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TUMEURS CUTANEES, EPITHELIALES ET MELANIQUES

Pr JL SCHMUTZ - Question ECN n 149

REFERENCES :

- Mlanomes : voir Ann Dermatol Venereol 2005;132:7S140-7S146

- Carcinomes cutans : voir Ann Dermatol Venereol 2005;132:7S127-7S133

disponible la bibliothque de mdecine (Priodique de 3


me

Cycle) Code Z7/WR

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PATHOLOGIE DE L'HEMOSTASE
Pr T. Lecompte Questions ECN n 339 330 335
. Troubles de lhmostase et de la coagulation (339) - Thrombopnies (330) - Purpuras (335)

PLAN
Syndromes hmorragiques Pathologies de lhmostase primaire pathologies plaquettaires Pathologies constitutionnelles hmorragipares de la coagulation et du facteur Willebrand (hmostase primaire) Une pathologie acquise trs particulire et complexe : la coagulation intravasculaire dissmine (CIVD) Interprtation des allongements des temps de coagulation - Orientation diagnostique Grandes orientations face une thrombopnie

Les principaux objectifs pdagogiques prcis sont indiqus au fur et mesure dans ce texte synthtique. Pour vrifier les libells prcis des objectifs, se reporter au site de la Socit Franaise dHmatologie : wwww.sfh.hematologie.net. (rubrique Informations Professionnelles / Enseignement). Se reporter galement au cours de physiologie de P2 et aux cours de smiologie de D1. Des lments complmentaires de rponse doivent tre recherchs dans la documentation pertinente. RAPPEL ( propos de l'intitul de la question 339) : La coagulation est un sous-ensemble de l'hmostase ; ce dernier terme dsigne l'ensemble des processus impliqus dans la protection contre le saignement. Place de la biologie : Bien que la biologie doive toujours tre seconde par rapport la clinique, en ralit l'approche est intrique avec possibilit de plusieurs allers retours entre l'une et l'autre. Aucun diagnostic et traitement en hmostase ne se conoit sans biologie, l'exception de certaines CIVD suraigus. Le temps minimal de mise disposition d'un rsultat biologique compter de la rception du/des tube(s) au laboratoire : pour l'hmogramme, il est de l'ordre de 15 minutes, pour les paramtres biologiques courants relatifs la coagulation (tests raliss avec du plasma obtenu aprs centrifugation d'un sang total anticoagul avec du citrate sang recueilli dans des tubes bouchon bleu), il est d'au moins 30 minutes.

Mise jour : fvrier 2008

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T. Lecompte Questions ECN n 339 330 335 Pathologie de l'hmostase

I IDENTIFICATION D'UN SYNDROME HEMORRAGIQUE ET ORIENTATION DIAGNOSTIQUE


Les syndromes hmorragiques envisags ici sont lis une pathologie de lhmostase, thrombopnies incluses. Ils doivent tre distingus des hmorragies lies exclusivement une cause locale (cette cause explique entirement lhmorragie, qui est localise et son traitement arrte lhmorragie et prvient sa rcidive), et celles essentiellement dues ladministration dun traitement anti-thrombotique (effet indsirable inluctable, attendu). Toutefois, non rarement, le saignement d un dsordre de lhmostase est favoris par une cause locale, ou dvoil par la mise en route dun traitement anti-thrombotique. OBJECTIF : Savoir conduire l'interrogatoire d'un sujet prsentant un syndrome hmorragique ou la recherche d'une tendance anormale au saignement (en pr-opratoire par exemple) Lobjectif de linterrogatoire, complt par lexamen clinique et les examens biologiques de dbrouillage de "premire ligne" (en pratique numration plaquettaire dans le cadre dun hmogramme, temps de Quick, TC+A, fibrinogne demble) est double : voquer, voire authentifier une tendance anormale au saignement, aboutir une orientation diagnostique (gravit, pathologies associes, traitements en cours non antithrombotiques mais susceptibles dinterfrer avec lhmostase, localisation possible de latteinte dans lun des 3 sous-ensembles de lhmostase*). l'hmostase primaire (saignements dans le derme superficiel purpura et muqueux, typiquement spontans et immdiats) la coagulation (saignements profonds, typiquement dclenchs par un traumatisme minime et retards les hmarthroses tant trs vocatrices d'une hmophilie) la fibrinolyse (essentiellement dans le cadre d'une coagulation intravasculaire dissmine CIVD ; voir section consacre ce syndrome)

Cette phase importante de la dmarche manque cependant de spcificit et parfois de sensibilit. Elle ncessite une bonne exprience clinique. Le syndrome hmorragique peut tre vident et actif, mais, il peut tre plus discret et doit tre prcis par un interrogatoire orient et prcis (notamment antcdents chirurgicaux, gynco-obsttricaux et dentaires). Son importance clinique nimplique pas ncessairement lexistence dun dsordre biologiquement identifiable de lhmostase, toutefois sil en existe un, alors il y a souvent un bon accord entre la gravit clinique et limportance juge biologiquement du dsordre (voir par ex. diffrentes classes de gravit de lhmophilie). Lexprience montre quune objectivit totale lors de lanamnse est difficile : le patient qui saigne est anxieux et exagrera en gnral limportance des petites hmorragies post-traumatiques du pass et il donnera souvent limpression que la diathse hmorragique a un caractre permanent. Cest pour cette raison que des donnes plus objectives et mieux contrlables telles que le nombre et la dure des hospitalisations pour hmorragies, ainsi que le nombre de transfusions ont une valeur informative plus grande. Il est galement important de connatre le moment o le patient (ou ses parents) a (ou ont) consult pour la premire fois un mdecin pour une tendance aux hmorragies. J. Vermylen et M. Verstraete Lhmostase 1981 J.B. Baillre. Notion danmie ? de carence martiale ? de supplmentation en fer ? Si dans lenfance, une amygdalectomie, adnodectomie, extraction dentaire se sont droules sans incident, une diathse hmorragipare constitutionnelle majeure peut tre exclue. Linterrogatoire comporte galement la recherche d'antcdents familiaux - arbre gnalogique - avec au moins les apparents du premier degr, au mieux interroger directement les parents, ascendants directs.

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Au terme de cet interrogatoire, il faut tenter dapporter des lments de rponse aux questions suivantes : existe-t-il une tendance rellement anormale au saignement ? si oui, le dsordre concerne plutt quel sous-ensemble de lhmostase ? et enfin, ce dsordre est-il constitutionnel (gntique, hrditaire) ou acquis ?

Schmatiquement, sont des arguments en faveur du premier, le jeune ge du dbut des signes et les antcdents familiaux ; en faveur du second, lapparition des signes aprs des annes de vie normale et lexistence dune pathologie connue ou demble manifeste pouvant rgulirement saccompagner danomalies de lhmostase (par ex. pathologie hpatique). Examen clinique : essentiellement cutan (recherche dun purpura) et buccal + tout autre lment contextuel (en plus du syndrome hmorragique) Dans le cas des pathologies constitutionnelles, la rgle est la suivante : une seule anomalie, dun seul gne, donc dficit dune protine, donc perturbation dune seule fonction dun seul secteur. Latteinte de plusieurs secteurs est videmment frquente au cours des pathologies acquises. Il est important, lorsque les investigations biologiques ont t menes jusqu une conclusion, de bien vrifier que les constatations et le diagnostic (biologique) propos rendent vraiment compte des manifestations cliniques.

II PATHOLOGIES DE LHEMOSTASE PRIMAIRE


Classiquement elles sont authentifies par un allongement du temps de saignement (TS). Le TS est un test dexploration globale in vivo de lhmostase primaire. Sa ralisation, dlicate, est faire au mieux en laboratoire spcialis. Il est relativement imprcis mme quand il est ralis selon mthode dIvy ( lavant-bras). Le type de TS ralis doit tre trs explicitement mentionn dans le compte rendu danalyse biologique. Le TS a tendance tre de moins en moins utilis. OBJECTIF : Connatre les grands types de pathologies de lhmostase primaire prdisposant au saignement (numrer les principaux mcanismes dun allongement du TS). Les pathologies de lhmostase primaire correspondent des: thrombopnies (QS), beaucoup plus souvent acquises que constitutionnelles, dficits en facteur (von) Willebrand (QS), anomalie constitutionnelle la plus frquente de lhmostase (parfois le dficit est acquis), thrombopathies.

Les thrombopathies sont des troubles fonctionnels plaquettaires (numration plaquettaire normale, sauf exception vide infra ). Les thrombopathies acquises sont les plus frquentes ; mdicamenteuses (mais est-ce que la simple prise daspirine explique le tableau ?) ; hmatologiques (syndromes myloprolifratifs et mylodysplaiques). Les thrombopathies constitutionnelles sont rares exceptionnelles : diagnostic par quipe spcialise (il existe un centre de rfrence et des centres de comptences en France). Une association thrombopnie thrombopathie ou avec un autre dsordre de lhmostase est possible, exemples : maladie de Bernard-Soulier (exceptionnelle thrombopathie constitutionnelle) avec anomalie de la fonction adhrence au sous-endothlium dpendante du facteur (von) Willebrand), une forme particulire (variante qualitative) de maladie de Willebrand, mais, surtout par frquence au cours des mylodysplasies (ce qui fait que le risque hmorragique ne peut tre apprci par la seule numration plaquettaire).

Les purpuras vasculaires constituent une catgorie part : le saignement dans le derme superficiel est li une atteinte paritale gnralise mais pas ncessairement homogne.

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Dans les cas les plus simples, il nexiste pas de thrombopnie et les tests usuels dexploration biologique de lhmostase sont normaux. Ces purpuras ont des prsentations cliniques et des causes trs diverses. La smiologie cutane (et ventuellement systmique) et le contexte sont souvent vocateurs : voir dermatologie, mdecine interne, pdiatrie. Quelques exemples : corticothrapie, purpura senilis, purpura fulminans mningo-coccmique (mais souvent aussi thrombopnie voire CIVD), purpura rhumatode et autres purpuras avec vascularite par ex. angite ncrosante, cryoglobulinmies

III HEMOPHILIE ET MALADIE DE (VON) WILLEBRAND (MALADIES HEMORRAGIQUES CONSTITUTIONNELLES NON PLAQUETTAIRES)
Toutes les protines plasmatiques peuvent tre touches (en rgle une seule la fois) par un dficit constitutionnel. Le dficit gntiquement dtermin en facteur (von) Willebrand (maladie de Willebrand) est lanomalie constitutionnelle la plus frquente de lhmostase. Les dficits proccupants en facteur de la coagulation hors hmophilie (facteurs VIII et IX) sont trs rares (latteinte des 2 allles tant ncessaire). Le dficit est le plus souvent quantitatif (dfaut de synthse car allle nul ou silencieux parfois dure de vie raccourcie), mais peut tre quelques fois qualitatif (schmatiquement la protine est prsente dans le sang en concentration normale, ou peu prs, mais elle est anormale peu active, ou inactive : mutation faux sens). Les tests de laboratoire permettent de faire la distinction phnotypique, qui peut avoir une certaine importance clinique (par ex. typiquement pour la maladie de Willebrand). Il en dcoule surtout quen hmostase, le dosage des protines par leur activit est privilgi par rapport un dosage immunologique, purement quantitatif. Rarement le dficit dun seul facteur est acquis, en dehors du F.VII (diminution prfrentielle prcoce en cas de certaines coagulopathies acquises, vide infra ). Type de description pour les facteurs de coagulation : auto-anticorps dirig contre le F.VIII incidence annuelle quelques cas par million dhabitants (mais cest le moins rare) ! Il existe des dficits acquis en facteur Willebrand, qui ne sont pas toujours de mcanisme auto-immun (exemple : associ une gammapathie monoclonale de nature et dtiologie quelconque dont mylome). OBJECTIF : modes de transmission gntique principes du diagnostic biologique htrognit, notamment du risque hmorragique principes de la prise en charge thrapeutique ; rle des centres rgionaux des traitements des hmophiles (et autres sujets avec maladies hmorragipares) connatre les gestes et les traitements courants viter chez un hmophile - et un sujet avec dficit en facteur Willebrand

A MALADIE DE WILLEBRAND
= pathologie de lhmostase primaire de transmission AD mais il existe aussi diminution du facteur VIII (donc anomalie associe de la coagulation : allongement isol du TC+A - avec Quick normal - possible mais non obligatoire, car le dficit en facteur VIII peut tre trs modr+++). Dficits (hrditaires) assez frquents, mais pas toujours symptomatiques. (Rappel : dficits acquis possibles, mais plus beaucoup plus rares). Cf documentation usuelle

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Dans la forme quantitative habituelle (dite type I), le dficit est plus ou moins marque (de 10 30%). Il existe une forme quantitative exceptionnelle avec dficit complet (dite type III). Les formes qualitatives (dites type II) sont classes selon le phnotype et le gnotype.

B HEMOPHILIE
la moins rare des pathologies constitutionnelles de la coagulation avec une expression clinique vocatrice et un diagnostic biologique en gnral facile ; transmission rcessive lie lX. Les facteurs concerns, les facteurs VIII et IX, sont les lments protiques du complexe tenase (ten in English = dix F.X) de la voie intrinsque. Ce complexe tenase est lactivateur principal (quantitativement) du F.X, in vivo (en prsence de faibles concentrations en facteur tissulaire). Le facteur tissulaire est ainsi lactivateur de la coagulation principal voire exclusif in vivo dans des conditions physiologiques. Lactivation du F.IX est assure par le VIIa complex au facteur tissulaire via la boucle de Josso ; et celle du F.VIII, qui est un cofacteur, par la thrombine qui contribue ainsi lamplification de sa propre gnration. Dans le temps de Quick le facteur tissulaire est apport au milieu ractionnel en trs grande quantit, supra-physiologique. Cf schma de la coagulation D2. Il existe deux types (avec leur traitement de compensation propre) : hmophilie A : dficit en facteur VIII (cofacteur) hmophilie B : dficit en facteur IX (proenzyme dont la synthse est dpendante de la vitamine K)

Lhmophilie A est nettement plus frquente que la B. Les hmophilies ont en commun : la prsentation clinique (notamment les hmarthroses) ; la gntique : rcessive lie au chromosome X (mais les anomalies des gnes sont variables ; ltude de lADN est possible - par exemple inversion de lintron 22 du gne du facteur VIII allle silencieux) ; la prsentation biologique : TC+A long, Quick normal ; cest--dire isol du TC+A.

Diagnostic : voir isol du TC+A. La gravit est variable bien corrle la concentration du facteur dficitaire qui est fonction de lanomalie du gne (donc identique au sein dune mme famille). Parfois la concentration est indtectable, et lanomalie gnique peut prdire un dfaut complet de synthse par ex. inversion de lintron 22 du gne du FVIII, vide supra. Les modalits thrapeutiques diffrent +++ selon que A ou B, et selon la gravit. Etude gnomique possible donc conseil gntique, diagnostic in utero Les mutations de novo sont frquentes. Voir aussi documentation de base.

IV UNE PATHOLOGIE ACQUISE TRES PARTICULIERE ET COMPLEXE (ET GRAVE) : LA COAGULATION INTRA-VASCULAIRE DISSEMINEE CIVD
= DIMINUTION ACQUISE DE LA CONCENTRATION DU FIBRINOGENE (TYPIQUEMENT HYPOFIBRINOGENEMIE NETTE) EN RAPPORT AVEC UNE CONSOMMATION EXAGEREE
La CIVD rsulte dune activation gnralise et incontrle de la coagulation, avec thrombine circulante (au lieu de rester localise, lendroit de la brche vasculaire). La fibrino(gno)lyse dite primitive (activation gnralise du plasminogne en plasmine) est un diagnostic diffrentiel thorique - ladministration de streptokinase (agent thrombolytique utilis par ex. de moins en moins en France - la phase aigu de linfarctus du myocarde) ralise un tableau pur de fibrinognolyse, mais elle est thrapeutique, exogne.

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OBJECTIF : savoir prescrire et interprter les examens biologiques utiles au diagnostic dun syndrome hmorragique avec diminution de la concentration en fibrinogne contextes / causes : trs divers, contextes souvent vocateurs Quelques exemples : LAM3 ; cancer de la prostate ; CIVD obsttricales et infectieuses examens biologiques de premire ligne (de prescription urgente, disponibles rapidement et 24h/24) numration plaquettaire (dans le cadre dun hmogramme) fibrinogne (diminution parfois masque par le contexte : grossesse, inflammation due linfection) Quick et TC+A (allongs tous les 2 du fait mme de la fibrinognopnie, et aussi de la consommation - prsente des degrs trs variables - de certains autres facteurs de la coagulation) NB : fibrinognopnie et hypofibrinognmie sont des termes synonymes monomres de fibrine / complexes solubles (ancien test lthanol) (interprtation selon biochimie hmostase - ne pas confondre avec D-dimres) produits de dgradation de la fibrine contenant des dimres de nodules D, ou D-dimres (souvent trs levs, qui est le test complmentaire le plus souvent utilis, mais il nest pas spcifique) en cas dinsuffisance hpatique (quand elle est trs grave) de nature constitutionnelle (trs rares)

explorations complmentaires possiblement utiles

Des troubles de synthse du fibrinogne sont possibles :

V DEMARCHES DIAGNOSTIQUES POUR LES PATHOLOGIES DE LA COAGULATION


Il existe schmatiquement 3 cas de figure possibles : Quick long, TC+A normal, TT et fibrinogne normaux Quick et TC+A longs TC+A long, Quick normal, TT et fibrinogne normaux ou allongement isol du TC+A

Le plus souvent TT et fibrinogne sont mesurs en complment, si lun au moins des temps de coagulation est long au-del du seuil dcisionnel indiqu sur le compte rendu du laboratoire (en gnral rapport temps malade / temps tmoin > 1,2 ce qui pour le temps de Quick correspond une activit taux de prothrombine < 70%), avant de raliser les tests complmentaires. Le raisonnement repose sur la double analyse suivante : le schma en Y de la coagulation (telle quelle survient in vitro) ; le contexte clinique.

L ambiance est trs variable : de la grande urgence (type CIVD suraigu obsttricale, o il faut agir sans biologie) aux pathologies chroniques daggravation trs progressive, voire bnignes et mme parfois rapidement rversibles (avec lattnuation voire la disparition de la cause). OBJECTIF : Principales tiologies dun allongement du temps de Quick et examens supplmentaires utiles au diagnostic OBJECTIF : Savoir tablir le diagnostic diffrentiel entre une hypovitaminose K et une insuffisance hpato-cellulaire (avec les causes dune hypovitaminose K et les critres (tests de coagulation) de gravit dune insuffisance hpato-cellulaire) OBJECTIF : Principales tiologies dun allongement isol du TC+A et examens raliser Voir documentation usuelle Les allongements du temps de Quick (diminution de lactivit en pourcentage : < 70%) sont dans la trs grande majorit des cas dus une pathologie acquise, souvent facilement voque selon le contexte :

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o o o o

coagulopathie de lhmorragie aigu et de la transfusion massive CIVD insuffisance hpato-cellulaire hypovitaminose K

Causes 'dhypovitaminose K chez ladulte

La diminution du F.VII (dont la dure de vie est brve) est prcoce et donc prfrentielle en cas dinsuffisance hpato-cellulaire et de trouble du mtabolisme de la vitamine K Connatre les principes du diagnostic dun anticoagulant circulant (ACC) : l'preuve du mlange M+T Connatre les principes du diagnostic dun ACC d des anticorps anti-phospholipides et signification clinique : voir thrombophilie) Connatre les recours lgitimes la mesure des facteurs de la coagulation, ceux du complexe prothrombinique (tous les facteurs intervenant dans le Quick sauf le fibrinogne voie extrinsque), et ceux spcifiques de la voie intrinsque.

Voir aussi hmophilie (et Willebrand parfois !). ++++++ Quels sont les dficits constitutionnels hmorragipares et ceux qui ne le sont pas ? ++++++++ Dans quels cas un du TC+A nest pas hmorragipare ? ++++++++

VI - THROMBOPENIES : GRANDES ORIENTATIONS


OBJECTIF : Connatre la fausse thrombopnie induite par lEDTA savoir quun biologiste doit sassurer de la ralit dune thrombopnie vraie Eliminer les fausses thrombopnies - essentiellement la thrombo(cyto)-agglutination en EDTA (lanticoagulant utilis pour recueillir le sang en vue dun hmogramme, tubes bouchon violet) - Seuil habituellement retenu 150 G/L. OBJECTIF: Facteurs de risque hmorragique Facteurs cliniques de risque (prpondrants) contexte signes hmorragiques (QS) Facteurs biologiques de risque numration plaquettaire : seuils habituellement retenus :150 / 100 / 50 / 20 anomalie associe (voire relie - CIVD) de la coagulation

OBJECTIF: Exposer les anomalies des tests biologiques courants dexploration de la coagulation qui sont imputables la seule thrombopnie AUCUNE

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* Quick , TC+A, TT, fibrinogne, facteurs ne sont pas influencs par les plaquettes (savoir expliquer pourquoi : raliss avec le plasma du malade sans ses plaquettes). Leur ralisation est cependant trs importante dans ce contexte car elle permet la recherche dune coagulopathie associe, qui peut tre : par dilution (hmorragies aigus), par consommation (CIVD), par insuffisance hpatocellulaire (hpatopathie avec hypertension portale et splnomgalie donc hypersplnisme) ; et galement la recherche dun ACC dit de type lupique ou anticorps antiphospholipides (syndrome dit des antiphospholipides ). Parmi les examens biologiques inscrits la nomenclature des actes de biologie mdicale, seul le TS (dont la ralisation dans ce contexte est rarement utile test au demeurant de moins en moins ralis vide supra) peut tre allong en cas de thrombopnie (surtout si elle est marque, < 50 G/L). Fragilit capillaire : historique (mais ruption ptchiale sous le garrot pour prlvement : oui !) OBJECTIF : Enoncer les principaux mcanismes central Rappel : souvent pancytopnie, mais pas toujours priphrique rpartition / dilution raccourcissement de la dure de vie par consommation proprement dite par destruction (= immunologique)

OBJECTIF : noncer lintrt du mylogramme Si un mcanisme central est voqu, faire une investigation mdullaire morphologique (cytologique) ; le plus souvent mylogramme (ponction sternale sauf cas particuliers : sternotomie pour chirurgie cardiaque ; irradiation par ex. Kc du sein) Le mylogramme nest jamais contre-indiqu (pour un hypothtique risque hmorragique - linverse des autres ponctions, IM). OBJECTIF : principales tiologies des thrombopnies priphriques

A HYPERSPLENISME
(mcanisme : anomalie de rpartition accumulation dans la pulpe rouge avec ralentissement de la circulation ce niveau) la thrombopnie est rarement infrieure 50 G/L, elle est peu ou pas hmorragipare les plaquettes ne sont pas squestres mais au contraire rapidement en grande partie disponibles en cas de besoin.

Lhypersplnisme est un syndrome d lexistence dune splnomgalie mais il ny a pas de proportionnalit stricte entre lintensit du premier et le volume de la seconde. Laugmentation de volume de la rate entrane ce syndrome surtout lorsquil sagit dune rate vasculaire (dhypertension portale) ou dune rate ractionnelle , ce syndrome est beucoup plus rare au cours des splnomgalies malignes. Ce syndrome est constitu de 2 lments principaux : outre la thrombopnie (modre), une neutropnie (modre elle aussi, rarement < 1,000 G/L due essentiellement la margination dans le compartiment splnique neutrophiles eux aussi mobilisables). Lanmie dhypersplnisme est au contraire beaucoup plus rare, le plus souvent en fait, il sagit dune pseudo-anmie par dilution (augmentation du volume plasmatique par de la scrtion daldostrone ?). Il peut y avoir une note dhyper-hmolyse et les rticulocytes peuvent tre modrment augments). Dans la maladie de Waldenstrm avec splnomgalie, la dilution est accentue par la macroglobulinmie (lIgM monoclonale srique).

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Il ny a en gnral aucune thrapeutique envisager dans ce syndrome car il est le plus souvent bien tolr. La splnectomie vise purement thrapeutique est exceptionnellement envisage.

B HEMORRAGIES AIGUS, THROMBOPENIES DITES DE DILUTION


(remplissage ; transfusions massives polytraumatis, association CIVD possible) par ex. dans un contexte dune chirurgie hmorragipare (prothse totale de hanche)

C CONSOMMATIONS
surfaces trangres (par ex. chirurgie cardiaque avec CEC ; contre-pulsion par ballon intra-aortique ; hmofiltration) anmie (hyper) hmolytique mcanique avec schizocytes (examen microscopique dun frottis de sang color) => microangiopathies thrombotiques (SHU, PTT) CIVD (QS)

D INFECTIEUSES
de mcanisme priphrique le plus souvent, mais pas toujours dans le contexte dune CIVD (ex typique : paludisme, sans CIVD) ne pas oublier HIV parfois centrale (par ex. syndrome dactivation macrophagique)

E MEDICAMENTS (DE MECANISME IMMUNOLOGIQUE)


nombreux possibles (y compris vaccins) type de description : quinine, quinidine forme particulire : hparines * thrombopnies induites par une hparine TIH plutt avec HNF, mais possibles aussi avec les HBPM (en principe pas avec fondaparinux Arixtra ) dlai de survenue caractristique = 5 7 jours (si premire exposition) nadir typique 50 - 70 G/L peu / pas de signes hmorragiques mais CIVD possible en revanche risque thrombotique+++ des tests biologiques se proposent de dtecter les anticorps caractristiques associs au syndrome (laboratoire spcialis) lvolution de la numration plaquettaire est favorable quelques jours aprs arrt de toute forme dadministration dhparine (y compris KT), mais le risque thrombotique persiste plusieurs jours+++ donc recours des anticoagulants administrs par voie parentrale de remplacement disponibles : danaparode (Orgaran), lpirudine - hirudine recombinante (Refludan) ne pas passer aux AVK trop vite++ prise en charge au mieux en milieu spcialis et/ou par un mdecin expriment en la matire++ contacter la pharmacovigilance

F ETIOLOGIES
clairement de mcanisme priphrique, immunologique, en dehors des mdicaments a) allo -immunisation (systmes spcifiques plaquettaires) thrombopnie no-natale post-transfusionnelle (PSL cellulaires)

preuve biologique possible (mise en vidence de lincompatibilit, et des allo-Ac) b). auto -Ac dont la preuve biologique directe est difficile apporter (pas dquivalent vrai du Coombs - rythrocytaire)

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T. Lecompte Questions ECN n 339 330 335 Pathologie de l'hmostase

dans le cadre dune maladie dysimmunitaire (lupus ; syndrome dit des APL)
et/ou pathologie des lymphocytes (LLC) thrombopnie isole : PTI schmatiquement de lenfant, plutt aigu, post virose banale PTI chronique, surtout chez ladulte, vraiment auto-immun

G DEUX CAS PARTICULIERS :


intoxication alcoolique aigu (isole, hyperleucocytose PN possible ; mais plutt de mcanisme central) - distinguer de la thrombopnie (modre), des cirrhoses thyliques (de mcanisme intriqu complexe, y compris hypersplnisme) thrombopnie isole gravidique bnigne (fin de grossesse, rversible dans les jours qui suivent laccouchement)

OBJECTIF : conduite diagnostique Lambiance est trs variable : de la grande urgence (type CIVD suraigu obsttricale, o il faut agir sans biologie ou encore thrombopnie isole trs marque chez une femme de 25 ans, manifestement de mcanisme priphrique type PTI, avec syndrome hmorragique cutano-muqueux profus) aux pathologies chroniques daggravation trs progressive, voire bnignes et mme parfois rapidement rversibles (avec lattnuation voire la disparition de la cause). Les lements fondamentaux sur lesquels reposent la dmarche sont de 4 ordres (seulement !) : a) le contexte clinique +++ ge (sexe) syndrome infectieux ; chirurgie ; grossesse ; transfusion rcente mdicaments chronologie volution de la numration plaquettaire numrations antrieures lments vocateurs dune CIVD organomgalie / splnomgalie volution sous surveillance, aprs le premier examen par un hmatologiste expriment si pas de piste diagnostique claire Ne pas oublier la recherche dantcdents familiaux il existe de rares formes familiales, hrditaires, sinscrivant ou non dans des syndromes (autres signes prsents), qui sont dcouvertes parfois tardivement dans la vie. b) lanalyse attentive de lhmogramme +++ avec reprise ventuelle de lexamen au microscope cliniques (qui est ncessaire pour lminer une fausse thrombopnie par agglutination artfactuelle rappel) par un cytologiste expriment et disposant de renseignements : autres lignes, anomalies morphologiques plaquettaires Latteinte de plusieurs lignes (neutropnie, anmie - argnrative) suggre fortement un mcanisme central, a fortiori sil y a des cellules anormales circulantes type blastes. Mais un mcanisme priphrique est possible en cas de bi- voire pan- cytopnie (par ex. hypersplnisme, microangiopathie thrombotique) c) quelques tests de coagulation dorientation (CIVD, ACC type APL) d) ltude de la moelle qui est faire si mcanisme central voqu, donc si une pathologie mdullaire parat possible (donc pas ncessaire si manifestement priphrique, par. ex TIH, MAT) Parfois le diagnostic nest obtenu quau terme dune volution sous surveillance, par ex. thrombopnie isole de dcouverte fortuite chez un sujet g comme premier signe dune mylodysplasie.

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T. Lecompte Questions ECN n 339 330 335 Pathologie de l'hmostase

OBJECTIF : Connatre les gestes viter en cas de thrombopnie Vis--vis du risque hmorragique (des rfrentiels franais existent pour ponction biopsie hpatique, endoscopies digestives, chirurgie). Rappel : mylogramme jamais interdit pour cette raison.

VII QUOI DAUTRE PEUT EXPLIQUER UNE PREDISPOSITION AU SAIGNEMENT ?


Autre formulation : au terme de toute cette dmarche, quest-ce qui na pas t explor ? Trs peu de choses : les activits procoagulantes plaquettaires (exceptionnelle thrombopathie par anomalie constitutionnelle de cette fonction plaquettaire) ; le facteur XIII (classique hmorragie la chute du cordon chez les trs rares enfants atteints dun dficit majeur par atteinte des 2 allles) ; la fibrinolyse (il existe dexceptionnels cas dhyperfibrinolyse gntiquement dtermin en inhibiteur du systme fibrinolytique). constitutionnelle par dficit

Ne pas oublier la prise intermittente de mdicaments perturbant le fonctionnement plaquettaire, les anomalies vasculaires type angiodysplasies digestives, tlangiectasies dune maladie de Rendu-Osler et linfluence ngative dun hmatocrite bas (< 30%) sur lhmostase primaire.

RECAPITULATIF DES PRINCIPAUX TESTS* BIOLOGIQUES DEXPLORATION DE LHEMOSTASE CITES :


numration plaquettaire (le plus souvent dans le cadre dun hmogramme) ; mylogramme temps de saignement (TS) recherche dauto-anticorps anti-plaquettes dirigs contre un facteur de la coagulation (par ex. anti-F.VIII) antiphospholipides temps de coagulation : Quick, TC+A, temps de thrombine (TT) dosage du fibrinogne par sa coagulabilit la thrombine (selon von Clauss) D-dimres dosage de chacun des facteurs de la coagulation

(*) tous de relle utilit pratique, lexception des suivants : TS recherche dauto-anticorps anti-plaquettes

REFERENCES CONSEILLEES :
. abrg Masson . site de la Socit Franaise dHmatologie : http://sfh.hematologie.net/fr/pages/rub-infopro-enseign.html . site facult Confrence de T. Lecompte sur lhmogramme D1 et les 2 schmas du cours de P2

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SPLENOMEGALIE
Pr P. Feugier Question ECN n 332
Argumenter les principales hypothses diagnostiques et justifier les examens complmentaires pertinents

I - RAPPEL SEMIOLOGIQUE
Situe dans la partie externe de la coupole diaphragmatique gauche, la rate normale est entirement masque par le rebord costal, en avant et latralement, et chappe ainsi toute palpation externe. TOUTE RATE PALPABLE EST DONC CONSIDEREE COMME ETANT UNE SPLENOMEGALIE. Le diagnostic clinique est habituellement suffisant (ncessit d'une technique impeccable : examen du malade en dcubitus latral droit, ou en dcubitus dorsal avec le poing serr sous le flanc gauche, le patient effectuant de profondes inspirations. En cas de doute, s'aider d'un clich d'abdomen sans prparation, d'une chographie ou mieux d'un scanner qui, outre la taille, apportera ventuellement des renseignements prcieux quant la structure du parenchyme de l'organe (infarctus, kystes, nodules). La constatation d'une splnomgalie amne une double dmarche : apprciation du retentissement de la splnomgalie, mais surtout recherche d'une tiologie.

A CONSEQUENCES DES SPLENOMEGALIES



Augmentation du volume plasmatique total circulant, de physiopathologie discute. Pancytopnie ou cytopnies dissocies, gnralement d'intensit modre, mais pouvant ventuellement tre responsables de manifestations anmiques, infectieuses ou hmorragiques. La squestration splnique est le responsable essentiel (mais peut tre pas unique : facteur humoral ?) de cet hypersplnisme.

B RECHERCHE ETIOLOGIQUE (CF. SCHEMA)


L'interrogatoire (voyages "exotiques", antcdents d'ictre, consommation alcoolique). L'examen clinique (recherche d'un syndrome fbrile ou hmorragique, adnopathies, hpatomgalie, circulation collatrale abdominale) et quelques examens complmentaires simples (hmocultures, srologies, recherches parasitologiques sur le sang et la moelle) suffisent bien souvent faire le diagnostic.
Fvrier 2008

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P. Feugier Question ECN n 332 Splnomgalies

C'est le cas de la majorit des RATES INFECTIEUSES (septicmies, typhodes, Osler, mononuclose) et PARASITAIRES (paludisme, Kala-Azar, trypanosomiases, bilharzioses, chinococcose). Beaucoup plus difficiles sont les diagnostics, rares aujourd'hui, de tuberculose et de syphilis splniques. La splnomgalie de l'HYPERTENSION PORTALE est galement facile lorsque le tableau clinique est caractristique reconnatre et si l'on a la notion d'une hpatopathie prexistante (essentiellement cirrhose alcoolique en France). L'authenticit de la maladie de Banti "msenchymopathie fibroblastique splno-hpatique prcession splnique" (sic!) est controverse depuis plus de 80 ans et reste un diagnostic d'limination, de mme que celle des splnomgalies "mditerranennes". La ponction biopsie hpatique (au besoin par voie transjugulaire en cas de troubles frquents de l'hmostase) permet de prciser la nature de l'hpatopathie responsable. Les SPLENOMEGALIES "HEMATOLOGIQUES" ne posent gure de problme non plus, le diagnostic tant simplement assur par la numration formule sanguine et plaquettaire et ventuellement le mylogramme. C'est le cas des SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS (leucmie mylode chronique, maladie de Vaquez, thrombocytmie essentielle, splnomgalie mylode) o la rate, toutefois norme, constitue pendant longtemps la seule anomalie clinique. Au cours des SYNDROMES LYMPHOPROLIFERATIFS, la rate est isole, comme dans la leucmie tricholeucocytes ou associe des adnopathies : leucmie lymphode chronique, maladie de Waldenstrm (les lymphomes splniques sont envisags au chapitre des rates tumorales). Les ANEMIES HEMOLYTIQUES sont aisment reconnues sur l'association la splnomgalie d'un ictre et d'une pleur anmique et biologiquement sur l'existence d'une anmie rgnrative avec excs de bilirubine libre. L'tude des constituants de l'hmatie, la recherche de toxiques divers, d'auto-anticorps anti rythrocytaires, ventuellement l'tude de la dure de vie des hmaties au Cr 51, en iso et en allo transfusion, permettent de distinguer les hmolyses d'origine globulaire (Minkowski Chauffard, enzymopathies, hmoglobinopathie) des hmolyses extra corpusculaires (auto-immunes, mdicamenteuses, toxiques). Dans le purpura thrombopnique idiopathique, par contre, la splnomgalie n'est pas constante (moins d'un quart des cas).

Les RATES TUMORALES posent des problmes de difficult variable selon qu'elles sont isoles ou non. En cas d'adnopathies superficielles, la biopsie d'un ganglion permettra le diagnostic : MALADIE DE B.B.S., LYMPHOME MALIN, hodgkinien ou non. En leur absence, la splnectomie sera indique (voir paragraphe 7). Exceptionnels sont les sarcomes primitifs de la rate et les mtastases splniques. Une splnomgalie peut faire partie du tableau clinique de nombreuses MALADIES DE SYSTEME (exemple : maladie lupique). De volume gnralement modeste, la splnomgalie peut parfois tre l'origine d'un hypersplnisme, en particulier au cours de la polyarthrite rhumatode (neutropnie parfois svre du syndrome de Felty). Les MALADIES DE SURCHARGE (Gaucher, Niemann-Pick, Tangier, amylose) sont toutes susceptibles de comporter une splnomgalie, mais, en raison de leur raret, constitue un diagnostic d'limination. Il est possible qu'en dpit d'une enqute tiologique rigoureuse, la nature d'une splnomgalie ne puisse tre dtermine avec certitude. Dans ces conditions, et si l'tat gnral et l'ge du patient l'autorisent, il ne faudra pas hsiter poser une indication de splnectomie, seul geste susceptible de permettre une tude anatomo-pathologique (on ne fait pas de ponction biopsie splnique ++ et on ne fait qu'avec rticence des cytoponctions). Dans plus de la moiti des cas, l'histologie de ces rates "nues" sera celle d'un lymphome malin.

NB : En cas de splnectomie, quelle qu'en soit la raison, ne pas oublier la frquence du risque infectieux ultrieur (Overwhelming Post Splenectomy Infection), d'o la ncessit imprative de vacciner pralablement les patients vis--vis du pneumocoque et ultrieurement de traiter immdiatement par antibiothrapie tout pisode infectieux dbutant non expliqu.

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P. Feugier Question ECN n 332 Splnomgalies

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HEMATOLOGIE : MOTS CLES


Pr P. Feugier Question ECN n 316 - Hmogramme : indications et interprtation

Juin 2004

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P. Feugier Question ECN n 316 - Hmogramme : indications et interprtation

LEUCEMIE AIGU : LES POINTS IMPORTANTS

Limmense majorit des leucmies aigus lymphoblastiques sont idiopathiques. Importance croissante des leucmies aigus myloprolifratif, chimiothrapies mutagnes). myloblastiques secondaires (syndrome

Bien connatre la diffrence entre les leucmies secondaires aux alkylants, qui ont un dlai de survenue long (5 10 ans), avec des anomalies cytogntiques caractristiques (monosomie 7 5q-), et les leucmies secondaires aux inhibiteurs de la topoisomrase, le dlai de survenue est plus court (1 3 ans) avec, comme anomalie cytogntique caractristique, une anomalie 11q2-3. Le diagnostic repose sur lassociation de signes dinsuffisance mdullaire, de signes de prolifration, et dune altration de ltat gnral. Importance des douleurs osseuses chez lenfant (contre-indication formelle de la corticothrapie sans diagnostic). Le diagnostic est orient par la numration formule, montrant des signes dinsuffisance mdullaire (anmie + thrombopnie), associs des signes de prolifration (hyperleucocytose) avec leucoblastes sanguins. Le mylogramme permet le diagnostic de la leucmie aigu, de son type (lymphoblastique ou myloblastique) et de son sous-type cytologique, aid par lhistochimie. Il permet par ailleurs la ralisation dtudes cytogntiques qui ont une importance pronostique et diagnostique majeure (extrme gravit de la t(9;22)) dans les LAL. Ltude des transcrits (par ex : brc abl dans la LAL avec chromosome Philadelphie) complte ltude cytogntique et permet de suivre la maladie rsiduelle avec une sensibilit suprieure. Leucmie aigu lymphoblastique plus frquente chez lenfant que chez ladulte. Meilleur pronostic chez lenfant que chez ladulte (75 % de gurison contre 35-40 %). Importance des groupes pronostiques bass sur lge, le nombre de globules blancs et limmunophnotype et sur la cytogntique. Importance dmontre rcemment de la chimiosensibilit (rapidit de mise en rmission complte). Leucmie aigu lymphoblastique Traitement : Il sagit de chimiothrapies squentielles avec association de nombreuses drogues avec 3 phases (induction, consolidation, entretien) dune dure en moyenne de 2 ans. Leucmie aigu myloblastique : Plus frquente chez ladulte que chez lenfant. Frquence chez le sujet g. Pronostic : dpend de la forme cytologique et des anomalies cytogntiques (bon pronostic LAM 2 avec t(8;21), LAM 3 avec t(15;17), LAM 4 osinophile avec inv du 16) (mauvais pronostic LAM M5 M6 M7, LAM secondaire). Traitement : adapt lge et la forme cytologique (acide tout-trans-rtinoque dans les LAM 3). 2 phases : induction agressive , consolidation courte (2-3 mois). Amlioration des rsultats chez les sujets gs (+ de 60 ans). Indication des allogreffes gno-identiques dans les formes haut risque en 1re rmission complte chez les sujets de moins de 60 ans. RESULTATS : - enfants : 40 50 % de gurison - adultes moins de 60 ans : 30 40 % - plus de 60 ans : moins de 20 %

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P. Feugier Question ECN n 316 - Hmogramme : indications et interprtation

MYELODYSPLASIE : LES POINTS IMPORTANTS


Importance de la dfinition Importance de la classification, avec notamment les formes avec blastes et les formes sans blastes, dont le pronostic est trs diffrent. Mylodysplasie + blastes > 20 % = leucmie aigu myloblastique. Mylodysplasie = tat pr-leucmique. Maladie du sujet g (ge mdian 70 ans), de frquence croissante (augmentation de frquence des formes secondaires la radio-chimiothrapie). Diagnostic bas sur la numration formule plaquettes (diagnostic dune cytopnie avec anmie macrocytaire) et sur le mylogramme (diagnostic dune pancytopnie moelle riche mais dysplasique). Importance de la monocytose > 1x109/l = dfinition de la leucmie mylomonocytaire chronique. Importance pronostique et diagnostique de la cytogntique (anomalies clonales), gravit des formes avec monosomie 7 souvent secondaires, bon pronostic des formes avec syndrome 5q-. Diagnostic diffrentiel souvent difficile entre mylodysplasie, aplasie et syndrome myloprolifratif. Facteurs pronostiques : ge, nombre de blastes, nombre de lignes atteintes, type danomalies cytogntiques (formes secondaires). Score IPSS. Survie globale moyenne = 2 ans. Seul traitement curatif = allogreffe de moelle rserv aux sujets de moins de 55 ans. Sujets gs : traitement palliatif (confort de vie).

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P. Feugier Question ECN n 316 - Hmogramme : indications et interprtation

AGRANULOCYTOSE MEDICAMENTEUSE : LES POINTS IMPORTANTS

DEFINITION: Moins de 100 polyneutros avec respect des autres lignes, en dehors de toute chimiothrapie.

INCIDENCE : rare (augmente avec lge + de 70 ans).

MECANISME : - soit immuno-allergique avec dbut brutal, dose-indpendant, trs rare (ex : aminopyrine, pnicilline, anti-thyrodiens de synthse), - soit toxicit directe sur les cellules souches granuleuses, progressif, dose-dpendant, frquent (ex : Tgrtol, Dpakine), - soit par atteinte du micro-environnement mdullaire, progressif, frquence intermdiaire (ex : Lopril).

Drogues en cause par ordre de frquence : Anti-thyrodiens de synthse, Macrolides, Procainamide, Fiboran). CLINIQUE: - Forme immunologique : dbut brutal, syndrome fbrile svre + infection (pneumonie). - Forme toxique : dbut progressif, syndrome fbrile rare, diagnostic par NF systmatique.

Importance diagnostique et pronostique du mylogramme.

Evolution : gurison dans 90 100 % des cas (importance de la rapidit du diagnostic et de la prise en charge).

