N
E
U
X
POUMONS
COEUR
TISSUS
REINS
FOIE
MUQUEUSE
INTESTINALE
ELIMINATION
URINAIRE
ELIMINATION
BILIAIRE
ELIMINATION
FECALE
LUMIERE
GASTROINTESTINALE
FOIE
POUMONS
COEUR
TISSUS
REINS
MUQUEUSE
INTESTINALE
VOIE HEPATOPORTALE
(HP)
S
A
N
G


A
R
T
E
R
I
E
L
Premier passage
hpatique!
distribution
POUMONS
COEUR
TISSUS
REINS
FOIE
MUQUEUSE
INTESTINALE
ELIMINATION
URINAIRE
ELIMINATION
BILIAIRE
ELIMINATION
FECALE
LUMIERE
GASTROINTESTINALE
POUMONS
COEUR
TISSUS
REINS
FOIE
MUQUEUSE
INTESTINALE
VOIE ORALE
S
A
N
G


V
E
I
N
E
U
X
S
A
N
G


A
R
T
E
R
I
E
L
Premier passage
hpatique!
distribution
POUMONS
COEUR
TISSUS
REINS
FOIE
MUQUEUSE
INTESTINALE
ELIMINATION
URINAIRE
ELIMINATION
BILIAIRE
ELIMINATION
FECALE
LUMIERE
GASTROINTESTINALE
TISSUS
S
A
N
G


A
R
T
E
R
I
E
L
S
A
N
G


V
E
I
N
E
U
X
POUMONS
COEUR
TISSUS
REINS
FOIE
MUQUEUSE
INTESTINALE
VOIE
RECTALE
Premier passage
hpatique!
distribution
3- CONSEQUENCES CLINIQUES.
+ certains mdicaments ne sont actifs que par leurs
mtabolites!
+ si perte de mdicament on devrait observer une
diminution de l effet thrapeutique.
+ mais si formation de mtabolites actifs: on observera
une augmentation de leffet thrapeutique.
donc effet dfavorable!
M1
M1

actif
inactif
toxique
actif
inactif
3-CONSEQUENCES CLINIQUES
+ Mtabolisme des xnobiotiques: importance des cytochromes P450.
M1
M1

inactif ?
actif?
+ Quatre isoenzymes (Cyp 1A2, Cyp 2C9, Cyp 2D6, Cyp 3A4) impliqus
dans 90% des spcialits!
+ Risque dinteractions mdicamenteuses!
+ Polymorphisme gntique!
+ Variabilits inter- et intra-individuelles
3-CONSEQUENCES CLINIQUES
+ Interactions mdicamenteuses possibles!
M1
M1

inactif
actif
+ Ex: rpaglinide (Novornorm): hypoglycmiant.
- mtabolites inactifs!
- mtabolis par le Cyp2C8 hpatique.
- 100% d limination sous forme de mtabolites.
+ Rpaglinide + gemfibrozil (Lipur): inhibition du Cyp2C8!
+ + +
- t
1/2
: 1.3 =3.7 h
- AUC x8
perturbation paramtres PK!
3-CONSEQUENCES CLINIQUES
+ Perturbation PK rpaglinide (diminution premier passage hpatique)
+ Surdosage en produit parent actif = coma hypoglycmique!
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
0 2 4 6 8 10 12 14
ti me
p
l
a
s
m
a