Prise en charge dans un milieu spcialis.

Imputabilit des mdicaments reposant sur 4 critres.

Traitement urgent. Importance de la prvention (NF systmatique si drogue risque).

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STRUCTURE DE L'HEMOGLOBINE
Pr P. Feugier Question ECN n 297 Orientations diagnostiques devant une anmie
Argumenter les principales hypothses diagnostiques et justifier les examens complmentaires pertinents Argumenter l'attitude thrapeutique dans les anmies carentielles et planifier leur suivi

4 molcules d'hme 4 chanes polypeptidiques de globine identiques2 2

I L'HEME
Union d'un atome de Fe et d'un cycle ttrapyrrolique (Protoporphyrine IX)
2

II LA GLOBINE
Plusieurs chanes de blobine : Chane : Chane non : Chane : Structure secondaire en hlice Structure tertiaire globulaire 146 acides amins 141 acides amins

III L'HEMOGLOBINE
- Ttramre - Chaque molcule fixe 4 molcules d'O2 sur le Fe - Le 2-3 diphosphoglycrate rgle l'affinit de l'hmoglobine pour l'O2

Fvrier 2009

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

Structure de la Globine (daprs A. LEHNINGER : Biochimie - Flammarion d. 1972)

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

Catabolisme des hmoglobines au cours de l'hmolyse physiologique


- Dure de vie : 120 jours - Hmolyse intratissulaire macrophages de la MO,du foie et dela rate - Hmolyse intravasculaire

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

Electrophorse de l'hmoglobine et variations physiologiques en fonction de l'ge

CHEZ L'ADULTE Hb A Hb A2 Hb 22 a22 22 97 % 2 3,5 % <1%

Variation physiologiques en fonction de l'ge

CHEZ LE NOUVEAU-NE Hb F Hb A Hb A2 80 20% non visible

Electrophorse de lhmoglobine sur actate de cellulose pH alcalin

The development of human hemoglobin chains

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MALADIE DE MINKOWSKI ET CHAUFFARD


(Sphrocytose hrditaire) Pr P. Feugier Question ECN n 297 Orientations diagnostiques devant une anmie
Argumenter les principales hypothses diagnostiques et justifier les examens complmentaires pertinents Argumenter l'attitude thrapeutique dans les anmies carentielles et planifier leur suivi

I TRANSMISSION
AD pntrance variable (75 %) Sporadique (25 %)

II PHYSIOPATHOLOGIE
Anomalie protique membranaire - ankyrine (30-45 % + spectrine) - spectrine (30%) gnes ANK1 SPTB - bande 3 (20 %)

Mutations

Anomalie de structure

ATPase

Flux

NA + intracellulaire

Sphrocytose (hyper hydratation)

Perte lambeaux P-lipidiques

Microsphrocytose irrversible

Phagocytes splno-hpatiques

Fvrier 2009

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

III CLINIQUE
Frquence : 1 3 / 5000 (Europe) Naissance adulte

60 70 % des cas phase svre nonatale (0-9 mois) puis amlioration spontane (80 % des cas) Evolution trs variable - asymptomatique - pousses paroxystiques avec ictre +/- splnomgalie +/- transfusion - crises rythroblastiques (Parvovirus B19) - lithiase biliaire - retard de croissance

IV DIAGNOSTIC
Microsphrocytose (90 %) non spcifique (A hmolytiques immunologiques (transitoires)) Surface membranaire GR en gradient osmotique (Ektacytomtrie ) = constant (N ns) fragilit GR en gradient osmotique (rsistance osmotique globulaire) = insconstant (25 % N ns) Constantes globulaires (charge globulaire Hb) % cellules hyperdenses CCHM (> 3,35 g / dl) ethb (> 3,4 g / dl) Etude des protines de membranes Squestration splnique (Cr 51)

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

V TRAITEMENT
Moyens

Splnectomie totale (clioscopie)


- + cholecystectomie (50 %) - prophylaxie infections germes encapsuls Pnicilline (5 ans / pubert !) Vaccinations (pneumocoque /Hib)

Risques Infections (AC antipolysaccharidiques) - germes Pnicilline-rsistant - compliance au traitement Athrosclrose ! HTAP !

Splnectomie partielle
hmolyse - maintien phagocytose

Mais Hmolyse modre persistante Lithiase Crises rythroblastiques

Indications < 5 ans


- Hmolyse svre (transfusions ) - Splnectomie partielle - Vaccins antipneumocoques conjugus : Heptavalent (Prvenar) + PentaHib

> 5 ans
- Formes symptomatiques

Gurison constante

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HEMOGLOBINOPATHIES
Pr P. Feugier Question ECN n 297 Orientations diagnostiques devant une anmie
Argumenter les principales hypothses diagnostiques et justifier les examens complmentaires pertinents Argumenter l'attitude thrapeutique dans les anmies carentielles et planifier leur suivi

ANOMALIES CONSTITUTIONNELLES DE L'HEMOGLOBINE


Quantitatives : Thalassmies Absence de synthse d'une ou plusieurs chanes de globine : et thalassmies Qualitatives : Autres Hmoglobinopathies en particulier Drpanocytose (hmoglobinose S) Synthse d'une hmoglobineanormale

LES FORMES MAJEURES


La thalassmie majeure Les syndromes drpanocytaires majeurs Retentissement svre, notamment anmie hmolytique (anmies hmolytiques constitutionnelles) Les thalassmies sont galement des dysrythropoeses (anmies microcytaires)

MALADIES GENETIQUES
Transmission autosomique rcessive Les homozygotes sont malades Les htrozygotes sont le plus souvent sains

PATHOLOGIES FREQUENTES A l'ECHELLE MONDIALE


Rpartition gographique initiale particulire Zones passes et prsentes d'endmie palustre Problmes de sant publique pour ces pays Diffusion rcente l'Europe de l'Ouest et l'Amrique du Nord Du fait des flux migratoires Drpanocytose : la plus frquente des Hbpathies me re 2 maladie monognique en mtropole aprs la mucoviscidose ( 4000 cas), 1 en Ile de France
Fvrier 2009

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

PRISE EN CHARGE DES FORMES MAJEURES : POINTS COMMUNS


Maladies chroniques Manifestations ds quelques mois de vie Ncessit traitement vie (sauf allogreffe CSH) Risque de retentissement : Scolaire, Psychologique, Socio-Professionnel, Familial Importance de l'information : De la famille puis de l'enfant qui grandit : orale et crite, rpte et adapte Sur les mcanismes, les manifestations, les traitements, les mesures prventives, les complications, l'esprance de vie, la transmission, les associations Maladies gntiques : - Enqute familiale Les 2 parents sont htrozygotes Etude de la fratrie Information de la famille largie - Conseil gntique Diagnostic prnatal possible pour les couples risque - Dpistage des htzygotes Chez les sujets risque (origine gographique) Maladies mconnues : - Importance information mdecins et personnel soignant - Intrt prise en charge des patients dans des centres spcialiss (nombre suffisant de patients) en collaboration avec le mdecin traitant

LES THALASSEMIES
Hb A = 2 2 Soit 2 chanes de globine et 2 chanes de globine Dfaut de synthse chaine thalassmie Dfaut de synthse chaine thalassmie

ORIGINE GEOGRAPHIQUE DES PATIENTS


thalassmie - Sud et Est de l'Asie - Afrique - Bassin Mditerranen thalassmie - Bassin Mditerranen - Moyen Orient - Sud et Est de l'Asie - Afrique, Antilles - En mtropole : - 400 cas de thalassmie majeure

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

LES THALASSEMIES, GENETIQUE


4 gnes sur chromosome 16 2 gnes sur chromosome 11 Ftus : 2 gnes sur chromosome 11 Hb F = 22 2 gnes sur chromosome 11 Hb A2 = 22

LES THALASSEMIES, GENETIQUE


Le plus souvent dltion 1 gne atteint 2 gnes atteints - cis - trans 3 gnes atteints 4 gnes atteints : +thal. htrozygote : thal. htrozygote : +thal. Homozygote : hmoglobinose H : hydrops ftalis

LES THALASSEMIES, GENETIQUE


Le plus souvent mutation, plus de 100 dcrites 1 gne atteint 2 gnes atteints : thalassmie htrozygote : thalassmie homozygote

2 phnotypes d'homozygotes - pas de synthse de chaine = thalassmie de la synthse de chaine = +thalassmie

AUTRES THALASSEMIES, GENETIQUE


- thalassmie - anomalies des 2 gnes voisins - E - thalassmie - double htrozygotie thalassmie et hmoglobinose E

TABLEAUX DES THALASSEMIES


+thalassmie htrozygote (1 gne atteint) - cliniquement et biologiquement asymptomatique - un petit % d'Hb Bart's (4) possible la naissance - ne peut tre affirm que par biologie molculaire thalassmie htrozygote et +thalassmie homozygote (2 gnes atteints) - clinique asymptomatique - un petit % d'Hb Bart's (4) possible la naissance - NF : discrte microcytose - lectrophorse de l'Hb : normale ou % A2

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

Hmoglobinose H (3 gnes atteints ) - clinique de thalassmie intermdiaire le plus souvent - NF : anmie modre - lectrophorse de l'Hb : prsence d'Hb H (4) Hydrops ftalis (4 gnes atteints) - anasarque fto-placentaire : dcs in utero ou la naissance - anmie intense, prsence d'Hb Bart's - intrt diagnostic prnatal si couple de parents porteurs chacun d'une thalassmie avec 2 gnes atteints

TABLEAUX DES THALASSEMIES


thalassmie htrozygote - le plus souvent porteur sain : thalassmie mineure (rarement tableau de thalassmie intermdiaire) - petite splnomgalie possible - NF : Hb N ou un peu , microcytose - lectrophorse Hb : Hb A2, mais peut-tre masque par une carence en fer, parfois % Hb F - apparition possible d'une surcharge en fer au cours de l'volution (hyperabsorption du fer), d'une lithiase biliaire pigm. - importance du conseil gntique thalassmie htrozygote - Idem mais % Hb A2 normal (pb diagnostic) thalassmie homozygote - tableau de thalassmie majeure le plus souvent = anmie de Cooley - clinique : dbut quelques mois de vie, pleur, ictre, HSM, hyperplasie os face (pas si traitement adapt) - radio : aspect en poils de brosse des os du crne corticales minces (pas si tt adapt) - hmato : anmie < 7g/dl, microcytaire, hypochrome bili. libre - lectrophorse Hb : Hb F, % Hb A2 N ou absence (thal) ou (+thal) Hb A thalassmie homozygote - tableau de thalassmie intermdiaire dans 5 10 % des cas - dfinition clinique : anmie moins importante et bien tolre pas de retentissement sur activit ludique ou scolaire ou dveloppement staturopondral anomalies morphologiques et splnomgalie discrtes possibles - pas de besoins transfusionnels au long cours - Hb > 7,5 g - lectrophorse : idem thalassmie majeure thalassmie homozygote - Idem clinique et traitement thalassmie homozygote E- thalassmie - patients d'origine asiatique - le plus souvent tableau de thalassmie intermdiaire, parfois tableau de thalassmie majeure

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

TRAITEMENT DE LA THALASSEMIE MAJEURE


Traitement conventionnel versus Allogreffe CSH 3 volets au traitement conventionnel - transfusions - chlation du fer - splnectomie

TRAITEMENT CONVENTIONNEL
Transfusions (rappel : prlvement sanguin pour bilan tiologique d'une anmie faire avant toute tranfusion) - ds que diagnostic de forme majeure Hb en permanence < 7 g Ou dformations crnio-faciales ou squelettiques - CGR dleucocyts phnotyps aprsRAI (importance GS avec phnotype tendu avant re 1 TS) - Objectif = Hb pr TS 10 g pour correction anmie, prvention dformations osseuses et HSM - toutes les 3 4 semaines - 15 20 ml/kg en HDJ - ne pas dpasser 14-15 g Hb post TS - TS prudente si atteinte cardiaque TS a transform pronostic vital thalassmie majeure. Les enfants ne meurent plus de cette maladie. Mais risque de complications des TS

COMPLICATIONS DES TRANSFUSIONS AU LONG COURS

Surcharge en fer
- foie, rate, glandes endocrines, cur - risque de complications ds la deuxime dcennie - ferritine : mthode la plus simple mme si ce n'est pas la plus prcise d'estimation de la surcharge > 1000 ng / ml : risque important de complications terme - autres mhodes : valuation surcharge sur IRM hpatique et cardiaque

Complications cardiaques - volution vers insuffisance cardiaque congestive - signes cliniques et ECG tardifs : chocardio rgulires Complications endocriniennes - thyrode, parathyrode, diabte - axe gonadotrope (corticotrope, somatotrope) Complications endocriniennes - thyrode, parathyrode, diabte Complications hpatiques - fibrose, cirrhose

Allo-immunisation

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

Erythrocytaire - pouvant poser de graves problmes transfusionnels - importance de la prvention Leucoplaquettaire - responsable de syndromes frissons temprature

Transmission virale
- HIV, hpatites (vaccination hpatite B) Chlation du fer - la dfroxamine (DESFERAL), commercialise depuis le milieu des annes soixante, restait jusqu' il y a peu, le traitement de rfrence. - commencer au bout d'environ un an de TS quand ferritine > 1000-1300 ng / ml - n'est efficace que par voie parentrale utlisation des pompes portables adaptes des injections SC domicile 10-12 h / j - posologie adapte l'ge : 30 mg / kg / j 3 ans, puis 50 mg / kg / j, rpartir sur 5 6 j / semaine - supplmentation en vitamine C amliore chlation Chlation du fer par Desferal - voie IV plus efficace. Utilisable le jour de la TS (1g/culot) ou en cures hospitalires de plusieurs jours fortes doses dans certaines indications - objectif chlation : ferritine < 1000 ng / ml coloration peau : bon reflet de la surcharge en fer - l'apparition du Desfera a considrablement modifi l'esprance de vie des thalassmiques qui auparavant dcdaient l'adolescence d'insuffisance cardiaque par hmochromatose. Ils atteignent et dpassent maintenant largement l'ge adulte. - Effets secondaires du Desferal intolrance cutane (voie SC), allergie complications oculaires complications auditives, acouphnes, vertiges, acuit auditive risque infection Yersinia atteinte osseuse si posologie trop importante chez petit enfant

Chlation du fer - chlateur oral : dfriprone (Ferriprox) commercialis deppuis 2000, mais efficacit moindre effets secondaires : arthralgies parfois svres, risque agranulocytose Etait rserv aux cas o Desferal non utilisable (ou non utilis) - depuis 12/2006, nouveau chlateur oral disponible : - (defrasirox) - une prise quotidienne - 20 mg / kg / j adapter ferritine jusqu' 30 mg / kg / j - surveillance fonction rnale (1/semaine, 1 mois, puis 1/mois) et hpatique (1/mois) - surveillance Oph et Orl (1/an) : Idem DESFERAL EXJADE, tolrance - troubles gastro-instestinaux : 26 % - rash cutan : 7 % - ractions dose dpendantes, lgres modres, gnralement transitoires - augmentation de la cratininmie de plus de 33 % : 36 % - dose dpendante transitoire chez 2/3 des patients (dose idem) - augmentation des transaminases : 2 % - Non dose dpendante EXJADE, efficacit - tude 107, phase III, thalassmies majeures - DF (290 patients) / EXJADE (296) - Evaluation surcharge par PBF

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

- Efficacit comparable pour posologie > ou = 20 mg / kg / j La splnectomie - pratiquer si apparat un hypersplnisme de la splnomgalie des besoins transfusionnels > 200-220 ml / kg / an parfois leuco-thrombopnie - accompagner d'une prvention vis vis des infections pneumocoque : vaccin, pnicillinothrapie au long cours

ALLOGREFFE DE CSH DANS LA THALASSEMIE MAJEURE


Seul traitement curatif actuellement possible 1500 greffes pratiques dans cette indication depuis 1982 (moelle, cordon) A proposer systmatiquement si donneur sain HLA identique dans la fratrie , eu gard la lourdeur et aux risques du traitement conventionnel Cryconserver sang cordon quand ATCD enfant atteint dans une famille Diagnostic implantatoire ? A pratiquer le plus tt possible Pas d'HM, ni fibrose hpatique, chlation rgulire sans vnement Risque gonadique 95 % de survie et 90 % de survie

cryoconservation tissu ovarien ou testiculaire

Dans l'avenir, greffe avec donneur non apparent ?

LA DREPANOCYTOSE
Sickle cell disease, anmie falciforme Due la prsence d'hmoglobine S, consquence d'une mutation unique sur le gne (chr. 11) Dans certaines circonstances (hypoxie), cette Hb anormale dformation du GR en faucille (drpanocyte). Maladie rhologique Syndromes drpanocytaires majeurs (SDM) - drpanocytose homozygote (S/S) - association S/ thalassmie (S/thal et S/+thal) - association drpanocytose hmoglobinose C (S/C) va polymriser

LA DREPANOCYTOSE - TABLEAU CLINIQUE


En France, les patients sont originaires essentiellement d'Afrique Noire, des Antilles et du Maghreb Association possible avec enzymopathie dficit en G6PD Les htrozygotes (trait drpanocytaire A/S) sont sains, mais pisodes de dglobulisation, d'infarctus splniques possibles lors hypoxie majeure (> 3500 m altitude, plonge en apne) Les homozygotes et les autres SDM prsentent des formes de gravit variable - d'un sujet l'autre (y compris dans la mme famille) - au cours du temps chez le mme sujet Facteurs pronostiques mal connus Facteurs modulateurs : thal, Hb F, type de SDM, haplotype Facteurs de gravit : - Hb < 7g. dactylite < 1 an, hyperleucocytose

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

- Hb < 7g. thrombocytose - Hb < 7. VGM > 80 Manifestations cliniques de trois ordres : anmiques, vaso-occlusives, infectieuses. Maladie polymorphe Histoire naturelle de la maladie : 4 priodes - Nonatale, asymptomatique (Hb F), importante pour organiser la prvention depuis 1996 en mtropole, dpistage nonatal J3 chez les enfants risque de par leurs origines gographiques - 5 premires annes de vie : risque important de mortalit : anmie aigu, infection grave, crises douloureuses particulires : pieds-main (dactylite ) - Seconde enfance, adolescence : crises douloureuses au 1 plan, accidents occlusifs graves possibles ainsi que lithiase biliaire - Age adulte : diminution des pisodes aigus, complications dgnratives chroniques d'origine ischmique
er

LA DREPANOCYTOSE - DIAGNOSTIC
Repose sur l'lectrophorse de l'Hb - Absence d'Hb A dans les formes S/S, S/thal et S/C - Faible % d'Hb A dans les formes S/+thal - HB A remplace par de l'HB S (test d'Itano) - S'y ajoute part gale de l'Hb C dans les formes S/C - On retrouve de l'Hb F et de l'Hb A2 - L'anmie est variable, rgnrative, normochrome, normo ou microcytaire. On retrouve des drpanocytes? - La bilirubine libre est augmente.

LA DREPANOCYTOSE PRISE EN CHARGE


Surveillance de l'tat basal + mesures prventives - Prise en charge des complications aigus et chroniques - Prise en charge des situations risque : anesthsie, grossesse Surveillance de l'tat basal - A dbuter idalement ds 1res semaines de vie la suite d'un dpistage nonatal - 1res manifestations cliniques possibles ds 3 mois - Prise en charge prcoce rduction significative mortalit, sinon importante, des 5 premires annes - Consultations systmatiques : tous les 2-3 mois < 2 ans puis 2 4x/an surveillance clinique et paraclinique rappel des mesures prventives Mesures prventives - Prvention des infections Pnicillinothrapie au long cours : 100 000 UI/ kg / j 10 kg puis 50 000 UI / kg / j, en deux prises, au moins 5 ans vaccinations habituelles +hpatite B, pneumocoque, grippe prophylaxie du paludisme si sjour en zone d'endmie toute hyperthermie consultationn mdicale = hospitalisation - Prvention des crises vaso-occlusives = suppression des facteurs de falciformation : hypoxie, acidose, froid, dshydratation, hyperthermie, stase vasculaire, stress, efforts dyspnisants assurer un large apport en boissons

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

viter fatigue, variations de temprature, altitude > 1500 m, avions non ou mal pressuriss, sports violentset comptitions administrer antipyrtique si fivre dpister pathologie ORL hypoxmiante - Prvention des anmies aigus prvention secondaire : apprendre aux parents palper la rate augmentation brutale de la rate = hospitalisation en urgence supplmentation en acide folique car besoins accrus en raison de l'hyperactivitmdullaire

LA DREPANOCYTOSE PRISE EN CHARGE DES COMPLICATIONS AIGUS


Le pronostic vital peut tre mis en jeu en quelques heures - possibilit d'associations ou de successions de plusieurs complications - anmie aige : l'anmie chronique drpanocytaire = 7-8 g n'est pas une indication transfusionnelle majoration aigu de l'anmie chronique possible dans 3 situations : squestration splnique, rythroblastopnie, hyperhmolyse - squestration splnique aigu = urgence transfusionnelle nourrisson et petit enfant anmie svre, brutale, < 4g Hb volumineuse splnomgalie - rythroblastopnie (parvovirus B 19) transfusion - hyperhmolyse lors infection ou crise douloureuse transfusion discuter Ne pas remonter l'Hb au-dessus du taux habituel du patient - Infections : 1 cause de mortalit de l'enfant drpanocytaire fivre 38,5 : hmoculture PL puis ABthrapie - Mningites et septicmies pneumocoques, hmophilus, salmonelles... : antibiothrapie, hyperhidratation (2,5 l/m2) - Pneumopathies : pneumocoques, hmophilus, microplasme : 2 antibiothrapie, hyperhidratation (2 l/m2), O hypoxie svre persistante change transfusionnel dans l'hyptohse d'un infarctus pulmonaire - Ostomylites salmonelles. staphylocoques : diagnostic diffrentiel difficile avec infarctus osseux scinti osseuse n'est dterminante que si prcoce hyperhydratation,antalgiques, au moindre doute antibiothrapie
re

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

- Accidents vaso-occlusifs - Crises douloureuses osseuses, abdominales, dactylite chez nourrisson, douleurs souvent trs intenses hyperhydratation antalgiques de palier III si ncessaire (EVA) AINS TS ou change TS si persiste, pour % HbS - Crises douloureuses svres itratives traitement au long cours : Hydrea / changes TS - Accidents vaso-occlusifs graves : urgence thrapeutique - AVC 5 10 % des enfants drpanocytaires, ge moyen : 7 ans facteur prdictif : vitesses circulatoires DTC prvention suspicion AVC change transfusionnel en urgence risque rcidive lev allogreffe CSH si donneur dans fratrie ou programme transfusionnel au long cours par HbS < 30 % - Accidents vaso-occlusifs graves - Syndromes thoraciques aigus (cf pneumopathies) survenue d'un STA doit faire discuter ttt prventif au long cours par Hydrea car risque de rcidive lev - Le priapisme sans rapport avec pubert souvent prcd de priapisme intermittent : Effortil risque impuissance secondaire priapisme > 1 h : auto-injection Effortil priapisme > 3 h : change transfusionnel drainage corps caverneux - Thrombose rtinienne : change tranfusionnel - Ncrose papillaire rnale : repos, hydratation

Insuffisance hpatique aigu ishmique Ncrose mdullaire tendue (pancytomie)

LA DREPANOCYTOSE PRISE EN CHRONIQUES

CHARGE DES COMPLICATIONS

- Lsions "dgnratives" d'origine ischmique Complications de l'anmie hmolytique : lithiase biliaire pigmentaire, ulcres de jambe Complications des transfusions - Rtinopathie Surveillance rgulire par angiographie rtinienne Phocoagulation laser empche volution vers ccit - Complications squelettiques Ostoncrose tte fmorale Traitement par dcharge chez l'enfant Chirurgie conservatrice chez l'adulte

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

- Complications cardiaques Cur anmique, CPC, myocardiopathie Insuffisance cardiaque : programme transfusionnel - Insuffisance rnale Nphropatie glomrulaire : cause majeure mortalit adulte Programme transfusionnel Hmodyalise greffe rein - Lithiase biliaire Chirurgie clioscopique froid mme si asymptomatique

LA DREPANOCYTOSE PRISE EN CHARGE DES SITUATIONS A RISQUE


- L'anesthsie Information de l'anesthsiste Eviter facteurs de falciformation Prophylaxie anti-infectieuse Prparation transfusionnelle - La grossesse Du risque maternel et ftal Prise en charge multidisciplinaire Discussion programme transfusionnel (transfusion simple ou change)

ALLOGREFFE DE CSH DANS LA DREPANOCYTOSE


- Seul traitement curatif actuellement - 200 allogreffes ralises dans cette indication - En cas de donneur HLA identique dans la fratrie - A proposer aux formes graves de drpanocytoses de l'enfant vasculopathie crbrale avec ou sans AVC (DTC, angio/ITM) chec Hydrea (STA, crises douloureuses svres rptition) indication programme TS au long cours osteoncroses multiples polyimmunisation antirythrocytaires (retour au pays) - Rsultats 90 % de survie, 80-85 % sans vnement meilleurs rsultats si enfant jeune stabilisation ou lsions risque gonadique

- Idal : slectionner le plus tt possible les patients haut risque pour proposer l'allogreffe de CSH avant la survenue de squelles dfinitives prise en compte des facteurs modulateurs et des facteurs de gravit surveillance rgulire par DTC IRM partir de 1 an

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

CONCLUSION
Ces dernires dcennies, les progrs dans la prise en charge de la thalassmie et de la drpanocytose ont permis d'amliorer considrablement l'esprance de vie deces patients qui atteignent maintenant l'ge adulte. Les familles puis les patients doivent en tre informs pour une insertion sociale de qualit. Les contraintes thrapeutiques lies la thalassmie restent nanmoins lourdes. Les drpanocytaires sont exposs en permanence la survenir d'accident aigus. Actuellement, le seul traitement curatif est l'allogreffe de CSH en cas de donneur HLA identique dans la fratrie. Dans ce cas, ce traitement doit tre propos systmatiquement dans la thalassmie et dans les formes graves de drpanocytose.

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ANEMIES HEMOLYTIQUES
Pr P. Feugier Question ECN n 297 Orientations diagnostiques devant une anmie
Argumenter les principales hypothses diagnostiques et justifier les examens complmentaires pertinents Argumenter l'attitude thrapeutique dans les anmies carentielles et planifier leur suivi

I MECANISME
Raccourcissement de la dure de vie du GR < 120 jours

Hypercatabolisme de l'Hb

Hmolyse intravasculaire

A HEMOLYSE INTRATISSULAIRE
Macrophages (foie rate)

HypercatabolismeHb

Bilirubine libre

B HEMOLYSE INTRAVASCULAIRE
Isole ou associe hmolyse intratissulaire (massive) HB circulatoire fixation haptoglobine Haptoglobine Complexe Hb Haptoglobine Macrophages Haptoglobine Consommation Albumine Mthmalbumine Hb Plasma Urines
Fvrier 2009

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

C MECANISMES DES HYPERHEMOLYSES Anomalies constitutionnelles ou acquises Origine extra ou intracorpusculaire 1) Forme anormale
Plasticit Rtention petits vaisseaux (rate)

A. Constitutionnelles Sphrocytose Elliptocytose Drpanocytose

Acquises Schizocytose

2) Membrane anormale
Surface altre "reconnue" par macrophages Phagocytose GR + AC H immunes Inclusions + GR Corps de Heinz Dficits enzymatiques Plasmodium Intoxications Complment + GR Hmolysine M. Michell

AC non Agglutinants

AC Agglutinants

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

3)

Rsistance GR

rate

A. mtaboliques enzymatiques Sphrocytose hrditaire

4)

Mb GR rompue brutalement
Fracture mcanique Agression chimique Agression mcanique

II CLINIQUE
Anmie NN (ou macrocytaire) Rgnrative ( Bilirubine libre +/Haptoglobine LDH / Hbmie / Hburie rticulocytes)

Lithiase vsiculaire "pigmentaire" (A. constitutionnelles) Ulcres de jambes Consquences de l'hmochromatose secondaire Consquences de l'hypoxie chronique Consquences de l'hyperplasie rythroblastique prolonge

III HEMOLYSES IMMUNOLOGIQUES


A ISO-IMMUNES
Ac Ag tranger

Transfusion rcente

Maladie hmolytique prinatale

Gr transfuss reconnus Par Ac naturels ou acquis

Ac mre

Ag ftus (pre) (Rh)

B AUTO-IMMUNES
Ac Ag normal GR

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

C IMMUNO-ALLERGIQUES
Fixation (Ac + Ag) + GR (substrat passif)

Allergnes (Pnicilline) quinine

Sulfamides Rifampicine

DIAGNOSTIC
COOMBS Direct + Iso Immune Circonstances Auto Immune Elution de l'AC + (IgG + C)

IMMUNO-ALLERGIE

Circonstances Pnicilline Quinine Sulfamides Rifampicine

Elution - (c) + Coombs indirect Srum patient (+ allergnes) + GR tmoins

IV AH AUTO-IMMUNES
A ETIOLOGIES
LLC, LMNH, Waldenstrm LE, sclrodermie Viroses (MNI, CMV) (IgM / IgG anti-I) Mycoplasme (IgM Polyclonale anti-I) Hpatite virale Infections rhino-pharynges virales (enfant) (IgG anti-P + C) Cirrhose Tr ovaire Toxiques (Aldomet, Levodopa, Ponstyl) 50 % idiopathies Maladie chronique des AF (IgM monoclonales anti-I) Auto-immunisation isole(IgG ou IgM ou C ou mixte)

B CLINIQUE
Hmolytique aigu ou chronique Agglutinines froides NF 37C GS difficile (aggl spontane)

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

C DIAGNOSTIC
COOMBS Direct + Nature Ac IgG ou IgM +/- C Spcificit (lution) Anti-I/i Anti Rh Anti P

C EVOLUTION TRAITEMENT
AHAI aigu virale ou mycoplasme Gurison spontane +/- corticothrapie Formes chroniques Kc ovaire + mdiaments Gurison aprs cause

Hmopathies malignes Corticothrapie +++ Grave Persistant aprs RC LMNH LCC corticodes mal tolrs Splnectomie

LE Evolution (+ / - Thrombopnie) // LE

Maladie chronique des AF IgM monoclonales anti-I actives froid

+/Hmopathies lymphodes

Acrosyndrome Ncroses extrmits Cloraminophne + / Plasmaphrses +/ Abstention

Waldenstrm

AHAI idiopathiques F aigu Gurison spontane + Cs F chronique (IgF ou mixtes) Pr Idiopathiques Corticodes (1,5 2 mg/Kg/j) prolongs 1 mois + / - Splnectomie + / - I suppresseurs

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

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ANEMIES FERRIPRIVES
Pr P. Feugier Question ECN n 297 Orientations diagnostiques devant une anmie
Argumenter les principales hypothses diagnostiques et justifier les examens complmentaires pertinents Argumenter l'attitude thrapeutique dans les anmies carentielles et planifier leur suivi

La plus frquente des anmies


30 % de la population (500 x 106)

Pays dvelopps 8%

Pays sous dvelopps 51 %

La plus frquente des anmies : 30 % de la population (500 x 106)


- Pays "dvelopps" - Pays "sous-dvelopps" 8% 51 %

Fvrier 2009

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

I CARENCES MARTIALES (JO 12/07/98) Anmie microcytaire


Hb < 130 g/l < 120 g/l < 110 g/l < 135 g/l < 110 g/l < 120 g/l > 703 < 733 < 803 chez l'homme chez la femme chez la femme enceinte naissance 0 6 ans 6 14 ans VGM < 2 ans 2 6 ans 6 14 ans + adulte

Enfant

VGM

Constitution de lanmie ferriprive


Rserves tissulaires infracliniques Ferritinmie Fer srique +CS = nl Hb =nl Capacit saturation transferrine Ferritinmie Fer srique + CS = nl Hb =nl Insuffisance de synthse Hb Hb + Mitoses rythroblastiques Microcytose GR = nl

Anmie hypochrome microcytaire Hb GR

Anmies hyposidrmiques Frquence +++


Physiopathologie o Pertes excessives en fer Hg distillantes +++ Hmolyses intravasculaires chroniques o Insuffisances d'apport Nourrissons Femmes enceintes o Malabsorptions Gastrectomies Pica Maladies inflammatoires du grte

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APPORTS ALIMENTAIRES
FER NON HEMINIQUE = inorganique (2/3 apports)
FER HEMINIQUE = inorganique (1/3 apports)

. Lgumes verts, crales, produits laitiers . Biodisponibilit < : - 2 15 % absorption - dpend de la nature du repas

. Hb ou myoglobine des produits carns / poissons (Foie +++) . Biodisponibilit > : - 20 40 % absorption

APPORTS ALIMENTAIRES Fer = 15 20 mg/24 h . FACTEURS FAVORISANTS : - Fer h Fer non H - Acides ascorbiques Agents solubilisants le fer (AA, sucres) . FACTEURS INHIBANTS : - Chlateurs - Tannates (caf, th) - Phytates, uf

ABSORPTION DUODENALE : 10 % quantit ingre = 1 2 mg/24 h

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

Hg distillantes Principales tiologies

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

ORL Rnales

Epistaxis rptes (Rendu Osler) Hmaturies Maladie de Berger Hmodialyse Hmosidrose Mnomtrorragies (fibromyomes) rgles abondantes Mnomtrorragies (fibromyomes)

Pulmonaires Gnitales o Organiques o Fonctionnelles Gnitales o Organiques

Digestives Hmorragies (+/- Tr hmostase) Hernie hiatale (F > 50 ans) Gastrite Hg (alcool / AINS) Hmorrodes Ulcre gastro-duodnal Recherche de sang dans les selles Gastrectomiss Bilan endoscopique +++ Cancers digestifs (gastrique + colon D) Parasitoses (ankylostome Bilharziose) Diverticule Meckel(enfant) Coureurs de fond Souvent bilan ngatif Traitement d'preuve A rpter Syndrome de Lasthnie de Ferjol

Insuffisances d'apport
Nourrissons (> 6 Besoins 6 mg/j (0,75 mg de fer absorb)
me

mois) Prmaturs / jumeaux Hg prnatales me Rgime lact prolong (6 mois)

Adolescent (12 16 ans) Forte croissance +/- rgles Grossesse (3 Multipares


Diagnostic diffrentiel = hmodilution physiologique
me

trimestre) Pertes de fer importantes Apports au ftus (500 700 mg) Hg dlivrance (200 mg) rserves (4
me

mois) +

absorption

Allaitement (Bilan quilibr) Tous les ges Carence alimentaire globale Rgimes fantaisistes

Malabsorptions
Perversions alimentaires (Pica) Malabsorption du grle (fistules, M Whipple, Crohn, RCH, maladie cliaque) Erreurs alimentaires

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

II CLINIQUE
Syndrome anmique Signes de sidropnie Bien tolr Cheveux cassants Ongles aplatis fragiles : kolonychie Lvres sches + fissures Glossite athrophique Atrophie muqueuse gastrique Thromboses veineuses Retard staturo-pondral Infections Retard cognitif

III BIOLOGIE
NF Plaquettes Hb GR +/3) Microcytose (VGM < 80 Valeurs nourrissons ++ Thrombocytose modre Fer srique + CS transferrine Coefficient saturation (< 10 %) Ferritine

IV FRAGMENT SOLUBLE DU RECEPTEUR DE LA TRANSFERRINE


Domaine N terminal cytoplasmique du rcepteur de la transferrine circulant dans le plasma Reflte la quantit totale de rcepteur Tf (80 % dans molle rythrode) Rcepteur soluble Tf = Activit mdullaire rythrocytaire

Hyperplasie

Hypoplasie

Hmodialyse chronique + Carence en fer non augmente si inflammation

Aplasie IRC

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

V DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL Anmies des maladies chroniques (Inflammatoires) (Perturbation du rgime du fer)

Dfaut biosynthse des protoporphyrines


Intoxication au plomb Carence Vit B6 Anmies sidroblastiques par dficit enzymatique (acide aminolvulinique synthtase) Plombmie + urie

Dfaut de synthse de la globine


thalassmie thalassmie Htrozygote Electrophorse hmoglobine Hb A2 3,5 %

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

VI TRAITEMENTS
Etiologique Substitutifs Nourrissons 5 10 mg / kg / j) Adultes 150 200 mg/j en 2 prises hors repas (fer mieux absorb dans estomac vide)

Doses

Formes : sels ferreux solubles


Meilleure absorption Sulfate (Tardyferon (cp 250 mg)) Succinate (Inofer)(cp 100 mg)) Gluconate (Losferon (cp 80mg)) Fumarate (Fumafer (cp 200 mg)) Ascorbate (Ascofer (gl 245 mg)) Ferdrate (Ferrostane (c c 34 mg))

Dure

Restauration des rserves en fer Crise reticulocytaire (J10) Normalisation Hb (J30) Poursuite traitement 2 3 mois Contrle ferritine l'arrt du traitement

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

Si chec

1 Observance du traitement ! 2 Cause non traite 3 Erreur diagnostic 4 Association une autre tiologie 5 Malabsorption du fer . Maladie intestinale . Erreurs alimentaires (phophates, phytates, th, lait, ufs, ttracyclines, chlateurs, carence vitamine C)

Effets indsirables Intolrance digestive (nauses, diarrhe) Formes liquides

VII BILAN DU FER


Alimentation Homme adulte Pertes sanguines Si carence en fer Homme adulte Femme adulte 15 mg Fer / jour 1 mg absorb

stock mobilisable de fer = 1 g 10 20 ml sang 5 -10 mg pertes Fer

absorption intestinale (max : 3 4 mg/j) pertes 12 mg/j (peau intestin urines sueur) pertes 15 mg/mois (menstruations = 2 - 3 mg/j)

Autres traitements
Fer injectable 2 mg / Kg injection IV Indications rares (mauvaise compliance, malabsorption, dficit profond, gastrectomie)

Toxicit Choc anaphylactique (rare) Fivre Pigmentation cutane Transfusions : trs rares anmies profondes et mal tolres (sujets gs, polypathologie, I coronariens...)

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P.Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

VIII EXEMPLE FEMME EN PERIODE D'ACTIVITE GENITALE

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ANEMIES DEFINITION, ARBRE DECISIONNEL


Pr P. Feugier Question ECN n 297 Orientations diagnostiques devant une anmie
Argumenter les principales hypothses diagnostiques et justifier les examens complmentaires pertinents Argumenter l'attitude thrapeutique dans les anmies carentielles et planifier leur suivi

I DEFINITION
Diminution du taux dhmoglobine Normales 13 g/dl 12 g/dl 11 g/dl 14 g/dl 11 g/dl 10,5 g/dl M F Sujet g N N Enfants < 7 ans Femme enceinte

Sans anomalie des leucocytes et des plaquettes

II FAUSSES ANEMIES PAR HEMODILUTION


Grossesse (2me trimestre) Vol plasmatique > Vol globulaire anmie si : Hb < 10,5 g/dl (si normochrome et monocytaire Splnomgalie importante (hypersplnisme) Gammapathie monoclonale (IgM Waldenstrm) Insuffisance cardiaque

III SYMPTOMES LIES A LANEMIE


Anmie chronique Pleur cutane et muqueuse Polypne - Tachycardie deffort Asthnie deffort Polypne permanente + Tachycardie S. Systolique anorganique Oedmes membres infrieurs Cphales, vertiges, acouphnes, mouches volantes

Anmie aigu Mmes symptmes (+ intenses) Collapsus, soif intense

Fvrier 2009

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P. Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

IV CLASSIFICATION
Diagnostic
1. VGM 2. Rticulocytes 3. Dosages
Hmolyse intravasculaire Hbmie / Urie Hmolyse Carence en fer

Microcytaire < 80 3 Macrocytaire > 100 3 Normocytaire < 80

Rgnratif

120 G/l

Argnratif < 120 G/l

Bilirubine libre " LDH + Coombs direct Haptoglobine " Ferritine - Fer srique + CSS

Percentiles Tranches d'ges n

Hommes
2,5 50 97.5 n

Femmes
2,5 50 97.5

4-10 ans 11-14 ans 15-18 ans 19-25 ans 26-35 ans 36-45 ans 46-55 ans 56-65 ans > 65 ans Total TOTAL

60 48 42 44 57 114 74 51 21 511

77,8 78,2 80,4 80,0 80,9 83,4 83,0 84,5 86,1 79,5

82,60 85,30 89,10 88,85 89,9 90,90 92,65 93,20 93,5 89,60

89,9 90,5 93,5 96,7 99,9 98,5 104,1 101,8 99,2 99,5 944

64 69 45 35 47 80 41 39 13 433

78,00 76,60 75,20 75,30 73,10 75,35 86,40 68,50 80,30 76,10

84,0 87,4 88,5 87,60 91,0 91,1 91,3 91,8 91,1 89,1

89,5 98,4 96,8 97,9 99,2 99,2 99,3 102,5 97,2 98,3

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P. Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

Classification selon la taille des globules rouges

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P. Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

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P. Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

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P. Feugier Question ECN n297 Orientations diagnostiques devant une anmie

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ADENOPATHIE SUPERFICIELLE
Pr P. Feugier Question ECN n 291
Argumenter les principales hypothses diagnostiques et justifier les examens complmentaires pertinents

I - DEFINITION
Adnopathie : ganglion lymphatique > 1 cm de grand axe, dont la taille tend spontanment augmenter au cours du temps.

II RAPPEL ANATOMIQUE
Des diffrents gtes ganglionnaires cliniquement accessibles. q.s.

III DIAGNOSTIC POSITIF ET ETIOLOGIQUE


Il faut dabord carter ce qui nest pas une adnopathie (ganglion physiologique, lipome, hernies, hidrosadnites, ) grce la clinique en saidant si besoin dun examen chographique. Linterrogatoire notera ensuite les antcdents du patient : notion de cancer ou de lymphome, dexrse cutane (mme ancienne), de voyages rcents en zone de parasitose, de promenades en fort, liste de mdicaments pris au long cours, allergie connue, activits professionnelles, jardinage, tat vaccinal, facteurs de risque de MST, suivi dentaire, tabagisme, alcoolisme, Il faut galement rechercher dventuels signes gnraux (fivre, amaigrissement, prurit, ) et les quantifier. Lexamen clinique recherchera lexistence dadnopathies dans lensemble des aires ganglionnaires superficielles ainsi quune ventuelle hpatomgalie ou splnomgalie. Un schma doit tre ralis. Il value la consistance, le nombre, le caractre mobile ou douloureux des adnopathies, leur mobilit, leur vitesse dinstallation. Il sera complet, orient par un ventuel point dappel.

Mise jour : mai 2011

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P. Feugier Question ECN n 332 Splnomgalies

A lissue de cette tape clinique, des examens complmentaires sont raliss, le plus souvent orients par les rsultats de la premire tape. En cas dadnopathie isole (ou regroupes au sein du mme territoire), il faut rechercher une pathologie dans le territoire de drainage correspondant. Le caractre chaud douloureux mobile doit faire rechercher une cause infectieuse. Les microorganismes responsables sont nombreux quils soient dorigine bactrienne (staphylocoque, streptocoque, brucellose, leptospirose, syphilis, tuberculose, maladie des griffes du chat.), virales (rougeole, rubole, MNI, adenovirus, VIH,) ou parasitaire (leishmaniose, toxoplasmose,). Labsence de contexte infectieux doit faire voquer une cause tumorale. Si il ny a aucun lments dorientation, il faut complter le bilan en ralisant un hmogramme avec frottis, un bilan inflammatoire, une radiographie pulmonaire, une recherche de BK, des srologies virales (VIH, MNI) ; enfin une cytoponction avec analyse microbiologique et cytologique peut orienter vers un diagnostic. Mais ngative, elle nlimine rien surtout en cas de suspicion de malignit o une biopsie doit venir confirmer ce diagnostic. Lattitude est proche en cas de polyadnopathies mme si la rpartition des tiologies est diffrente. Les polyadnopathies dorigine infectieuse sont souvent virales (MNI, VIH ). Sinon, les causes malignes (lymphomes, leucmie lymphode chronique, tumeurs solides) ou les maladies de systme doivent tre voques. En cas de ngativit, il faut surveiller le patient et refaire le point quelques semaines plus tard. Si besoin seront raliss un scanner ou un morphoTEP avec injection, surtout en cas de suspicion de lymphomes. Une biopsie (par un chirurgien ou radioguide) est systmatiquement propose si ladnopathie ou les adnopathies persistent au del dun mois. Une attention toute particulire doit tre porte aux conditions de prlvements et lacheminement vers le laboratoire danatomopathologie.

IV DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE
A ADENOPATHIE ISOLEE (le plus souvent cervicale)
Penser avant tout rechercher une cause loco-rgionale : Infectieuse : angine, abcs dentaire, furoncle, zona, plaie surinfecte, chancre syphilitique, maladie des griffes du chat... Noplasique : exemple : Si adnopathie cervicale : K. ORL+++, thyrodien. Si adnopathie axillaire : K du sein++. Cas particulier du ganglion de Troisier (adnopathie sus-claviculaire gauche interne) : souvent mtastase d'un EOA sous-diaphragmatique : penser avant tout K. digestif ++. Si aucune cause locale n'est retrouve la biopsie est indispensable : Hodgkin, lymphome malin, B.B.S., tuberculose)

B POLYADENOPATHIES

Le contexte clinique peut parfois les expliquer : maladie lupique, maladie de Still, polyarthrite rhumatode, maladie de Behcet. La numration formule sanguine a un bon "rapport qualit prix" : o Elle permet parfois elle seule de faire le diagnostic : leucmie aigu, leucmie lymphode chronique, syndrome mononuclosique (faire srologies la recherche de l'agent causal : EBV, CMV, toxoplasmose). o Elle montre des anomalies vocatrices : leuconeutropnie de la brucellose, des affections virales, de la primo infection VIH (souvent associe une thrombopnie).

Si la numration formule est normale, il faut biopsier l'une de ces adnopathies : Hodgkin, lymphomes, B.B.S. (et de prfrence pas dans la rgion inguinale).

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P. Feugier Question ECN n 332 Splnomgalies

V CAS PARTICULIERS DES ADENOPATHIES PROFONDES


Gnralement mises en vidence dans le cadre du bilan d'extension (scanner ou de plus en plus souvent morpho TEP avec injection, notamment si un lymphome est suspect) d'une pathologie tumorale ganglionnaire rvle par une adnopathie superficielle (Hodgkin, LNH), elles sont parfois dcouvertes de faon fortuite (RP systmatique) ou peuvent tre rvles par un tableau de compression : compressions cave-suprieure, bronchique, oesophagienne, nerveuse du syndrome de compression mdiastinale, oedmes des membres infrieurs en cas d'adnopathies lombo-aortiques ou iliaques. S'il n'existe pas d'adnopathies superficielles susceptibles d'tre biopsies, un prlvement pour tude histologique d'une de ces adnopathies profondes est gnralement ncessaire. De plus en plus souvent, la chirurgie peut tre vite grce aux techniques de radiologie interventionnelle qui permettent d'effectuer sous contrle tomodensitomtrique des ponctions biopsies transparitales.

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MALADIE DE KAHLER
Pr P. Feugier Question ECN n 166 - Mylome multiple des os
Diagnostiquer un mylome multiple des os

I DEFINITION
La maladie de Kahler ou mylome multiple (M.M.) des os est une prolifration maligne de la moelle osseuse, s'accompagnant habituellement d'une hyperproduction d'une immunoglobuline monoclonale. Cette maladie est gnralement fatale.

II EPIDEMIOLOGIE
Elle affecte l'adulte dans la 2me moiti de la vie (95 % des patients sont gs de plus de 40 ans, la plus grande frquence se situant vers 60 ans) avec une lgre prdominance masculine. Il n'y a pas d'tiologie connue. Cest une maladie rare reprsentant 1% de lensemble des cancers. Elle peut tre prcde dune gammapathie monoclonale de signification indtermine (MGUS en anglais) dont 10% environ volueront au cours de leur vie vers un vritable mylome.

III PHYSIOPATHOLOGIE +++


La prolifration plasmocytaire - Entrane une destruction osseuse par scrtion d'une cytokine qui active les ostoclastes. - Etouffe les cellules hmatopotiques normales. - Scrte une immunoglobuline monoclonale. Un M.M. peut donc se prsenter sous 3 formes cliniques parfois associes : - forme rhumatologique - forme hmatologique - forme biochimique.

IV SIGNES CLINIQUES
Il peut sagir dune dcouverte systmatique sur un bilan biologique (gammapathie monoclonale). Le patient peut aussi se prsenter avec des symptmes non spcifiques d'une baisse de l'tat gnral lie une anmie ou des douleurs mal systmatises.
Mise jour : Mai 2011

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P. Feugier Question ECN n 166 Mylome multiple des os

Forme osseuse ou rhumatologique : - douleurs osseuses, en particulier au niveau des os plats soumis des contraintes physiques (vertbres ++ rachialgies, ctes) ; ces douleurs peuvent persister au repos (ce ne sont pas des douleurs mcaniques). - fractures spontanes (lies un traumatisme minime), tumeurs osseuses. - hypercalcmie (urgence thrapeutique) - compression mdullaire qui est une urgence thrapeutique (IRM mdullaire, avis neurochirurgical puis dcompression chirurgicale ou radiothrapie en urgence) Forme hmatologique avec les signes dinsuffisance mdullaire Forme biochimique : hyperprotidmie responsable dune hyperviscosit insuffisance rnale (urgence thrapeutique) a) Tubulaire Tubulopathie par dpt Ig (premire cause) : Iatrogne (iode) : Attention aux examens d'imagerie avec injection de produit de contraste aux mcanismes multiples :

b) Interstitielle : Nphrocalcinose (hyercalcmie) c) Obstructive : lithiases calciques ou uriques d) Glomrulaire : Amylose AL secondaire, syndrome de Randall, cryoglobulinmie e) Fonctionnelle : dshydratation (hypercalcmie) hypercalcmie (urgence thrapeutique)

V SIGNES RADIOLOGIQUES
Inconstants, mais quasi-pathognomoniques lorsqu'ils existent, surtout au niveau du crne et du bassin, des godes ostolytiques arrondies ou ovalaires, " l'emporte pice", sans condensation pri-lsionnelle. Au niveau du rachis, l'aspect est plus souvent celui d'une dminralisation diffuse. En cas de suspicion de compression mdullaire, une IRM du rachis doit tre ralise en urgence. Une IRM est aussi indique en cas de mylome asymptomatique, la recherche de lsions infraradiologiques. Au moindre doute, une IRM du rachis doit tre ralise la recherche de tassements vertbraux et dventuels signes de compression.

VI SIGNES BIOLOGIQUES
L'hmogramme est souvent normal au dbut. Sur les frottis : formation de rouleaux rythrocytaires. Au cours de l'volution une pancytopnie apparat progressivement (avec ses consquences cliniques). Pas de plasmocytose sanguine habituellement. La VS est souvent trs acclre (> 100 mm la 1re heure).

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P. Feugier Question ECN n 166 Mylome multiple des os

Le mylogramme montre une moelle infiltre par un pourcentage variable de plasmocytes (souvent > 10%) normaux ou anormaux. La biopsie ostomdullaire est rarement ncessaire. Les anomalies biochimiques comportent dans les formes classiques une hyperprotidmie (souvent > 100 g/l), l'lectrophorse un pic troit le plus souvent dans la zone des gammaglobulines (un pic dans la rgion bta est vocateur dune gammapathie IgA). Llectrophorse met aussi en vidence une hypogammaglobulinmie. L'immunolectrophorse ou limmunofixation prcise le type de l'immunoglobuline monoclonale, dans la majorit des cas chanes lourdes gamma et chanes lgres kappa. Le dosage quantitatif des immunoglobulines montre la diminution des immunoglobulines rsiduelles. Il na ensuite aucun intrt dans le suivi biologique du mylome. Plus rcemment, le dosage des chanes lgres plasmatiques trouve son intrt notamment dans les mylomes chanes lgres. On retrouve dans les urines une protinurie de Bence Jones qui est en fait la chane lgre monoclonale. L'augmentation de la bta 2 microglobuline est habituelle dans les formes volues et constitue un critre de mauvais pronostic. Une tude gntique est de plus en plus souvent ralise la recherche danomalies de type dltion du 13 (mauvais pronostic), dltion 17 ou translocation 4-14.

VII FORMES CLINIQUES


Selon le type d'immunoglobuline monoclonale. Mylomes IgG les plus frquents, IgA souvent plus graves, IgD et IgE trs rares. Les mylomes chanes lgres (frquent galement et de mauvais pronostic) et les mylomes non scrtants ne s'accompagnent pas du syndrome biologique habituel. Formes plus limites : plasmocytome solitaire, osseux ou extra-osseux ou au contraire rares leucmies plasmocytes.

VIII DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL


Maladie de Waldenstrm (infiltration mdullaire lymphoplasmocytaire et gammapathie IgM)
MGUS = Monoclonal Gammapathies of Undermined Significance qu'on distinguera des vritables M.M. en fonction des CRITERES du SWOG (Kyle) : Critres majeurs : I. Plasmocytose mdullaire > 30 % II. Plasmocytome histologiquement prouv III. Pic monoclonal srique IgG>35 g/l ou IgA>20 g/l Bence Jones>1g/l a. Plasmocytose 10 30 % b. Pic monoclonal IgG < 35 g/l, IgA < 20 g/l c. Lsions ostolytiques d. Baisse des immunoglobulines polyclonales I + b, I + c, I + d II + b, II + c, II + d III a+b+c a+b+d

Critres mineurs :

Le diagnostic est certain si :

Remarque Les critres diagnostiques et surtout de mise en route du traitement ont t dfinis sur le plan international et reposent sur la prsence dune plasmocytose suprieure ou gale 10% dans la moelle, lexistence dune gammapathie monoclonale et un symptome dfini par une hypercalcmmie (C), une atteinte rnale (R), une anmie (A) ou une atteinte osseuse (Bone en anglais) correspondant aux critres CRAB .

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P. Feugier Question ECN n 166 Mylome multiple des os

Ces critres internationaux permettent galement de dfinir une MGUS comme associant une gammapathie (G ou A) infrieure 3g et/ou une plasmocytose de moins de 10% mdullaire en labsence de critres CRAB.

IX EVOLUTION COMPLICATIONS
Infectieuses, neurologiques, amylose. Mtaboliques : hypercalcmie (urgence ++) Hyperprotidmie Insuffisance rnale (frquence ++) Hmatologiques (insuffisance mdullaire)

X PRONOSTIC
La survie moyenne est d'environ 3 ans et s'tablit en fonction des critres de SALMON et DURIE. Stade I : IgG < 50 g/l IgA < 30 g/l BJ < 4 g/24 H Pas de lsion osseuse Hb, Ca : normaux Ni I ni III IgG > 70 g/l IgA > 50 g/l BJ > 12 g/24 H Lsions osseuses diffuses Hb < 8,5 g - Ca > 120

Survie > 60 mois Survie environ 41 mois

Stade II : Stade III :

Survie environ 23 mois

"Ces critres sont actuellement moins utiliss et progressivement remplacs par l'Index Pronostique International (IPI) suivant : STADE I 2m < 3,5 mg/l Albumine 35 g/l 2m < 3,5 mg/l et albumine < 35 ou 2m 3,5 mg/l et < 5,5 2m < 5,5 mg/l CRITERES SURVIE MEDIANE 62 mois

II

44 mois

III

29 mois

XI TRAITEMENT
Symptomatique : des complications infectieuses et des anomalies biochimiques : hypercalcmie (biphosphonates IV), hyperprotidmie (plasmaphrses), insuffisance rnale (hmodialyse). Spcifique : Les moyens thrapeutiques : Chimiothrapie historique de type ALEXANIAN (Melphalan + Prednisone per os en cures discontinues). Corticothrapie fortes doses Intensification suivie dautogreffe de cellules souches sanguines Thrapies cibles dont le dveloppement est en plein explosion : Inhibiteur du protasome : Velcade Immunomodulateurs : Thalidomide, Revlimid,

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P. Feugier Question ECN n 166 Mylome multiple des os

Les mylomes asymptomatiques sont surveills attentivement mais non traits. Les patients symptomatiques de plus de 65 ans bnficient de lassociation Alexanian avec thalidomide ou velcade. Les sujets plus jeunes doivent bnficier dune intensification suivie dautogreffe aprs un traitement dinduction qui a longtemps t une polychimiothrapie mais qui associe dsormais des corticodes fortes doses (dexamthasone) et des thrapies cibles (velcade, revlimid). Un traitement par biphosphonate doit tre propos en cas datteinte osseuse. Les soins de support notamment antalgiques, doivent tre systmatiquement associs dans une maladie encore incurable, responsable de douleurs majeures ncessitant presque toujours le recours aux morphiniques.

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MALADIE DE VAQUEZ
Pr P. Feugier Question ECN n 165
Diagnostiquer une maladie de Vaquez

I DEFINITION GENERALITES
La maladie de Vaquez (polycythemia vera) est le syndrome myloprolifratif de la ligne rythrocytaire. Elle se caractrise par une polyglobulie plus ou moins associe une inflation des deux autres lignes mylodes, granuleuse et mgacaryocyto-plaquettaire. Il s'agit d'une maladie de l'adulte gnralement dans la 2me moiti de l'existence, affectant un peu plus les hommes que les femmes (sex ratio 3/2). Son incidence est de 1 cas pour 100 000 habitants. On ne lui connat aucune tiologie (par opposition aux polyglobulies secondaires). Les quatre principaux syndromes myloprolifratifs sont : La leucmie mylode chronique (LMC) caractrise par la prsence dune translocation 9-22 (chromosome Philadelphie) 3 autres syndromes myloprolifratifs Philadelphie ngatif mais o peut tre mis en vidence une mutation V617F de JAK 2 : o La maladie de Vaquez o La thrombocytmie essentielle o La splnomgalie mylode ou mylofobrose aigu

II CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE
Le diagnostic est souvent fortuit, l'occasion d'un hmogramme systmatique mettant en vidence une inflation de la ligne rouge (Hmatocrite >54 % chez l'homme, >47 % chez la femme). Des signes fonctionnels peuvent rvler la maladie : "syndrome de plthore crbrale" : cphales, vertiges, sensation de tte lourde essentiellement. Plus rare, mais trs vocateur est le prurit l'eau survenant au contact de l'eau (signe du bain). Rarement la maladie peut tre dcouverte l'occasion d'une complication : crises rythromlalgiques des extrmits (dfinies comme des douleurs paroxystiques avec gonflement et chaleur au niveau des extrmits des membres infrieurs ou suprieurs) dclenches par le chaud le plus souvent et surtout accidents thrombotiques +++ dans n'importe quel territoire vasculaire, ou paradoxalement accidents hmorragiques.
Mise jour : Mai 2011

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P. Feugier Question ECN n 165 Maladie de Vaquez

III CONSTATATIONS CLINIQUES


L'rythrose cutano-muqueuse, particulirement marque au niveau de la face et des conjonctives, est un signe majeur mais nanmoins d'apprciation subjective. Une splnomgalie est palpable, rarement au tout dbut de la maladie, presque constamment aprs plusieurs d'annes d'volution.

IV SIGNES BIOLOGIQUES
L'hmogramme met en vidence une polyglobulie : Hb > 18 g chez l'homme, > 17 g chez la femme ; hmatocrite > 54% chez lhomme et > 47% chez la femme. Cela doit tre confirm par la mesure isotopique du volume globulaire total (> 36 ml/kg chez l'homme, > 32 mg/kg chez la femme, ou > 25 % du volume thorique), afin d'liminer une fausse polyglobulie. Cette vrification est inutile si lhmatocrite dpasse 60%. Dans plus de la moiti des cas on retrouve une hyperleucocytose et/ou une hyperplaquettose modre qui constituent un argument important pour le diagnostic de maladie de Vaquez (syndrome myloprolifratif). Les frquentes anomalies fonctionnelles (hypoagrgabilit) des plaquettes expliquent les manifestations hmorragiques paradoxales chez ces patients hyperplaquettaires. Classiquement la vitesse de sdimentation est trs basse ("anormalement normale") : 0 1 mm la 1re heure. Le mylogramme et la biopsie mdullaire ne sont pas toujours ncessaires au diagnostic (notamment en cas de mutation JAK2, cf infra les critres OMS). Habituellement la moelle est riche avec hyperplasie des 3 lignes. La biopsie mdullaire permet d'valuer une ventuelle fibrose mdullaire faisant suspecter l'ventualit d'une transformation en splnomgalie mylode.

V DIAGNOSTIC POSITIF
La constatation d'une polyglobulie, confirme par mthode isotopique (volume globulaire total > de 25 % la valeur thorique), s'accompagnant cliniquement d'une splnomgalie et biologiquement d'une augmentation leuco-plaquettaire, et ne relevant d'aucune cause secondaire (cf diagnostic diffrentiel) est trs vocateur de maladie de Vaquez. Pour confirmer ce diagnostic, diffrrents examens complmentaires sont utilss qui permettent de rassembler les critres diagnostiques dfinis par la classification OMS 2008. La biologie molculaire a rcemment (en 2005) permis de mettre en vidence dans plus de 90% des cas une mutation acquise (V617 F) dans le gne de la tyrosine kinase JAK2, localis sur le chromosome 9. Cette anomalie peut galement tre retrouve, mais moins frquemment, dans la thrombocytmie essentielle et la splnomgalie mylode (50% des cas environ). Le dosage de l'rythropotine (EPO) : Contrairement aux polyglobulies secondaires o le taux d'EPO est constamment lev, l'EPO srique est la limite infrieure de la normale ou mme franchement abaisse dans la maladie de Vaquez. Le caryotype : il n'y a pas d'anomalie constante (comme le chromosome Phi dans la L.M.C.) mais une anomalie clonale peut tre constate dans 10 15 % des cas. La culture de progniteurs rythroblastiques : permet d'obtenir une pousse spontane des colonies rythrocytaires (BFU-E) en l'absence d'rythropotine alors que chez le sujet normal (ou dans les polyglobulies secondaires) cette hormone est ncessaire pour obtenir une croissance cellulaire.

VI CRITERES DIAGNOSTIQUES O.M.S. 2008 DE LA MALADIE DE VAQUEZ


Critres majeurs (A)
A1 A2 VG Total >25 % de la valeur thorique Prsence de la mutation V617 de JAK2 B1 B2 B3

Critres mineurs (B)


Prolifration des trois lignes sur la BOM EPO srique basse colonies rythrocytaires endognes

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P. Feugier Question ECN n 165 Maladie de Vaquez

Le diagnostic est confirm si : - prsence des critres A1 et A2 + 1 critre mineur - ou critre A1 et deux critres B

VII DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL


Fausses polyglobulies : dshydratation, hmoconcentration, thalassmie mineure Polyglobulies secondaires : ce ne sont pas des syndromes myloprolifratifs : la splnomgalie, l'hyperplaquettose, l'hyperleucocytose sont absentes. Il s'agit d'une stimulation de la ligne rythroblastique par un excs d'rythropotine le plus souvent d'origine hypoxmique (BPCO et toutes insuffisances respiratoires chroniques, cardiopathies congnitales, hmoglobines hyperaffines, plus rarement paranoplasique (cancer du rein ++) o En pratique, lexamen clinique recherche un syndrome crbelleux (hmangioblastome du cervelet), une chographie abdomino-pelvienne ou un scanner rechercheront la prsence dune tumeur rnale, utrine ou hpatique et ltude des gaz du sang permettra dvoquer une maladie respiratoire.

Autres syndromes myloprolifratifs : en fait des formes de passage sont possibles avec la thrombocytmie essentielle et surtout la splnomgalie mylode Erythrocytose pure : caractrise par une inflation isole de la ligne rouge, ce n'est pas un syndrome myloprolifratif et il n'y a donc pas de risque d'volution ultrieure en leucmie aigu. Par contre, le risque de complications thrombotiques est identique

VIII EVOLUTION
Correctement surveille et traite, une maladie de Vaquez est susceptible d'voluer de faon paisible durant de longues annes (10 20 ans). L'esprance de vie, souvent normale, de ces patients est toutefois susceptible d'tre minore par la survenue de complications. Complications thrombotiques : susceptibles d'intresser tous les territoires vasculaires (artriels, veineux, splanchniques). Elles peuvent rvler la maladie et certaines localisations (syndrome de Budd-Chiari = thrombose des veines sus-hpatiques) sont trs vocatrices. Elles justifient la prescription systmatique dantiagrgants plaquettaires Complications hmorragiques relativement rares, dues aux anomalies fonctionnelles des plaquettes (hypoagrgabilit) Transformation en splnomgalie mylode : gnralement aprs de longues annes d'volution (10 20 ans) le tableau se modifie avec une augmentation parfois considrable du volume splnique et l'apparition de signes d'insuffisance mdullaire : pancytopnie avec en outre une rythromylmie modre. La biopsie mdullaire (indispensable ce stade) met en vidence une mylofibrose collagne marque avec rarfaction des plages hmatopotiques. Le traitement est essentiellement symptomatique Transformation en leucmie aigu : c'est l'aboutissement inluctable de la maladie de Vaquez si le patient n'est pas dcd auparavant d'une autre cause. Cette acutisation peut soit succder directement la polyglobulie, soit survenir aprs une ventuelle transformation en splnomgalie. Le pronostic est trs mauvais quelques mois de survie - quelle que soit la prise en charge thrapeutique

IX TRAITEMENT
Son objectif est de normaliser le volume globulaire en permanence de faon viter au patient les complications thrombotiques susceptibles d'courter une survie thoriquement longue.

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P. Feugier Question ECN n 165 Maladie de Vaquez

Il comporte de toute faon la prise quotidienne (75 100 mg) d'anti-agrgant plaquettaire (par exemple acide actylsalicylique 75 ou 100 mg/J (sauf complications hmorragiques). Les saignes peuvent tre utilises en urgence pour diminuer rapidement l'hmatocrite, mais ne constituent pas habituellement un traitement de fond car elles ne diminuent pas le risque thrombotique, elles entranent une carence martiale et une hyperplaquettose qui pourrait favoriser lvolution vers une mylofibrose. Le traitement spcifique repose gnralement sur : 1. 2. 3. les antiagrgants plaquettaires la correction de tous les facteurs de risque cardiovasculaire associs un traitement cytorducteur : Linterferon pegyl chez les sujets jeunes (moins de 60 ans) (pas de risques d'augmenter les transformations) Des cytotoxiques chez les sujets de plus de 60 ans : o o o HYDREA (hydroxyure) de maniement commode et comportant peu d'effets secondaires (cutano-muqueux). Une alternative est le VERCYTE (Pipobroman) qui est toutefois susceptible d'augmenter le risque de transformation en leucmie aigu, contrairement lHYDREA. Le Phosphore 32, utilis en principe seulement chez les personnes ges (>70 ans) est quasiment plus utilis en raison des risques importants de mylodysplasies et leucmies aigus secondaires.

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LYMPHOMES MALINS
Pr P Feugier Question ECN n 164 - Lymphomes malins
Diagnostiquer un lymphome malin

DEFINITION
Les lymphomes malins sont des prolifrations malignes, gnralement non leucmiques, des lments cellulaires qui composent le tissu lymphode. Deux affections se partagent cette entit nosologique : La Maladie de Hodgkin (M.H.) et les Lymphomes Malins Non Hodgkiniens (L.N.H.).

I LA MALADIE DE HODGKIN
Se caractrise sur le plan histologique par une hyperplasie du ganglion dont l'architecture est totalement remanie, sclronodulaire ou diffuse. En son sein prolifrent de grandes cellules mononucles ou multinucles (cellules de Hodgkin ou de Reed-Sternberg "HRS cells" cellules issues des lymphocytes B) qui coexistent avec un granulome inflammatoire (lymphocytes, polynuclaires neutrophiles et osinophiles, histiocytes, plasmocytes). Cet aspect est caractristique de la maladie dont le diagnostic positif repose donc obligatoirement sur l'tude histologique d'une biopsie ganglionnaire. Son tiologie est inconnue, la maladie survenant le plus souvent chez l'adulte entre 20 et 40 ans ; il existe un deuxime pic de frquence vers la soixantaine. Circonstances du diagnostic : La plus frquente est l'apparition d'une ou plusieurs adnopathies dans les gtes superficiels le sige cervical est le plus frquent ou profonds gnralement au niveau du mdiastin antro-suprieur, dcouverts fortuitement lors d'une radiographie pulmonaire systmatique ou au contraire rvls par un tableau de compression mdiastinale (compression cave suprieure en particulier). Des signes gnraux non spcifiques peuvent constituer les premiers symptmes de la maladie : fivre inexplique depuis plus de 8 jours, sueurs nocturnes profuses, amaigrissement > 10 % du poids du corps. Le prurit "sine materia", c'est--dire sans lsion dermatologique est rare, les douleurs aprs ingestion d'alcool sont exceptionnelles. Enfin le patient peut entrer dans sa maladie l'occasion d'une complication, essentiellement localisation tumorale au niveau d'un viscre (foie, poumon, moelle osseuse). Bien entendu ces 3 tableaux sont susceptibles d'tre associs de faon variable.
Mise jour : Mai 2011

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P. Feugier Question ECN n 164 Lymphomes malins

Les examens biologiques refltent l'volutivit de la maladie : acclration de la VS et anomalies des autres constantes vise inflammatoire, osinophilie aussi classique que rare, anmie inflammatoire, dosage des LDH, bilan hpatique (discuter une biopsie hpatique en cas de cytolyse). Une fois le diagnostic assur par l'tude histologique d'une biopsie ganglionnaire, il faut effectuer un bilan d'extension (en quelque sorte un "tat des lieux") qui comportera au minimum un examen clinique rigoureux (faire un schma ++ indiquant l'ventuelle atteinte des organes lymphodes superficiels : ganglions, rate), des examens d'imagerie (le morpho TEP avec injection, couplant scanner corps entier et TEP, a dsormais supplant le scanner corps entier pour le bilan initial dune maladie de Hodgkin ; la radiographie pulmonaire reste dactualit notamment pour ventuellement mesurer le diamtre mdiothoracique dune masse mdiastinale),de mme qu'une biopsie mdullaire qui est systmatiquement ralise. En fonction des rsultats, le stade clinique (stades de la classification d'Ann-Arbor revue Costwolds) sera dtermin : Stade I : Atteinte d'une seule aire ganglionnaire Stade II : Atteinte de plusieurs aires ganglionnaires, du mme ct du diaphragme. Stade III : Atteinte de plusieurs aires ganglionnaires de part et d'autre du diaphragme (la rate est considre comme un ganglion). Stade IV : A: B: E: X: Atteinte d'un organe extra lymphatique non contigu une adnopathie

Absence de signes gnraux. Prsence de signes gnraux. Atteinte par contigut d'un organe non lymphatique Prsence d'une masse ganglionnaire de + de 10 cm.

Exemple : Un homme de 25 ans, fbrile 38,5 depuis 3 semaines prsente une M.H. diagnostique sur la biopsie d'un ganglion sus-claviculaire gauche. Le bilan d'extension retrouve une volumineuse tumeur ganglionnaire mdiastinale de 13 cm de grand axe, ayant rod le sternum. La rate est palpable 4 cm sous le rebord costal et le scanner montre des adnopathies lombo-aortiques gauches. La biopsie mdullaire est ngative. Conclusion : il s'agit d'un stade III EBX. Cette classification a un double intrt : Pronostique : on gurit actuellement 95 % des stades I et II A et seulement 60 % des stades III B et IV. Thrapeutique : elle permet de dfinir la stratgie thrapeutique, un stade II recevant videmment un traitement beaucoup moins lourd qu'un stade IV.

Il convient ensuite de raliser un bilan pr thrapeutique qui comportera un lectrocardiogramme et une chographie cardiaque avec mesure de la fraction djection (indispensable car le patient recevra un traitement base danthracycline qui ont une toxicit cardiaque de mme que la radiothrapie), des preuves fonctionnelles respiratoires (toxicit potentielle de la blomycine, de la radiothrapie), bilan hpatique et tude de la fonction rnale, srologies hpatites B, C et VIH, conglation de sperme (CECOS), discuter une cryoconservation dovaires. Traitement : Le schma thrapeutique actuel repose dans les stades I et II sur une chimiothrapie premire (le protocole de rfrence est dit ABVD : Adriamycine, Blomycine, Vinblastine, DTIC) avec 3 ou 4 cures mensuelles compltes par une irradiation 30 grays des gtes initialement envahis. Dans les stades III et IV, le traitement de rfrence comporte 8 cures dABVD sans radiothrapie complmentaire. Lutilisation du TEP avec injection pourrait permettre, en dtectant les bons et mauvais rpondeurs prcoces, dadapter lintensit du traitement (intensification en cas de rponse mdiocre, diminution du nombre de cures en cas de rponse prcoce complte) ; ceci est valu dans le cadre dessais cliniques.

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P. Feugier Question ECN n 164 Lymphomes malins

Rsultats : Tous stades confondus, on parvient actuellement gurir plus de 75 % des patients. Ces excellents rsultats, pour une maladie qui tait encore rgulirement mortelle il y a moins d'un demi-sicle, sont malheureusement grevs d'un certain nombre de risques et de squelles : Toxicit des chimiothrapies (cardiaque pour l'Adriamycine, pulmonaire pour la Blomycine, neurologique pour la Vinblastine) et de l'irradiation mdiastinale (cur, poumon). Cest pourquoi il est indispensable de corriger tous les facteurs de risque de pathologie cardio-pulmonaire associs, au premier rang desquels le tabagisme et de surveiller les patients guris long terme. Strilit : frquente chez l'homme (ncessit de raliser avant traitement une conglation de sperme), plus rare chez la femme. Problmes sociaux : retards scolaires, difficults d'embauche et de prts bancaires Tumorognse : essentiellement risque lev de leucmie aigu secondaire dans les 5 10 ans suivant le traitement.

II LES LYMPHOMES MALINS NON HODGKINIENS


Par rapport la M.H., les L.N.H. constituent un groupe de tumeurs beaucoup plus disparates, tant en ce qui concerne leur aspect histologique, leur prsentation clinique et leur pronostic qui, d'une faon gnrale, est beaucoup moins bon que celui de la M.H. Fait important noter, leur frquence augmente rgulirement, d'environ 4 % par an depuis 20 ans (avec une stabilisation rcemment), cette progression inquitante tant pour l'instant inexplique. Ils peuvent survenir tout ge de la vie avec un pic aux environs de 60 ans et affectent un peu plus souvent les hommes (60 %) que les femmes (40 %). Leur tiologie reste inconnue mme si parfois on peut incriminer l'intervention d'une infection virale (EBV, VIH, HTLV1, VHC) ou bactrienne (helicobacter pylori et lymphomes de la zone marginale de type MALT-lymphome dvelopps aux dpens du tissu lymphode associ aux muqueuses gastriques). Limmunodpression joue galement un rle important (cf frquence plus importante chez les sujets gs, chez les patients VIH positifs, dans le cadre de dficit immunitaire, aprs transplantation dorganes,). Enfin plus rcemment ont t incrimins des facteurs environnementaux et notamment les pesticides dans le cadre des LNH de type folliculaire. Le diagnostic est gnralement facile et souponn d'emble en fonction de la prsentation clinique : polyadnopathies superficielles augmentant progressivement de volume, syndrome de compression cave suprieure traduisant une masse ganglionnaire mdiastinale, tableau sub-occlusif li la prsence d'adnopathies coelio-msentriques que l'imagerie met en vidence. Il peut s'avrer plus dlicat en cas d'atteinte extra-ganglionnaire isole : anneau de Waldeyer, splnomgalie isole ou localisations viscrales frquentes (25 % des cas) et susceptibles d'intresser n'importe quel organe de l'organisme. Beaucoup plus rarement les premiers symptmes d'un L.N.H. sont des signes gnraux isols. Dans tous les cas, le diagnostic repose sur l'examen anatomo-pathologique d'un prlvement de tissu tumoral afin d'en effectuer l'tude morphologique (cytologie et histologie) immuno-phnotypique et si possible molculaire et cytogntique. La classification histologique actuellement en vigueur (classification 2001 de l'OMS) distingue schmatiquement les L.N.H. selon leur immuno-phnotype B (85 % des cas) ou T ou NK puis en fonction A partir de ces donnes, les cliniciens ont pris l'habitude de distinguer des lymphomes dvolution agressive (lexemple type en est le lymphome B diffus grandes cellules) potentiellement mortels court terme sans traitement, mais qui peuvent tre guris par un traitement intensif, par opposition aux lymphomes de faible grade de malignit (lymphomes folliculaires, lymphome de la zone marginale) moins chimiosensible mais dvolution plus lente, souvent constitu de cellules lymphomateuses petites cellules (lexception est le lymphome du manteau, lymphome petites cellules qui a une volution agressive).

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P. Feugier Question ECN n 164 Lymphomes malins

Cette distinction notamment concernant la chimiosensibilit doit tre rvaluer avec les nouvelles immunochimiothrapies. Au sein des prolifrations B, les lymphomes folliculaires reprsentent un modle de lymphome indolent alors que les lymphomes diffus grandes cellules constituent le prototype des lymphomes agressifs ; les prolifrations T sont gnralement toutes considres comme agressives. Une fois le diagnostic assur, l'extension de la maladie est value de faon tout fait habituelle par l'examen clinique et par l'imagerie : le scanner thoraco-abdomino-pelvien en est l'lment essentiel. Le morphoTEP avec injection (TEP coupl au scanner) est en train l aussi comme pour la maladie de Hodgkin de supplanter le scanner corps entier dans ce bilan dextension, en tout cas pour les lymphomes agressifs et probablement pour les lymphomes folliculaires. La biopsie mdullaire est indispensable dans tous les cas, de mme que la ponction lombaire dans les lymphomes agressifs. La numration formule sanguine est systmatique, de mme que le dosage des LDH sriques qui constitue un bon tmoin de la prolifration cellulaire. Cet inventaire permet de dterminer les facteurs de risque de l'Index Pronostic International : IPI (ge, stade clinique, tat de performance, LDH) en fonction desquels on dcide, dans le cadre de chaque entit histo-pathologique, de la stratgie thrapeutique adapte au risque particulier encouru par chaque malade. Un bilan pr-thrapeutique similaire celui ralis dans la maladie de Hodgkin est l aussi indispensable avant de dbuter le traitement.

PRINCIPES THERAPEUTIQUES
En ce qui concerne les lymphomes agressifs le traitement d'induction repose toujours sur une polychimiothrapie s'efforant de respecter au mieux le concept dose intensit, c'est dire de dlivrer le maximum tolrable de mdicaments dans le minimum de temps. Le rgime le plus communment utilis est le CHOP (Cyclophosphamide, Adriamycine, Oncovin, Prednisone), souvent avantageusement remplac par le protocole ACVBP (Adriamycine, Cyclophosphamide, Vpside, Blomycine, Prednisone). Les formes trs haut risque et les rechutes doivent bnficier en consolidation d'une intensification chimiothrapique suivie d'une autogreffe de cellules souches hmatopotiques. Il s'agit bien entendu de traitements lourds qui comportent une toxicit et une morbidit propres, et ne peuvent s'administrer qu'en milieu trs spcialis. Le traitement des lymphomes indolents est moins bien codifi et contrairement celui des lymphomes agressifs, son objectif n'est que trs exceptionnellement curatif et s'attache surtout obtenir une survie prolonge dans de bonnes conditions de qualit de vie. L'introduction rcente des anticorps monoclonaux anti CD20 (MABTHERA ou Rituximab) utilisables isolment ou associs la chimiothrapie dans les lymphomes d'immunophnotype B a cependant boulevers la prise en charge des lymphomes et notamment de ceux de phnotype B dont le traitement initial comporte dsormais presque systmatiquement une polychimiothrapie (de type CHOP ou ACVBP) associe du Rituximab. Les LNH de phnotype T sont par contre toujours de pronostic beaucoup plus dfavorable. Quelle que soit la prise en charge thrapeutique, elle doit se faire dans les meilleures conditions possibles associant initialement une consultation dannonce, la remise si possible au patient dun programme personnalis de soins (PPS), la dclaration par le mdecin traitant de cette pathologie dans la liste ALD30. Idalement, ce traitement se fait dans le cadre dun essai thrapeutique. Enfin, il est indispensable dinsister sur limportance des mesures associes : antimtiques, facteurs de croissance,

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LEUCEMIE LYMPHODE CHRONIQUE (L.L.C.)


Pr P. Feugier Question ECN n 163 - Leucmie lymphode chronique
Diagnostiquer une leucmie lymphode chronique

I DEFINITION
Infiltration sanguine, mdullaire et ventuellement multiviscrale par une prolifration clonale de cellules lymphodes matures (lymphocytes), le plus souvent d'immunophnotype B.

II EPIDEMIOLOGIE
La plus frquente des hmopathies de l'adulte g Age moyen de survenue : 65 ans, prdominance masculine (60 %) Etiologie inconnue Rare (5 %), formes familiales de syndromes lymphoprolifratifs

III PRESENTATION CLINIQUE INITIALE


3 modes de dbut sont possibles : Le plus souvent, dcouverte fortuite lors d'un hmogramme systmatique chez un malade asymptomatique Syndrome tumoral : polyadnopathies le plus souvent bilatrales, indolores, non compressives, + splnomgalie, hpatomgalie A l'occasion d'une complication : o Infections (premire cause de mortalit) o Immunologique : anmie hmolytique auto immune

Remarque : Les signes gnraux (asthnie, fivre, amaigrissement) sont inhabituels au dbut de l'affection ; ils peuvent apparatre durant l'volution, mais doivent faire craindre une transformation en lymphome agressif (syndrome de Richter).
Mise jour : Mai 2011

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P. Feugier Question ECN n 163 Leucmie lymphode chronique

IV DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
L'hmogramme met en vidence une hyperleucocytose avec lymphocytose vraie : > 4 G/L. Le frottis sanguin, indispensable, permet dobserver de petits lymphocytes matures ; il peut exister des ombres de Gumbrecht qui sont des dbris de lymphocytes pathologiques. Cytologiquement ces lymphocytes sont identiques aux lymphocytes normaux. La prsence de prolymphocytes sera note. Lhmogramme permet galement de rechercher la prsence d'une anmie et/ou d'une thrombopnie. L'immunophnotypage lymphocytaire sur sang est l'examen cl indispensable. Il montre l'existence d'une population monoclonale de lymphocytes B exprimant tous de faon quasi constante les antignes CD5, CD 19. C 22 et CD 23, la prsence d'immunoglobulines de surface en faible quantit et l'absence d'antigne FMC-7. Ceci permet de calculer le score de Matutes qui typiquement est de 4 ou 5. Pour affirmer une LLC, il faut donc : o Un hmogramme avec frottis sanguin : Stricto sensu, la lymphocytose doit tre suprieure 5 G/L ; si il existe une population lymphocytaire monoclonale B mais infrieure 5 G/L (et que le reste de lhmogramme est normal et quil ny a pas de syndrome tumoral), on parle alors de MBL (Monoclonal B Lymphocytosis) qui jusitife une surveillance car un faible pourcentage de ces patients voluera vers une authentique LLC.

Un immunophnotypage lymphocytaire sur sang typique, c'est--dire retrouvant une population lymphocytaire B monoclonale avec un score de Matutes 4 ou 5. Points 1 + + faible ngatif/faible 0 + moyen/fort moyen/fort

Marqueur CD5 CD23 FMC7 Ig de Surface (monotypie) CD22/CD79b Dans les formes typiques,

Le mylogramme est inutile au diagnostic (sauf formes atypiques) ; il montre une moelle riche infiltre par une population lymphode excdentaire (> 30 %) La biopsie osto-mdullaire est inutile au diagnostic La biopsie ganglionnaire est inutile au diagnostic : si elle tait pratique, lanatomo-pathologiste ferait le diagnostic de lymphome lymphocytique qui est lquivalent ganglionnaire de la LLC. Une biopsie ganglionnaire est indique si on suspecte une transformation de type syndrome de Richter

V DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
Le diagnostic de LLC ne pose gnralement pas de problme car une lymphocytose vraie qui dure plus de deux mois chez un adulte est extrmement vocatrice. Cependant, il faut : Eliminer une erreur d'interprtation ; attention une lymphocytose relative ou inversion de formule (pourcentage de lymphocytes suprieur celui de polynuclaires) ne veut rien dire en soi En cas de contexte infectieux, souvent vident cliniquement et souvent transitoire, voquer une lymphocytose virale (varicelle, exanthme subit,), bactrienne (coqueluche,), voquer aussi un

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P. Feugier Question ECN n 163 Leucmie lymphode chronique

syndrome mononuclosique, mais il y aura la formule sanguine la prsence de lymphocytes hyperbasophiles (cf QS) A part et en cas de tabagisme majeur, penser la trs rare lymphocytose lymphocytes binucles des fumeurs Restent alors les autres syndromes lymphoprolifratifs chroniques (leucmies prolymphocytaires, leucmies dimmunophnotype T, leucmies tricholeucocytes, leucmies lymphocytes villeux, phases leucmiques des lymphomes folliculaires et des lymphomes du manteau, maladie de Waldenstrm)

VI PRONOSTIC
Il repose sur la classification de Binet, utilise en Europe. Il existe une autre classification proche, dite de Rai, utilise prfrentiellement par les nords amricains. La classification de Binet distingue trois stades : Stade A Hb > 10g/dl et Plaquettes > 100 G/L < 3 aires ganglionnaires palpables Esprance de vie environ 12 ans Hb > 10g/dl et Plaquettes > 100 G/L 3, 4 ou 5 aires ganglionnaires palpables Esprance de vie environ 6 ans Hb < ou = 10g/dl et/ou Plaquettes < ou = 100 G/L Esprance de vie environ 4 ans

Stade B

Stade C

Les aires ganglionnaires considres dans la classification de Binet sont : cervicale, axillaire et inguinale (quelles soient unilatrales ou bilatrales), la rate ou le foie. Contrairement aux lymphomes malins non Hodgkiniens ou la maladie de Hodgkin, il nest pas indispensable (en dehors dessais thrapeutiques) de raliser une imagerie (scanner corps entier ou morpho-TEP) lors du bilan initial. En effet, la prsence dun syndrome tumoral profond ninfluence pas lvolution de la LLC. De nombreux autres facteurs pronostiques ont t dcrits dans cette maladie. En pratique, il est intressant de connatre le taux de beta2 microglobuline (un taux lev est plus frquent dans les formes volutives, notamment les stades A) et le temps de doublement des lymphocytes (un temps de doublement court, infrieur 6 mois, est lui aussi un tmoin du caractre volutif de la maladie, notamment dans les stades A). Plus rcemment ont t mis en vidence de nouveaux facteurs pronostiques qui pour la plupart doivent encore tre valids dans des tudes prospectives. Il en est ainsi : des anomalies gntiques (anomalies des chromosomes 11, 12, 13 ou 17) ; noter cependant que la dltion 17 lie une anomalie de p53, prsente chez 5% des patients, est de mauvais pronostic en raison notamment dune rsistance la fludarabine) du statut mutationnel du rcepteur B et aussi : expression de CD38, de ZAP 70, temps de doublement lymphocytaire,

Concernant ces nouveaux facteurs pronostiques, seule la recherche dune dltion 17 doit tre effectue si lon dcide de mettre en route un traitement spcifique. Les autres facteurs sont valus dans le cadre dessais cliniques. En pratique, les examens complmentaires ncessaires incluent : Un hmogramme avec frottis et dosage des rticulocytes (un taux lev peut correspondre une hmolyse) Un immunophnotypage lymphocytaire sur sang Une lectrophorse sanguine des protines pouvant mettre en vidence une hypogammaglobulinmie ou une gammapathie monoclonale et le dosage de la bta2 microglobulinmie

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P. Feugier Question ECN n 163 Leucmie lymphode chronique

Les autres examens dpendent du contexte : bilan dhmolyse par exemple en cas de suspicion danmie hmolytique autoimmune, comportant outre les rticulocytes un test de Coombs direct, le dosage de lhaptoglobine, de la bilirubine totale et libre, dosage des LDH.