c
o
n
c

rpaglinide
rpaglinide
+
gemfibrozil
Seuil
toxique
Phnomne saturable!
Donc modulable en saturant les processus enzymatiques :
- Par comptition provoque.
- Par augmentation de la dose administre.
1g
2g
C (ug/ml)
TEMPS (min.)
PK
non linaire!
PK
non linaire!
Modulation effet 1 passage: Effet Booster
- Principe: associer deux molcules substrats des mmes quipements
enzymatiques lors du premier passage hpatique.
- Une des deux molcules sert de leurre biochimique .
- La seconde molcule est moins touche par le mtabolisme hpatique!
Ex: Association ritonavir + lopinavir
(Kaletra): effet booster .
4- NATURE DE L EFFET DE PREMIER PASSAGE
Exemples :
- Nortriptyline (Motival, ..)
- Prostaglandines.
A- AU NIVEAU PULMONAIRE
Biotransformations limites :
Oxydation, rduction, dsalkylation, hydrolyse, Sulfoconjugaison.
Exemples :
- Aspirine
- certaines benzodiazpines (flurazpam)
- Morphine
- Isoprenaline (Isuprel)
- Pnicillines
-
B- AU NIVEAU INTESTINAL
Biotransformations abondantes :
Oxydation, rduction (notamment des drivs nitrs), dsalkylation,
hydrolyse, glucuro- et sulfo-conjugaison.
Action de la flore et de la muqueuse intestinale.
Equipement enzymatique voisin de celui du foie;
Mais activit plus faible!
C- AU NIVEAU HEPATIQUE
Mtabolisation intense et abondante
On peut observer une excrtion biliaire de certains mtabolites
conjugus de taille molculaire importante.
Trs nombreux systmes enzymatiques.
Biotransformations de tout type
PHENOMENE DE RECIRCULATION
CYCLE ENTERO-HEPATIQUE
CYCLE ENTERO-HEPATIQUE
INTESTIN
FLORE INTESTINALE
(HYDROLYSE)
MUQUEUSE
INTESTINALE
FOIE
R-H
R-H
R-H
R-CONJUGUE
R-CONJUGUE
ELIMINATION
BILIAIRE
R-H
+ METABOLITES
CIRCULATION GENERALE
C
TEMPS
Bouncing effect
CYCLE ENTERO-HEPATIQUE
Ex: Doxorubicine
Source de variabilit inter/intra-individuelle!
5- EVALUATION DE L EFFET DE PREMIER PASSAGE.
En ralit ce phnomne correspond une somme deffets de
premier passage :
Conduit une diminution des taux circulants dun mdicament.
Donc diminution de la surface sous la courbe (ssc) des
concentrations plasmatiques ou sanguines.
P I H E E E E + + =
A) EVALUATION CHEZ L ANIMAL
Exemple : calcul de l effet de 1
er
passage hpatique
HP : passage par le foie et les poumons
f
H
: fraction qui chappe au mtabolisme hpatique
H H f 1 E =
IV
HP
H
SSC
SSC
f =
IV : passage par les poumons
B) CHEZ L HOMME
IV : VOIE DE REFERENCE!
- nglige la possibilit d une rsorption partielle.
- fait abstraction d un ventuel effet de 1er passage
pulmonaire.
IV
ORALE
SSC
SSC
1 E =
EXEMPLES :
1- Pour un mdicament fp = 0,93 et fh = 0,81: dterminer la part de
l limination hpatique et pulmonaire.
2- Le mtabolisme dun mdicament aprs administration
I.V. Reprsente 24 % de la dose. Si Ep = 0,14 quelle est la part
du mtabolisme hpatique ?
METABOLISME PULMONAIRE : 14 % DE LA DOSE
METABOLISME HEPATIQUE : 24 - 14 = 10 % DE LA DOSE
do
(7%) 0,07 0,93 1 Ep = =
(19%) 0,19 0,81 1 EH = =
6- FACTEURS MODIFIANT L EFFET DE 1
er
PASSAGE
Tous les facteurs qui peuvent modifier le bagage enzymatique:
- au niveau pulmonaire
- au niveau intestinal
- au niveau hpatique
Pathologies
Interactions mdicamenteuses
Alimentation (modification dbits splanchniques)
Facteurs gntiques (polymorphismes)
Age, grossesse..
6- FACTEURS MODIFIANT L EFFET DE 1
er
PASSAGE
Pathologies: anastomose porto-cave (foie cirrhotique)
Veine porte
Veine cave
6- FACTEURS MODIFIANT L EFFET DE 1
er
PASSAGE
Polymorphisme gntique
Tamoxifne
(inactif)
N-demethyl-tamoxifne
(actif)
cyp2D6
Hormonothrapie - cancers du sein: Tamoxifne (Novaldex)
Polymorphisme gntique: >10% population mute sur Cyp2D6!
Altration effet premier passage, dfaut dactivation!
E
c
h
a
p
p
e
m
e
n
t
T
h

r
a
p
e
u
t
i
q
u
e
6- FACTEURS MODIFIANT L EFFET DE 1
er
PASSAGE
Interactions mdicamenteuses.
Tamoxifne
(inactif)
N-demethyl-tamoxifne
(actif)
cyp2D6
Hormonothrapie - cancers du sein: Tamoxifne (Novaldex)
Altration de l effet de premier passage hpatique, dfaut dactivation!
Effets II: bouffes de chaleur.
Prescription de venlafaxine (Effexor)
E
c
h
a
p
p
e
m
e
n
t
T
h