VII EVOLUTION
Susceptible d'tre longue (voir pronostic) mais frquemment greve de complications : Infectieuses : tous types de micro organismes : bactries, virus (zona +++), champignons, favorises notamment par la neutropnie, l'hypogammaglobulinmie et les traitements immunosuppresseurs Immunologiques : hypogammaglobulinmie et infections, autoanticorps concernant avant tout la ligne rythrocytaire (hmolyse autoimmune test de Coombs positif) et parfois aussi plaquettaire (purpura thrombopnique) Insuffisance mdullaire (neutropnie, anmie, thrombopnie) Tumorales : transformations de l'hmopathie en un lymphome malin agressif (syndrome de Richter). Dans la grande majorit des cas, il sagit dun lymphome malin non Hodgkinien ; plus rarement, cest un lymphome Hodgkinien

VIII PRINCIPES DU TRAITEMENT


Moyens thrapeutiques Abstention (suivi clinique et hmogramme semestriel, vaccinations) Chimiothrapie : o Alkylants (Chloraminophne, Cyclophosphamide) o Analogues purines (Fludarabine) Polychimiothrapies et notamment l'association fludarabine et cyclophosphamide (FC) Immunothrapie : anticorps monoclonaux : o Anti CD20 (rituximab) o Anti C52 (campath) Immunochimiothrapie : fludarabine et cyclophosphamide et Ac monoclonal

Indications Stades A : l'abstention reste l'attitude de rfrence Stades B et C : selon le terrain et l'ge, les objectifs peuvent diffrer :

Simple stabilisation de la maladie chez un sujet trs g par exemple : une chimiothrapie orale de type Chloraminophne peut alors tre propose dans un premier temps. Sujet en bon tat gnral, lobjectif est lobtention dune rponse complte, lment indispensable pour obtenir une amlioration de la survie globale. En labsence de dltion 17, le traitement de premire ligne de rfrence est lassociation FCR avec comme objectif une rmission complte et une amlioration de la survie. Si il existe une dltion 17 (ou plus gnralement une anomalie de p53), les patients sont rsistants la fludarabine et il est classique de proposer un traitement par anticorps monoclonal anti CD52(alemtuzumab) et ventuellement en cas de rponse une allogreffe de cellules souches hmatopotiques. Mesures associes : Prvention des infections o vaccinations antigrippale et antipneumococcique, radication des foyers infectieux potentiels, Inclusion protocolaire dans un essai clinique si possible Demande dALD - Consultation dannonce

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LEUCEMIES AIGUES
Pr P. Feugier Question ECN n 162 - Leucmies aigus
Diagnostiquer une leucmie aigu

I DEFINITION
Prolifration de prcurseurs hmatopotiques peu diffrencis incapables d'achever leur maturation

Mutations somatiques prcurseurs

Blocage de diffrenciation

Multiplications +++

Cellules identiques moelle

Essaimage

Mise jour : mars 2008

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P. Feugier Question ECN n 162 Leucmies aigus

II - ETIOLOGIE(S)
Idiopathiques +++ Etats prleucmiques constitutionnels Evolution certaines hmopathies mylodes (LAM) (Mylodysplasies - LMC - Vaquez - Splnomgalies mylodes) (sujets gs) Chimiothrapies mutagnes

LEUCEMIES SECONDAIRES (=LAM)

Benzene RX

Alkylants (Endoxan)

Inhibiteurs toposomrase (VP 16, Anthracyclines)

Anomalies cytogntiques

Dltion bras longs (5-7) Mylodysplasie 5 - 10 ans

11q2-3

1 - 3 ans

III - CLINIQUE
A - SIGNES D'INSUFFISANCE MEDULLAIRE B - SIGNES DE PROLIFERATION
- Syndrome tumoral Hpatosplnomgalie Adnopathies Mdiastin - Douleurs osseuses enfants +++ Bandes claires mtaphysaires (corticodes) - Atteinte gonadique - Atteinte LCR

C - ALTERATION ETAT GENERAL D - INFECTIONS A REPETITION

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P. Feugier Question ECN n 162 Leucmies aigus

IV - DIAGNOSTIC
Clinique "parlante"

NF plaquettes

Signes d'insuffisance mdullaire

Signes de prolifration Leucoblastes Hyperleucocytose

Mylogramme ( PBO)
Envahissement massif LAL LAM

V - DIAGNOSTIC CYTOLOGIQUE

LAL Blastes non granulaires PAS Proxydases

LAM Blastes granuleux PAS Proxydases Corps d'Auer Classification FAB LAM 1 LAM 2 LAM 3 LAM 4 LAM 4eo LAM 5 LAM 6 LAM 7 LAM 0 Pauvres en grains Riches en grains Promylocitaires Mylomonocytaires + osine anormaux Monoblastiques Erythroblastiques Mgacryoblastiques Indiff

Immunophnotype

T 20 - 30 %

B 70 - 80 % Pr B B (L3) rares

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P. Feugier Question ECN n 162 Leucmies aigus

VI - CLASSIFICATION CYTOGENETIQUE

50 - 60 % LAL t (1;19) Pr B t (4;11) nulle (nourrissons) t (9;22) Phi gravit +++ t (8;14) Burkitt L3 t (12;21) Pr B - Enfants (25 %) t (8;21) LAM2 t (15;17) LAM3 Inv 16 LAM4 o

50 - 70 % LAM

IMPORTANCE PRONOSTIQUE MAJEURE

VII - CLASSIFICATION MOLECULAIRE

LAL

LAM
LAM caryotype normal (60 %)

t(9;22) : bcr-abl (5-30 %) t(4;11) : MLL AF4 t(12;21) : TEL AML1 t (1;19) : E2A PBX1

. Mutation FLT, (24-39 %) (FLT3 ITD) . Mutation NPM, (45-62 %) (+FLT3 ITD : 40 %) . Mutations MLL (11q23) (MLL-PTD : 5-11 %) . Mutations CEBPA (15-19 %) . Mutation BAALC (5-7 %) (+ 8 %)

suivi maladie Rsiduelle Nouvelle classification Pronostic

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P. Feugier Question ECN n 162 Leucmies aigus

VIII LAL Facteurs pronostiques Enfants +++ (4-10 ans)


A ENFANTS
- Age - Cytogntique - Leucocytose - Immunophnotype T vs B - Cortico-sensibilit - Maladie rsiduelle (TCR IgH) : fin induction

LAL<LAM = 20 ans

Bas risque > 1 an - < 10 ans B < 50 000 GB

Risque standard < 1 an - > 10 ans T > 50 000 GB

Haut risque Cytogntique Chimiorsistance > 250 000 GB

B ADULTES
- Age > 35 ans : 35-37 % > 50 ans : > 60 ans : - Leucocytose > 30 000 (B) > 100 000 (T) t(9;22) 5 % : < 25 ans 14 % : 25-35 ans 33 % : 35-55 ans 53 % : > 56 ans t (4;11) t(1;19) - Caryotypes complexes - Immunophnotypes T (25 %) + pr B 560 = pro B (CD10) (10 %)
15-17 %

- Caryotype

- Cortico-sensibilit - Chimio-sensibilit 0 Cytologique (J8) me 02 cure induction 0 Transcrits (bcr-abl) ou TCR-IgH Fin induction Post-consolidation A confirmer

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P. Feugier Question ECN n 162 Leucmies aigus

IX LAL Survie (DFS)


A ENFANTS
DFS Bas risque Risque standard Haut risque 80 - 90 % 60 - 70 % < 40 % TOTAL : 75 % de gurison t 5 - 7 ans t 2 - 3 ans traitement t 3 - 4 ans surveillance % CAS 30 % 60 % 10 %

B ADULTES
- Total - Age 35-40 % 15-20 ans : < 30 ans : 30-59 ans : > 60 ans : 65-83 % (Protocoles pd) 35-52 % 31-38 % 11-36 %

- t(9;22) Chimiothrapie : < 10 % + Glivec : 90-95 % RC 70-80 % RC1 (1 an) Autogreffe : 20 % Allogreffe : 30-65 %

X LAM Facteurs pronostiques - Adulte


A IMPACT DE L'AGE
IMPACT DE l'AGE Favorable Cytogntique Dfavorable 7 +8 < 60 ans 9% 3% 4% 8% 5-10 % 65-73 % 30 % 60 ans 31 % 8-9 % 6-10 % 24-56 % 25-30 % 38-62 % 5-15 %

LAM Secondaire Mortalit lie au traitement RC1 Survie RC

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P. Feugier Question ECN n 162 Leucmies aigus

B IMPACT DE LA CYTOGENETIQUE
- Bon risque (LAM CBF) (10-15 %) t(15;17) t(8;21) inv (16) 50-60 % RC 5 ans - Mauvais risque (15-20 %) -5/5q, -7,3q, t(9;22) t(6;9), complexe (>3) 0-20 % RC 5 ans - Intermdiaire (60 %) Caryotype normal (CN) 25-45 % RC 5 ans Nouveaux facteurs pronostiques (84 % ) Mutations FLT3 pjoratives (24-39 %) Mutations NPM1 (45-62 %)

Bon pronostic - Traitement la carte ! FLT3 ITD : allogreffe FLT3 ITD NPM1 : allogreffe NPM1 : chimiothrapie ou autogreffe

XI LAL Traitement adapt la forme pronostique


- Chimiothrapies squentielles (association de drogues) : 50-60 % RC 5 ans - 3 phases 1) Induction (4-5 semaines) Oncovin, Prednisone, L-Asparaginase, Daunorubicine, Aracytine 95 - 99 % enfants Unit spcialise RC1 70 - 90 adultes 2) Consolidation - Intensification (6 mois) HDJ + US Intensit proportionnelle groupe pronostique 3) Entretien (1,5 - 2 ans) HDJ + Domicile Purinthol, Mthotrexate 4) Prophylaxie rechutes mninges PL MTX hautes doses 5) Cas particulier LAL avec t(9;22) : Glivec

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P. Feugier Question ECN n 162 Leucmies aigus

INDICATIONS GREFFE DE MOELLE


Adultes Formes haut risque (60 %) DFS = 50 - 60 % 5 ans Enfants Formes trs haut risque (6 - 8 %) DFS = 50 - 60 % 5 ans

XII LAM Traitement adapt la forme pronostique


- Chimiothrapies squentielles (avec association de drogues) : Hypothse de Goldie-Colman - 2 phases 1. Induction "lourde" (4-5 semaines) Unit spcialise 2. Consolidation "lourde" (2-3 mois) Chimiothrapie +/Autogreffe Greffe de CSH Allogreffe familiale HLA identique Aracytine hautes doses, VP16 Anthracyclines, Aracytine

Age = limite

Tolrance chimiothrapique (> 65 ans) (adaptation doses) Tolrance greffe (45-60 ans)

Cas particulier LAM3 : Acide tout-trans-rtinoque LAM sujet g : . chimio-rsistance . mauvaise tolrance . soit chimiothrapie agressive (+ G-CSF) . soit chimiothrapie peu agressive

Survie 10 % Aracytine faible dose

3. Entretien (1,5 - 2 ans) HDJ + Domicile 4. Prophylaxie rechutes mninges PL MTX hautes doses 5. Cas particulier LAL avec t(9;22) : Glivec Purinthol, Mthotrexate

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P. Feugier Question ECN n 162 Leucmies aigus

INDICATIONS GREFFE DE MOELLE


Adultes Formes haut risque (60 %) DFS = 50 - 60 % 5 ans Enfants Formes trs haut risque (6 - 8 %) DFS = 50 - 60 % 5 ans

XIII RESULTATS LAM


A RCI
- Enfants - Adultes < 65 ans < 65 ans 80-90 % 70-80 % 40-70 % Toxicit +++

B GUERISON
Chimiothrapie : 40-45 % Enfants Allogreffe : 60-70 %

Chimiothrapie : 30-40 % Adultes < 60 ans Allogreffe : > 60 ans Mdiane RCI : 50-60 % (<50 ans) 15 mois

C FACTEURS PRONOSTIQUES
Age < 1 an - > 65 ans Hypercytose > 100 000 Bon PC : M3 - M4o Cytogntique et cytologie Mauvais Pc : M5 - M6 Chimio-sensibilit

POUR EN SAVOIR PLUS :


Site Internet conseill : Socit Franaise d'Hmatologie Rubrique Actualits : Rfrentiels Edition 2006 www.sfh.hematologie.net

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LES SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES


Pr P. Feugier Question ECN n 161 - Dysmylopose
Diagnostiquer une dysmylopose

DEFINITION
Dsordres clonaux caractriss par des cytopnies priphriques et une dysplasie mdullaire rsultant de processus de prolifration, diffrenciation et apodose des prcurseurs hmatopotiques, avec une frquente volution vers une leucmie aigu mylo-blastique. Les SMD sont caractriss par l'existence d'anmies, de neutropnies, de thrombopnies, isoles ou diversement associes, contrastant avec une moelle normo ou hyper cellulaire (mais qui peut tre hypocellulaire dans une minorit de cas). Les SMD peuvent comporter une augmentation du taux de blastes mdullaires, mais leur pourcentage est par dfinition infrieur 20 % (un taux suprieur 20 % de blastes dfinissant les LAM). La progression en LAM peut survenir au cours de l'volution, plus frquemment dans les cas comportant un excs initial de blastes. Bien que la majorit des SMD soit caractrise par l'apparition d'une insuffisance mdullaire progressive, leur volution est relativement indolente. Les SMD surviennent de faon prdominante chez les adultes gs (ge mdian 70 ans) avec une incidence de 20/100 000 audessus de 70 ans. Un nombre croissant d'infections "secondaires" (SMD et LAM) sont diagnostiques, consquence des traitements par chimio, radiothrapie des affections malignes. Leur incidence exacte n'est pas connue, mais elle doit s'lever jusqu' 10-15 % des LAM et des SMD.

Mise jour : mars 2008

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P. Feugier Question ECN n 161 Dysmylopose

EPIDEMIOLOGIE
AGE 50 - 59 ans 60 - 69 ans 70 - 79 ans > 80 ans
FREQUENCE

FREQUENCE 5,3 / 10 15 / 10 49 / 10 89 / 10
6

6 6 6

avec le vieillissement de la population utilisation radio-chimiothrapies (formes secondaires)

FORMES PEDIATRIQUES soit identiques adulte (de novo) soit secondaires cytopnies constitutionnelles et familiales soit secondaires la radiothrapie et la chimiothrapie

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P. Feugier Question ECN n 161 Dysmylopose

CLASSIFICATION (OMS 1998) I DE NOVO (PRIMAIRE)


- "Anmie" rfractaire (AR) (Blastes moelle < 5 %) Pas de blastes (<5 %) - AR avec sidroblastes en couronne (ARS) (> 15 %) ARS avec dysplasie erythroblastique isole ARS avec dysplasie multiligne (ARSMD) - Cytopnie rfractaire avec dysplasie multiligne (CRMD) - AR avec excs de blastes (AREB) + AREB 1 (> 5 % + AREB 2 (> 10 %- SMD non classables - SMD associs une anomalie isole 5q (syndrome 5q) avec mgacaryocytes monolobs < 10 %) < 20 %)

II SMD SECONDAIRES
CRMD Mme classification AREB Agents alkylants Hodgkin 13 % (10 ans) (48 - 68 mo) - Endoxan - Busulfan - Melphalan - Hydra Inhibiteur de la Topoisomtase (VP 16 - Anthracylclines)

Benzne - Radiations ionisantes Solvants organiques Cytopnies constitutionnelles - Maladie de Fanconi - Maladie de Blackfan Diamond - Neurofibromatose - Trisomie 21 Post aplasie mdullaire primitive (traite par immunosuppresseurs) Post autogreffe de CSH (lymphome) (10 - 15 %)

CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE
Consquences d'une(de) cytopnie(s) Fatigue - Dyspne Pleur Syndrome hmorragique Infections Fivre inexplique Arthralgies Dcouverte fortuite Surveillance maladies prdisposantes Diagnostic d'une hmochromatose

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P. Feugier Question ECN n 161 Dysmylopose

DIAGNOSTIC = NF
Diagnostic d'une cytopnie (une ou plusieurs lignes) avec anmie macrocytaire argnrative (4593 %) macrocytose < 110 fl liminer causes frquentes macrocytoses (alcoolisme / hypothyrodie / carences Vit. B12 folates)

si non

DIAGNOSTIC HEMATOLOGIQUE
NF
Mylofibrose Anmie macrocytaire argnrative (45 - 93 %) Neutropnie (20 - 35 % < 1000) Thrombopnie (50 %) 9 Monocytose > 1 x 10 /1 LMMC Anomalies morphologiques Macrocytose / anisopokilocytose Hmaties en larme Schizocytes Plaquettes gantes Neutrophiles Hypogranuleux avec anomalies nuclaires (hypo / hyper segmentation) Mylmie

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P. Feugier Question ECN n 161 Dysmylopose

MOELLE
Erythroblastes

Dysplasies
- Mgaloblastes Formes multinucles Sidroblastes en couronne Plaquettes Micromgacaryocytes Anomalies nuclaires Anomalies morphologiques Mgalocytes myloblastes Hypogranulation

CYTOGENETIQUE

30 - 70 % Anomalies clonales
Importance diagnostique et pronostique Acquises avec le temps

Types Pertes de segments de chromosomes (5, 7 - 11 - 12 - 18 - 21) Translocations LAM de novo (t(15;17) - t(9;11) - t(8;21)) Syndrome 5q (femme, hyperplaquettose, anmie - Bon pronostic)

PBO

Mylofibrose associe (25 %)


Diagnostic diffrentiel avec mylofibrose primitive

SEROLOGIE HIV

Cytopnies non clonales HIV

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P. Feugier Question ECN n 161 Dysmylopose

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

(parfois difficile)

SMD hypoplasique et aplasie (cytogntique) Enfants (aplasies constitutionnelles ou anmies sidroblastiques) (antcdents)

EVOLUTION
- Evolution trs variable

Indolente plusieurs annes dcs sans traitement

LAM = 30 %

Complications pancytopnie = 30 % dcs

Complications non lies la maladie = 30 % dcs (sujets gs)

- Transformation LAM AR / ARS : 20 - 30 % AREB : 100 %

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P. Feugier Question ECN n 161 Dysmylopose

FACTEURS PRONOSTIQUES I LIES A LA CLASSIFICATION CYTOLOGIQUE


Survie 10 ans 30 % 10 - 20 % 0%

- Bon pronostic AR / ARS - Pronostic intermdiaire ARSMD - Mauvais pronostic CRMD (associe avec anomalies cytogntiques "dfavorables") AREB

II LIES AUX ANOMALIES CYTOGENETIQUES


- Bon pronostic - Mauvais pronostic - Pronostic intermdiaire absence 5q del (20q), Y anomalies complexes (> 3) anomalies du 7 toutes les autres anomalies

III LIES A L'AGE

+ / - 50 - 60 ANS

IV LIES A L'ETIOLOGIE
- Gravit formes secondaires (+ anomalies cytogntiques -5 ; -7)

V LIES A LA THERAPEUTIQUE
Possibilit ou non de greffe de CSH

Age < 65 ans HLA identit Donneur Gno-identique Donneur phno-identique

SCORE IPPS I BLASTES MEDULLAIRES


Blastes (%) <5 5 - 10 11 - 20 Score 0 0,5 1,5

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P. Feugier Question ECN n 161 Dysmylopose

II CYTOGENETIQUE
Caryotype Bon pronostic Intermdiaire Mauvais Score 0 0,5 1

III CYTOPENIES
Cytopnies 0 ou 1 2 ou 3 Score 0 0,5

Score Bas Intermdiaire 1 (0,5 - 1) Intermdiaire 2 (1,5 - 2) Elev ( 2,5)

Survie 5, 7 ans 3, 5 ans 1, 2 ans 0,4 an

Survie globale moyenne = 2 ans

TRAITEMENT - MOYENS I PALLIATIFS - QUALITE DE VIE


- Transfusions (< 8 g/dl) - Facteurs de croissance (Epo G-CSF) Diminution hyperapoptose des progniteurs hmatopotiques Prdiction efficacit Nb transfusions / mois : 2 Taux d'rythropoine srique ( 500 /l) Scores : 0 74 % rponses 1 : 23 % 2: 7% Efficace si AR ou ARS et scores 0-1 Amlioration qualit de vie Survie identique

- Chlation du fer (Exjade) - Douleurs

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P. Feugier Question ECN n 161 Dysmylopose

II CURATIFS
- Chimiothrapie intensive (< 60 ans)

AREB

20 60 % rponses dure : 6 - 12 mois pas de gurison (15 % survie prolonge) pas d'avantage en survie dans le cadre de protocoles formes avec -5 / -7 ( checs

- Chimiothrapie autres - Agents dmthylants (Dcitabine - 5 AZA) Amlioration survie (2 ans) (10-36 % RC) Amlioration qualit de vie et transfusions - Aracytine faible dose Pas d'impact sur la survie - Autres approches rcentes SAL (f hypoplasiques) Antigiogniques (Thalidomide) Inhibiteurs farnsyl transfrase Inhibiteurs des histone-dsactylases (acide valproque) Arsenic Indications Formes haut risque . Contre-indications allogreffes . Sujets gs . Chimiothrapie pr-greffe

- Cas particulier : Syndrome 5q Lenalidomide / 2/3 rponses - Autogreffe de moelle (< 65 ans) : en cours d'tude

- Allogreffe de moelle (< 65 ans) seul traitement curatif 40-60 % de gurison

Facteurs pronostiques Stade de la maladie IPSS Age Dure d'volution

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P. Feugier Question ECN n 161 Dysmylopose

Facteurs pronostiques
Stade de la maladie (IPSS) Survie 5 ans Intermdiaire 1 Intermdiaire 2 Elev 60 % 36 % 28 %

Age < 20 ans > 50 ans 60 % 20-40 %

Dure d'volution < 1 an > 1 an 60 % 20 %

CONCLUSIONS

GREFFE
si donneur HLA identique (apparent ou non) si < 65 ans si < 1 an d'voluaion ou dbut d'volution IPSS 0,5 IPSS = 0 si cytopnie svre)

TRAITEMENT - INDICATIONS
IPPS bas ou intermdiaire 1 < 65 ans Allogreffe si volution clinico-biologique ou Cytopnie(s) svre(s) > 65 ans Traitements symptomatiques ou Chimiothrapies faible intensit + Traitements symptomatiques

IPPS intermdiaire 2 ou svre < 65 ans Allogreffe d'emble Chimiothrapie pr-greffe > 65 ans Chimiothrapie faible intensit + Traitements symptomatiques ou chimio intensive (PS) ou Agents dmthylants

POUR EN SAVOIR PLUS :


Site Internet conseill : Socit Franaise d'Hmatologie Rubrique Actualits : Rfrentiels Edition 2006 www.sfh.hematologie.net

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TUMEURS GERMINALES DU TESTICULE


Pr Conroy Question ECN n 160
Diagnostiquer une tumeur du testicule

I EPIDEMIOLOGIE ET GENERALITES
1 % des tumeurs malignes de lhomme, mais premire tumeur de lhomme entre 20 et 40 ans 2 300 nouveaux cas en France en 2011 Incidence en augmentation de 2,5 %/an (7,4/100 000 hommes en France) Cancer de ladulte jeune avec une frquence maximale entre 15 et 35 ans (mdiane 28 ans) pour les tumeurs germinales non sminomateuses et, plus tardive, gnralement entre 35 et 45 ans (mdiane 38 ans) pour les sminomes. L'ge moyen pour l'ensemble des cancers du testicule est de 36 ans. Facteurs de risque : Ils sont inexistants dans la plupart des cas. Cryptorchidie (retrouve dans 6 10 % des cas), mme aprs une orchidopexie dans l'enfance : risque x 5 environ et x 10 si cryptorchidie bilatrale Hypospadias Latrophie testiculaire est galement un facteur favorisant. Syndrome de Klinefelter (chromosome X supplmentaire dans un caryotype masculin) Antcdents personnel (1,5 %) ou familial (1,35 %) de cancer du testicule, mais aucun gne de prdisposition na t mis en vidence. Incidence plus leve dans les pays industrialiss (sujets "caucasiens"), trs faible en Afrique et en Asie. Lexposition des facteurs environnementaux pourrait expliquer laugmentation dincidence dans les pays dvelopps. Le traumatisme testiculaire est un facteur rvlateur et non une cause. Il existe un lien pidmiologique entre infertilit masculine et tumeurs germinales, avec des facteurs tiologiques communs, le risque relatif en cas d'infertilit tant de 1,3. Plus de 50 % des patients ayant un cancer du testicule ont des paramtres spermatiques altrs au moment du diagnostic. Une azoospermie au diagnostic est retrouve dans 6 11 % des cas. Le risque de tumeur germinale non sminomateuse serait doubl chez les fumeurs de cannabis rguliers ( 1 joint/semaine depuis l'adolescence)
Mise jour : mai 2013

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T. Conroy Question ECN n 160 Tumeurs germinales du testicule

Les tumeurs germinales du testicule de l'adulte rsultent de la transformation maligne de la cellule germinale du tube sminifre, qui se difffrencie normalement pour aboutir aux spermatozodes. Elles drivent dun prcurseur commun, le carcinome in situ ou noplasie germinale intratubulaire (NGIT). Lanalyse du profil dexpression du carcinome testiculaire in situ par micro-puces ADN montre une troite similarit avec le profil dexpression des cellules souches embryonnaires, rendant compte dune origine prnatale trs probable des tumeurs germinales, suggrant limportance de facteurs tiologiques agissant in utero. Les tumeurs germinales sont bilatrales dans 1,5 % des cas : 0,6 % synchrones, et 0,9 % mtachrones. Il sagit dun modle de curabilit depuis lapparition de polychimiothrapies efficaces, base de CISPLATINE (96 % de gurison en 2005). Une rigueur soutenue s'impose donc dans la prise en compte des facteurs pronostiques et dans le respect des protocoles thrapeutiques et des mesures prventives, tout cart pouvant compromettre les chances de gurison ou de majorer les complications.

Les tumeurs germinales extra-gonadiques (surtout rtropritoine, mdiastin, systme nerveux central) ne seront pas traites ici, car elles ne figurent pas au programme de linternat national classant.

II HISTOIRE NATURELLE ET VOIES DE DIFFUSION


Les tumeurs germinales sont de croissance rapide, surtout les choriocarcinomes, avec un temps de doublement habituel infrieur 30 jours. Les chances de survie sont donc corrles la prcocit du diagnostic et au stade de la maladie. Lextension locale ne constitue pas un problme, car lalbugine constitue une barrire naturelle. Lextension lpididyme et au cordon spermatique est rencontre dans 10 15 % des cas. Lextension mtastatique se fait par 2 voies, le plus frquemment par voie lymphatique, plus rarement par voie vasculaire. Lextension lymphatique, dabord sous-diaphragmatique, suit le pdicule spermatique. Les premiers relais lymphatiques sont immdiatement sous-rnaux : en effet, chez l'embryon, le testicule se forme hauteur des reins et descend ensuite dans les bourses. Une tumeur testiculaire droite est donc responsable dun essaimage vers des ganglions pri-caves, praortiques et inter-aortico-caves hauteur de L2, au-dessous du pdicule rnal. Pour une tumeur testiculaire gauche, lextension se fait vers un ganglion pr-aortique puis latro-aortique gauche, au-dessous de la veine rnale gauche. Puis une extension est possible, via le canal thoracique, aux ganglions sus-claviculaires gauches et mdiastinaux. Lextension hmatogne passe par la veine spermatique et la veine cave infrieure : elle est responsable surtout de mtastases pulmonaires et moins frquemment de mtastases crbrales et encore plus rarement osseuses.

III DIAGNOSTIC Interrogatoire


L'interrogatoire recherche des antcdents familiaux, le dlai d'apparition de la tumeur, un antcdent de cryptorchidie (ou la notion de chirurgie inguinale dans l'enfance) et la fertilit antrieure.

Smiologie clinique
Il sagit essentiellement dune augmentation du volume de la bourse ou de consistance dun testicule qui, au dpart, ninquite pas le patient. Un retard diagnostique de 1 2 mois est donc frquent. La formule classique est toujours dactualit : le patient stonne, se rjouit, puis sinquite . Il peut y avoir une douleur associe. Le patient peut se plaindre dune sensation de pesanteur. Si du fait des douleurs, amenant poser un diagnostic erron dorchite ou

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dpididymite, il est prescrit un traitement antibiotique et anti-inflammatoire, celui-ci ne doit pas tre poursuivi au-del dune semaine. Rarement la douleur peut tre aigu et brutale, simulant une torsion, correspondant une hmorragie ou un infarcissement intra-tumoral. Ce peut tre une dcouverte lors d'une chographie systmatique dans un bilan d'infertilit chez un sujet asymptomatique. Il peut s'agir d'une bourse vide (cryptorchidie) associe ou non une masse abdominale. Les signes dappel gnraux sont retrouvs dans environ 10 % des cas : surtout gyncomastie (5 %), parfois rvlation par des mtastases : adnopathie sus-claviculaire, douleurs lombaires lies aux adnopathies rtropritonales, masse abdominale, dyspne lie un lcher de ballons pulmonaires. Examen clinique : l'examen des bourses est fondamental. Les deux testicules doivent tre examins pour permettre une tude comparative et dpister les exceptionnelles formes bilatrales synchrones. L'examen commence du ct sain et ncessite une description sur un schma dat et sign. Le testicule est palp entre les doigts avec les deux mains. On apprcie sa consistance et le sillon pididymo-testiculaire. On peroit le plus souvent un nodule dur intratesticulaire ou un testicule indur globalement augment de volume. Il faut systmatiquement palper le cordon la recherche d'une infiltration. Le nodule peut tre indolore, ou peu sensible. Il peut avoir perdu la sensibilit normale du testicule. Il n'est pas spar du testicule par un sillon comme l'est l'pididyme. Une grosseur intrascrotale surmonte d'un pididyme normal que l'on peut pincer est forcment un gros testicule (signe de Chevassu). La tumeur est opaque la transillumination. Une hydrocle (qui peut tre diagnostique par transillumination) est associe dans 5 % des cas. Le cordon et l'pididyme sont habituellement normaux. Au toucher rectal, la prostate et les vsicules sminales sont normales. Les urines sont claires. Toute lsion non douloureuse du testicule doit tre considre comme un cancer jusqu preuve histologique du contraire et impose une exploration chirurgicale. Ds que le diagnostic est souponn, il faut doser les marqueurs tumoraux : FP, HCG et LDH. Outre l'examen des deux testicules, l'examen clinique recherche une masse abdominale, des adnopathies sus-claviculaires, une ventuelle hpatomgalie, une gyncomastie, une cicatrice inguinale. Il faut peser le patient pour valuer une ventuelle perte de poids.

Diagnostic diffrentiel d'une tumeur testiculaire Le diagnostic diffrentiel principal est l'orchipididymite aigu. Le contexte est bien diffrent, celui d'une grosse bourse douloureuse, avec des douleurs scrotales aigus irradiant le long du cordon et soulages par le repos. Il s'y ajoute une fivre, parfois associe des troubles mictionnels et une urtrite. A l'examen clinique, la bourse est inflammatoire. L'pididyme est paissi, cartonn et douloureux. Le cordon peut tre galement infiltr et douloureux. La suspension soulage la douleur. Il peut s'y associer des urines troubles et un coulement urtral. Le toucher rectal recherche une prostatite associe. Une chographie des bourses, un ECBU ou un prlvement urtral permettent d'effectuer le diagnostic diffrentiel avec une hmorragie intratumorale du cancer du testicule ou un infarcissement intratumoral. Hydrocle : intrt de l'chographie Torsion du cordon : l'intensit de la douleur fait voquer le diagnostic Totalement exceptionnel : tuberculose, gomme syphilitique

IV BILAN PARACLINIQUE
Lchographie des deux testicules permet de confirmer le caractre unilatral, solide, typiquement htro-chogne, et intra-testiculaire de la tumeur. Il faut rechercher : une lsion controlatrale ou non palpable, des micro-calcifications dans le testicule controlatral (carcinome in situ, entranant un risque de cancer x 12).

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parfois on ne retrouve l'chographie qu'un aspect cicatriciel, ventuellement associ des calcifications tmoignant de la rgression spontane de la tumeur (burn out tumour), associ une tumeur germinale rtropritonale d'allure primitive (en fait li une involution de la tumeur testiculaire primitive).

A cette tape, un avis chirurgical doit tre pris en centre hautement spcialis. Bilan complmentaire Il faut doser 3 marqueurs tumoraux, dont 2 sont assez spcifiques des tumeurs germinales : lalpha foeto protine (fp) et lhormone chorionique gonadotrophine (hCG). Lalpha foeto protine est une glycoprotine oncofoetale. Sa demi-vie est de 5 7 jours. Le seuil de normalit (variable selon les laboratoires) se situe autour de valeurs infrieures 6 ng/ml. Elle est scrte par les tumeurs vitellines et certains carcinomes embryonnaires. Une lvation suprieure 10 000 ng/ml est de pronostic dfavorable. LhCG est secrte physiologiquement par le placenta au cours de la grossesse. Elle est leve dans 50 % des tumeurs germinales testiculaires non sminomateuses (dont tous les choriocarcinomes et environ la moiti des carcinombes embryonnaires) et 8 20 % des sminomes. Dans ce dernier cas, llvation est faible, gnralement infrieure 100 UI/L. Elle tmoigne de la prsence dans le sminome dun contingent de grandes cellules syncytiotrophoblastiques. Llvation de lhCG au cours dun sminome pur ne modifie pas le traitement. Sa demi-vie plasmatique est de 12 36 heures. On dose habituellement les hCG totales, qui recouvrent la molcule complte d'hCG et la sousunit libre. Il n'y a pas lieu de demander le dosage des sous-units et . La valeur normale des hCG totales chez lhomme est infrieure 2 UI/L. Des valeurs suprieures 50 000 UI/L sont de pronostic dfavorable. Enfin, les lacticodshydrognases (LDH) sont des marqueurs non spcifiques de volume tumoral : elles augmentent avec la masse tumorale. Les marqueurs de sminome (phosphatases alcalines placentaires, NSE) sont peu performants et ne sont habituellement pas utiliss.

Le taux des 3 marqueurs (FP, hCG, LDH) a une valeur pronostique dans les tumeurs germinales non sminomateuses du testicule : plus la valeur est leve, plus grave est la maladie. La normalit des marqueurs n'limine pas le diagnostic. Un dosage hebdomadaire est effectu tant que les valeurs restent anormales. On demande galement NF plaquettes, ionogramme, ure, cratinine, bilan biologique et hpatique. Diagnostic histologique Les donnes de lexamen clinique, de lchographie testiculaire et les rsultats des dosages des marqueurs font poser le diagnostic. Celui-ci est affirm par lexamen histologique de la pice entire dorchidectomie. La biopsie propratoire d'une masse testiculaire de nature inconnue, de mme que la ponction l'aiguille fine sont proscrites du fait d'un risque prouv de dissmination tumorale. Avant lorchidectomie, on doit discuter clairement des enjeux avec le patient et prsenter un plan personnalis de soins : hypothse diagnostique, premire tape du traitement, consquences possibles sur la fertilit. Il faut expliquer que le geste nentrane pas dimpuissance. On doit proposer une cryoconservation des spermatozodes au patient, avant tout traitement si possible. Celle-ci est prcde de srologies virales (HIV, Hpatites B et C, Syphilis). Il est ralis une conservation de sperme avant orchidectomie et une deux ensuite. Lorchidectomie est toujours faite par une voie dabord inguinale avec ligature premire et haute du cordon. Une pice d'orchidectomie comprend normalement le testicule entier avec ses enveloppes, l'pididyme entier et le cordon de longueur variable (6 10 cms). Lincision scrotale ne doit jamais tre ralise, car elle expose des rcidives scrotales. On peut mettre en place une prothse testiculaire si le patient le souhaite.

V ANATOMOPATHOLOGIE

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95 % des tumeurs du testicule sont des tumeurs germinales. Les 5 % restant sont surtout des lymphomes non hodgkiniens (patients de plus de 50 ans), des tumeurs cellules de Leydig, presque toujours bnignes (survenue aprs 50 ans galement) ou des tumeurs cellules de Sertoli. Les mtastases (cancer bronchique mlanome en particulier) sont rares. Les tumeurs germinales peuvent tre une seule composante ou plusieurs composantes (tumeurs mixtes).

A TUMEUR GERMINALE A UNE SEULE COMPOSANTE


Le sminome reprsente 40 % des tumeurs germinales. Il sagit dune tumeur daspect homogne comportant un infiltrat lymphocytaire. Elle survient chez lhomme de 35 45 ans, avec un ge moyen de 38 ans. Lfoeto protine est toujours normale. Les hCG peuvent tre un peu leves (gnralement infrieures 100 UI/L). La maladie est localise au testicule (stade I) dans 70 80 % des cas. Il sagit toutefois dune tumeur trs lymphophile, mais galement trs radiosensible et trs chimiosensible. Le sminome spermatocytaire est une tumeur rare du patient de plus de 60 ans. Elle est habituellement limite au testicule et curable par une orchidectomie. Il est bilatral dans 10 % des cas et ne mtastase pas. Les marqueurs sont toujours ngatifs. Les tumeurs germinales non sminomateuses sont rarement pures (8 % des cas). Le carcinome embryonnaire pur est rare. Il peut scrter de l foeto protine et plus rarement de hCG. Les tumeurs vitellines pures sobservent surtout chez lenfant (surtout avant 5 ans). L foeto protine est toujours leve. Les tumeurs vitellines pures (encore appeles tumeurs du sinus endodermique ou yolk sac tumors), peuvent galement se rencontrer dans les tumeurs germinales de lovaire et les tumeurs germinales mdiastinales primitives. Le choriocarcinome pur est trs rare et hautement agressif. LhCG est frquemment leve. La diffusion mtastatique pulmonaire, hpatique et crbrale est prcoce. Les tratomes sont rares dans leur forme pure. Il sagit dune tumeur germinale compose de cellules provenant des trois feuillets embryonnaires (ecto- endomsoderme). Les tratomes associent le plus souvent un contingent immature au contingent mature et aux autres contingents. Un tratome mature est compos de tissus diffrencis. Un tratome immature est compos de tissus embryonnaires. Un contingent immature est donc difficile distinguer dun carcinome embryonnaire ou dune tumeur vitelline. Chez lenfant, ils sont purs, matures et bnins. Chez ladulte, ils sont mixtes (essentiellement associs au carcinome embryonnaire), immatures et toujours malins. Il nexiste pas de marqueur spcifique des tratomes.

B TUMEURS GERMINALES MIXTES


Toutes les associations tissulaires peuvent se voir. Lassociation la plus frquente est le carcinome embryonnaire avec du tratome (tratocarcinome). Les tumeurs mixtes peuvent associer : carcinome embryonnaire, tratome mature et immature, tumeur vitelline, choriocarcinome, sminome. Toute tumeur deux composantes ou plus est appele tumeur germinale non sminomateuse, mme sil y a un contingent de sminome prdominant. La reconnaissance d'un composant tratomateux est important car il permet de prvoir l'indication d'une chirurgie d'exrse aprs chimiothrapie.

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CONTENU DU COMPTE-RENDU HISTOLOGIQUE POUR UNE TUMEUR GERMINALE DU TESTICULE

Il doit comporter : la taille de la tumeur Le sige : intratesticulaire, envahissement de l'pididyme, du rete testis, de l'albugine, du cordon spermatique La prsence ou non de signes d'extension vasculaire dans la tumeur ou le cordon spermatique L'tat de la recoupe du cordon testiculaire (tumoral ou non) le type de la tumeur selon la classification ci-dessous

Les diffrents constituants sont numrs : Noplasie germinale intra-tubulaire (carcinome in situ) Sminome Sminome spermatocytaire Carcinome embryonnaire Tumeur vitelline Tratome mature Tratome immature Choriocarcinome

Le diagnostic final est exprim de manire synthtique : Sminome pur Tumeur germinale non sminomateuse : pure (un seul constituant) mixte

VI BILAN DEXTENSION
Aprs lorchidectomie, il faut doser chaque semaine les marqueurs tumoraux (toujours dans le mme laboratoire). En effet, en cas de maladie limite au testicule, les marqueurs doivent se normaliser dans un temps dtermin par leur demi-vie respective. Le bilan dextension clinique est habituellement peu informatif : palpation des gtes ganglionnaires, en particulier le territoire sus-claviculaire, recherche dune masse abdominale palpable (adnopathies), recherche dune hpatomgalie.

Le bilan dextension radiologique comporte un scanner thoraco-abdomino-pelvien. Celui-ci doit tre un scanner volumique, en prtant une attention particulire au premier relais ganglionnaire (pdicules rnaux). L'IRM abdomino-pelvienne peut remplacer le scanner en cas de contre-indication l'injection iode. Sil existe des lments de pronostic dfavorables ou en cas de dcouverte de mtastases viscrales (poumon, foie), on ralise une scanographie, ou mieux, une IRM crbrale. La tomographie mission de positons (TEP) n'a pratiquement aucune place dans le bilan initial d'une tumeur germinale testiculaire maligne. Elle est inutile au cours d'une tumeur germinale non sminomateuse (ce, d'autant qu'un ventuel contingent de tratomes dont il faut raliser l'exrse chirurgicale ne fixe jamais). Tout au plus peut-on discuter une TEP initiale pour les sminomes haute masse tumorale (stades IIc et III), lorsqu'il y a un risque de masse rsiduelle l'issue de la chimiothrapie. Il s'agit toutefois d'un examen optionnel. Les autres examens ne sont effectus quen cas de point dappel. Lorsque le traitement va comporter une chimiothrapie, des conglations de sperme sont indispensables. C'est une obligation mdico-lgale. Il sera galement ralis une exploration fonctionnelle respiratoire, comportant en autres un test de transfert au CO (risque de pneumopathie interstitielle li lutilisation de la BLEOMYCINE ; le risque est aggrav en cas de tabagisme).

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VII CLASSIFICATIONS
A CLASSIFICATION AJCC/UICC
Le TNM est peu utilis. On utilise habituellement les stades AJCC (American Joint Committee on Cancer) ou UICC (International Union Against Cancer).

Stade I : Stade II :

tumeur limite au testicule atteinte ganglionnaire sous-diaphragmatique IIa : une seule adnopathie 2 cm IIb : une ou plusieurs adnopathies de taille infrieure 5 cm IIc : adnopathie de plus de 5 cm. atteinte ganglionnaire viscrale sus-diaphragmatique ou atteinte

Stade III :

On parle de stade I srologique pour un stade I clinique et scanographique, mais avec persistance plus de 6 semaines aprs lorchidectomie de marqueurs tumoraux levs, signant la persistance dune maladie tumorale infra clinique.

B FACTEURS PRONOSTIQUES AU STADE I :


Sminomes : risques suprieurs de rcidive si o Tumeur > 4 cm o Extension au rete testis Tumeurs germinales non sminomateuses o Embols veineux +++ o Embols lymphatiques +++ o Prsence de cellules indiffrencies o Absence de contigent vitellin o Carcinome embryonnaire > 80 %

C FACTEURS PRONOSTIQUES EN MALADIE METASTATIQUE :


En maladie mtastatique, on utilise la classification pronostique consensuelle de lIGCCCG (International Germ Cell Cancer Collaborative Group).