r
a
p
e
u
t
i
q
u
e
.. inhibiteur du Cyp2D6!
1- BIODISPONIBILITE ABSOLUE.
A- DEFINITION
= fraction ou % de mdicament qui, aprs administration,
orale atteint la circulation gnrale.
= quantit relative, de mdicament, absorbe partir
d une forme orale et vitesse laquelle se produit ce
phnomne.
BIODISPONIBILITE
B- INTERET DES ETUDES DE BIODISPONIBILITE ?
- nouveau mdicament.
- nouveau dosage de la forme utilise.
- nouvelle voie dadministration.
- nouvelle forme galnique.
OBLIGATION REGLEMENTAIRE!
OBLIGATION REGLEMENTAIRE! OBLIGATION REGLEMENTAIRE!
- gnriques & biosimilaires.
C- COMPOSANTS
DEUX FACTEURS CONDITIONNENT LA BIODISPONIBILITE :
- la quantit rsorbe
- la quantit limine par effet de 1
er
passage.
si
- f = fraction rsorbe
- f = fraction qui chappe
au mtabolisme
on pourrait crire :
F' f F =
Notion de biodisponibilit:
Quantit de mdicament atteignant la circulation
gnrale aprs administration.
Conjonction de 2 phnomnes:
- Rsorption (f).
- Effets de 1 passage (f ).
F =f x f
100
70
30
30%
f = 0.7
f = 0.42
F = 0.7 x 0.42 = 30%
D- CALCUL
- A PARTIR DU PLASMA OU DU SANG:
Ae = quantit totale excrte
- A PARTIR DES URINES
si doses Orale et IV diffrentes :
iv ou ia SSC
orale SSC
F =
orale Dose
iv ou ia Dose
iv ou ia SSC
orale SSC
F =
orale Dose
iv ou ia Dose
iv ou ia Ae
orale Ae
F =
E- LIMITES DUTILISATION
- problme li au mtabolisme
si le mdicament donne des mtabolites actifs la
biodisponibilit calcule partir du produit parent
sous-estime l effet thrapeutique.
donc:
obligation de bien connatre l activit des mtabolites
et de les quantifier!
- PROBLEME LIE A LA LINEARITE.
SI CINETIQUE LINEAIRE :
si calcul avec dose iv = x et dose orale = 2x.
DOSE X SSC = A
DOSE 2X SSC = 2A
SI CINETIQUE NON LINEAIRE :
DOSE X SSC = A
DOSE 2X SSC > 2A ou SSC < 2A
dans ce cas:
biodisponibilit surestime ou sous-estime!
- PROBLEME LIE AU CYCLE ENTERO-HEPATIQUE.
SSC PLUS ELEVEE
BIODISPONIBILITE SURESTIMEE!
C
TEMPS
Bouncing effect
CYCLE ENTERO-HEPATIQUE
Ex: Doxorubicine
Source de variabilit inter/intra-individuelle!
2- BIODISPONIBILITE RELATIVE.
A- DEFINITION
= % de mdicament qui, aprs administration, atteint la
circulation gnrale lors dune tude comparative entre une
nouvelle forme galnique et une forme de rfrence
B- NOTION DE BIOEQUIVALENCE
FORMES BIOEQUIVALENTES :
si avec la mme posologie chez le mme individu
on obtient des effets thrapeutiques comparables avec :
- des SSC identiques
- mmes Cmax
- mmes Tmax
C m a x C m a x
T m a x T m a x
A U C A U C
t
1 / 2
t
1 / 2
princeps
C m a x C m a x
T m a x T m a x
A U C A U C
t
1 / 2
t
1 / 2
gnrique
C-CALCUL
A = Forme de rfrence (princeps).
- A PARTIR DU PLASMA OU DU SANG
Ae = QUANTITE TOTALE EXCRETEE
B = Nouvelle forme tudier.
A
B
R
SSC
SSC
F =
- A PARTIR DES URINES
A
B
R
Ae
Ae
F =
ABSORPTION
CONCLUSION
ABSORPTION
CONCLUSION
Rsorption + premiers passages.
Influence par de trs nombreux facteurs.
Source de variabilit inter et intra-individuelle!