TUMEURS GERMINALES NON SMINOMATEUSES


Pronostic favorable : - pas de mtastase viscrale extrapulmonaire et aFP < 1 000 ng/ml et HCG < 5 000 U.I./l et LDH < 1,5 x N

SMINOMES

Pas de mtastases autres que ganglion-naires et pulmonaires

Pronostic intermdiaire : - pas de mtastase viscrale extrapulmonaire - aFP > 1000 ng/ml et < 10 000 ng/ml ou HCG > 5 000 U.I./l et < 50 000 U.I./l ou LDH > 1,5 x N < 10 x N

Prsence dautres mtastases viscrales (en dehors du poumon)

Pronostic dfavorable : - mtastase viscrale extrapulmonaire ou - aFP > 10 000 ng/ml ou HCG > 50 000 U.I./l ou LDH >10 x N Il nexiste pas de sminomes de pronostic dfavorable

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VIII TRAITEMENTS
A TRAITEMENT INITIAL (POUR TOUS LES CANCERS DU TESTICULE)
Consultation au CECOS pour conservation de sperme (obligation mdico-lgale) Orchidectomie par voie inguinale avec ligature premire et haute du cordon ( prothse). Dosages itratifs des marqueurs aprs orchidectomie (si ceux-ci taient levs avant orchidectomie), pour valuer leur dcroissance. Les marqueurs sont toujours doss dans le mme laboratoire. Le traitement complmentaire est effectu en fonction de la forme anatomopathologique la plus agressive et du stade de la maladie. Il est effectu en centre hautement spcialis. Il faut remettre un Plan Personnalis de Soins (PPS). Pour une tumeur germinale, dcision de chimiothrapie obligatoirement prise par un mdecin qualifi spcialiste en oncologie mdicale (obligation depuis 2009). B TRAITEMENT COMPLEMENTAIRE DUN SEMINOME PUR (pour information) Stade I Depuis 1940, le traitement standard est une radiothrapie conformationnelle adjuvante sur un champ lombo-aortique, avec ou non la chane iliaque commune homolatrale. Cette radiothrapie adjuvante est prsent effectue une dose de 20 Gy en 10 fractions et 2 semaines. Cest une radiothrapie de prcaution qui vise striliser une atteinte ganglionnaire rtro-pritonale microscopique. La probabilit denvahissement infra clinique des ganglions rtro-pritonaux est en effet de 15 20 % (d'o 15-20 % de rechutes en l'absence de traitement). Dautres alternatives sont apparues : Une cure de chimiothrapie par carboplatine donne les mmes rsultats en termes de survie sans rechute 4 ans que la radiothrapie et diminue les tumeurs germinales controlatrales. La surveillance simple est galement une approche possible, mais ncessite un suivi rgulier (scanner abdomino-pelvien tous les 3 mois pendant 2 ans, puis tous les 6 mois pendant 5 ans). Les dsavantages de cette approche sont laugmentation des cots, le stress psychologique du patient et le risque de non-observance.

Au stade I (70-80 % des cas), les chances de gurison sont de 99 100 %. Stades IIa et IIb : Radiothrapie lombo-aortique et iliaque homolatrale 30 Gy en 15 fractions et 3 semaines, avec un complment de dose de 5 10 Gy sur les adnopathies initialement envahies. Trois cures de chimiothrapie de type BEP (Blomycine, Etoposide, Cisplatine) peuvent constituer une option au stade IIb, la place de la radiothrapie. Aux stades IIa et IIB (10-20 % des cas), les chances de gurison 5 ans sont de 95 98 % des cas. Stades IIc et III : Indication de 3 cures de BEP ou 4 cures de type EP (Cisplatine et Etoposide). La ncessit dutiliser la BLEOMYCINE na jamais t clairement dmontre et celle-ci peut tre omise, en particulier chez les patients de plus de 40 ans, les fumeurs ou ceux ayant une mdiocre fonction respiratoire. Il persiste lissue de la chimiothrapie des rsidus au scanner dans 2 tiers des cas. La rgression des masses ganglionnaires rsiduelles aprs chimiothrapie est souvent longue et peut ncessiter un deux ans. A cette tape, il est difficile de savoir si le sminome est strilis ou sil existe des tissus rsiduels tumoraux. Il est consensuel deffectuer une chirurgie dexrse de masses rsiduelles de plus de 3 cm lorsque celles-ci ne rgressent plus aprs chimiothrapie. Un morpho TEP (TEP scan) peut aider la dcision. Un hypermtabolisme au TEP scan tmoigne de la viabilit des rsidus tumoraux. Aux stades IIc et III (10 % des cas), les chances de gurison sont de 80 %.

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EN RESUME : TRAITEMENT DES SEMINOMES PURS Stade I ( 70-80%) Radiothrapie lombo-aortique (20 Gy) (ou une cure de carboplatine, ou surveillance) Stades IIa et IIb ( 10-20%) Radiothrapie lombo-aortique et iliaque homolatrale (35-40 Gy) (chimiothrapie discuter au stade IIB) Stades IIc et III (10 %)

Chimiothrapie 3 cycles de BEP ou 4 cycles dEP

C TRAITEMENT COMPLEMENTAIRE DES TUMEURS GERMINALES NON SEMINOMATEUSES a Stade I : tumeur apparemment limite au testicule (environ 40 % des cas) La dfinition dun stade I suppose que le bilan dextension soit ngatif et que les marqueurs tumoraux soient revenus la normale 6 semaines aprs lorchidectomie. Le risque denvahissement ganglionnaire lombo-aortique au stade I est de 25 30 %. Trois options thrapeutiques peuvent tre discutes avec le patient, en fonction de ses souhaits et des facteurs pronostiques. Sil existe des facteurs pronostiques dfavorables (surtout les emboles vasculaires), le risque de rechute est de 50 %. Les trois options possibles sont les suivantes : Surveillance troite. Elle est propose en labsence de facteur pronostique histologique dfavorable et si le patient est motiv pour une surveillance troite et sil parat cooprant. Cette surveillance va durer 5 7 ans. Elle comporte un examen clinique, des dosages de marqueurs, une radiographie pulmonaire et un scanner abdomino-pelvien. Elle expose un risque de rcidive, presque toujours curable, de lordre de 10-20 % en l'absence de facteur pronostique dfavorable. Chimiothrapie. Sil existe des facteurs pronostiques dfavorables, surtout des emboles vasculaires, le risque de rechute sans traitement serait 50 % et 2 cures de chimiothrapie de type BEP apportent la gurison au prix dune alopcie transitoire. Evidement lombo-aortique ( curage limit sous-hilaire ). Il consiste en un curage du pdicule spermatique. Pour les tumeurs du testicule droit, le curage retire les ganglions latro-caves, pr-caves et inter-aortico-caves, et pour les tumeurs du testicule gauche, les ganglions paraaortiques, pr-aortiques et inter-aortico-caves. Le respect des nerfs sympathiques lombaires peut permettre dviter une jaculation rtrograde, complication possible du curage. Ce risque est denviron 10 % si le curage est unilatral et limit. Cette option est pratiquement abandonne aujourdhui, sauf parfois sous clioscopie pour limiter la morbidit. Si le curage est ngatif (pas de cellule tumorale ou tratome), il ny a pas de traitement complmentaire, une surveillance simple est indique. Si le curage ramne de cellules tumorales, il est suivi de 2 cures de chimiothrapie de type BEP.

Au stade I, les chances de gurison 5 ans sont de 98 %. b Stade I srologique ou stade IIa Deux options sont possibles : soit curage lombo-aortique suivi de 2 cures de type BEP (option quasi abandonne), soit 3 cures de BEP suivies dune valuation de lefficacit thrapeutique par les marqueurs et un scanner abdomino-pelvien. Une chirurgie seconde est indique en cas de rsidus tumoraux au scanner (ventualit trs peu probable).

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T. Conroy Question ECN n 160 Tumeurs germinales du testicule

c Stades IIb, IIc et III (environ 60 % des cas). Chimiothrapie par BEP avec facteur de croissance G-CSF. Le nombre de cures est dtermin par le classement selon le groupe pronostique de lIGCCCG. Tumeurs de bon pronostic : 3 cures de BEP. Tumeurs de pronostic intermdiaire ou dfavorable : 4 cures de BEP.

Le dosage des marqueurs la fin de la premire cure de chimiothrapie a une grande valeur pronostique et la vitesse de dcroissance des marqueurs permet de distinguer un groupe favorable, de dcroissance rapide (survie 4 ans de 83 %) et un groupe dcroissance lente (survie 4 ans de 58 %). Un scanner thoraco-abdomino-pelvien et un dosage des marqueurs sont effectus aprs la chimiothrapie. Sil existe des lsions rsiduelles et lorsque les marqueurs sont ngativs, une exrse chirurgicale de tous les rsidus est envisage (car laisser les rsidus expose un risque de rcidive tumorale et, en prsence de tratome, un risque de sarcome long terme). En cas de sites multiples atteints, les patients ont en gnral en premier le curage lombo-aortique, puis l'exrse de masses rsiduelles d'autres sites. La conduite tenir ultrieure dpend des rsultats anatomopathologiques : Tratome mature ou immature, fibrose ou ncrose : surveillance simple Prsence de cellules tumorales rsiduelles : 2 cures supplmentaires de chimiothrapie, soit par le protocole BEP, soit par une chimiothrapie de rattrapage, par exemple VeIP (Vinblastine, Ifosphamide, Cisplatine).

Stades II et III : rsultats thrapeutiques, selon la classification de lIGCCCG, bon pronostic : 92 % de survie 5 ans, pronostic intermdiaire : 80 % de survie 5 ans, pronostic dfavorable : 48 % de survie 5 ans.

TUMEUR NON SEMINOMATEUSE Stade I ( 40 %) 3 options selon facteurs pronostiques Stades II et III ( 60 %) + Classification IGCCCG Pronostic bon ou intermdiaire Chimiothrapie (2 cures de BEP) surtout si emboles vasculaires Chimiothrapie (3 cycles de BEP) Pronostic dfavorable Chimiothrapie (4 cycles de BEP)

Surveillance troite

curage lomboaortique + 2 cures de BEP si curage +

Chirurgie dexrse des lsions rsiduelles

IX SURVEILLANCE
La surveillance sexerce diffremment selon que la tumeur est un sminome ou une tumeur germinale non sminomateuse. Elle comprend toujours un examen clinique gnral et un examen du testicule controlatral, en principe annuellement vie. Le risque de cancer du testicule controlatral est infrieur 1 % et devient quasi nul aprs 50 ans. Aprs chimiothrapie, une surveillance annuelle da la cratininmie est conseille. Compte-tenu du risque accru de second cancer, il faut obtenir l'arrt du tabac, conseiller l'activit physique et lutter contre l'obsit, car ces patients sont risque accru de syndrome mtabolique et d'accidents cardiovasculaires. Il faut sassurer de la rinsertion professionnelle et labsence de trouble de fertilit.

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T. Conroy Question ECN n 160 Tumeurs germinales du testicule

En cas de refus de prt bancaire en raison des antcdents de cancer, il faut faire jouer la Convention AERAS (pour s'Assurer et Emprunter avec un Risque Aggrav de Sant). En effet, en cas de rejet d'une demande de prt, il est plus difficile de mener des projets terme et de se considrer comme guri. Ljaculation rtrograde est la squelle possible dun curage tendu. En cas de chimiothrapie, une contraception est recommande pendant tout le traitement et au cours de la premire anne de suivi. Environ 70 % des patients dsireux dune paternit vont se rvler fertiles. Le risque dazoospermie est surtout marqu en cas dantcdent de cryptorchidie ou de traitement comportant une radiothrapie.

A SURVEILLANCE DES SEMINOMES


Au stade I, les patients ayant choisi loption dune surveillance simple sans irradiation doivent faire lobjet dune surveillance rigoureuse, car la majorit des rechutes est curable. En ce cas, une scanographie abdomino-pelvienne est habituellement programme tous les 3 mois pendant 2 ans et tous les 6 mois ensuite jusqu 5 ans. Aprs radiothrapie, certaines quipes conseillent une surveillance des marqueurs et une scanographie abdomino-pelvienne annuelle, mais la rentabilit en est trs faible, le risque de rechute tant infrieur 1 % pour les patients irradis. Pour les stades IIa et IIb irradis, un scanner abdomino-pelvien 6 mois est habituellement conseill. Au stade IIc, un scanner abdomino-pelvien est prvu tous les 4 mois la premire anne, tous les 6 mois la seconde et annuellement jusqu 7 ans.

B SURVEILLANCE DES TUMEURS GERMINALES NON SEMINOMATEUSES


1re anne / mois 2me anne / 2 mois 3me anne / 3 mois 4me anne / 4 mois 5me anne / 6 mois puis annuellement jusqu 7 ans 1re anne / 3 mois 2me et 3me annes/6 mois puis annuellement jusqu 7 ans 1re anne / 3 mois 2me anne / 3 mois 3me 5me annes/6 mois puis annuellement jusqu 7 ans 6me mois puis annuellement jusqu 7 ans 1re anne / 4 mois 2me anne / 6 mois puis annuellement jusqu 7 ans Scanographie abdomino-pelvienne thoracique si atteinte susdiaphragmatique Initiale 4, 8, 12, 18, 24 mois puis annuellement jusqu 7 ans 1re anne / mois 2me anne / 2 mois 3me 5me annes / 4 mois puis annuellement jusqu 7 ans

RP, marqueurs Stade I clinique (aprs orchidectomie seule) Scanographie abdomino-pelvienne

Stade I (aprs curage et/ou chimiothrapie)

RP, marqueurs

Scanographie abdomino-pelvienne

Stades II-III pronostic favorable ou intermdiaire

RP, marqueurs

RP, marqueurs Stades II-III pronostic dfavorable

Scanographie abdomino-pelvienne 1re anne / 3 mois thoracique si atteinte sus2me anne / 6 mois diaphragmatique IRM crbrale si puis annuellement jusqu 7 ans cerveau atteint

Au total, le cancer du testicule est un modle de prise en charge pluridisciplinaire et de curabilit, condition que le traitement soit bien conduit, la surveillance rgulire et le patient observant.

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T. Conroy Question ECN n 160 Tumeurs germinales du testicule

TUMEURS GERMINALES DU TESTICULE : LES POINTS IMPORTANTS

Modle de curabilit, mme en maladie mtastatique, depuis lutilisation du cisplatine. Lymphophilie - premier relais lymphatique inter-aortico-cave ( hauteur de L2) en cas de cancer du testicule D - premier relais lymphatique latro-aortique gauche, sous le hile rnal, si cancer du testicule G

Examen clinique : testicule globalement indur ou nodule dur intra-testiculaire, le testicule restant spar de l'pididyme par un sillon (signe de Chevassu). Toute masse intra-testiculaire solide est considrer comme un cancer jusqu preuve du contraire

Dosage des marqueurs tumoraux avant orchidectomie : FP, HCG, LDH (puis dosage hebdomadaire tant que les valeurs restent anormales) Diagnostic : chographie : masse solide intra-testiculaire : jamais de biopsie, diagnostic histologique par orchidectomie par voie haute (inguinale) avec ligature premire du cordon

Bilan dextension : scanographie thoraco-abdomino-pelvienne (scanner volumique), scanographie crbrale si pronostic dfavorable, ou si point dappel, marqueurs postorchidectomie Classification AJCC (American Joint Committee on Cancer) Stade I : tumeur limite au testicule Stade I srologique : stade I clinico-radiologique, mais persistance plus de 6 semaines aprs orchidectomie de marqueurs levs Stade II : atteinte ganglionnaire sous diaphragmatique II a : < 2 cm II b : 2 5 cm II c : > 5 cm Stade III : atteinte ganglionnaire sus-diaphragmatique ou atteinte viscrale autre (poumons, foie, cerveau le plus souvent)

Lafoetoprotine est toujours normale en cas de sminome pur. L'HCG totale peut tre leve <100UI

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T. Conroy Question ECN n 160 Tumeurs germinales du testicule

Facteurs pronostiques en maladie mtastatique : classification IGCCCG (International Germ Cell Cancer Collaborative Group)

TUMEURS GERMINALES NON SMINOMATEUSES Pronostic favorable : - pas de mtastase viscrale extrapulmonaire et aFP < 1 000 ng/ml et HCG < 5 000 U.I./l et LDH < 1,5 x N

SMINOMES

Pas de mtastases autres que ganglion-naires et pulmonaires

Pronostic intermdiaire : - pas de mtastase viscrale extrapulmonaire - aFP > 1000 ng/ml et < 10 000 ng/ml ou HCG > 5 000 U.I./l et < 50 000 U.I./l ou LDH > 1,5 x N < 10 x N Prsence dautres mtastases viscrales (en dehors du poumon)

Pronostic dfavorable: - mtastase viscrale extrapulmonaire ou - aFP > 10 000 ng/ml ou HCG > 50 000 U.I./l ou LDH >10 x N Il nexiste pas de sminomes de pronostic dfavorable

Prlvement de sperme pour autoconservation si possible avant tout traitement Prise en charge urgente en centre hautement spcialis

Rfrences : Cancer du testicule : Revue du Praticien, 2007, 57 (n 4) : 361-384 Revue du Praticien 2006;56:185-190 (question ECN) www.uropage.com

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LES MALADIES DU SEIN


Pr F. Guillemin Question ECN n 159 - Tumeurs du sein
Diagnostiquer une tumeur du sein

La pathologie du sein est trs frquente : une femme sur deux au moins est amene consulter ce sujet. Pour cinq anomalies cliniques, il y en a environ deux pour mastose fibrokystique, une pour cancer, une pour adnome et une pour diverses pathologies inflammatoires, traumatiques ou autres. Le dpistage du cancer avant tout symptme est faisable par la mammographie. Il sagit dun problme de sant publique car le diagnostic trs prcoce rduit la mortalit par cancer du sein. La possibilit d'un cancer domine tous examens cliniques ou paracliniques dont l'objet est d'abord d'liminer ce diagnostic ou bien de le prciser avec certitude. En Europe Occidentale et en Amrique du Nord, presque 7 femmes sur 100 font un cancer du sein (incidence 85 pour 100 000 femmes par an pendant 81 annes de dure moyenne de la vie fminine). Ces cancers gurissent grce un diagnostic prcoce et un traitement bien adapt en premire main. En pratique courante, la conduite tenir devant une tumfaction mammaire reste d'intrt quotidien : un interrogatoire prcis, un bon examen clinique, la prescription d'examens complmentaires parmi lesquels la mammographie, lchographie mammaire et la cytoponction ou les microbiopsies sont les lments essentiels.

LA MASTOSE FIBRO-KYSTIQUE (maladie de Reclus ou maladie de Schimmelbusch)


C'est la plus frquente des maladies du sein. Il s'agit d'une dysplasie caractrise par : des kystes uniques ou multiples ponctionnables des microkystes en grappes et des remaniements mtaplasiques, idrosadnode par exemple, dont l'ensemble forme une tumfaction irrgulire et suspecte des dilatations irrgulires des canaux galactophores avec des prolifrations bnignes l'intrieur qui peuvent induire un coulement srieux, voire sanglant, du mamelon

La maladie se manifeste le plus souvent par une tumfaction kystique disparaissant aprs ponction vacuatrice, moins souvent par une tumfaction mal circonscrite, ncessitant l'exrse-biopsie en bloc de la rgion anormale, plus rarement par un coulement sanglant du mamelon, ncessitant une lobectomie centre sur le canal responsable, aux fins de biopsie.
Mise jour : mai 2011

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F. Guillemin Question ECN n 159 Tumeurs du sein

Etiologie L'affection, trs frquente, surtout l'tat infra-clinique, survient dans la seconde moiti de la vie gnitale fminine, entre 35 ans et la mnopause. Cette dernire l'teint entirement, sauf imprgnation estrognique post-mnopausique artificielle. La dysplasie est sans doute l'aboutissant organique d'un dsquilibre hormonal entre phases folliculinique et lutnique du cycle, intervenu pendant des annes. Conduite tenir La radiographie du sein montre dans le cas de kyste, une opacit ronde, circonscrite et homogne, et l'chographie donne une image tout fait spcifique d'un kyste ponctionner. Les autres manifestations de la maladie ne donnent pas d'image qui puisse dispenser de l'exploration anatomo-chirurgicale. La ponction vacuatrice du kyste assure elle seule le diagnostic, mais si le kyste se reproduit ou si aprs l'vacuation, il persiste une quelconque tumfaction anormale, l'exrse-biopsie s'impose. Les autres manifestations de la maladie ncessitent d'emble l'exrse chirurgicale. Les formes rcidivantes et polyfocales de la maladie peuvent tre traites par voie gnrale en donnant de la progestrone dans la deuxime moiti du cycle.

L'ADENOME DU SEIN
C'est la tumeur bnigne la plus frquente. Elle est faite d'une prolifration glandulaire et conjonctive pseudo-encapsule. Elle survient typiquement dans la premire moiti de la vie gnitale active, de la pubert 35 ans ; mais un adnome laiss en place demeure et peut se calcifier aprs des annes. Il existe une forme particulire juvnile ralisant le fibroadnome gant de la jeune fille qui peut dpasser une dizaine de centimtres de diamtre. L'aspect clinique est celui d'un nodule dense, circonscrit. L'aspect radiologique est celui d'une opacit dense, assez homogne, arrondie et bien circonscrite. La tumeur phyllode a un structure en "feuille de chou". C'est un adnofibrome qui survient 45 ans en moyenne. La composante epithliale est associe une composante msenchymateuse trs cellulaire. Il existe des formes bnignes, des formes border-line et des formes malignes dites sarcomes phyllodes.

AFFECTIONS MAMMAIRES DIVERSES


Les lymphangites et abcs du sein pyognes banaux sont des accidents dus la succion du mamelon, c'est--dire qu'on les observe essentiellement au cours de l'allaitement. Rougeur, douleur, chaleur les caractrisent. La tuberculose mammaire simule un cancer avanc du sein avec tumfaction tendue, adhrence cutane, peau d'orange, polyadnopathies axillaires : elle est rarissime en France, assez frquente en Afrique. L'abcs sous-arolaire rcidivant est li une mtaplasie epidermode du sinus lactifre. Son traitement requiert lexrse du sinus et du canal pathologique. La mastite plasmocytes est essentiellement postmnopausique : c'est un processus inflammatoire subaigu, rechutes, autour des galactophores terminaux, sous-mamelonnaires ; elle simule un cancer sous-mamelonnaire par la chronicit, la rtractilit et la mauvaise limitation du processus. Le diagnostic est pos par lexamen anatomopathologique qui dcrit une ncrose, un granulome et une infiltration plasmocytaire. La cytostatoncrose rsulte long terme de la rsorption sous-cutane d'un hmatome et d'une lipolyse, la suite d'un traumatisme. Elle survient chez une femme obse. gros seins, qui prsente plusieurs mois aprs un traumatisme souvent oubli un nodule rtractile, immdiatement souscutan, qui simule un cancer squirrheux et superficiel.

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F. Guillemin Question ECN n 159 Tumeurs du sein

LES HYPERPLASIES EPITHELIALES


Elles correspondent une hypercellularit au niveau des lobules et/ou des canaux, elles sont plus ou moins atypiques jusqu raliser de vritables tats prcancreux. Ladnose est observe vers 3040 ans, cest une multiplication des acini dont larchitecture reste conserve bien quil existe une fibrose centrale. Le centre prolifratif dAschoff (ou radial scan) associe du tissu fibreux cicatriciel et des rsidus adnomateux ; cette forme peut faire voquer un cancer et justifie une exrsebiopsie. La papillomatose est une hyperplasie galactophorique intracanalaire ou intrakystique. Lcoulement sanglant du mamelon est souvent le signe rvlateur dun papillome intracanalaire isol. La preuve est apporte par lexrsebiopsie. La neoplasie lobulaire in situ (ou carcinome lobulaire in situ) est forme par des cellules neoplasiques occupant la totalit des acini. Cest une pathologie multifocale, multicentrique et bilatrale. Le risque de dvelopper un cancer invasif est de 10 % 10 ans dans lun ou lautre sein. Le traitement est adapt la rpartition topographique des lsions. Le diagnostic est pos foruitement loccasion dun prlvement fait pour une autre raison ou du fait de lexistence de microcalcification. Le carcinome intracanalaire (ou carcinome canalaire in situ) est une forme svre de dysplasie. Plusieurs aspects ont t dcrits : comedocarcinome, formes cribriforme, papillaire ou massive ; actuellement, la classification spare des formes de haut grade et des formes de bas grade. Le CIC est un tat prcancreux qui expose un risque de voir se dvelopper un cancer invasif dans le mme sein (estimation de 25 % sur une priode de 10 ans). Le CIC est voqu lors de la dcouverte de microcalcifications, typiquement irrgulires, en btonnets, rpartis selon la topographie des canaux dun segment du sein. Le CIC peut tre associ un cancer invasif. Le traitement du CIC associe une exrse locale quon peut complter par une irradiation du sein. Parfois, les lsions sont tellement tendues quil faut faire une mastectomie totale ; le curage axillaire devient obligatoire sil existe des signes de microinvasion. Il faut garder lesprit quune rcidive sexprimera le plus souvent sous forme invasive, dun nettement moins bon pronostic.

LES CANCERS DU SEIN


Ce sont les prolifrations malignes de la glande et quasiment toujours des adnocarcinomes. Formes anatomo-cliniques La plus habituelle est le cancer nodulaire, dense, irrgulier, faisant corps avec la glande, indolore et froid. On voit, plus rarement, le cancer inflammatoire, localis ou global (mastite carcinomateuse), le cancer collode et le cancer mdullaire dont l'aspect clinique encapsul simule un adnome ou un kyste, la maladie de Paget du mamelon dite encore "eczma" du mamelon qui correspond l'extriorisation d'un cancer canalaire sous-jacent, ventuellement impalpable. Signes rvlateurs Il y en a sept. De loin le plus frquent est la tumfaction du sein qui, associe un pli cutan en regard, est hautement caractristique. Viennent ensuite l'attraction cutane isole, l'attraction, l'ulcration ou l'coulement sanglant du mamelon, l'adnopathie axillaire monosymptomatique ou bien encore une manifestation mtastatique osseuse, en particulier, lombaire ou pelvienne. Examens complmentaires Huit fois sur dix, la notion de l'ge de la malade et l'examen clinique attentif donnent une srieuse prsomption de malignit. A cet gard, la moindre attraction cutane, en regard de la tumfaction, a une valeur positive considrable. La cytoponction est simple, atraumatique, elle amne souvent des cellules malignes, mais sa ngativit ne permet pas d'infirmer coup sr un cancer.

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F. Guillemin Question ECN n 159 Tumeurs du sein

La mammographie montre une opacit limites irrgulires, des microcalcifications en amas ; on sait qu'elle peut rvler de tels signes, mme en l'absence de tumfaction palpable et qu'elle devient alors un vritable moyen de dpistage. L'chographie rend essentiellement service pour lexploration des seins cliniquement et radiologiquement denses. Une zone htrogne justifie une ponction echoguide. L'exrse-biopsie chirurgicale avec tude histologique en coupes multiples d'une lsion htrogne, apporte seule la certitude entire du diagnostic. L'examen histologique extemporan, par conglation, peut viter une rintervention chirurgicale chez une patiente pralablement informe.

DIAGNOSTIC PRECOCE DES CANCERS DU SEIN


Son importance est largement confirme : plus la tumeur est petite, moins il y a de chances qu'elle ait donn des mtastases ganglionnaires et/ou plus lointaines (viscrales ou osseuses). Le traitement prcoce lve considrablement le taux de survie 5 et 10 ans, rduit d'un tiers environ la mortalit par cancer du sein. Pour amener le plus grand nombre possible de cancers de petit volume au traitement, il faut : promouvoir l'auto-examen mammaire priodique chez les femmes partir de 35 ans encourager l'examen clinique systmatique par le mdecin gnraliste partir de 40 ans mettre en place le dpistage des prcancers et cancers du sein par la radiographie. L'examen radiologique ce titre n'a gure d'intrt chez les femmes non mnopauses, moins qu'elles ne prsentent des antcdents personnels ou familiaux de cancer du sein. Par contre, aprs la mnopause non seulement l'incidence du cancer du sein est considrablement plus leve, mais le sein, largement dshabit de glande, laisse apparatre avec vidence le dveloppement du moindre cancer. Ainsi, le rapport du cot de l'examen avec l'efficacit est trs lev aprs la mnopause Il faut alors encourager la radiographie de dpistage tous les trois ans.

Une politique raisonnable, conomiquement et scientifiquement fonde, est attendue car il s'agit d'une question de sant publique dont les consquences sont lourdes Le dpistage dsordonn, irrationnel, non tri sur les facteurs de risque, est conomiquement insupportable pour la solidarit nationale. Dans le cas dune prdisposition familiale, la recherche de mutation sur le gne BRCA 1 ou 2 est indique aprs une consultation doncogntique qui calculera le risque de mutation aprs laboration dun arbre gnalogique. Lexistence dune mutation doit conduire proposer une mastectomie bilatrale prophylactique dont la date sera fixe par la patiente aprs information.

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CANCER DU SEIN INVASIF


T. Conroy Question ECN n 159 - Tumeurs du sein
Diagnostiquer une tumeur du sein Argumenter l'attitude thrapeutique et planifier le suivi du patient

I EPIDEMIOLOGIE (Question ECN n 138)


A EPIDEMIOLOGIE DESCRIPTIVE
1) Situation en France
- Premire cause de dcs par cancer chez la femme : 11 300 dcs en 2011. - Prs de 53 000 nouveaux cas de cancers en 2011 (deux fois plus quen 1980). - Touche 1 femme sur 8 ou 9 et un homme sur 2000. Le risque augmente pour les cohortes les plus jeunes, puisque pour la gnration ne en 1953, une femme sur 8 est touche. - Incidence en augmentation constante, mais nette amlioration de la survie au cours des 20 dernires annes. - Rare avant 35 ans, mais frquence chez les jeunes femmes en augmentation. Lge moyen du diagnostic est de 61 ans et 75 % des cas surviennent aprs 50 ans. Lincidence augmente progressivement avec lge partir de 30 ans jusqu un pic maximum dincidence entre 60 et 69 ans. - Pour Information : Les variations dincidence entre les rgions franaises sont assez importantes, avec pour information un rapport de 1,8 entre lincidence la plus basse (60 pour 100 000 en Corse) et lincidence la plus forte (107 pour 100 000 dans le Nord-Pas-deCalais).

2) Situation mondiale
Les pays haut risque de cancer du sein sont ceux dAmrique du Nord et dEurope Occidentale (plutt le Nord que le Sud) alors que ceux dAsie prsentent les taux les plus faibles. Dans tous les pays, lincidence est plus leve en zone urbaine quen zone rurale. C'est depuis 2006 le cancer le plus frquent en Europe.
Mise jour : mai 2013

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T. Conroy Question ECN n 159 Tumeurs du sein

B FACTEURS DE RISQUE ET FACTEURS PROTECTEURS


1) Sexe fminin
Moins de 1 % des cancers du sein surviennent chez l'homme. En ce cas, il faut penser une prdisposition gntique, et plus particulirement une mutation BRCA2.

2) Facteurs de risque gntique


Des tudes menes sur des jumelles ont permis de conclure que les facteurs hrditaires contribuent pour environ un quart du risque alors que les facteurs environnementaux et de modes de vie interviennent pour les trois quarts restants. 2.1 Formes familiales (5 10 % des cancers du sein). La prdisposition gntique au cancer du sein est caractrise par un risque lev de cancer du sein, risque multipli par un facteur 8-10 par rapport la population gnrale. Les formes familiales de cancer du sein rsultent de la transmission, gnralement selon un mode autosomique dominant, dun gne mut dltre prdisposant au cancer. Cependant, le processus cancreux tant un phnomne multitapes, une mutation germinale seule nest pas un phnomne suffisant. Lacquisition du phnotype malin ncessite daccumuler dans une mme cellule dautres mutations ponctuelles, des dltions ou mthylation de promoteurs. Cela explique que la pntrance soit forte, mais pas de 100 %. On reconnat au moins 3 principaux types de syndromes familiaux de cancer du sein : - Des familles o latteinte mammaire reprsente la tumeur prdominante, voire exclusive. - Lassociation de cancer du sein au cancer de lovaire. - Des syndromes de cancers familiaux de sites varis, parmi lesquels le syndrome de Lynch. Quand suspecter une histoire familiale de cancer du sein ? (indication de consultation doncogntique) : - 3 cas de cancer du sein et/ou de lovaire chez des apparents au 1 ou au 2 branche parentale
er me

degr dans la mme

- 2 cas de cancer du sein chez des apparents au 1er degr et avec au moins lun des critres suivants : . ge < 40 ans . cancer bilatral . cancer multifocal . cancer du sein et cancer de lovaire chez la mme patiente - un antcdent familial de cancer de l'ovaire - 2 membres de la famille atteints dun cancer du sein < 50 ans er - plusieurs foyers de cancer du sein primaires indpendants associs un antcdent familial au 1 ou au me 2 degr - Cancer du sein < 40 ans sans histoire familiale. - Cancer du sein chez un homme (penser une mutation de BRCA 2).

BRCA 1 et 2 (BReast CAncer) Le rle des allles mutants des gnes BRCA 1 et BRCA 2 dans le dveloppement des cancers du sein et de lovaire est tabli depuis 1994 et 1995 respectivement. La transmission se fait sur le mode autosomique dominant forte pntrance. En cas de dcouverte dune mutation BRCA, les autres membres de la famille peuvent faire lobjet de la recherche de la mutation. Les femmes porteuses de mutation constitutionnelle font lobjet dune surveillance clinique biannuelle ds l'ge de 20 ans et d'un suivi radiologique mammaire ds lge de 30 ans.

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T. Conroy Question ECN n 159 Tumeurs du sein

Le suivi radiologique consiste en la ralisation, sur une priode n'excdant pas 2 mois, d'une mammographie, d'une chographie en cas de seins denses et d'un examen par IRM. Idalement, l'examen IRM doit tre ralis en premier, ce qui permet d'orienter le bilan standard en cas d'anomalie dtecte. Cette surveillance radiologique doit tre ralise un rythme annuel. De plus, une chographie pelvienne est ralise annuellement partir de l'ge de 35 ans (surveillance des ovaires). Chez la femme porteuse de mutation BCRA1/2, une annexectomie prophylactique est une option aprs 40 ans aprs validation pluridisciplinaire. Elle rduit le risque de cancer du sein de 50 % et celui de cancer de lovaire de plus de 90 %. La mammectomie bilatrale prophylactique est la mesure prventive la plus efficace ; elle rduit le cancer du sein d'au moins 90 %, mais pose des problmes d'acceptabilit et de consquences psychologiques (ncessit dune consultation psychologique et dun dlai de rflexion minimum de 6 mois entre la proposition de mammectomie prophylactique et la ralisation de la chirurgie). - Le gne BRCA 1 est situ sur le chromosome 17. Environ 500 mutations germinales diffrentes ont t rapportes. 90 % des cancers lis une mutation BRCA 1 sont "triples ngatifs" (RE, RP et c-erbB2 ngatifs). Environ la moiti de ces cancers ont perdu le gne suppresseur PTEN. En cas de mutation constitutionnelle, les risques cumuls de cancer 70 ans sont les suivants : - Risque de cancer du sein ou de lovaire : 94 % - Cancer du sein +++ : 65 % de risque, dont 25 % avant l'ge de 45 ans, suivi dun second cancer controlatral dans 50 % des cas - Cancer de lovaire ++ : 40 %. - Augmentation majeure du risque de cancers des trompes de Fallope. - Cancers gastrique et colorectal : risque lgrement accru. - Le gne BRCA 2 est situ en 13(q12-13). Environ 300 mutations connues. Il est associ au risque cumul davoir un cancer avant lge de 70 ans : - Cancer du sein +++ : 40 % des cas (risque de controlatralit : 50 %), dont 7 % avant 45 ans - Cancer de lovaire ++ : 11 % des cas - Cancer du sein chez lhomme (risque cumul de 4 % lge de 70 ans) - Cancer de la prostate multipli par 2-3 - Cancer du pancras, mlanome cutan et de la chorode : augmentation modre du risque Et pour information :

Syndrome de Lynch : association des cancers colorectaux, de lendomtre et de lovaire principalement. Syndrome de Li et Fraumeni (trs rare) : d une mutation inactivatrice de TP 53 : risque de cancer au cours de la vie de lordre de 90 % : cancers de survenue prcoce (la moiti avant 30 ans) en particulier sarcomes (osseux ou tissus mous), tumeurs crbrales, leucmies et cancers du sein. Maladie de Cowden (trs rare). Association dune mastose fibrokystique svre des hamartomes multiples (mutation du gne suppresseur PTEN). Lataxie-tlangiectasie : maladie rare autosomale rcessive. Elle associe une ataxie, des tlangiectasies, un dficit immunitaire et confre un risque lev de pathologies cancreuses, surtout hmopathies malignes et plus accessoirement cancers du sein. L'incidence des mutations CHEK2 et PALB2 (des nouvelles mutations associes au cancer du sein hrditaire, dcouvertes en 2007) reste dterminer en population franaise. 20 30 % des cancers du sein familiaux restent de causes inconnues, les gnes responsables restant identifier.
2.2 Autres causes gntiques Certains polymorphismes enzymatiques altrant soit le mtabolisme des hormones strodes, soit la dtoxification des composs carcinognes, ont t isols comme facteurs de risque.

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3) Facteurs de risques hormonaux


- Le risque de cancer du sein est fortement associ avec la dure de la vie reproductive et celle de la fonction ovarienne. Un ge prcoce (avant 13 ans) des premires rgles (mnarche), un ge tardif (> 30 ans) pour la premire naissance ou la nulliparit, et un ge tardif de la mnopause (aprs 55 ans) augmentent le risque. Compar aux femmes nullipares, celles qui ont men terme au moins une grossesse ont en moyenne un risque de cancer du sein rduit de 25 %. L'effet protecteur est plus important avant 25 ans. Lallaitement de plus de 6 mois/enfant est galement un facteur protecteur et labsence dallaitement constitue un facteur de risque. Lensemble de ces facteurs voque une augmentation de risque lie une surexposition aux oestrognes endognes. - La grande majorit des enqutes na pas mis en vidence de liaison significative entre lutilisation dun contraceptif oral et lapparition dun cancer du sein. - Le traitement substitutif hormonal (THS) de la mnopause est un facteur de risque modr, comme la dmontr ltude de la Womens Health Initiative (WHI). Pour information, cette tude randomise en double aveugle a test le THS versus placebo chez 16 600 femmes, mais les 3/4 des patientes taient mnopauses depuis plus de 10 ans, ce qui nest pas reprsentatif de la population franaise qui un THS est propos. Ltude montre que, pour 10 000 femmes, un an de traitement par THS induit 8 cas supplmentaires de cancer du sein et rduit de 6 cas le nombre de cancers du clon. Le risque relatif de prsenter un cancer du sein sous THS est de 1,26 par rapport aux femmes ayant reu un placebo. LANAES (avril 2004) a donc recommand de restreindre lutilisation du THS aux patientes prsentant des troubles climatriques invalidants (bouffes de chaleur, sudations nocturnes, scheresse vaginale) et prconise une prescription limite 2 ou 3 ans en moyenne, aprs information des patientes sur le rapport bnfice/risque et ralisation dun bilan mammaire. - Lobsit (aprs la mnopause), la sdentarit, un niveau socio-conomique lev, constituent des facteurs de risque. Le rle de facteurs nutritionnels (alimentation riche en graisses ?) est incertain. Parmi les facteurs de risque rcemment identifis, il faut citer : Un poids de naissance lev, Un jeune ge lors de la croissance maximale, Une taille leve 14 ans. - La consommation dalcool est un facteur de risque faible, avec une augmentation du risque linaire de lordre de 7 % par 10 g dalcool/j. Par exemple, 30 g dalcool/j augmente le risque d'environ 20 %. - Il semble y avoir une faible augmentation du risque de cancer du sein en cas de tabagisme.

4) Autres facteurs de risque


La majorit des patientes prsentant une pathologie bnigne du sein na pas de risque accru de cancer du sein. Le groupe htrogne de maladies bnignes du sein est souvent divis en lsions non prolifratives et lsions prolifratives avec ou sans atypie. Les lsions non prolifratives sont gnralement associes une absence daugmentation du risque de cancer du sein ou une augmentation faible. Le fibroadnome isol ne semble pas constituer un facteur de risque chez la femme de moins de 40 ans. Les lsions prolifratives sans atypie augmentent le risque de cancer du sein par 2 et les hyperplasies atypiques augmentent le risque par 4 par rapport aux femmes sans maladie bnigne du sein. Le risque le plus lev correspond aux maladies fibrokystiques associes une hyperplasie prolifrante et un degr lev datypie cellulaire. Les femmes exposes hautes doses de radiations ionisantes ont un risque augment de cancer du sein, comme en tmoignent les tudes effectues des survivantes japonaises aux bombardements dHiroshima et de Nagasaki, celles sur les femmes ayant eu de nombreux contrles radiographiques pour tuberculose pulmonaire. L'irradiation thoracique accidentelle ou mdicale est donc un facteur de risque. Lexercice physique a un effet protecteur, avec une rduction de risque denviron 30 % pour 3 heures hebdomadaires dactivit sportive.

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Rsum des principaux facteurs de risque de cancers du sein


Risque relatif (ordre de grandeur, pour information) > 10 2-4 >4 2-4

Facteurs

Age > 50 ans Age au 1 enfant > 30 ans Cancer du sein bilatral, avant la mnopause, familial Cancer du sein, de lovaire ou de lendomtre chez la mre ou une sur ou une tante Maladie fibrokystique du sein Maladie fibrokystique du sein avec hyperplasie atypique Irradiation thoracique Age aux premires rgles < 13 ans Age la mnopause > 55 ans Obsit Alcool
er

2-4 >4 2-4 1,5 2,1 2 1,3

II DEPISTAGE ORGANISE
Son but est de rduire la mortalit par cancer du sein. Il sadresse des sujets sains qui ne prsentent ni symptme, ni signe clinique, la diffrence des examens diagnostiques. Le dpistage organis du cancer du sein est recommand pour les femmes ges de 50 74 ans, y compris celles ayant des antcdents de traumatisme, le port de prothses, les antcdents de chirurgie (plasties, lsions bnignes) et les seins denses. Sont exclues du dpistage organis et orientes vers une prise en charge individualise les femmes dans les situations suivantes : - Surveillance dune image anormale, - Antcdent de noplasie lobulaire ou dhyperplasie pithliale atypique, - Antcdent personnel de cancer du sein, - Dcouverte dun gne de prdisposition familiale, - Trois antcdents familiaux au premier ou deuxime degr dans la mme branche, - Deux antcdents familiaux dont lun au moins avant 40 ans, ou cancer bilatral, ou cancer du sein et cancer de lovaire, ou plusieurs cancers de lovaire. Lautopalpation est conseille chez toutes les femmes, mais elle na pas fait la preuve de son efficacit en terme de rduction de la mortalit. Ni lautopalpation, ni lchographie, ni les marqueurs ne sont des moyens fiables de dpistage. Le seul moyen efficace de dpistage du cancer du sein est la mammographie. Cest un bon examen aprs 50 ans car le sein est dshabit. Le dpistage de masse, organis et valu, est oppos au dpistage individuel, qui na pas fait la preuve de son efficacit. Il doit sy substituer. Dun point de vue de sant publique, le bnfice du dpistage organis du cancer du sein nest pas prouv avant 50 ans (ANAES, mars 2004). En effet, les tumeurs sont moins frquentes quaprs 50 ans, la mammographie moins performante (seins plus denses), la progression tumorale plus rapide et la proportion de cancers peu diffrencis ou avec envahissement ganglionnaire plus leve. De plus, on ne

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dispose pas dtude randomise de bonne qualit mthodologique et de puissance satisfaisante dans la tranche dge 40-50 ans. Entre 50 et 74 ans, une rduction de mortalit par cancer du sein de 30 % est possible si la participation au dpistage de masse est suprieure 60 %. Lavance au diagnostic est en moyenne de 2 ans. Les traitements raliss pour les tumeurs dpistes sont moins mutilants, car il est effectu dans 70 % des cas un traitement conservateur (contre 30 % des cas pour les tumeurs diagnostiques loccasion dun symptme). Le dpistage organis en France, organis selon un cahier des charges national, comporte un interrogatoire, un examen clinique effectu par le radiologue et une mammographie. Les femmes ges de 50 74 ans sont convoques tous les 2 ans. Ce dpistage est gnralis sur lensemble du territoire depuis 2004. Les modalits du dpistage organis en Meurthe et Moselle et en Moselle sont disponibles sur le site www.oncolor.org, rubrique rfrentiel sein (dpistage). La mammographie comporte deux incidences (un clich en oblique externe et un autre de face). Elle est gratuite. Elle est toujours bilatrale. Quand on lit une mammographie, on affiche les radiographies et on les compare aux clichs prcdents quand on a la chance den disposer. Ltape danalyse compare les incidences identiques de chaque sein. Les clichs sont rendus la patiente. Les tests ngatifs font lobjet dune double lecture. Des contrles de qualit sont organiss dans lensemble des centres radiologiques agrs. Si le radiologue lestime ncessaire, il est autoris raliser une chographie en complment. Si une anomalie infraclinique est dcouverte sur les deux incidences initiales, la mammographie standard est immdiatement complte par des incidences complmentaires. Les images mammographiques sont classes en 5 catgories en fonction du degr de suspicion, selon la classification Birads de lAmerican College of Radiology (ACR).

ACR0 : Des investigations complmentaires sont ncessaires. Le diagnostic est en attente que le bilan dimagerie soit complt et permette une classification dfinitive. ACR1 : Mammographie normale. ACR2 : Anomalie bnigne ne ncessitant ni surveillance, ni examen complmentaire. ACR3 : Anomalie probablement bnigne pour laquelle une surveillance court terme est conseille. ACR4 : Anomalie indtermine ou suspecte indiquant une vrification histologique. ACR5 : Anomalie vocatrice dun cancer : - Microcalcifications vermiculaires, arborescentes ou irrgulires, nombreuses et groupes. - Microcalcifications associes une anomalie architecturale ou une opacit. - Microcalcifications groupes ayant augment en nombre. - Opacit mal circonscrite aux contours flous et irrguliers. - Opacit spicule centre dense.

III DIAGNOSTIC
A CIRCONSTANCES DU DIAGNOSTIC
- Palpation dune masse ou dun nodule par la patiente elle-mme dans 80 % des cas. - Dpistage. - Ecoulement sanglant du mamelon : 5 % des cas. - Rtraction du mamelon. - Signes inflammatoires. - Dcouverte dune adnopathie. - Dcouverte de mtastases loccasion dun point dappel osseux, pulmonaire etc. - Lors dun examen systmatique, par exemple lors de la surveillance dune patiente antrieurement traite pour cancer du sein ou lors du suivi gyncologique.

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B EXAMEN CLINIQUE
Il faut noter lge. A partir de la quarantaine, en cas de tumeur du sein, il faut toujours envisager la possibilit dune tumeur maligne. Aprs la mnopause, les tumeurs bnignes sont moins frquentes. Il faut raliser un examen comparatif des deux seins, en commenant par le ct rput indemne. Ne pas oublier de relever les antcdents personnels et familiaux de la patiente. Lexamen clinique comprend : - Le sein et la paroi : inspection et palpation. - Le mamelon : inspection et coulement provoqu. - Les aires ganglionnaires (axillaires et sus-claviculaires) : palpation.

1) Inspection :
L'inspection est effectue d'abord lorsque la patiente est en position assise, en demandant de mettre les mains derrire la tte, ce qui fait remonter les seins. On s'assure ainsi qu'il n'existe pas d'anomalie spontane provoque du galbe et on peut valuer la symtrie des seins. L'examen est ensuite effectu en position allonge. Il faut reprer une ascension du mamelon et de larole, isole ou associe une lvation en masse du sein. On recherche une augmentation globale de volume du sein ou une dformation localise qui peut tre visualise spontanment, ou apparatre aux changements de position de la patiente. Il faut galement rechercher une rtraction cutane et une modification du galbe du sein (mplats, fossettes, sillons). Une tumeur maligne peut saccompagner dune ride cutane ou dune rtraction trs lgre des tguments ce niveau, qui semblent dj avoir perdu leur mobilit sur la tumeur sous-jacente. Cet aspect dadhrence est souvent mieux visible jour frisant. Ladhrence de la peau la tumeur est mieux visible lorsque lon pince la peau superficiellement par rapport la tumeur. On obtient alors un aspect dit de capiton . L'aspect de peau dorange relve d'un cancer inflammatoire. La rtraction, lombilication du mamelon constituent un symptme de valeur en faveur dune tumeur maligne. Ce symptme nest retenir que sil est dapparition rcente, car certains mamelons ont toujours t ombiliqus et dautres peuvent ltre du fait dun antcdent dabcs du sein. Lexamen du mamelon et larole recherche un dme arolaire, une dformation ou une rtraction mamelonnaire, une fixation du mamelon la tumeur sous-jacente, un coulement sanglant spontan ou provoqu, une ulcration ou une lsion eczmatiforme du mamelon (maladie de Paget du sein). La maladie de Paget du sein dbute par lapparition dune crotelle sur le mamelon, qualifie deczma et que la patiente arrache. Ce peut aussi tre un aspect abras ou dpoli du mamelon. Il ny a aucune tendance la cicatrisation spontane et progressivement cette ulcration va amputer le mamelon. Longtemps nglige par la malade, ou traite par des topiques locaux, cette ulcration est en fait un cancer du sein, qui venu de la profondeur, a envahi et ulcr le mamelon. Il faut galement rechercher la prsence ou non de signes inflammatoires, dune peau dorange et la notion ventuelle de temps de doublement de la masse. Au niveau de la peau, on peut galement mettre en vidence des nodules de permation, une infiltration cutane, une ulcration, un bourgeonnement.

2 Palpation :
Le sein se palpe quadrant par quadrant, mains chaudes plat, la patiente tant allonge, le bras homolatral relev. Il faut se placer du ct oppos au sein examiner et exercer une pression douce par mouvements rotatifs crasant la glande sur le gril costal. Le but est de dtecter un nodule ou une masse, qui sont demble suspects, et ventuellement une densification, des granulations ou des htrognits. La tumeur est souvent dure mais pas toujours. Avant la mnopause, une tumeur maligne, contrairement une dystrophie, ne prsente aucune modification de son caractre en fonction des priodes menstruelles. Alors quune tumeur bnigne est mobile dans le sein (signe du ressaut), une tumeur maligne ne se mobilise pas ou se mobilise en masse avec la glande.

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Le seul temps de lexamen durant lequel il est permis de pincer la glande pleine main sapplique la recherche de ladhrence profonde de la tumeur au muscle sous-jacent, que lon met en tension par la manuvre de ladduction contrarie de Tillaux. Tenant la glande mammaire dune main, le mdecin soppose ladduction du bras de la malade, ce qui met en tension le muscle grand pectoral. Lorsque la tumeur du sein adhre au plan profond, la mobilit de la tumeur sur le plan musculaire sen trouve diminue. Cette adhrence au pectoral n'existe que pour des cancers volus ou trs profonds. En cas de masse, il faut noter le ct, la distance par rapport la plaque arolo-mamelonnaire et la situation dans le sein (assimil un cadran de montre par exemple). La taille de la tumeur est value avec une rgle, la patiente tant en dcubitus dorsal, bras homolatral relev, dans les deux grands axes perpendiculaires de la tumeur. Elle peut tre difficile tablir pour les tumeurs rtro-arolaires ou les tumeurs avec oedme. La topographie de la tumeur est prcise lintrieur des 5 rgions les plus souvent envahies : les 4 quadrants et la rgion centrale auxquels sajoutent les rgions priphriques du sein (prolongement axillaire, rgion parasternale, sillon sous-mammaire). Un schma est utile. On y consigne galement les dimensions de la tumeur, sa consistance, son caractre limit ou non et la prsence dadhrences. On relve galement : - La croissance volutive clinique : notion de PEV (Pousse EVolutive) : . PEV1 : doublement du volume tumoral en moins de 6 mois. Cest une notion souvent subjective, dcoulant le plus souvent de linterrogatoire. . PEV2 : inflammation dau moins un tiers du sein. . PEV3 : inflammation diffuse lensemble de la glande ralisant laspect de mastite carcinomateuse . Les tumeurs PEV2 et PEV3 correspondent au cancer du sein inflammatoire (T4d). - Des signes inflammatoires : rougeur, douleur, chaleur. Le cancer du sein inflammatoire est dfini par lassociation des signes cliniques suivants : rythme cutan, dme cutan ou peau dorange, augmentation de la chaleur locale, douleur. Linflammation peut apparatre demble ou survenir sur une tumeur nglige. - La palpation des aires ganglionnaires satellites axillaires et sus-claviculaires : elle permet de recueillir lexistence de ganglions banaux, ou dadnopathies dures, asymtriques ou suspectes. L'examen des aisselles se pratique en faisant placer la main de la patiente sur l'paule du mdecin. Il faut effectuer l'examen en position assise, puis nouveau en position couche. Pour examiner les ganglions sus-claviculaires, il faut se placer dans un premier temps derrire la patiente en position assise, puis examiner nouveau la patiente en se plaant devant, puis une troisime fois en position allonge. Certaines adnopathies ne sont en effet dceles que dans une position donne. Il faut alors en noter le nombre, la mobilit des uns par rapport aux autres ou par rapport aux parois du creux axillaire. On nomettra pas dexaminer le ct oppos (ganglions axillaires, ganglions sus-claviculaires) susceptible lui aussi dtre atteint. (A noter quil existe galement un drainage possible vers la chane mammaire interne. Mais les ganglions de la chane mammaire interne sont profonds et situs entre les espaces intercostaux, le long du bord du sternum et ne sont donc jamais palpables). - Lexamen sera termin par un examen clinique gnral, en particulier la recherche dune hpatomgalie.

C BILAN COMPLEMENTAIRE
Limagerie diagnostique comme le bilan biologique et le bilan dextension, na dintrt que prcd dun interrogatoire et dun examen clinique complet, dont dpendent les indications des examens complmentaires. Un examen ne sera pratiqu que sil est susceptible dtre utile, cest--dire si ses conclusions peuvent modifier la stratgie thrapeutique ou aider lapprciation de lefficacit du traitement.

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1) Tumeurs infracliniques
1.1 La mammographie Une mammographie standard, toujours bilatrale, comporte deux incidences : cranio-podale (face) et oblique externe, complte par un profil strict du ct pathologique. Lorsquune anomalie est dcouverte, des clichs complmentaires peuvent tre effectus : clichs centrs, clichs en agrandissements localiss en cas de microcalcifications ou de petites anomalies. Elle recherche des signes de multifocalit et/ou de bilatralit. Les anomalies les plus frquentes sont : - des microcalcifications. Elles peuvent tre le reflet dune anomalie bnigne, dune dystrophie fibrokystique ou dune ectasie canalaire scrtante. Ltude morphologique des microcalcifications permet davoir une ide du risque de malignit. Lanalyse de leur morphologie, de la distribution, de leur nombre, de leur groupement, de leur volutivit et leur association des anomalies architecturales ou une surdensit permettent dtablir une prsomption de malignit. - une masse opaque spiculaire ou une image spicule sans centre dense. - plus rarement une masse contour net - un dme diffus en cas de cancer inflammatoire. 1.2 Techniques de diagnostic des lsions infracliniques - Microbiopsie sous anesthsie locale et sous guidage chographique ou strotaxique. - Les macrobiopsies sont utilises pour les micro-calcifications sans masse palpable. Il existe plusieurs types de matriel : le Mammotome et le VACORA. Il sagit dune biopsie mammaire parcellaire assiste par aspiration, indique en cas de microcalcifications ACR 4 5.

2) Tumeurs palpables
La mammographie donne des renseignements dans 97% des lsions palpables. Elle est utile au bilan dextension locorgional en recherchant des signes de multifocalit et/ou de bilatralit. Lchographie mammaire bilatrale : vient en complment de la mammographie (surtout si seins denses chez une jeune femme). Elle est ralise avec une sonde ddie aux hautes frquences. On peut dcouvrir : - Une lacune hypochogne - Une couronne hyperchogne autour. - Parfois des vgtations intrakystiques. Elle est complte par une chographie du creux axillaire, de la rgion interpectorale et de la rgion sus- et sous-claviculaire. Un paissement cortical gnralis ou localis dun ganglion, sa forme arrondie, la disparition partielle ou complte du hile lchographie sont considrs comme des critres de malignit dun ganglion. Un prlvement percutan choguid est alors utile. Si celui-ci nindique pas denvahissement ganglionnaire, la procdure du ganglion sentinelle reste indique pour les petites tumeurs. Au niveau mammaire, lorsquil y a des difficults obtenir une confirmation histologique et/ou un dosage des rcepteurs hormonaux par microbiopsie guide par la clinique, lchographie permet de guider avec prcision la microbiopsie. LIRM est proposer dans des cas particuliers, par exemple en cas de doute sur une multifocalit si limagerie classique est insuffisante (multifocalit plus frquente en cas de carcinome lobulaire infiltrant). Elle est galement utile en cas de composante intracanalaire tendue, de doute sur une image mammographique ou chographique, ou pour aider l'valuation d'une chimiothrapie adjuvante.

D DIAGNOSTIC DE MALIGNITE
Le diagnostic de malignit dune lsion mammaire est affirm par une histologie. En pratique, il est souhaitable de disposer du diagnostic de malignit en propratoire.

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1) Ponction cytologique (peu utilise)


Le diagnostic de malignit peut tre obtenu sur un prlvement cytologique obtenu par ponction laiguille fine dune lsion mammaire. Lefficacit de la cytoponction dans le diagnostic de malignit est de lordre de 90 % et sa spcificit de 98 %. La ponction des ganglions satellites palpables est trs utile. Toutefois, lexamen cytologique ne permet pas de prciser le caractre in situ ou infiltrant dune prolifration maligne. Chaque fois que possible, un examen anatomopathologique plus complet est recommand et les microbiopsies se sont substitues la cytoponction pour la plupart des quipes. La cytoponction (guide par la clinique ou par lchographie) reste intressante : - Pour le diagnostic solide/liquide. - En cas de tumeur vidente chez une patiente ge (pour laquelle loprabilit est peu probable). - Lorsque la lsion est trs petite. - Lorsque les lsions sont multiples. - Pour le diagnostic d'une adnopathie palpable. La cytoponction na de valeur diagnostique que si elle ramne des cellules malignes.

2) Examen histologique (standard)


2.1 Le diagnostic de malignit dune lsion mammaire peut tre affirm : - Par des microbiopsies (standard) ralises avec des aiguilles fines de 14-18 Gauges pour le diagnostic tiologique de microcalcifications, ou lorsquune chimiothrapie premire est envisage. - La biopsie cutane en zone inflammatoire est indispensable lvaluation des tumeurs inflammatoires. - Par exrse-biopsie chirurgicale (dans les rares cas o la microbiopsie n'a pas t contributive). Un examen extemporan est indiqu lorsquil peut modifier lattitude chirurgicale par un geste complmentaire, soit au niveau du sein (reprise du lit tumoral ou mastectomie), soit au niveau de laisselle. Lexamen extemporan nest pas indiqu pour un foyer isol de microcalcifications, ni pour une tumeur de moins de 10 mm. On attend de lexamen extemporan le diagnostic de malignit et la notion dinvasivit de la tumeur - Pour les lsions non palpables, un reprage propratoire est ncessaire (chographie guide ou strotaxique) avec un marquage cutan laplomb ou mise en place dun fil mtallique (harpon) permettant au chirurgien de localiser la lsion (tumeur non palpable ou microcalcifications). Dans tous les cas, le compte-rendu anatomo-pathologique doit prciser : . Le type histologique de la tumeur. . Le grade histologique. . Le pourcentage de carcinome in situ ventuellement associ et son type. . La prsence dembols vasculaires. - La dtermination des rcepteurs hormonaux - Lvaluation du statut c-erb-B2 - Pour les pices dexrse (mastectomie partielle ou totale), il faut prciser le sige, le nombre de tumeurs et leurs localisations, la prsence ventuelle dun envahissement du revtement cutan, dune extension au mamelon ou de laponvrose du pectoral. En cas de mastectomie partielle, ltude des limites dexrse est cruciale. Il faut prciser ltat des berges de la pice, y compris sur des recoupes ventuelles en mentionnant les marges minimales pour la composante infiltrante comme pour les lsions in situ. 2.2 Curage axillaire : Tous les ganglions dun videment axillaire doivent faire lobjet dune tude histologique. Il est ncessaire que la pice de curage comporte un minimum de 10 ganglions pour considrer comme fiable linformation pronostique fournie par ltude histologique dun curage axillaire. Un nombre trop faible de ganglions prlevs peut faire sous-estimer latteinte axillaire.

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Le compte-rendu histologique standard dun videment axillaire doit prciser : . le nombre de ganglions examins, . le nombre de ganglions mtastatiques, . le nombre de ganglions mtastatiques avec rupture capsulaire. 2.3 Formes histologiques des carcinomes mammaires infiltrants : 2.3.1 Varits histo-pathologiques Types histologiques les plus frquents - Carcinome canalaire infiltrant (carcinome canalaire infiltrant sans autre indication) : 80 % des cas. Il existe une composante intracanalaire associe (CCIS) dans 70 80 % des cas. - Carcinome lobulaire infiltrant : 10-15% - Types spciaux : 5 - 10 %. . carcinome tubuleux. . carcinome mucineux ou collode. . carcinome mdullaire. Ces 3 formes histologiques sont rputes de meilleur pronostic que les formes communes. - Formes mixtes associant plusieurs types histologiques. - Formes rares : pour information, carcinome apocrine, carcinome cribriforme infiltrant, carcinome papillaire infiltrant, carcinome scrtant, carcinome mtaplasique, carcinome adnode kystique. 2.3.2 Grade histopronostique Le grade histopronostique est un facteur pronostique majeur, le systme le plus utilis tant le grade SBR (Scarff-Bloom-Richardson). Il est actuellement recommand dutiliser le grade propos par Ellston et Ellis, systme SBR modifi, de valeur pronostique quivalente et de reproductibilit suprieure. Ce grade ne sapplique pas aux carcinomes in situ, ni au carcinome mdullaire. Il prend en compte 3 critres, cots de 1 3.

1.

Diffrenciation tubulo-glandulaire : proportion de tubes ou de glandes dans la tumeur (en pourcentage de surface tumorale) > 75 % : Tumeur bien diffrencie 10-75 % : Tumeur moyennement diffrencie < 10 % : Tumeur peu diffrencie Cote 1 2 3

2.

Plomorphisme nuclaire : degr datypie Noyaux petits, rguliers, uniformes Plomorphisme modr Variations marques de taille, de forme, avec nucloles prominents 1 2 3

3.

Nombre de mitoses

( compter sur 10 champs au grossissement x 400) 0 6 mitoses 7 12 mitoses > 12 mitoses AU TOTAL Grade I Grade II Grade III 3, 4, 5 6, 7 8, 9 1 2 3

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2.3.3 Classification molculaire (pour information) A ct de la classification morphologique expose plus haut, une nouvelle classification a t propose selon les profils identifis par la technique des puces ADN : - Profil luminal A ou B (le plus frquent) : Tumeurs exprimant des cytokratines luminales et les rcepteurs hormonaux. Ce sont donc des tumeurs hormonosensibles. - Profil HER2 : Tumeurs agressives exprimant Ki67 et prsentant une amplification de c-myc et HER2 (c-erbB2). - Profil basal : Tumeurs exprimant Ki67 et des cytokratines de l'assise myopithliale (basale) et n'exprimant ni les rcepteurs hormonaux RE et RP, ni HER2 (cancers "triple ngatif"). Ce sont des tumeurs agressives touchant des patientes jeunes (souvent avec mutations de BRCA1). Ces tumeurs sont associes un risque particulier d'volution mtastatique pulmonaire et crbrale. Cette classification ne rend pas compte de tous les cas, mais pourrait permettre dans l'avenir d'optimiser les dcisions thrapeutiques.

E BILAN DEXTENSION
En labsence de signe dappel, le bilan dextension nest jamais ralis avant la confirmation du diagnostic de carcinome infiltrant (par une biopsie ou l'exrse). Il nest ralis quaprs valuation des facteurs de risque mtastatique, cest--dire gnralement en postopratoire car la frquence des mtastases au diagnostic dune tumeur oprable est faible (5 %). Les mtastases sont le plus souvent symptomatiques ou il y a un point d'appel biologique. Le bilan dextension est donc le plus souvent inutile. Cependant, lorsquune mastectomie est envisage, le bilan dextension pourra tre fait en propratoire afin dviter une mutilation une femme qui serait dj en maladie mtastatique, mme si le risque est faible. - Il est inutile aux stades I et II (Tis, T1, T2 N0-1) car la frquence de mtastases au diagnostic est trs faible. En labsence de signe dappel, aucun bilan dextension nest ncessaire pour ces stades, sauf point dappel clinique (recommandations INCa, juillet 2012). - Pour les cancers plus haut risque (cT3 T4 ou cN+), un bilan dextension est ralis. - Le bilan biologique comporte (outre le bilan doprabilit) les transaminases AST et ALT, ventuellement les GT et une calcmie. Les phosphatases alcalines sont utiles car leur lvation peut tre un signe de mtastases hpatiques ou osseuses. Le CA 15.3 nest pas recommand en raison de sa faible sensibilit et de labsence de dmonstration dun rle pronostique indpendant. LACE, encore moins performant, est inutile. - Lintrt de la scintigraphie osseuse est discut, car le taux de dtection de mtastases osseuses au diagnostic est de lordre de 0,9 %. Elle est ralise en cas de signe dappel ou de tumeur volue. En cas de zones hyperfixantes suspectes, elle est complte par des clichs centrs. - Echographie hpatique : cest lexamen de premire intention en cas danomalie clinique ou biologique. Elle nest effectue quen cas de risque lev de dissmination mtastatique. Le scanner hpatique peut tre un examen complmentaire en cas de suspicion, ou dchographie non contributive, et peut permettre la ralisation dune biopsie sous scanner. - La radiographie pulmonaire est inutile aux stades I et II, car la probabilit de dcouvrir une anomalie est infrieure 1 pour 1000. - La scanographie thoracique, abdominale ou crbrale, la tomographie mission de positons (TEP-Scan) sont discuts.

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Les donnes de la littrature ne nous permettent pas de comparer les performances des diffrentes mthodes de dtection des mta stases distance, en raison de limitations mthodologiques. Selon les recommandations professionnelles de lINCa (juillet 2012), le bilan de premire intention peut reposer sur lune des trois options suivantes : - radiographie de thorax, chographie abdominale et scintigraphie osseuse - TDM thoraco-abdominale et scintigraphie osseuse - TEP-TDM au fluoro-deoxy-glucose (TEP-SCAN) LIRM crbral systmatique dans le bilan initial nest pas justifi, y compris en cas de tumeur avec surimpression de HER2. - ECG et fraction djection ventriculaire (isotopique ou chographique) sont raliss si une chimiothrapie par anthracyclines est prvue.

Au total : indications dun bilan dextension


Tumeur non palpable : pas de bilan dextension Tumeur palpable et oprable : bilan dextension seulement si mastectomie envisage Bilan dextension ncessaire si : - Tumeur localement volue cT3-T4 - Adnopathie axillaire cN+ ou pN+

IV FACTEURS PREDICTIFS DEVOLUTION METASTATIQUE


Sept facteurs sont incontests : 1 - Lenvahissement ganglionnaire axillaire histologique reste le paramtre pronostique le plus discriminant. Le nombre de ganglions envahis est dterminant. Trois groupes pronostiques sont gnralement admis : . Pas datteinte ganglionnaire : pN0 ou N. 1 3 ganglions atteints (1 3 pN+) . 3 ganglions atteints ou plus ( 4 pN+) En cas de pN+, le ratio nombre de ganglions mtastatiques / nombre de ganglions examins est important. 2 - Le grade histologique SBR. 3 - Lge. Avant la mnopause, le pronostic est dautant plus dfavorable que la patiente est jeune. Aprs la mnopause, le risque de dcs li au cancer augmente aprs 70 ans. 4 - La taille tumorale reste un facteur pronostique important. 5 - La prsence demboles vasculaires lymphatiques ou sanguins pritumoraux est lie un risque lev de mtastases. 6 - Les rcepteurs hormonaux, rcepteurs doestrognes (RE) et rcepteurs de la progestrone (RP) sont des facteurs pronostiques puissants. Leur expression est dtermine par mthode immunohistochimique. Les cancers du sein sont dits hormonaux dpendants ds que lun des deux rcepteurs est exprim dans plus de 10 % des cellules marques. Plus de 2/3 des cancers du sein sont hormonaux dpendants. La diffrence de survie 5 ans entre des patientes RE+, RP+ et des patientes RE- et RP- est denviron 15 %.

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7 - Oncogne c-erbB-2 ou HER2/neu : une amplification (technique FISH) ou une surexpression (immunohistochimie) de HER2 est retrouve dans 20 30 % des cancers du sein et a une valeur pronostique dfavorable. Mais cest un modle de cible thrapeutique, le trastuzumab ayant considrablement amlior le pronostic. Note : Attention de ne pas confondre surexpression de c-erbB-2 (indication d'Herceptin ) et mutation du BRCA1 ou 2 (prdisposition hrditaire au cancer du sein).

8 - Autres facteurs pronostiques (pour information) : . Effraction capsulaire ganglionnaire : rle pronostique discut. . Marqueurs de prolifration : pourcentage de cellules en phase S en cytomtrie en flux, expression de Ki67 : forte valeur pronostique, mais pas de certitude sur une valeur pronostique indpendante. . CA 15.3 : son taux nest pas un facteur pronostique indpendant. . Lapport de la gnomique pour prdire le potentiel mtastatique reste mal prcis. Quelques quipes ont propos quun petit nombre de gnes puissent rvler demble le potentiel mtastatique dune tumeur primitive. Cependant, les gnes associs un pronostic dfavorable sont pour linstant diffrents selon les quipes et des travaux coopratifs portant sur un grand nombre de patientes restent ncessaires pour prciser ce point.

Au total, facteurs prdictifs de lvolution mtastatique :

Types Facteurs cliniques - Atteinte ganglionnaire axillaire - Age jeune < 35 ans - Taille tumorale - Prmnopause - Age > 70 ans Facteurs histologiques et biologiques - Atteinte ganglionnaire axillaire - Taille tumorale - Nombre de ganglions axillaires envahis ( 4) - Grade SBR lev - Emboles vasculaires - Absence de rcepteurs hormonaux - Marges dexrse envahie Marqueurs de prolifration levs

Poids pronostique

+++ +++ +++ ++ ++

+++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ +++

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V CLASSIFICATION TNM DES CANCERS DU SEIN, 7me EDITION, 2009 (POUR INFORMATION)
Tumeur primitive (T)
Tx T0 Tis T1 Evaluation de la tumeur primitive impossible Pas de signes de tumeur primitive Carcinome in situ : intra-canalaire, lobulaire in situ, maladie de Paget du mamelon sans tumeur dcelable Tumeur 2 cm dans sa plus grande dimension T1mic micro-invasion 1 mm T1a > 0,1 cm et 0,5 cm T1b > 0,5 cm et 1 cm T1c > 1 cm et 2 cm Tumeur > 2 cm et 5 cm dans sa plus grande dimension Tumeur > 5 cm dans sa plus grande dimension Tumeur de toute taille avec extension directe la paroi thoracique ou la peau T4a Extension la paroi thoracique T4b dme cutan (y compris peau dorange) ou ulcration cutane du sein, ou nodules de permation cutans limits au mme sein T4c A la fois 4a et 4b T4d Carcinome inflammatoire

T2 T3 T4

Adnopathies rgionales (N)


Nx N0 N1 N2 Evaluation de latteinte ganglionnaire impossible (de fait, par exemple,dune exrse antrieure) Absence de signe denvahissement ganglionnaire rgional Mtastases dans des ganglions axillaires homolatraux mobiles, niveau I ou II de Berg N2a N2b N3 N3a N3b N3c Mtastases dans des ganglions sous-claviculaires homolatraux (niveau III) Mtastases dans des ganglions mammaires internes homolatraux et dans des ganglions axillaires Mtastases dans des ganglions sus-claviculaires homolatraux Mtastases dans des ganglions axillaires homolatraux fixs entre eux ou dautres structures, niveau I ou II Mtastases dans des ganglions mammaires internes homolatraux cliniquement envahis et sans adnopathie axillaire cliniquement vidente

Classification histo-pathologique (pN) pNx Evaluation impossible de lenvahissement ganglionnaire pN0 Pas denvahissement des ganglions rgionaux pN1 Mtastases dans 1 3 ganglions axillaires et/ou mtastases mammaires internes microscopiques dtectes par la technique du ganglion sentinelle mais non cliniquement apparentes pN1mi pN1a pN1b pN1c pN2 pN2a pN2b Micro-mtastases > 0,2 mm et 2 mm Mtastases dans 1 3 ganglions axillaires Mtastases ganglionnaires mammaires internes microscopiques dtectes par la technique du ganglion sentinelle mais non cliniquement apparentes pN1a + pN1b Mtastases dans 4 9 ganglions axillaires ou prsence clinique dadnopathies mammaires internes sans adnopathies axillaires mtastatiques Mtastases dans 4 9 ganglions axillaires avec au moins un envahissement > 2 mm Prsence clinique dadnopathies mammaires internes sans adnopathies axillaires mtastatiques

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pN3

pN3a pN3b

pN3c

Mtastases dans 10 ganglions axillaires ou plus, ou mtastases ganglionnaires sousclaviculaires, ou mtastases mammaires internes avec mtastase axillaire, ou mtastases ganglionnaires sus-claviculaires Mtastases dans 10 ganglions axillaires ou plus, ou mtastases sous-claviculaires Ganglions mammaires internes cliniquement envahis avec au moins 1 ganglion axillaire envahi ou micro- mtastases mammaires internes dtectes par la technique du ganglion sentinelle avec plus de 3 ganglions axillaires envahis Mtastases sus-claviculaires homolatrales

Mtastases distance (M) Mx M0 M1 Evaluation impossible de lextension mtastatique Absence de mtastase distance Prsence de mtastase distance

Groupement par stades

Stade 0 Stade IA Stade 1B Stade IIA

Tis T1 T0,T1 T0 T1 T2

N0 N0 N1Mi N1 N1 N0 N1 T3 N2 N2 N2 N1. N2 tous N tous T tous N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 N0M0 M0 M0 M0 M0 M0 N3 M0 M1

Stade IIB Stade IIIA

T2 T0 T1 T2 T3

Stade IIIB Stade IV

T4 tous T

VI TRAITEMENTS
A OBJECTIFS DE LA PRISE EN CHARGE
Les objectifs de la prise en charge du cancer du sein comportent 4 points essentiels pour obtenir la gurison et une bonne qualit de vie : - Le contrle locorgional : viter la rechute au niveau de la tumeur initiale ou de la glande mammaire adjacente ainsi quau niveau rgional dans les territoires de drainage axillaire, mammaire interne et susclaviculaire. - Le contrle de la maladie gnrale qui a pour but dviter les rechutes mtastatiques. - Le contrle des rsultats fonctionnels et esthtiques. - Le contrle des effets secondaires des traitements proposs pour permettre une rinsertion de qualit.

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B CHIRURGIE
Quatre buts sont dvolus la chirurgie : - Confirmer le diagnostic (gnralement obtenu au pralable par une microbiopsie), - Recueillir des lments de pronostic par lanalyse histologique, - Participer au traitement locorgional du cancer, - Conserver ou restaurer la morphologie du sein.

1) Lexrse de la tumeur
1.1 Chirurgie conservatrice - Quadrantectomie : enlve la tumeur avec une marge de 2 cm minimum, ce qui correspond le plus souvent lablation dun quadrant. - Mammectomie partielle ou tumorectomie : exrse en pleine paisseur de la tumeur ainsi quune quantit suffisante de glande avoisinante jusquau plan du pectoral pour obtenir une rsection tumorale complte et des berges saines. Une analyse extemporane peut tre demande sur les berges. Les berges sont considres comme envahies si la marge (sparant les cellules tumorales des tranches de section chirurgicale) est 1 mm. Elles sont rellement saines si la marge est 2 mm. Si la rsection na pas t ralise en zone saine, une rsection complmentaire doit tre effectue. Pour que le prjudice esthtique soit minimal, la mammectomie partielle est le traitement de rfrence, associe au curage axillaire (mammectomie-curage axillaire = MPCA). . Le choix d'un traitement conservateur implique une radiothrapie. Note : Dans ces 2 situations, le rsultat obtenu doit tre esthtique et il n'y a pas lieu de prvoir de prothse ou de reconstruction. 1.2 Mastectomie - Mastectomie radicale modifie ou intervention de Patey Elle comporte lablation de la totalit de la glande mammaire (y compris la plaque arolo-mamelonnaire) par une incision horizontale, permettant par une voie dabord unique de pratiquer un curage axillaire complet. - La mastectomie sous-cutane conserve larole et la rgion rtroarolaire. Elle laisse 15 % de tissu mammaire en place et expose un risque de rcidive. Elle na aucune indication en cancrologie.

2) Chirurgie des aires ganglionnaires


2.1 Modalits de lextension ganglionnaire Lextension ganglionnaire des cancers du sein se fait au niveau axillaire, mammaire interne et susclaviculaire. Environ 90 % des canaux lymphatiques du sein se drainent vers les ganglions axillaires et ceci, quel que soit le quadrant du sein concern. L'envahissement des ganglions axillaires est, en thorie, squentiel du bas vers le haut, en dbutant par le premier niveau, sans sauter de relais. On distingue trois niveaux dans l'aisselle, niveaux appels "tages de Berg". - Le niveau I (tage axillaire infrieur) comprend les ganglions situs en dehors du bord externe du muscle petit pectoral. - Le niveau II (tage axillaire moyen) comprend les ganglions situs derrire le petit pectoral. - Le niveau III (tage axillaire suprieur) comprend les ganglions du sommet de laisselle, situs en dedans et au-dessus du petit pectoral. Il se projette dans la rgion sous-claviculaire. Leur extension se fait ensuite vers les ganglions sus-claviculaires. Lors de l'atteinte ganglionnaire, le premier relais est appel "ganglion sentinelle", passage obligatoire de l'invasion des cellules cancreuses.

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La qualit optimale de lvidement axillaire correspond lexrse dau moins 10 ganglions. Cet objectif est en gnral atteint par lvidement des deux premiers tages de Berg. Il existe une corrlation entre la taille tumorale clinique et le nombre de ganglions envahis. Le type histologique, le grade SBR, et la prsence ou labsence de rcepteurs hormonaux influent sur le risque denvahissement ganglionnaire. Le risque datteinte de la chane mammaire interne est corrl latteinte ganglionnaire axillaire, la taille de la tumeur, le jeune ge et la topographie de la tumeur, les tumeurs centrales et internes tant plus risque que les tumeurs externes. Latteinte sus-claviculaire homolatrale a longtemps t considre comme mtastatique (N3c aujourdhui). Elle est frquemment associe dautres localisations secondaires. 2.2 Curages ganglionnaires 2.2.1 Le curage mammaire interne est abandonn. La radiothrapie est aujourdhui le traitement de rfrence pour traiter un envahissement potentiel de la chane mammaire interne. 2.2.2 Le curage axillaire ou videment axillaire reste un geste de stadification essentiel dans les cancers du sein. Cest un lment important de contrle locorgional. Il a donc valeur pronostique et thrapeutique. Lvidement axillaire monobloc est la technique de rfrence. En cas de traitement conservateur, lincision est le plus souvent spare de celle de la tumorectomie. Pour obtenir un curage de qualit, cest--dire contenant au moins 10 ganglions, il convient deffectuer un videment axillaire remontant en arrire du petit pectoral jusqu son bord interne (niveaux I et II de Berg). Dans la mastectomie dite de Patey, le curage axillaire comporte les trois tages de Berg. Les indications peuvent tre les suivantes selon le N axillaire clinique : - N0 : videment des 2 tages infrieurs de Berg. - N1-2 : Curage 3 tages. La kinsithrapie postopratoire peut aider la rcupration fonctionnelle de l'paule. Des troubles sensitifs rsiduels locaux et la face interne du bras sont frquents. Les complications tardives du curage sont surtout le lymphoedme, des douleurs, ou une raideur de lpaule. Une physiothrapie prcoce de lpaule et de la paroi est indique. Une information correcte des patients sur les prcautions prendre aprs curage ganglionnaire (ne pas porter de charges lourdes, pas de prise de sang au bras trait, dsinfection de la moindre plaie, port de gants pour le jardinage) est le meilleur traitement prventif du lymphoedme. 2.2.3 Ganglion axillaire sentinelle (T1 N0) Cette option vient concurrencer le curage uniquement pour les petites tumeurs unifocales N0. Il sagit de la recherche du premier relais ganglionnaire (en fait, 1 3 ganglions) par linjection priarolaire dun produit lymphophile qui se drainera jusqu ce ganglion et permettra de le reprer. Lide est de reprer le premier ganglion susceptible dtre envahi et den raliser une analyse fine par une procdure histologique spcifique. Le produit utilis est un collode marqu au techntium radioactif, ncessitant une dtection isotopique pr et peropratoire. On peut y adjoindre un deuxime traceur, le bleu patent (un colorant) pour augmenter la sensibilit de la technique. Lidentification du ganglion sentinelle est possible dans 90 98 % des cas. Ltude de ce ganglion est presque toujours reprsentatif du statut ganglionnaire axillaire. Dans les quipes exprimentes, le taux de faux ngatifs est de lordre de 5 %. Si le ganglion sentinelle est envahi, il est ralis un curage ganglionnaire classique. Au contraire, si le ganglion sentinelle nest pas envahi, il est possible dviter le curage et ses squelles. Cela permet galement de diminuer la morbidit et la dure dhospitalisation. Le risque de la technique (en cas de faux ngatifs) est la survenue dune rcidive ganglionnaire axillaire, dont le pronostic est dfavorable. Ce concept nest applicable quaux patientes nayant pas dadnopathie palpable dans laisselle (donc exclusion des tumeurs N1 ou N2). Sa valeur est quivalente au curage classique pour les tumeurs unifocales de moins de 2 cm.

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2.3 Reconstruction mammaire (en cas d'antcdent de mastectomie totale) La perte dun sein altre gravement limage corporelle de la femme. Cest pourquoi une reconstruction mammaire doit tre propose chaque fois que la patiente le dsire. Elle peut tre immdiate (uniquement si mastectomie pour cancer in situ) ou diffre aprs les traitements carcinologiques (chimiothrapie et/ou radiothrapie). Aprs un cancer invasif, elle est gnralement propose un an aprs la fin des traitements.

C RADIOTHERAPIE
1) Objectifs
- Rduire le risque de rcidive locale et rgionale : En cas de chirurgie conservatrice, lirradiation rduit le taux de rcidives locales de 35% moins de 10%. - Augmenter la survie globale (de 5 % en moyenne).

2) Technique et indications
2.1 Cancer localis Technique . Utilisation de rayonnements de haute nergie : rayons X de 6 8 MV. . 50 Gy en 25 fractions (2Gy/sance, 5 sances/semaine) sur lensemble du sein avec une surimpression localise (ou boost) dans le lit tumoral de 16 Gy quivalent chez les femmes de moins de 70 ans (ou lorsque les berges sont proches (moins de 5 mm). Cette irradiation localise est galement possible par une curiethrapie. Une irradiation hypofractionne acclre (42,5 Gy en 16 fractions et 22 jours) donne les mmes rsultats, mais ce traitement n'est indiqu que les patientes de plus de 50 ans, ayant eu une tumorectomie pour tumeur T1-T2 N0 RH+ avec des berges saines et en l'absence d'atteinte ganglionnaire pN0. Lhypofractionnement nest pas recommand en cas de chimiothrapie adjuvante, ou aprs mastectomie.

Indications - Irradiation du sein ou de la paroi : . Irradiation mammaire (tout le sein) systmatique en cas de traitement conservateur (MPCA). . Irradiation complmentaire de la paroi aprs mastectomie : limite aux tumeurs de pronostic dfavorable (N+ ; T > 4 cm). Notes : le sein controlatral indemne n'est jamais irradi. le sein atteint est entirement irradi (pas seulement la seule zone atteinte). - Irradiation ganglionnaire : . Lirradiation des ganglions mammaires internes la dose de 50 Gy est indique : Dans tous les cas si N+ axillaire Si N- en option, lorsque la tumeur est interne ou centrale, et de taille suprieure 2 cm.

. Lirradiation des ganglions sus et sous-claviculaires est indique si N+ . Laisselle nest jamais irradie, en raison du taux de complications locorgionales. - Intgration de la radiothrapie dans la stratgie pluridisciplinaire : . La radiothrapie doit tre effectue dans un dlai de 8 semaines aprs la chirurgie sil ny a pas de chimiothrapie adjuvante. . En cas de chimiothrapie adjuvante, la chimiothrapie est effectue dabord, car il y a un risque de perte du bnfice dune chimiothrapie si elle est commence trop tardivement. La radiothrapie est effectue aprs la fin de la chimiothrapie.

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. En cas de chimiothrapie noadjuvante et traitement conservateur, lirradiation de la glande mammaire avec surimpression du lit tumoral reste recommande. Aprs chimiothrapie noadjuvante et mastectomie totale, lirradiation paritale et ganglionnaire est recommande pour les tumeurs ypN+.

2.2 Cancers mtastatiques En phase mtastatique, la radiothrapie est galement indique en cas de mtastases osseuses (irradiation antalgique), de compressions mdullaires non oprables, ou de mtastases crbrales.

3) Ovariolyse radiothrapique
La radiothrapie peut galement tre utilise pour obtenir une ovariolyse radique (cf chapitre hormonothrapie).

D CHIMIOTHERAPIE
1) Maladie mtastatique
En monothrapie, les mdicaments les plus efficaces sont dans lordre le docetaxel (Taxotre , un taxane), puis les anthracyclines (doxorubicine ou adriamycine, molcule de rfrence, ou lpirubicine, un analogue moins cardiotoxique). Vient ensuite le paclitaxel (Taxol , un taxane) et la vinorelbine (Navelbine , un alcalode de la pervenche). Tous ces mdicaments donnent des taux de rponse de lordre de 35 40 %. Les autres mdicaments efficaces sont la cyclophosphamide, la mitomycine C, le mthotrexate, le 5-fluorouracile, la mixoxantrone, le cisplatine, la gemcitabine et la capcitabine. Ces agents ont un taux de rponse de 20 30 %. Les protocoles les plus utiliss sont lassociation FAC (acronyme pour 5-Fluorouracile, Adriamycine et Cyclophosphamide), lassociation FEC (5-Fluorouracile, Epirubicine, Cyclophosphamide). Bien dautres associations sont utilises en maladie mtastatique, en particulier les protocoles adriamycine/doctaxel (AT) ou capcitabine/doctaxel. Le trastuzumab (Herceptin ) est un anticorps monoclonal dirig contre le domaine extracellulaire de la protine HER2. Il est indiqu dans le traitement du cancer mtastatique surexprimant fortement HER2 (+++), soit 20 30 % des cancers du sein. Chez les patientes HER2 +++, lHerceptin augmente lefficacit de la chimiothrapie au prix dun risque accru de toxicit cardiaque.

En maladie mtastatique et en 1re ligne, la chimiothrapie du cancer du sein amne un taux de rponse de 50 70 % dont 10 15 % de rponses compltes. La dure de rponse est courte, de lordre de 6 10 mois. Lorsque les RH sont positifs, la chimiothrapie est prfre lhormonothrapie quand les mtastases sont menaantes (mtastases hpatiques ou lymphangite carcinomateuse par exemple). En cas de progression tumorale ou de rcidive, une chimiothrapie de 2me intention (2me ligne) donne nouveau 20 40 % de taux de rponse. En maladie mtastatique, des survies prolonges sont possibles, plus de 20 % des patientes survivant plus de 5 ans.

2) Chimiothrapie adjuvante
Une chimiothrapie adjuvante a pour but daugmenter les chances de gurison en dtruisant des cellules cancreuses invisibles (maladie micro-mtastatique) prsentes lors du traitement locorgional. La chimiothrapie adjuvante amliore la survie, surtout avant la mnopause, mais elle amne un risque damnorrhe, amnorrhe corrle une meilleure survie. Les indications dpendent de la surexpression ou non de c-erb2, de l'expression ou non des rcepteurs hormonaux et sont modules en fonction du bnfice/risque, ge en particulier. Elle est systmatique avant 35 ans. La squence chimiothrapie-hormonothrapie si RH+ est consensuelle ds que la tumeur est de taille suprieure 2 cm. Le traitement de rfrence aujourdhui avant 70 ans est une chimiothrapie base danthracyclines et/ou un taxane, selon un schma squentiel ou concomitant. En France, cest le protocole FEC qui est considr comme le traitement de rfrence. Six cures de chimiothrapie adjuvante 3 semaines

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dintervalle sont administres. La 1re cure de chimiothrapie doit tre ds que possible, dernier dlai dans les trois mois aprs la chirurgie. Le doctaxel (Taxotre ) est galement utilis en chimiothrapie adjuvante. Cest dans la population N+ RH- que le bnfice maximal du doctaxel est observ. Un schma squentiel (3 cures de FEC suivies de 3 cures de doctaxel) est habituellement retenu. La chimiothrapie comportant des anthracyclines (cardiotoxiques) un calcul de la fraction djection systolique est effectu avant tout traitement. La pose dun accs veineux central est galement organise, compte tenu du potentiel vsicant des anthracyclines en cas dextravasation. Aujourdhui, presque tous les sous-groupes de patientes bnficient dune chimiothrapie adjuvante. Les tumeurs N-, infrieures 1 cm, RH+ et HER2- sont considres comme de bon pronostic. Elle est indique : Pour les patientes N+ (3 FEC100 + 3 doctaxel) Pour la plupart des patientes N- ayant des facteurs de risque de rcidive (6 FEC100) : . RH. Grade II-III . Age < 35 ans . Tumeur > 2 cm Le trastuzumab (Herceptin ) est indiqu aprs une chimiothrapie chez les patientes dont la tumeur prsente, soit une surexpression de HER2, soit une amplification du gne HER2 (c-erbB2), y compris pour les tumeurs de petite taille T1a-b. En effet, pour les patientes ayant un cancer du sein HER2 positif N+, ou N- haut risque, la prescription dun an dHerceptin toutes les 3 semaines rduit le risque de rcidive de moiti, avec toutefois un risque significatif de toxicit cardiaque, rendant imprative une surveillance de la fonction ventriculaire. Ce traitement est administr aprs la chimiothrapie adjuvante ou noadjuvante et la radiothrapie et peut tre administr de faon concomitante lhormonothrapie.

3) Chimiothrapie noadjuvante
La chimiothrapie noadjuvante a pour but dobtenir une rgression tumorale suffisante pour raliser ensuite un traitement local dans de bonnes conditions carcinologiques. Ses indications sont les suivantes : - Tumeur > 4 cm ou rapport T/volume du sein incompatible avec un rsultat esthtique en cas de traitement conservateur : une chimiothrapie premire permet dviter une mastectomie dans 60 % des cas, sans rduire les chances de survie. - Tumeurs inoprables, dont les cancers inflammatoires, qui relvent toujours dune chimiothrapie premire.

E HORMONOTHERAPIE
Les mdicaments sont dcrits au chapitre correspondant. Lhormonothrapie nest envisage quen cas de rcepteurs positifs (RE+ et/ou RP+).

1) Hormonothrapie adjuvante
Elle a pour but dagir sur la maladie micro-mtastatique pour amliorer la survie et rduire le risque de cancer controlatral. Trois moyens sont disponibles : - La suppression de lactivit ovarienne : historiquement effectue par chirurgie, elle est aujourdhui ralise soit par radiothrapie, soit par les agonistes de la LH-RH. Ce traitement nest applicable quavant la mnopause. Le but est dobtenir une privation oestrognique. . La chirurgie (ovariectomie bilatrale) na pas de place en situation adjuvante. Mme en maladie mtastatique, il sagit dun geste exceptionnel dont lintrt est dobtenir une suppression oestrognique instantane. . La radiothrapie comporte une dose de 12 16 Gy en 4 8 fractions.

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Les agonistes de la LH-RH ont la mme efficacit que les autres mthodes de suppression ovarienne. Leur action est thoriquement rversible larrt du traitement. Ils nont pas dautorisation de mise sur le march en situation adjuvante. - Les antistrognes : le Tamoxifne, antioestrogne de rfrence, reste le mdicament le plus utilis. En situation adjuvante, la dose quotidienne optimale est de 20 mg. La dure optimale de prescription est de 5 ans. A 10 ans, il diminue le risque de rcidive de moiti et le risque de mortalit de 26 %, en Ncomme en N+. Leffet bnfique est indpendant de celui de la chimiothrapie et du statut de mnopause. Il existe un risque thromboembolique denviron 4 % et une augmentation faible du risque de cancer de lendomtre. En cas de chimiothrapie, le tamoxifne est dbut aprs la chimiothrapie ; une utilisation concomitante du tamoxifne la radiothrapie est possible. - Les inhibiteurs de laromatase ne sont utiliss que chez les femmes mnopauses. Trois mdicaments sont commercialiss, lanastrozole (Arimidex ), le ltrozole (Femara ) et lexemestane (Aromasine ). Les anti-aromatases ont par rapport au Tamoxifne lavantage de ne pas avoir de risque thrombogne et une lgre supriorit en terme de survie sans rechute (+ 2,9 %), mais sans allongement dmontr de la survie. Par contre, ils augmentent le risque dostoporose, de troubles sexuels et darthralgies. La prescription danti-aromatase pendant 5 ans est consensuelle chez les femmes mnopauses surtout dans les situations haut risque par exemple : N+, surexpression derB2 ou rcepteurs hormonaux dissocis (RE+RP-).

2) Hormonothrapie pour mtastases


Lhormonothrapie peut constituer le traitement exclusif dune maladie mtastatique pour une tumeur RH+. Il nest utilis quun seul produit la fois, jamais une association. Les indications les plus frquentes sont les femmes ges ou celles ayant une contre-indication la chimiothrapie. En premire ligne de maladie mtastatique, les anti-aromatases sont prsent les molcules de rfrence chez les femmes mnopauses. Le Tamoxifne ou les progestatifs peuvent tre utiliss en deuxime intention. Lhormonothrapie est galement souvent un traitement de relais aprs la chimiothrapie aprs lobtention dune rponse la chimiothrapie. En cas de mtastases osseuses, les bisphosphonates sont systmatiquement prescrits car ils retardent la survenue dvnements osseux (fractures, tassement vertbral, douleurs osseuses).

VII INDICATIONS THERAPEUTIQUES AU STADE LOCOREGIONAL


A CANCER DU SEIN INFLAMMATOIRE
Le diagnostic tant affirm par une microbiopsie diagnostique et une biopsie cutane et le bilan dextension tant complet, le traitement dbute par une chimiothrapie (3 4 cures). La poursuite du traitement est dcide en Runion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP). En cas de bonne rponse aprs chimiothrapie, celle-ci est gnralement poursuivie jusqu 6 cures et il est alors envisag une mastectomie totale avec curage axillaire suivie dune radiothrapie complmentaire. Une hormonothrapie est entreprise si les rcepteurs hormonaux sont positifs, ce qui est rarement le cas.

B TUMEUR PALPABLE TRAITABLE PAR CHIRURGIE CONSERVATRICE


Pour les tumeurs 4 cm, uniques, N0 ou N1 < 2 cm, le traitement standard est une tumorectomie avec videment axillaire (TVA). La radiothrapie complmentaire (mammaire + aires ganglionnaires) est alors toujours ncessaire. Celle-ci est effectue aprs la fin dune chimiothrapie adjuvante (6 cures) lorsque celle-ci est indique. Si les rcepteurs sont positifs, lhormonothrapie peut tre dbute, soit en mme temps que la radiothrapie (risque de fibrose accru), soit plutt aprs la fin de la radiothrapie.

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Le choix entre mastectomie et tumorectomie suivie de radiothrapie est un choix trs personnel, les chances de gurison tant les mmes dans les deux approches. Une mastectomie radicale peut tre ralise en cas de refus du traitement conservateur par la patiente.

C TUMEUR PALPABLE NE PERMETTANT PAS LA CONSERVATION DU SEIN


Il sagit des tumeurs > 4 cm, ou plurifocales, ou N > 2 cm, ou celles dont le volume par rapport au volume du sein ne permettrait pas un rsultat esthtique en cas de traitement conservateur. Deux options : - Evaluation de lextension distance : si pas de maladie mtastatique, mastectomie radicale et curage axillaire. - Pour les tumeurs non plurifocales, chimiothrapie premire (ou ventuellement hormonothrapie premire si rcepteurs positifs) pour permettre la conservation du sein, MPCA si rponse. Puis : - Chimiothrapie et radiothrapie selon facteurs pronostiques. - Herceptin 1 an si HER2 amplifi ou surexprim. - Hormonothrapie adjuvante pendant 5 ans si rcepteurs positifs. tamoxifne (ou suppression ovarienne + tamoxifne) avant la mnopause antiaromatase aprs la mnopause (tamoxifne acceptable si trs bon pronostic, N- par exemple) - Reconstruction mammaire si ncessaire.

VIII SURVEILLANCE DES PATIENTES TRAITEES POUR UN CANCER DU SEIN NON METASTATIQUE
A OBJECTIFS DE LA SURVEILLANCE
Les objectifs de la surveillance post-thrapeutique sont : - Le dpistage, le diagnostic et la prise en charge prcoce des rcidives locales et dun cancer controlatral. - Le diagnostic et la prise en charge de complications iatrognes. - Le dpistage des difficults psychologiques. - Il faut penser une consultation d'oncogntique si celle-ci est indique et n'a pas encore t effectue. La surveillance rgulire fait partie des souhaits des patientes traites pour cancer du sein. Ce besoin repose toutefois sur un malentendu, car surveiller ne met pas labri dune rcidive. La surveillance permet donc de rassurer, mais na pas de valeur prventive ou thrapeutique. La surveillance a donc pour intrt de : - Rassurer. - Sassurer de la rintgration dans la vie normale. - Dpister prcocement une rcidive locale ou un deuxime cancer du sein. - Diagnostiquer des effets secondaires tardifs. - Evaluer les rsultats long terme dune stratgie thrapeutique.

B METHODES DE SURVEILLANCE
Chez une femme asymptomatique et indemne de mutation BRCA 1/2, les seuls examens systmatiques recommander sont lexamen clinique et la mammographie. Lexamen clinique comparatif ralis par le

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mdecin est primordial, mais il peut tre rendu difficile par les squelles locales dun traitement conservateur. La premire mammographie est effectue six mois aprs la fin du traitement, puis il est ralis une mammographie annuelle vie. Le risque de cancer controlatral est de 15 % 20 ans et demeure constant au cours du temps. Note : attention, mammographie annuelle vie si antcdents de cancer du sein, diffrencier de la mammographie de dpistage de masse (tous les deux ans jusqu' 75 ans) Il ny a aucun bnfice une surveillance plus intensive. Deux essais randomiss ont dmontr linutilit des examens systmatiques de surveillance (RP, chographie hpatique, scintigraphie osseuse). Les bilans biologiques (hmogramme, biologie hpatique, marqueurs) ne sont pas recommands. En effet, dcouvrir prcocement des mtastases ne confre aucun bnfice, ni de survie, ni de qualit de vie. Le traitement nest aujourdhui pas diffrent et nest pas plus efficace que les mtastases aient t dcouvertes un stade asymptomatique ou que les mtastases aient t rvles par des signes cliniques. Le rythme de la surveillance na pas t tudi de faon scientifique. Il est recommand dalterner les surveillances entre le gnraliste et les diffrents spcialistes qui ont assur le diagnostic et le traitement. Un examen clinique tous les 6 mois les cinq premires annes puis annuellement, sans limite de date. sont habituellement conseilles. Le rythme de surveillance peut tre allg et adapt aux facteurs de risque mtastatique. Les examens complmentaires (autres que la mammographie) ne sont demands quen fonction des signes dappel. Une surveillance intensive est inutile, voire nfaste, car anxiogne. Il est recommand de rechercher systmatiquement des symptmes de dtresse psychologique, anxit, troubles sexuels, dpression, troubles cognitifs. On recherche galement des douleurs squellaires, des bouffes de chaleur ou une prise de poids. Un antcdent de cancer du sein est une contre-indication formelle un traitement hormonal substitutif. Un traitement trophique local base de promestrine est possible. Des conseils doivent tre prodigus pour limiter le risque de lymphoedme aprs curage ganglionnaire. Il est important de mettre en garde la patiente contre les propositions daide qui peuvent lui tre faites par des mouvements sectaires. Un interrogatoire la recherche de mtrorragies doit tre effectu en cas de traitement par Tamoxifne. Une surveillance par chographie pelvienne nest pas ncessaire en labsence de symptmes. Le maintien d'une activit physique est recommand pour minimiser les risques de perte osseuse et les symptmes associs aux inhibiteurs de l'aromatase. Si la patiente nest pas mnopause, une contraception orale est formellement contre-indique. Il faut conseiller les strilets au cuivre ou les mthodes locales (astreignantes et dont l'efficacit n'est pas absolue). Une grossesse est possible, habituellement aprs une priode de surveillance de 2 ans, et ne modifie pas le pronostic du cancer.

IX RESULTATS
Enqute permanente cancer : 68 500 cas de 1980 1999. Globalement : 83 % de survie 5 ans, 73 % de survie 10 ans, 64 % de survie 20 ans.

Pour donner une ide, 5 ans, survie stade par stade : - M0 pT1 pT2 pT3 pT4 N0 N+ < 4 N+ > 4 : 94 % : 80 % : 65 % : 54 % : 93 % : 84 % : 60 % : 20 %

- M1

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POUR EN SAVOIR PLUS : Sites internet conseills : http://www.anaes.fr http://www.oncolor.fr http://www.cancer-sein.net http://www.fnclcc.fr/sor.htm

Principales recommandations de prise en charge des femmes porteuses d'une mutation de BRCA1 ou BRCA2, avril 2009 http://www.e-cancer.fr/soins/prises-en-charge-specifiques/oncogenetique

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CANCERS DU SEIN : LES POINTS IMPORTANTS (traitement exclu)

Frquence : 1 femme /8 ou 9 au cours de sa vie ; 52 000 nouveaux cas/an 1re cause de dcs par cancer chez la femme (11 300/an en France, donnes 2010) Facteurs de risque : sexe fminin ge (> 50 ans) : permet de cibler le dpistage facteurs hormonaux : nulliparit ou ge tardif de la 1re grossesse, longueur de la vie gnitale, obsit, traitement substitutif hormonal facteurs familiaux (5 10 % environ) : BRCA 1 et 2 surtout

Dpistage de masse : de 50 74 ans, examen clinique et mammographie (2 clichs par sein : une face et un oblique) tous les 2 ans selon les recommandations de l'HAS. Rsultats : rduction potentielle de mortalit de 30 % + augmentation des traitements conservateurs de 30 70 %

Croissance volutive = Potentiel EVolutif (PEV) PEV 0 PEV 1 PEV 2 PEV 3 = = = = pas dvolutivit doublement de la tumeur < 6 mois inflammation dau moins un tiers du sein inflammation de tout le sein (mastite carcinomateuse)

Diagnostic : par microbiopsie ou biopsie chirurgicale Facteurs pronostiques (par ordre dimportance) 1. Prsence ou non de mtastases 2. Prsence de signes inflammatoires PEV 2 ou 3 3. Envahissement ganglionnaire axillaire : pas denvahissement ganglionnaire au curage (N-) : 30 % de rechutes 10 ans envahissement dun ou plusieurs ganglions au curage (N+) : 60 % de survie 10 ans 4. Grade histologique dElston et Ellis tient compte de 3 facteurs cots de 1 3 : la diffrenciation tubuloglandulaire le plomorphisme nuclaire le nombre de mitoses Le rsultat (entre 3 et 9) donne un grade de gravit croissante entre I et III scores 3, 4, 5 = Grade I scores 6, 7 = Grade II scores 8, 9 = Grade III

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5. Age dfavorable si < 35 ans

6. Taille tumorale favorable dfavorable 7. Emboles vasculaires 1 cm > 3 cm

8. Rcepteurs hormonaux [RH] (progestrone [RP], strognes [RE]) RP et RE tous deux ngatifs = RH - = dfavorable au moins 1 des RH (RP ou RE) positif : RH + = favorable La probabilit dtre RH+ augmente avec lge 9. Surexpression d'erbB2

Bilan dextension ( faire aprs chirurgie le plus souvent) local : mammographie bilatrale chographie (avant tout traitement) gnral : Il nest effectu quen cas de point dappel ou facteur de risque : PEV 2 ou 3, adnopathies axillaires fixes, N+ au curage, tout T4. Il comprend une scintigraphie osseuse et une chographie hpatique (radiographie pulmonaire optionnelle). Il ny a aucune indication un scanner thoracique et encore moins un TEP-scan dans le bilan dextension loco-rgional

Marqueurs : ne pas faire

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LES MESOTHELIOMES PLEURAUX MALINS


Dr C. Clment-Duchne, Pr Y. Martinet Question ECN n 157
Tumeurs du poumon, primitives et secondaires Diagnostiquer une tumeur du poumon primitive et secondaire Argumenter l'attitude thrapeutique et planifier le suivi du patient

I INTRODUCTION
Les msothliomes pleuraux malins sont des tumeurs primitives dveloppes partir des cellules msothliales de la plvre. Il existe galement des msothliomes malins du pricarde, du pritoine ou de la tunique vaginale testiculaire, mais qui ont des histoires naturelles et une pathognie trs diffrente. Il sagit dune tumeur rare puisque les estimations vont de 7,5 cas/106 habitants chez lhomme et 1,6 cas/106 habitants chez la femme en Ile de France (enqute cas-tmoins), 16 cas/106 chez lhomme [Expertise Collective de lInstitut National de la Sant et de la Recherche Mdicale (INSERM), 1996]. Une exposition lamiante est retrouve dans 70% des cas chez lhomme, du fait dune exposition professionnelle directe ou indirecte, plus rarement chez la femme (20 30%) par exposition essentiellement domestique ou environnementale. Dans 20 30% des cas, aucune exposition lamiante nest identifie. En France, lincidence des msothliomes est de 750 nouveaux cas estims en 1996 et ce chiffre est en augmentation constante. La mortalit par msothliome est importante, pouvant atteindre 10 18% dans certaines cohortes de travailleurs fortement exposs. Le pronostic de cette tumeur est trs sombre puisque la mdiane de survie partir de la date du diagnostic est infrieure 1 an, quels que soient le stade de la maladie et le traitement entrepris.

II PATHOGENIE
Aprs inhalation, les fibres damiante sont majoritairement expectores ou avales. Les fibres restantes sont vacues de larbre tracho-bronchique par lescalator muco-ciliaire ou phagocytes par les macrophages alvolaires.
Mise jour : mai 2011

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Dautres fibres traversent le parenchyme pulmonaire jusquaux feuillets pleuraux (o elles induisent ventuellement des plaques fibro-hyalines, de la pachypleurite et/ou un msothliome) soit par le biais du rseau lymphatique, soit par pntration trans-cellulaire et trans-tissulaire directe. Certaines fibres restent stockes dans le tissu interstitiel o elles induisent ventuellement une fibrose pulmonaire (asbestose parenchymateuse). La carcinognicit des fibres damiante semble tre en rapport avec leur type et leurs caractristiques physiques : diamtre, longueur. Ces fibres agiraient directement sur le gnome des cellules msothliales en induisant la fois une aneuplodie et des aberrations chromosomiques.

III - PRESENTATION CLINIQUE


Lge moyen au moment du diagnostic est de 60 ans avec une prdominance masculine (Sex Ratio : 4/1). Le dbut est habituellement insidieux, se manifestant le plus souvent par une dyspne et/ou par une douleur et/ou une toux. Lpanchement pleural est trs frquent, dabondance variable, parfois hmorragique, souvent rcidivant dans un dlai trs variable. Les signes gnraux sont souvent tardifs dans lvolution (altration de ltat gnral avec asthnie, anorexie, amaigrissement et fivre). Lvolution se fait vers la rtraction thoracique et/ou lenvahissement de proche en proche avec parfois syndrome cave suprieur, dysphagie, dysphonie, pricardite, ascite et surtout vers la paroi sous la forme dune masse palpable, entranant des douleurs intolrables, ncessitant trs rapidement des antalgiques opiacs. Le dcs se fait gnralement dans un tableau dinsuffisance respiratoire et de cachexie parfois dans un tableau dextension loco-rgionale (paroi thoracique, extension intra-abdominale avec ascite).

IV - PRESENTATION RADIOLOGIQUE
La radiographie thoracique objective au dbut soit une pleursie associe ou non des paississements pleuraux et/ou des calcifications pleurales et/ou un largissement mdiastinal, soit un tableau dhmirtraction thoracique. La tomodensitomtrie thoracique est plus sensible que la radiographie thoracique standard. Elle sera au mieux pratique aprs vacuation de la pleursie et permet de rechercher des signes dexposition lamiante, de faire le bilan dextension locorgional et distance et servira dvaluation de la rponse au traitement. Elle met en vidence un paississement circonfrentiel de la plvre paritale, une rtraction de lhmithorax, des festons pleuraux, des masses tumorales de la plvre paritale et une atteinte de la plvre viscrale au niveau des scissures interlobaires. Elle permet dapprcier lenvahissement des structures voisines (ganglions, pricarde, cur, veine cave, sophage et trache) et de rechercher une extension au niveau pritonal.

V LA PONCTION PLEURALE :
La ponction pleurale est un geste la fois diagnostique et thrapeutique. Elle soulage immdiatement le patient en cas de pleursie massive. Elle ramne un liquide citrin, sro-hmatique ou franchement hmorragique. Cest un liquide exsudatif et lexamen cytologique, montre une formule cellulaire mixte avec une proportion leve de cellules msothliales. Elle permet galement la recherche de cellules noplasiques. Le dosage intrapleural, la demande, des marqueurs tumoraux na dintrt la premire ponction quau titre du diagnostic diffrentiel avec les mtastases pleurales dune tumeur extra ou intra-thoracique.

VI PRESENTATION ENDOSCOPIQUE :
La fibroscopie bronchique permet dliminer un cancer bronchique lorsque la prsentation clinique est celle dune pleursie sans tiologie vidente.

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La thoracoscopie est un examen cl dans le diagnostic et la prise en charge des msothliomes. Laspect macroscopique vocateur est celui en grains de raisin sous forme de nodules blancs jauntres, clairs, translucides, peu vasculariss, de consistance variable, parfois friables et parfois durs, dvelopps sur la plvre paritale. Lextension la plvre viscrale est plus tardive. Une exploration minutieuse et complte de la cavit pleurale est ncessaire ainsi que la pratique de biopsies multiples et de grande taille en zone saine et pathologique.

VII TYPES HISTOLOGIQUES :


Le diagnostic histologique de msothliome est trs difficile doit faire appel des anatomopathologistes expriments (Groupe MESOPATH, Laboratoire dAnatomie Pathologique, CHRU de Caen) et ncessite de specimens biopsiques de gros volumes, obtenus au mieux par thoracoscopie. La morphologie de cette tumeur est trs variable. Il est classique de distinguer trois principaux types de msothliomes malins : pithlial (50 70%), sarcomateux (10 20%) et mixte ou biphasique (20 35%). Limmunohistochimie joue un rle primordial pour le diagnostic et doit comporter au minimum : cytokratine, EMA, vimentine, ACE, Leu-M1. Le simple examen cytologique, mme sil est quelquefois trs vocateur, est insuffisant

VII STADIFICATION :
Les classifications les plus rcentes se rfrent la classification TNM ; ainsi, la classification TNM de lIMIG (International Mesothelioma Interest Group) permet de dcrire tous les stades de dveloppement du msothliome (voir tableau page suivante).
Tableau : Classification TNM des tumeurs pleurales TNM IMIG (International Mesothelioma Interest Group) T1a T1b T2 T3 Tumeur localise la plvre paritale +/- diaphragmatique Atteinte de la plvre viscrale Atteinte de la plvre mdiastinale, du muscle diaphragmatique, du parenchyme pulmonaire Tumeur localement avance potentiellement rscable [facia mdiastinale, paroi thoracique (localise), pricardiaque] endothoracique, graisse

T4

Tumeur localement avance non rscable : atteinte diffuse de la paroi thoracique, transdiaphragmatique, pritoine, plvre controlatrale, organes du mdiastin, rachis, myocarde Absence denvahissement ganglionnaire Envahissement ganglionnaire hilaire homolatral Envahissement ganglionnaire mdiastinal Envahissement ganglionnaire hilaire controlatral, sus-claviculaire T1A N0 M0 T1B N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0-2 M0 T4, N3 ou M1

N0 N1 N2 N3 Stade IA Stade IB Stade II Stade III Stade IV

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VIII FACTEURS PRONOSTIQUES :


La survie moyenne partir du diagnostic est infrieure 12 mois, mais des cas de survie spontanment prolonge ont t dcrits. Le taux de survie 5 ans est infrieur 5%. Les facteurs de bon pronostic les plus frquemment retrouvs dans la littrature sont le stade TNM I ou II, le type histologique pithlial, le bon indice dactivit physique dfini par un Performance Status (OMS) 0 ou 1 et lge jeune (< 65ans).

IX MODALITES THERAPEUTIQUES :
La chirurgie : On distingue la chirurgie radicale ou pleuropneumonectomie de la chirurgie palliative. La chirurgie radicale ne doit tre propose quaux patients prsentant une forme localise de la maladie, avec un ge jeune, un bon tat gnral ET DANS LE CADRE DESSAIS THERAPEUTIQUES. La chirurgie palliative a pour but de contrler la dyspne lie lpanchement pleural et parfois la douleur paritale lie un envahissement localis de la paroi. La symphyse pleurale : Elle est faite la fin de la thoracoscopie titre palliatif permettant dviter la rcidive de lpanchement. La radiothrapie : Seul la radiothrapie prventive des cicatrices ou trajets de drains par radiothrapie externe devra systmatiquement tre ralise. Elle a pour but de prvenir lapparition de nodules de permation. La radiothrapie palliative permet de contrler la douleur lie lextension directe de la tumeur la paroi ou aux ctes. La radiothrapie vise curative est le plus souvent employe en association avec la chimiothrapie dans le cadre dessais thrapeutiques. La chimiothrapie : Lefficacit de la chimiothrapie est reste longtemps controverse, le msothliome tant considre comme une tumeur chimiorsistante. Actuellement, les associations de chimiothrapie proposes sont : 1. Cisplatine + Pemetrexed (ALIMTA) : cette association a dmontr dans une trs grande srie randomise son efficacit en terme daugmentation significative de la survie, damlioration des signes cliniques et de la qualit de vie 2. Cisplatine + Gemcitabine 3. Cisplatine + Mitomycine C Les soins de confort (palliatifs) : Le traitement mdical par les antalgiques (opiacs ou non) et les anti-inflammatoires reste la rgle.

X ASPECTS PROFESSIONNELS :
Lenqute professionnelle la recherche dune exposition lamiante est primordiale. Il existe des consultations spcialises de pneumologie et de mdecine du travail pour la ralisation de ce type denqute. Les principaux gestes et tches susceptibles dentraner une exposition lamiante sont : 1. 2. 3. 4. 5. 6. Extraction et traitement du minerai Fabrication dobjets en amiante : fibrociment, garnitures de friction, joints, Installation de flocages Dmolition de matriaux contenant de lamiante : btiments, navires, wagons, Utilisation daccessoires en amiante Etc.

Les tableaux 30 et 30bis du rgime gnral dfinissent les affections professionnelles conscutives linhalation de poussires damiante. Un arrt du 9 juillet 1998 fixe le modle de lattestation dexposition remplir par lexploitant et le mdecin du travail. Un certificat mdical est fait par le mdecin en 3 exemplaires et remis au patient. Une dclaration peut tre faite au FIVA (Fond dIndemnisation des Victimes de lAmiante).

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LES MESOTHELIOMES MALINS MOTS CLES

Tumeurs rares Exposition lamiante caractrise dans plus de 70% des cas Incidence en augmentation Survie moyenne de 12 mois Signes cliniques dappel les plus frquents : pleursie, dyspne et/ou douleurs Ncessit dun diagnostic histologique obtenu dans la grande majorit des cas par thoracoscopie Talcage pleural sous thoracoscopie pour viter la rcidive de la pleursie Traitement chirurgical au stade I Chimiothrapie palliative peu efficace base de cisplatine pour les stades avancs Radiothrapie prventive systmatique des trajets des drains, parfois but antalgique Enqute professionnelle et dclaration systmatique en maladie professionnelle (tableaux 30, 30 bis du rgime gnral et FIVA)

LES CANCERS BRONCHO-PULMONAIRES SECONDAIRES


Dr C. Clment-Duchne, Pr Y. Martinet Question ECN n 157
Tumeurs du poumon, primitives et secondaires
Diagnostiquer une tumeur du poumon primitive et secondaire Argumenter l'attitude thrapeutique et planifier le suivi du patient

Le poumon est le site mtastatique le plus frquent de trs nombreuses tumeurs. Parfois il est le seul site mtastatique. Le dlai dapparition de ces mtastases est trs variable, de quelques mois plusieurs annes aprs le diagnostic du cancer primitif. Parfois, elles peuvent rvler une tumeur occulte ou tre dcouvertes lors du bilan initial de la tumeur.

I MODE DE DISSEMINATION METASTATIQUE PULMONAIRE


Le mode de dissmination mtastatique pulmonaire des tumeurs malignes est soit direct par contigut, soit indirect par voie sanguine ou lymphatique. La voie sanguine est le principal mcanisme de dissmination mtastatique de nombreux cancers tels que les mlanomes, les sarcomes, les tumeurs de la tte et du cou et les cancers thyrodiens. Les cancers dorigine digestive (estomac, pancras et colon), du fait de leur drainage veineux qui se fait par la circulation portale, sont rarement compliqus de mtastases pulmonaires avant lexistence de mtastases hpatiques. La dissmination tumorale par voie lymphatique est la consquence dun envahissement des vaisseaux lymphatiques de drainage de la tumeur ou dune dissmination par voie rtrograde partir des ganglions mtastatiques hilaires et mdiastinaux.

II DIAGNOSTIC DES CANCERS BRONCHO-PULMONAIRES SECONDAIRES


La prsentation macroscopique des mtastases pulmonaires est varie : Nodules multiples parenchymateux bilatraux, reprsentant le tableau le plus caractristique. Ces nodules naissent par embolisation des cellules malignes dans de petites artrioles pulmonaires, suivie de leur migration et implantation dans linterstitium et le parenchyme. Les signes fonctionnels respiratoires (toux, dyspne, hmoptysie, douleurs thoraciques) ou gnraux (asthnie, amaigrissement) sont en gnral tardifs. Le diagnostic est souvent fait au cours dun bilan dextension ou de surveillance de la maladie cancreuse sous-jacente. Ces nodules sont arrondis, bien limits, sous pleuraux, de taille variable, prdominant aux lobes infrieurs. La prsentation radiologique en lcher de ballons est celle, par exemple, chez le sujet jeune des sarcomes osseux et du sminome testiculaire.
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Chez le sujet adulte, dans les deux sexes, elle est celle des carcinomes colo-rectaux et des cancers du rein ; chez lhomme plus spcialement, celle du cancer ORL ; chez la femme, celle des cancers endocrino-gnitaux (sein, thyrode et utrus). Les nodules excavs, paroi paisse et irrgulire (abcs en cadre), correspondent la ncrose tumorale de mtastases pulmonaires dun cancer extrathoracique (ostosarcome, cancer colorectal ou ORL). Nodule unique, posant un problme de diagnostic tiologique. La tomodensitomtrie thoracique aide distinguer un nodule mtastatique, arrondi, homogne, non calcifi, dun cancer bronchique primitif aux contours volontiers irrguliers et spiculs. Le contexte clinique doit tre pris en compte. La tomographie par mission de positons peut tre utile pour confirmer le caractre malin de ce nodule parenchymateux unique, mais naide pas pour le diagnostic tiologique. Miliaire diffuse carcinomateuse, rencontre avec les carcinomes ovariens et mdullaires de la thyrode. Elle est caractrise par lexistence dopacits arrondies, aux limites nettes, de nombre et de taille variable (jusqu 10 mm), plus ou moins dissmines dans les deux champs pulmonaires. Lymphangite carcinomateuse, consquence dune dissmination mtastatique intra-pulmonaire par les canaux lymphatiques de cellules tumorales. Elle est frquente au cours de lvolution des adnocarcinomes pulmonaires, mammaires, gastriques, pancratiques et prostatiques. Le tableau clinique le plus caractristique est celui dune dyspne dinstallation progressive associe une toux sche. La radiographie thoracique est caractrise par la prsence dopacits rticules ou rticulonodulaires, uni ou bilatrales. Sy associent pleursie(s) et adnopathies mdiastinales et/ou hilaires. Parfois la radiographie thoracique est normale et le syndrome interstitiel est mis en vidence sur la tomodensitomtrie thoracique en coupes millimtriques. Adnopathies mtastatiques mdiastinales et hilaires, souvent associes aux lsions parenchymateuses. Elles peuvent tre isoles. Les tumeurs germinales, peu frquentes, donnent souvent des adnopathies mdiastinales. Une autre noplasie souvent en cause est le mlanome malin. Bourgeon endobronchique : Ce type de lsion complique les cancers du sein, du rein, du colon et du pancras. La prsentation clinique nest pas spcifique.

III DEMARCHE DIAGNOSTIQUE


En prsence dun ou de plusieurs nodules parenchymateux, lendoscopie bronchique est le premier examen raliser. Elle peut montrer des lsions endoscopiques macroscopiques accessibles une biopsie. Elle peut tre ngative en cas de nodules priphriques. Des biopsies distales voire semi-distales sont ralises en cas de lymphangite carcinomateuse dont laspect endoscopique est souvent peu spcifique (aspect inflammatoire de la muqueuse), mais les biopsies sont souvent positives. Lapport de lcho-endoscopie est non ngligeable pour le diagnostic des adnopathies mdiastinales. En cas de ngativit de ces examens, une ponction-biopsie transthoracique voire un abord chirurgical peut tre ralis.

IV RECHERCHE DUN CANCER PRIMITIF


Dans la plupart des cas, la dcouverte de mtastases pulmonaires seffectue chez des patients connus comme porteurs dun cancer. Les anomalies pulmonaires correspondent donc une volution mtastatique. Cependant, au moindre doute, des investigations complmentaires doivent tre ralises, pour affirmer le caractre noplasique et mtastatique des lsions pulmonaires :

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C. Clment-Duchne, Y. Martinet Question ECN n 157 Tumeurs du poumon, primitives et secondaires

Si le cancer est connu et de sige extrathoracique, on considre que les lsions pulmonaires correspondent des mtastases sans preuve histologique. Toutefois, lhistoire naturelle du cancer, les circonstances cliniques et les anomalies radiologiques doivent tre concordants. Si le cancer nest pas connu, linterrogatoire et lexamen clinique doivent tre minutieux pour orienter les examens complmentaires. Il importe de rechercher un cancer accessible un traitement spcifique. Le type histologique de la mtastase pulmonaire va ensuite orienter la suite des investigations.

Par exemple, en cas de carcinome pidermode, il faut rechercher une origine pulmonaire, oto-rhinolarynge, oesophagienne, de la marge anale et du col utrin chez la femme. En cas dadnocarcinome, le bilan doit comporter une tomodensitomtrie abdomino-pelvienne. Chez lhomme, surtout aprs la cinquantaine, il faut pratiquer un toucher rectal, une echographie prostatique et un dosage de lantigne spcifique de la prostate. Chez la femme, il faut raliser un examen gyncologique et une mammographie. En fonction de lorientation clinique, une endoscopie digestive sera ralise. Si le bilan est ngatif, un adnocarcinome est considr comme primitif pulmonaire jusqu preuve du contraire. En cas de tumeur peu diffrencie chez lhomme jeune, la palpation des testicules, le dosage des marqueurs tumoraux des tumeurs germinales non sminomateuses ( foeto-protine, HCG, HCG et LDH) et ventuellement lchographie testiculaire doivent tre envisags.

V TRAITEMENT :
Traitement mdical : Dans les rares cas de cancers curables, les patients doivent recevoir une chimiothrapie adapte. Cest le cas des tumeurs germinales des testicules et des ovaires, du neuroblastome et de lostosarcome. Dans les autres cas, les mtastases pulmonaires reprsentent un tournant volutif de la maladie et le pronostic est souvent mdiocre. Le traitement ne peut donc tre que palliatif. Cependant, lorsquil existe une probabilit suffisante de rponse au traitement et que ltat gnral du patient le permet, on peut proposer un traitement associant ou non une chimiothrapie, une radiothrapie, une hormonothrapie et/ou une immunothrapie, voire une thrapeutique anticancreuse cible. Traitement chirurgical : La rsection chirurgicale complte des mtastases pulmonaires uniques ou mme multiples et bilatrales, est parfois utile. Les indications actuelles sont les suivantes : o Cancer primitif considr comme contrl, o Absence dvolution extrathoracique de la maladie, o Absence darguments tomodensitomtriques pour une non-rscabilit complte, o Etat gnral correct. La pertinence de lindication chirurgicale selon la tumeur primitive est la suivante : ++++ Tumeurs germinales +++ Ostosarcomes ++ Autres sarcomes, cancer colorectal + Cancers du sein, du rein Les autres tumeurs Les contre-indications sont : Un intervalle court entre le contrle du cancer primitif et lapparition de(s) mtastase(s) pulmonaires, et Un temps de doublement rapide. Toutefois, les rsections doivent tre les plus limites possibles. La slection des patients et lassociation de la chimiothrapie la chirurgie sont des facteurs conditionnant le pronostic aprs la chirurgie.

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CANCER DU POUMON
Dr C. Clment-Duchne, Pr Y. Martinet Question ECN n 157
Tumeurs du poumon, primitives et secondaires
Diagnostiquer une tumeur du poumon primitive et secondaire Argumenter l'attitude thrapeutique et planifier le suivi du patient

Le cancer du poumon (ou cancer bronchique) rsulte de la transformation maligne de lpithlium qui tapisse les voies ariennes intrathoraciques (trache et bronches), cest un cancer grave dont la frquence leve est lie en grande part la consommation de tabac ainsi qu certaines pollutions professionnelles, atmosphriques et domestiques. Le cancer du poumon est responsable denviron 25 000 morts par an en France. Il sagit dun problme de sant publique srieux car lpidmie actuelle devrait saggraver dans les pays dvelopps au cours des prochaines dcennies (compte tenu dune stabilisation de lincidence chez lhomme et dune augmentation chez la femme). Enfin, lincidence de cette maladie augmente rapidement dans les pays en voie de dveloppement. Le pronostic du cancer bronchique est mdiocre du fait, dune part, de labsence de dpistage prcoce et de chimioprvention efficaces et dautre part, de lvolution rapidement mtastatique de ce cancer (liminant dans ce cas toute solution chirurgicale). En effet, la chirurgie est le seul traitement qui puisse apporter un espoir formel de gurison ; mais celui-ci ne sadresse qu environ 1/5 des patients. Au total : ce jour, lesprance de survie cinq ans dun patient chez lequel un cancer bronchique vient dtre diagnostiqu est lgrement suprieure 15%.

I CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE
Elles sont multiples :

A SIGNES FONCTIONNELS RESPIRATOIRES


Toux : rcente ou aggrave, chez un patient atteint de bronchite chronique (toux qui rveille le patient) Hmoptysie souvent minime (crachats hmoptoques), qui impose toujours un bilan spcialis Episodes infectieux rcidivants bronchiques et/ou parenchymateux Dyspne rcente ou aggrave (tmoin dune stnose proximale ou dune lymphangite carcinomateuse, ) Douleurs thoraciques : insidieuses, lancinantes, qui traduisent une complication de la tumeur par extension la paroi ou au mdiastin
Mise jour : Mai 2013

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C. Clment-Duchne, Y. Martinet Question ECN n 157 Tumeurs du poumon, primitives et secondaires

B EXTENSION LOCOREGIONALE
Dysphonie : voix bitonale par paralysie rcurrentielle gauche Dysphagie : marquant lextension tumorale lsophage Syndrome de compression veineuse : essentiellement, syndrome cave suprieur avec lassociation de : vertiges, cphales, oedmes en plerine, circulation collatrale thoracique suprieure Syndrome de Claude Bernard Horner : nophtalmie, myosis, diminution de la fente palpbrale Extension paritale : douleurs lies une localisation au cadre osseux, nvralgies cervicobrachiales, panchement pleural Trouble du rythme cardiaque : extension au pricarde et au cur Compression lymphatique : exceptionnel, syndrome de Mntrier (avec dme du bras et chylothorax)

C EXTENSION METASTATIQUE
Ganglionnaire : ganglions sus-claviculaires, cervicaux, axillaires, Hpatique : foie marronn Neurologique : symptmes encphaliques, mnings ou mdullaires Osseuse : douleur et/ou fractures Surrnalienne : dcouverte scanographique, douleurs lombaires rares Cutane : nodules douloureux la palpation

D SYNDROME PARANEOPLASIQUE
Hyponatrmie Hypercalcmie Douleurs articulaires avec priostite Atteinte neurologique : polynvrite Atteinte cutane : zona Maladie thrombo-embolique

E BAISSE DE LETAT GENERAL


Asthnie Amaigrissement Anorexie Dgot du tabac

F DECOUVERTE FORTUITE
Radiographie pulmonaire effectue dans le cadre dun bilan propratoire, de la mdecine du travail

II BILAN DIAGNOSTIQUE ET PRETHERAPEUTIQUE


A EXAMEN CLINIQUE
Linterrogatoire prcise le dbut des signes, le tabagisme, le curriculum laboris, ainsi que lexistence de tares associes (obsit, endocrinopathie, tat cardiaque, ). Un examen minutieux sera effectu, appareil par appareil, ainsi que de tous les gtes ganglionnaires (et plus particulirement les chanes ganglionnaires cervicales sus-claviculaires, axillaires et inguinales).

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C. Clment-Duchne, Y. Martinet Question ECN n 157 Tumeurs du poumon, primitives et secondaires

Recherche de localisations osseuses par interrogatoire, percussion et palpation Recherche de localisations cutanes Examen neurologique complet Recherche dune hpatomgalie

B EXAMENS RADIOLOGIQUES, SCINTIGRAPHIQUES

EN

TDM,

ECHOGRAPHIQUES

ET

Le clich thoracique standard (face et profils droit et gauche) est fondamental. La recherche dun ventuel clich antrieur est importante pour comparer avec le clich actuel. Les aspects sont multiples : 1. Gros hile : opacit proximale, dense, htrogne, aux contours plus ou moins rguliers (aspect chevelu, en pattes de crabe, ). Opacits systmatises traduisant un trouble de ventilation dun poumon, lobe ou segment avec caractre rtractile suggrant une stnose bronchique plus ou moins complte. Image ronde : priphrique, distale, aux contours rguliers ou polycycliques limites nettes ou irrgulires. Abcs en cadre : irrgularits de la paroi, absence de bronche de drainage. Elargissement mdiastinal : tmoin des essentiellement dans le cancer microcellulaire). adnomgalies (chemine mdiastinale

2.

3.

4. 5.

6. 7.

Paralysie phrnique, lyse du cadre osseux, pleursie, pneumothorax spontan. Le clich thoracique peut tre normal en cas datteinte proximale trachale et bronchique.

Le clich thoracique est complt par un examen tomodensitomtrique (TDM) thoracique, en fentres mdiastinales et parenchymateuses, avant et aprs injection, avec coupes abdominales (pour tude du foie et des surrnales) qui permet de prciser le site de la tumeur, sa taille, lextension ganglionnaire, lextension tumorale et ganglionnaire paritale et mdiastinale ainsi que lexistence de mtastases au niveau des surrnales et du foie. Une chographie abdominale permet de rechercher des mtastases hpatiques qui sont mieux visibles par cet examen quen TDM. Une scintigraphie osseuse et un scanner crbral sont habituellement raliss dans le cadre du bilan dextension. La tomographie par mission de positons (TEP) est une nouvelle technique d'imagerie nuclaire, utilisant un isotope de courte vie. La dtection des tumeurs par cette technique dpend essentiellement de 3 facteurs : le degr d'absorption du 18Fluorodsoxyglucose (marqueur utilis) par les cellules tumorales la taille de la tumeur la prsence ou non d'inflammation

Elle prsente un intrt pour diffrencier un nodule bnin d'une tumeur maligne, prciser l'envahissement ganglionnaire loco-rgional, rechercher des mtastases distance, diffrencier les masses rsiduelles post-thrapeutiques du tissu tumoral actif, mettre en vidence une rcidive et enfin valuer l'efficacit d'une chimiothrapie ou de la radiothrapie.

C - EXAMEN ENDOSCOPIQUE
La fibroscopie bronchique est un examen capital puisquelle permet de prciser lhistologie de la tumeur et lextension locale endo-bronchique.

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C. Clment-Duchne, Y. Martinet Question ECN n 157 Tumeurs du poumon, primitives et secondaires

Les aspects sont multiples : Bourgeon ncrotico-hmorragique, blanchtre, saignant au moindre contact Stnose en virole par extension sous-muqueuse ou compression extrinsque Dformation dun orifice bronchique Epaississement dun peron Aspect normal si la tumeur est priphrique

Lchoendoscopie est une nouvelle technique associant les techniques endoscopiques et chographiques. Elle permet le diagnostic et/ou le staging des cancers bronchiques par biopsie des adnopathies mdiastinales.

D - EXAMEN ANATOMOPATHOLOGIQUE
Les examens histologiques se font sur des biopsies effectues en fibroscopie : sous contrle de la vue, plus rarement en semi distales ou trans-bronchiques sous contrle de lamplificateur de brillance. Lorsquil nest pas possible dobtenir du tissu pathologique par ces mthodes, recours est fait la mdiastino-biopsie (en cas dadnopathies mdiastinales droites) voire la thoracotomie exploratrice ou ventuellement la ponction transparitale sous scanner. La classification OMS des carcinomes broncho-pulmonaires en cours est celle de l'OMS de 1999. Elle s'appuie sur des critres de microscopie optique standard. Cependant pour certaines tumeurs, des informations complmentaires sont indispensables et peuvent tre fournies par des techniques spciales comme l'immunohistochimie. On distingue les carcinomes bronchiques petites cellules (CPC) des carcinomes bronchiques non petites cellules (CNPC). Parmi les CNPC, les formes histologiques les plus frquentes sont les carcinomes pidermodes, les adnocarcinomes et les carcinomes grandes cellules dont les carcinomes neuro-endocrines grandes cellules. La recherche des mutations EGFR (Epithelial Growth Factor Receptor), K-ras et translocation ALK sont effectues en routine pour les adnocarcinomes en raison de lefficacit de certaines thrapeutiques. Il existe galement des tumeurs rares telles que les carcinodes bronchiques.

E EXAMENS BIOLOGIQUES
Syndrome inflammatoire quasi-constant Calcmie, natrmie, kalimie Intrt non dmontr des marqueurs tumoraux

F EXPLORATION FONCTIONNELLE RESPIRATOIRE


Elle complte le bilan si une intervention chirurgicale est envisage. Cliniquement, on prcise les antcdents broncho-pulmonaires (emphysme, bronchite chronique), les signes fonctionnels (dyspne, toux), lauscultation. Radiologiquement, aspect voquant un emphysme, une hypertension artrielle pulmonaire (HTAP) Fonctionnellement, la gazomtrie est complte par une EFR et ventuellement une scintigraphie de ventilation perfusion au xnon pour apprcier la qualit fonctionnelle du parenchyme restant lorsque la chirurgie est envisage. Par exemple, un VEMS < 1 000 ml est une contre-indication presque absolue dune pneumonectomie. Il est possible dvaluer le VEMS prdictif post-chirurgical.

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III FORMES CLINIQUES


A ANATOMOCLINIQUES
1) Cancers petites cellules Ils reprsentent environ 15 20% des cancers bronchiques. Son volution est rapide avec localisations mdiastino-pulmonaires volumineuses et diffusion mtastatique trs rapide. Le mylogramme et/ou la ponction-biopsie osseuse sont raliss en cas de suspicion denvahissement mdullaire sur lhmogramme Le traitement nest presque jamais chirurgical ; par contre, ce cancer est chimiosensible et radiosensible. Toutefois, des chimiorsistances se dveloppent rapidement. Le sous-type histologique nintervient pas dans la dcision thrapeutique. 2) Cancers pidermodes Ils reprsentent environ 35 % des cancers bronchiques. Cest la forme la plus chirurgicale. Ils sigent surtout au niveau des grosses bronches avec aspect bourgeonnant lendoscopie et la radiographie, images hilaires ou justa-hilaires et/ou troubles de ventilation. Ils peuvent aussi tre priphriques (image ronde, abcs en cadre). Compte tenu des mtastases plutt tardives, cest un cancer souvent opr et de relativement meilleur pronostic. Il est peu sensible la chimiothrapie et la radiothrapie. Le caractre diffrenci nintervient pas dans la dcision thrapeutique. 3) Adnocarcinomes et grandes cellules Il sagit denviron 45% des cancers bronchiques. De principe, il faut voquer le caractre primitif ou secondaire de la tumeur ; toutefois, la nature primitive est le plus souvent facile affirmer. Les primitifs extra thoraciques rechercher sont essentiellement de localisation : mammaire, prostatique, digestive, thyrodienne. Lvolution est souvent pjorative du fait de mtastases prcoces et de leur caractre peu chimiosensible et radiosensible. Le sous-type histologique nintervient pas dans la dcision thrapeutique. 4) Tumeurs composites Dans certaines tumeurs (5 10%), des contingents cellulaires de nature diffrente peuvent tre observs. Parfois, il sagit de contingents petites cellules et dautres non petites cellules, ce qui complique la dcision thrapeutique, compte tenu des caractristiques spcifiques de ces diffrentes formes anatomiques.

B FORMES TOPOGRAPHIQUES
1) Cancers bifocaux synchrones 2) Syndrome de Pancoast et Tobias (tumeur de lapex) Avec envahissement du dme pleural et des premires ctes, du rachis et du plexus brachial ainsi que du nerf sympathique cervical expliquant le syndrome de Claude Bernard Horner et les nvralgies C8D1. 3) Syndrome cave suprieur

C FORMES AVEC SYNDROME PARANEOPLASIQUE


Elles se voient essentiellement dans les carcinomes petites cellules (sauf les manifestations ostoarticulaires). Sont marqus dune (+) les plus frquents :

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1) Manifestations osto-articulaires - Hippocratisme digital (+) ; - Syndrome de Pierre-Marie Bamberger (+) (osto-arthropathie hypertrophiante pneumique) : douleurs et gonflements articulaires, priostite engainante radiologique et hippocratisme digital ; 2) Manifestations neurologiques (polynvrite) 3) Manifestations musculaires (myalgies) 4) Scrtions de substances endocrine-like - Hypercalcmie (+) par scrtion inapproprie de peptides PTH-like, diffrencier des hypercalcmies par lyse osseuse lie aux mtastases. Lhypercalcmie peut se compliquer de troubles graves neurologiques et cardiovasculaires et constitue une urgence thrapeutique. - Syndrome de Schwartz-Bartter (+) par scrtion inapproprie dADH (hyponatrmie, hypernatriurie, clearance de leau libre ngative). 5) Manifestations hmatologiques - Phlbites rptition (+). 6) Manifestations cutanes (zona) 7) Manifestations rnales (protnurie, glomrulonphrite)

IV LE TABAGISME
Le rle du tabagisme actif dans la survenue des cancers bronchiques est clairement tabli. Il existe une relation dose/effet entre le nombre dannes de tabagisme et la survenue dun cancer bronchique. Cette dure du tabagisme est le facteur de risque principal. La quantit totale de tabac fume contribue aussi au risque. Le rle de lge de dbut du tabagisme, consommation identique en quantit et dure, dans la survenue dun cancer bronchique nest pas formellement dmontr. Le risque relatif de cancer bronchique chez le fumeur actif est de lordre de 10 par rapport un non fumeur. Lexistence dun tabagisme passif environnemental est dmontre par lobservation de la prsence de nicotine dans les urines des non-fumeurs exposs. Ce tabagisme peut tre familial, professionnel et/ou social. On estime que le risque relatif de cancer bronchique pour un non fumeur expos est de 1,30.

V FORMES PROFESSIONNELLES
Les donnes concernant les risques suivants sont formellement tablies puisque reconnues par des tableaux professionnels. Les rayonnements ionisants (tableau n6) Lacide chromique et les chromates et bichromates alcalins ou alcalinoterreux ainsi que le chromate de zinc (tableau n 10 ter) Les goudrons de houille, les huiles de houille (comprenant les fractions de distillation dites phnoliques, naphtalniques, acnaphtniques, anthracniques et chrysniques), les brais de houille et les suies de combustion de charbon (tableau n 16 bis) Les poussires ou vapeurs arsenicales (tableau n 20 bis) Cancer bronchique primitif provoqu par linhalation de poussires ou de vapeurs renfermant des arseno-pyrites aurifres (tableau n20 ter) Lamiante (tableau n30 C et tableau n30 bis) Oprations de grillage des mattes de nickel (tableau n 37 ter) Poussires ou fumes doxyde de fer (tableau n 44 bis) Poussires de cobalt associes au carbure de tungstne avant frittage (tableau n 70 ter) Le bis (chloromthyle) ther (tableau n 81)

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VI CLASSIFICATION IASCLC (2009)


T TUMEUR PRIMITIVE
Tx Tumeur prouve par la prsence de cellules malignes dans lexpectoration ou les scrtions broncho-pulmonaires sans que la lsion soit elle-mme visible par imagerie ou bronchoscopie ou tumeur qui ne peut tre value. Pas de signe de tumeur primitive. Tumeur < 3 cm dans sa plus grande dimension, entoure par le poumon ou la plvre viscrale et sans signe endoscopique denvahissement au-del de la bronche lobaire. T1a = Tumeur 2 cm. T1b = Tumeur > 2 cm et 3 cm. Tumeur avec lun des caractres de taille ou dextension suivants : > 3 cm dans sa plus grande dimension, envahissement de la bronche principale 2 cm ou plus de la carne, envahissement de la plvre viscrale, association dun trouble ventilatoire qui stend la rgion hilaire sans intresser le poumon entier. T2a = Tumeur > 3 cm et 5 cm. T2b = Tumeur > 5 cm et 7 cm. Tumeur > 7 cm, avec extension directe aux structures adjacentes telles que la paroi thoracique, le diaphragme, le pricarde, la plvre mdiastinale, ou tumeur moins de 2 cm de la carne en bronchoscopie mais sans envahissement de la carne, ou association un trouble de ventilation du poumon entier. La paralysie diaphragmatique est un T3. Tumeur quelle que soit sa taille, qui envahit lune des structures suivantes : mdiastin, coeur, gros vaisseaux, trache, oesophage, corps vertbral, carne, tumeur avec pleursie ou pricardite maligne, ou nodule tumoral dans un autre lobe mais homolatral la tumeur. La paralysie rcurrentielle gauche est un T4.

TIS Carcinome in situ. T0 T1

T2

T3

T4

ADENOPATHIES REGIONALES
NX Absence des conditions minimales requises pour classer les ganglions lymphatiques rgionaux. N0 N1 N2 N3 Pas de signe denvahissement des ganglions rgionaux. Signes denvahissement des ganglions pribronchiques et/ou hilaires homolatraux y compris par une extension directe de la tumeur primitive. Signes denvahissement des ganglions lymphatiques mdiastinaux homolatraux ou sous-carnaires. Signes denvahissement des ganglions lymphatiques mdiastinaux controlatraux et/ou des ganglions scalniques ou sus-claviculaires. hilaires

METASTASES A DISTANCE MX Renseignements insuffisants pour classer les mtastases distance. M0 Pas de mtastase. M1 Prsence de mtastases. M1a = Nodules dans un lobe controlatral la tumeur primitive, nodule et panchement pleuraux, panchement pricardique. M1b = Autres sites mtastatiques (cerveau, peau, foie, os, )

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VII - CLASSIFICATION EN STADES


Stade 0 Stade IA Stade IB Stade IIA Stade IIB Stade IIIA Stade IIIB Stade IV Carcinome in situ T1a,bN0M0 T2aN0M0 T1a,bN1M0, T2aN0M0 et T2bN1M0 T2bN1M0 et T3N0M0 T3N1M0, T1-3N2M0 et T4N0-1M0 T1-4N0-3M0 et T4N2M0 T1-4N0-3M1a,b

VIII - TRAITEMENT
A - CANCER BRONCHIQUE NON A PETITES CELLULES (CNPC)
Le seul traitement curatif est la chirurgie, elle est indique chez les patients oprables sur le plan cancrologique (stades I et II) et sur le plan de ltat gnral. Un traitement no adjuvant ou adjuvant peut y tre associ (radiothrapie et/ou chimiothrapie). Dans les formes inoprables (sur le plan cancrologique ou sur le plan de ltat gnral), le traitement peut comporter une chimiothrapie et/ou une radiothrapie. Les formes localises de moins de 3 centimtres peuvent tre traites par radiothrapie focale (Cyberknife). Le traitement des stades IIIB repose sur une association de chimiothrapie et radiothrapie concomitante. Le traitement des formes mtastatiques (stades IV) est palliatif et repose sur la chimiothrapie (association de sels de platine et taxanes, anti-mtabolites).

Avec les progrs en biologie molculaire, certaines thrapeutiques sont considres comme des thrapeutiques cibles suivant le statut mutationnel ou le type histologique.

B - CANCER BRONCHIQUE A PETITES CELLULES (CPC)


Dans les CPC localiss au thorax, la chimiothrapie est associe une radiothrapie mdiastinale et une radiothrapie crbrale prophylactique. Par contre, seule la chimiothrapie est indique dans les CPC diffus.

IV - DEPISTAGE DU CANCER BRONCHIQUE


Compte tenu de lincidence leve du cancer bronchique et des possibilits thrapeutiques actuellement restreintes, le problme du dpistage du cancer bronchique se pose de faon proccupante en particulier dans les populations fumeuses avec risque professionnel ajout. Les multiples tudes effectues ce jour ont chou. Toutes reposaient sur le principe dun clich systmatique ou de scanner thoracique chez des populations risque avec ou sans dpistage cytologique sur expectoration. Actuellement, un tel dpistage nest pas justifi.

X - LA PREVENTION DU CANCER BRONCHIQUE


Celle-ci repose essentiellement sur la prvention du tabagisme actif et passif et des risques professionnels spcifiques. De plus, une meilleure connaissance de la pollution atmosphrique est indispensable. Dans certaines entreprises o le risque ne peut tre totalement contrl, une dtection des sujets risque (phnotypes risque des cytochromes P450 par exemple) pourrait tre envisage.

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C. Clment-Duchne, Y. Martinet Question ECN n 157 Tumeurs du poumon, primitives et secondaires

Enfin, la possibilit de prvention de la cancrogense bronchique par lutilisation, par exemple, de drivs de la vitamine A a t voque chez des patients risque. Il nexiste aucune preuve defficacit ce jour.

XI- CANCER BRONCHIQUE CHEZ LE NON-FUMEUR


Le cancer bronchique chez les non-fumeurs est plus frquent chez les femmes, les patients asiatiques et est de type adnocarcinome. Les non-fumeurs atteints de cancer bronchique sont porteurs de mutations particulires (EGFR). La survie et la rponse aux traitements sont meilleures que chez le fumeur.

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C. Clment-Duchne, Y. Martinet Question ECN n 157 Tumeurs du poumon, primitives et secondaires

CANCER DU POUMON : LES POINTS IMPORTANTS (TRAITEMENT EXCLU)

Premire cause de mort par cancer en France

Incidence en progression rapide chez la femme

Plus de 90 % des cas lis la consommation de tabac

Absence de chimioprvention et de dpistage efficaces

Survie 5 ans infrieure 15 %

Seule chance de gurison : chirurgie

Signe clinique dappel le plus frquent : hmoptysie

Ncessit dun diagnostic histologique obtenu dans la grande majorit des cas par une endoscopie bronchique

Les cancers petites cellules sont radio- et chimio-sensibles dans un premier temps

Les cancers non petites cellules sont peu chimio et radio-sensibles

Recherche de principe dune origine professsionnelle chez tout patient

La prise en charge sappuie sur la classification histologique OMS, le stade TNM, le performance status OMS, lexamen clinique et les antcdents du patient

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DIAGNOSTIC D'UNE TUMEUR MALIGNE PITHLIALE DE LOVAIRE


Pr T. Conroy Question ECN n 153 - Tumeurs de lovaire
Diagnostiquer une tumeur de l'ovaire

I GENERALITES
A EPIDEMIOLOGIE
1) Incidence Prvalence L'incidence des cancers de l'ovaire est en France de 7,9/100 000 femmes. L'incidence augmente avec l'ge, le pic se situant autour de 65 ans. On estime le nombre de nouveaux cas 4600 par an. Le cancer de l'ovaire est la quatrime cause de dcs par cancer en France chez la femme, aprs les cancers du sein, du clon-rectum et du poumon. Ce cancer est responsable denviron 3100 dcs par an. Il existe une grande disparit d'incidence. Elle est forte aux USA, au Canada et dans le Nord de l'Europe (Lettonie et Islande en particulier) et faible en Afrique, en Europe du Sud et au Japon. 2) Facteurs de risque En dehors de l'ge, les facteurs de risque sont gntiques et hormonaux.

Des antcdents familiaux de cancer de l'ovaire sont retrouvs dans 7 % des cas. On distingue principalement trois syndromes de prdisposition hrditaire : la forme familiale de cancer de lovaire seul : existence dans une branche familiale dau moins trois cas de cancer de lovaire le syndrome du cancer du sein et de lovaire : existence dans une famille dau moins 3 cas de cancers du sein chez des femmes jeunes et dau moins 2 cancers primitifs de lovaire le syndrome HNPCC (ou Lynch II) : association de cancers du clon, de lendomtre, de lestomac, du grle et des ovaires

Des mutations des gnes BRCA1 ou BRCA2 sont responsables de la majorit des cancers ovariens hrditaires, celles du gne BRCA1 reprsentant les 2/3 des cas. En cas de mutation de BRCA1, le risque de cancer est de 30 % 60 ans et de 40 50 % de risque cumul sur la vie. Le risque cumul en cas de mutation du gne BRCA2 est de l'ordre de 10-25 % des cas. Une valuation du risque gntique est ncessaire en consultation d'oncogntique. En cas de prdisposition familiale, il est recommand partir de l'ge de 35 ans une chographie endovaginale annuelle par doppler puls, couple un examen clinique gyncologique semestriel. En effet, si le risque de cancer de lovaire est suprieur 20 %, lovariectomie bilatrale prophylactique peut tre propose. Si le risque est de 40 %, elle est recommande le plus tt possible si la parit souhaite est atteinte.
Mise jour : avril 2012

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T. Conroy Question ECN n 153 Tumeurs de lovaire

Le risque de cancer de l'ovaire sporadique est li un nombre lev d'ovulations : mnopause tardive (suprieure 55 ans), mnarche prcoce (infrieure 12 ans), nulliparit, 1re grossesse tardive, hyperstimulations de l'ovulation pour procration mdicale assiste. L'ge, l'obsit, l'exposition l'amiante ou les antcdents d'irradiation pelvienne sont galement des facteurs de risque. Les grossesses, l'allaitement et l'utilisation de contraceptifs oraux qui conduisent rduire le nombre des ovulations sont des facteurs protecteurs du cancer de l'ovaire (l'effet protecteur de la pilule dure plus de 30 ans) ; de mme, l'hystrectomie ou la ligature des trompes.

B HISTOIRE NATURELLE ET DISSEMINATION


Lextension tumorale seffectue par : voie pritonale surtout lensemble du pritoine viscral (exfoliation de cellules tumorales) : du cul de sac de Douglas aux coupoles diaphragmatiques (atteinte pleurale possible par voie transdiaphragmatique) voie lymphatique : aux ganglions iliaques (via les lymphatiques des paramtres), inguinaux et lomboaortiques (via les lymphatiques ovariens) voie hmatogne : parenchyme hpatique, poumons, ganglions priphriques, autres sites exceptionnels (sauf sur les trajets de ponction qui sont des permations)

C PRONOSTIC
1) Facteurs pronostiques Les facteurs de pronostic favorable sont le jeune ge, un bon indice de performance, le caractre bien diffrenci de la tumeur, le faible stade, labsence dascite et labsence de rsidus postopratoires. Les types histologiques mucineux et cellules claires sont de pronostic plus pjoratif. 2) Survie La survie globale 5 ans est de 80 90 % pour les stades I, de 60 % pour les stades II, de 25 % pour les stades III et 10 % pour les stades IV.

D DEPISTAGE
Le dpistage individuel ou de masse par chographie et/ou par dosage du Ca 125 n'est pas indiqu. On retient comme obstacle au dpistage de masse, la faible prvalence des tumeurs malignes par rapport aux tumeurs bnignes, la faible spcificit des diffrents examens complmentaires et le fait que la certitude diagnostique est apporte par lhistologie. Un essai randomis de dpistage de masse publi en 2011, portant sur 78 216 femmes dpistes ou non par CA 125 et chographie pelvienne, n'a montr aucune rduction de mortalit par cancer de l'ovaire et des effets dltres, du fait de faux positifs. Un dpistage cibl sadresse aux patientes prsentant des antcdents familiaux de cancer de l'ovaire ou un risque hrditaire. Elles doivent bnficier dune consultation d'oncogntique.

E CIRCONSTANCES DE DIAGNOSTIC
Les tumeurs de lovaire sont caractrises par une longue priode de latence clinique. Les circonstances de diagnostic sont diffrentes selon les stades de la maladie. Dans les formes avances, les plus frquentes, les symptmes rvlateurs sont : une augmentation de volume de l'abdomen lie l'ascite, des douleurs abdominales, une masse pelvienne palpable, des troubles du transit intestinal, des signes de compression rectale, vsicale ou veineuse, des mtrorragies ou des signes lis la dissmination mtastatique (pleursie...). Une altration de l'tat gnral, une anorexie ou un syndrome paranoplasique sont parfois rvlateurs.

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T. Conroy Question ECN n 153 Tumeurs de lovaire

Dans les formes localises, la tumeur asymptomatique peut tre dcouverte loccasion d'un examen gyncologique systmatique ou lors d'une complication aigu, telle une torsion d'annexe. Enfin, une tumeur ovarienne peut tre dcouverte de faon fortuite lors dune chographie abdomino-pelvienne ralise pour une autre indication. L'interrogatoire veillera rechercher des antcdents familiaux, la date des dernires rgles, une mnopause ventuelle, les facteurs de risque, le mode de contraception et l'ge.

F AXES THERAPEUTIQUES
Le traitement repose sur une exrse chirurgicale la plus complte possible, avec une valuation de la taille et de la topographie des rsidus tumoraux. La chimiothrapie est indique dans la grande majorit des cas. Les indications de radiothrapie sont exceptionnelles.

II ANATOMIE PATHOLOGIQUE
La classification unifie de l'OMS et de la FIGO (1995) distingue 9 grandes catgories, parmi lesquelles les tumeurs pithliales reprsentent 85 % de l'ensemble des tumeurs malignes de l'ovaire. Il faut retenir les trois formes les plus frquentes, issues d'un tissu, soit pithlial, soit germinal, soit du stroma gonadique ou des cordons sexuels.

A LES TUMEURS EPITHELIALES COMMUNES


La classification repose sur le type de cellules qui prolifrent, le degr de malignit, la participation ou non de contingent conjonctif la prolifration pithliale et le mode de dveloppement au niveau de l'ovaire. Les tumeurs la limite de la malignit (tumeurs borderline) sont des lsions intermdiaires entre les lsions bnignes et les lsions malignes. Elles surviennent chez des femmes 10 ans plus jeunes que les carcinomes, d'o le problme de fertilit chez les nulligestes. Pour les tumeurs cancreuses diagnostiques un stade clinique limit, le grade histologique a une signification pronostique. Ce grading repose sur le degr de diffrenciation architecturale et/ou les caractres cytologiques de la tumeur. Il permet de distinguer 3 grades (1, 2, 3) de gravit croissante. Les tumeurs de grade I sont bien diffrencies et les tumeurs de grade III peu diffrencies. 1) Les tumeurs sreuses La prolifration rappelle celle de l'pithlium tubaire. Elles reprsentent les tumeurs les plus frquentes de l'ovaire (40 50 % des tumeurs pithliales malignes). Les tumeurs sreuses malignes sont essentiellement les adnocarcinomes et les cystadnocarcinomes sreux. 2) Les tumeurs mucineuses Elles sont caractrises par une prolifration de cellules muco-scrtantes rappelant l'pithlium endocervical ou intestinal. Les adnocarcinomes et les cystadnocarcinomes mucineux reprsentent 36 % des tumeurs pithliales de l'ovaire. 3) Les tumeurs endomtriodes Les tumeurs malignes endomtriodes reprsentent 8 % des cancers pithliaux de l'ovaire. Histologiquement, la tumeur est en apparence identique un carcinome de l'endomtre. 4) Les tumeurs cellules claires Ces tumeurs reprsentent 3 % des tumeurs pithliales de l'ovaire. Les cellules de ces tumeurs ont un cytoplasme clair, riche en glycogne. 5) Les tumeurs de Brenner et cellules transitionnelles Elles correspondent une prolifration la fois conjonctive et pithliale, de type transitionnel ou excrtourinaire. Elles sont trs rares.

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T. Conroy Question ECN n 153 Tumeurs de lovaire

6) Les tumeurs mixtes pithliales Elles renferment au moins deux des cinq types histologiques prcdents. 7) Les tumeurs indiffrencies Elles reprsentent 2,5 % de l'ensemble des tumeurs pithliales malignes.

B LES TUMEURS DU MESENCHYME DES CORDONS SEXUELS


Elles reprsentent 6 % des tumeurs de l'ovaire. Elles comportent presque toujours un degr de diffrenciation dans le sens ovarien (tumeurs de la granulosa et stromales) ou testiculaire (tumeurs de Sertoli-Leydig ou androblastomes).

C LES TUMEURS A CELLULES LIPIDIQUES D LES TUMEURS GERMINALES MALIGNES (TGM)


Elles sont dveloppes partir des cellules germinales primordiales de la gonade embryonnaire et reprsentent 15 20 % des tumeurs de l'ovaire, mais la trs grande majorit des tumeurs de l'adolescente et de l'enfant. Les marqueurs tumoraux (HCG, HCG et alphafoetoprotine) aident au diagnostic. On distingue : 1) les sminomes purs : 3 5 % des cancers ovariens ils se prsentent dans 65 % des cas sous forme de stades IA et se voient gnralement avant 30 ans il est possible dobserver une augmentation modre du taux de HCG

2) les tumeurs du sinus endodermique : les tumeurs du sac vitellin ou tumeurs du sinus endodermique : 20 % des TGM, (augmentation de lalphafoetoprotine quasi-constante) les carcinomes embryonnaires (augmentation possible de l'alphafoetoprotine et des HCG et possibilit de pubert prcoce), 3 % des TGM les choriocarcinomes (augmentation des HCG, parfois foetoprotine), ge 20 ans, 1 % des TGM augmentation de l'alpha-

les tratomes immatures, 20 % des TGM, grade I, II, III dans les tratomes immatures

3) les tumeurs mixtes Elles associent deux ou plus de deux composantes malignes germinales : 8 % des TGM. Dans 1/3 des cas, il sagit dune association sminome et tumeur vitelline.

E LES GONADOBLASTOMES F LES TUMEURS DES TISSUS MOUS NON SPECIFIQUES G LES TUMEURS NON CLASSEES H LES TUMEURS SECONDAIRES
Les ovaires sont un sige de prdilection pour le dveloppement de mtastases d'origine digestive ou mammaire. La tumeur de Krkenberg, forme histologique particulire, est le plus souvent d'origine gastrique. La description macroscopique et histologique doit tre prcise, dtaille et intgrer la totalit des prlvements. Elle fournit les lments ncessaires la stadification, au pronostic et au traitement : type histologique, degr de diffrenciation, description des lsions et extensions aux organes pelviens ou abdominaux, rsultats de l'examen cytologique de l'ascite ou du lavage pritonal.

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III DIAGNOSTIC ET BILAN D'EXTENSION


Il comprend : un examen clinique et gyncologique : il recherche une masse pelvienne, perceptible aux touchers pelviens. Il s'agit habituellement d'une masse dure, irrgulire, fixe l'utrus. On recherche une ventuelle ascite et des signes de carcinose pritonale. Il faut palper les gites ganglionnaires, en particulier inguinaux et sus-claviculaires. une chographie suspubienne et endovaginale : pour confirmer la prsence d'une masse pelvienne, dterminer l'origine ovarienne, apprcier la taille, la nature pleine ou kystique, les contours de la masse, lexistence dune ascite, l'extension dans la cavit pelvienne et /ou abdominale. On voquera la malignit surtout aprs 50 ans, si la taille de la tumeur dpasse 10 cms, si elle est bilatrale, solide, prsente des contours irrguliers avec un contenu htrogne pouvant comporter des vgtations, des cloisons ou une composante kystique, ou s'il y a une ascite associe. l'IRM pelvienne a un rle majeur devant une tumeur ovarienne suspecte de malignit et aidera au diagnostic diffrentiel avec une lsion bnigne. Une lsion multiloculaire, bilatrale, paroi paisse, cloison paisse, prdominance solide, avec des vgtations externes ou internes, contenant des calcifications grossires et irrgulires ou un contingent ncrotique sera maligne. L'IRM prcisera aussi l'extension de la tumeur aux organes de voisinage. une tomodensitomtrie abdomino-pelvienne, qui prcise les localisations pritonales et l'extension ganglionnaire ; (en postopratoire, en cas de rsidus, le scanner est effectu titre d'examen de rfrence pour l'apprciation de la rponse la chimiothrapie) une radiographie pulmonaire un dosage du CA 125 avant chirurgie et avant chimiothrapie (tumeurs sreuses) En cas de tumeur mucineuse, le dosage des marqueurs Ca 19-9 et ACE peut tre utile dosages biologiques spcifiques hormonaux pour les tumeurs germinales (HCG, HCG et alphafoetoprotine), selon l'ge et l'orientation histologique, dtermination ventuelle du caryotype la ponction avec analyse cytologique d'une ascite, d'un panchement pleural ou d'une adnopathie inguinale palpable

La ponction par voie transabdominale ou transvaginale pour examen cytologique de toute masse ovarienne (solide ou mixte) est contre-indique en raison du risque densemencement tumoral du trajet de ponction.

IV CLASSIFICATION (FIGO) UICC-FIGO 2010


STADE I : cancer de l'ovaire A) unilatral, capsule intacte B) bilatral, capsule intacte C) vgtations en surface, ou rupture tumorale, ou cellules tumorales dans une ascite ou un liquide de lavage pritonal STADE II : cancer de l'ovaire avec extension pelvienne A) utrus et/ou trompes B) autres organes pelviens C) cellules malignes dans lascite ou le liquide pritonal STADE III : cancer de l'ovaire avec extension pritonale abdominale et/ou ganglionnaire rgionale A) microscopique pritonal sans extension ganglionnaire B) macroscopique 2 cm sans extension ganglionnaire C) macroscopique > 2 cm (avec ou sans extension ganglionnaire rtropritonale ou inguinale) STADE IV : cancer de l'ovaire avec mtastases distance : parenchyme hpatique, plvre, ganglions priphriques, poumons, peau... ( l'exclusion des mtastases pritonales)

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V METHODES THERAPEUTIQUES D'UN CANCER EPITHELIAL DE L'OVAIRE


A - CHIRURGIE
1) Cytorduction de premire intention Cette chirurgie initiale permet d'tablir le diagnostic histologique et la stadification. Lobjectif recherch est une rduction tumorale optimale (rsidus < 1cm). La voie d'abord standard est une laparotomie mdiane (femme mnopause ou ne dsirant plus d'enfant). Le geste comprend : une exploration de la cavit pritonale et un descriptif des lsions, un prlvement d'ascite ou un lavage pritonal pour cytologie, une colpohystrectomie totale avec annexectomie bilatrale, sans rompre la capsule des ovaires, une omentectomie prservant ou non l'arcade gastropiploque, une appendicectomie des biopsies pritonales multifocales (2 prlvements par site) : les deux coupoles diaphragmatiques, gouttires paritocoliques droites et gauches, pritoine pelvien, prvsical, dans les stades I : lymphadnectomie pelvienne et paraaortique bilatrale, dans les autres stades : adnectomies selon les constatations opratoires, selon lextension tumorale, lintervention pourra ncessiter une rsection rectosigmoidienne, colique ou grlique, une splnectomie, une pritonectomie rsections diaphragmatiques.

S'il existe une suspicion de contamination paritale lors d'une intervention diagnostique initiale, il est recommand de raliser une rsection des orifices de trocarts de la zone de contamination paritale potentielle. En fin dintervention, il faut disposer dun descriptif et des mesures des lsions rsiduelles. La clioscopie (effectue par une quipe exprimente) est une option possible pour les stades I sous rserve de raliser une stadification complte. Dans les stades IA ou IB grade 1, non cellules claires, ni anaplasique, chez une femme dsirant une grossesse et observante une surveillance rgulire, on peut envisager une prservation de la fertilit : en cas de tumeur unilatrale sans vgtations exokystiques : une hystroscopie avec curetage, une annexectomie unilatrale et une vrification de l'ovaire controlatral avec biopsie en cas de tumeur bilatrale : une annexectomie bilatrale avec conservation de l'utrus aprs vrification; le geste chirurgical sera complt aprs la grossesse (conservation ou don dovocytes)

2) Cytorduction dintervalle Ce geste chirurgical est ralis gnralement aprs 2 ou 3 cures de chimiothrapie dinduction et un bilan dvaluation clinique et radiologique de la rponse. Lobjectif est une rsection optimale, afin daccrotre la rponse la chimiothrapie ultrieure et damliorer la survie. Elle s'adresse aux tumeurs dont la chirurgie initiale n'a pu tre optimale du fait du volume tumoral, aux tumeurs inextirpables ou inoprables d'emble en raison d'un blindage pelvien et certains stades IV (mtastases hpatiques, lcher de ballons ou lymphangite pulmonaire). 3) De rvaluation ou second regard ou second look Cette chirurgie concerne les patientes en rponse complte clinique, biologique et scanographique aprs la fin de la chimiothrapie. Il n'est pas prouv que cette chirurgie apporte un bnfice en terme de survie

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pour les patientes. Actuellement, elle n'a sa place que dans l'valuation de la rponse la chimiothrapie dans le cadre dessais thrapeutiques. 4) Seconde cytorduction Elle sadresse aux patientes prsentant une maladie persistante aprs la fin de la chimiothrapie ou progressant aprs un intervalle libre. Elle est ralise le plus souvent pour des maladies rcidivantes localises. Les candidates une telle chirurgie sont des patientes en bon tat gnral, progressant aprs un intervalle libre de plus de 12 mois, qui ont rpondu la chimiothrapie initiale et chez lesquelles le bilan propratoire peut laisser esprer une rsection complte. 5) Chirurgie palliative La laparotomie exclusivement exploratrice doit tre vite, sauf en cas de situation d'urgence et de masse ovarienne symptomatique. Ces gestes sont raliss chez des patientes prsentant des signes de progression tumorale avec retentissement fonctionnel gnant, par exemple une obstruction intestinale. Une valuation multidisciplinaire est ncessaire avant de retenir lindication de tels gestes.

B CHIMIOTHERAPIE
Les principaux produits de chimiothrapie utiliss sont : les alkylants : Cyclophosphamide les sels de platine : Cisplatine et Carboplatine sont quivalents en termes defficacit les anthracyclines, dont la doxorubicine liposomale pgyle (DLP) les taxanes

Le Topotcan, la Gemcitabine, l'Oxaliplatine, la DLP et la trabectdine sont utilises au stade de rechute. En 1re ligne, le standard consensuel est une association carboplatine et paclitaxel, toutes les 3 semaines, 6 cycles, ventuellement avec du bvacizumab (Avastin) partir du deuxime cycle pour les stades III B et IV. La chimiothrapie intrapritonale procure un bnfice supplmentaire, mais n'est pas recommande du fait des difficults techniques de mise en uvre. La chimiothrapie permet d'obtenir une rmission complte clinique chez 75-80 % des patientes en maladie mtastatique, mais ce bon rsultat ne se maintient gnralement pas et globalement 70 % des patientes vont rechuter dans les 5 ans. Chez les patientes plus ges, on peut utiliser du Carboplatine en monothrapie.

VI STRATEGIE LOVAIRE

THERAPEUTIQUE

DU

CANCER

EPITHELIAL

DE

A APRES CHIRURGIE DE REDUCTION OPTIMALE OU SUBOPTIMALE


Stades IA ou IB, carcinomes bien ou moyennement diffrencis grade 1 non cellules claires : pas de traitement complmentaire Stades IA ou IB, carcinomes bien ou moyennement diffrencis grade 2 non cellules claires : chimiothrapie discuter Autres stades : chimiothrapie, 6 cures associant Carboplatine et Cyclophosphamide dans les stades IA grade 3, IB grade 3, IC et IIA. Les donnes actuelles de la littrature sont en faveur dune association Paclitaxel Carboplatine partir des stades IIB, IIC et III quelle que soit la taille des rsidus.

La surveillance au cours du traitement repose sur l'examen clinique, le dosage du CA 125 (avant la premire cure de chimiothrapie, aprs trois et six cures) et la scanographie abdomino-pelvienne en cas de rsidus dcelables par l'imagerie et en l'absence de scrtion de CA 125. En cas de refus de chimiothrapie par la patiente, une irradiation externe lui est propose.

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T. Conroy Question ECN n 153 Tumeurs de lovaire

Hors essai thrapeutique, une chirurgie de second regard nest pas effectue. De mme, aucun traitement de consolidation ni chimiothrapique (intrapritonale) ni radiothrapique nest prvu. En cas de progression ou de maladie stable lors de la chimiothrapie initiale, une modification est envisage pour des produits non employs en phase initiale (Cyclophosphamide, Paclitaxel, Topotcan, Doxorubicine) ou un essai thrapeutique peut tre propos.

B STADES CARCINOLOGIQUEMENT INOPERABLES OU CERTAINS STADES IV (ATTEINTE HEPATIQUE, LYMPHANGITE PULMONAIRE,..)


Aprs 3 cures de chimiothrapie, un bilan d'valuation est effectu. En cas de rponse satisfaisante, la chirurgie est ralise, suivie de 3 nouvelles cures de chimiothrapie.

VII SURVEILLANCE
La surveillance d'un cancer pithlial de l'ovaire aprs traitement comprend l'examen clinique et ventuellement le dosage du marqueur tumoral en cas dlvation initiale. Toutefois, une tude randomise mene en 2009, a dmontr l'inutilit de la surveillance du CA 125 : si une rcidive est dtecte plus prcocement, la survie n'est pas pour autant amliore. La scanographie abdominopelvienne est indique dans la surveillance si initialement le marqueur n'tait pas lev. En cas de suspicion de rcidive clinique ou biologique, une scanographie ou une IRM sera effectue afin de mettre en vidence une masse tumorale pouvant bnficier dune rduction tumorale. Un traitement hormonal substitutif oestroprogestatif n'est pas contre-indiqu dans les cancers de l'ovaire, quel que soit le type histologique.

Examens Examen clinique TDM abdomino-pelvienne +/- CA 125

re

et 2

me

anne

me

,4 ,5 anne 6 mois 6 mois

me

me

Aprs 5 ans 1 fois/an vie 1 fois/an/7 ans

4 mois 6 mois

VIII RECIDIVES (pour information)


Une chirurgie de cytorduction ou de leve dobstacle doit tre discute. Le choix des produits de chimiothrapie sera dfini selon l'intervalle entre la fin du traitement adjuvant et la rcidive et les produits utiliss au pralable. Plus lintervalle est long, plus le taux de rponse avec une deuxime chimiothrapie est lev. Les patientes rcidivant aprs un intervalle libre suprieur 6 mois aprs la chimiothrapie initiale base de platine, peuvent rpondre nouveau ce mme protocole, ou tre traites par carboplatine seul et/ou carboplatine-paclitaxel en association. Chez les patientes prsentant un intervalle libre 6 mois, il est prfrable denvisager une nouvelle chimiothrapie selon le protocole initialement utilis : Paclitaxel, Doxorubicine, Topotcan. Dautres produits defficacit reconnue peuvent tre utiliss : Oxaliplatine, Gemcitabine, Docetaxel). Linclusion des patientes dans des protocoles de recherche clinique est conseille.

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T. Conroy Question ECN n 153 Tumeurs de lovaire

CANCERS DE LPITHLIUM OVARIEN : LES POINTS IMPORTANTS - (traitement exclu)

Le plus grave des cancers gyncologiques : 4 600 nouveaux cas par an et 3 100 dcs/an (donnes 2011). Diagnostic tardif : 80 % de stades avancs (III-IV). Les premiers signes (ballonnement, sensation de pression abdominale, douleur abdominale ou dorsale inhabituelle, pollakiurie, fatigue, constipation inhabituelle, anorexie) inquitent souvent tardivement. Tout kyste de l'ovaire chez une femme mnopause est un cancer jusqu' preuve du contraire. Pas de dpistage de masse possible Facteurs de risque gntiques et hormonaux : forme familiale de cancer de l'ovaire seul, forme familiale de cancer du sein et de l'ovaire, syndrome de Lynch ; grossesse, allaitement et contraceptifs oraux diminuent le risque de cancer de l'ovaire. Prsomption de malignit par lchographie : une masse annexielle est toujours suspecte si elle survient aprs la mnopause. Lchographie permet de confirmer son caractre solide ou mixte liquide/solide. La ponction vise diagnostique pour examen cytologique par voie transabdominale (ponction dascite, clioscopie) ou transvaginale est viter. Un dosage du CA 125 srique sera ralis avant chirurgie, puis avant le dbut dune ventuelle chimiothrapie et aprs 3 cures. Le bilan dextension repose sur lexploration chirurgicale par laparotomie qui permet le diagnostic positif et histologique et assure le traitement de base. La clioscopie est une option pour les seuls stades I. Les cancers pithliaux communs sont le plus souvent de type sreux (46 %) ou mucineux (36 %), endomtriodes (8 %), cellules claires (3 %), indiffrencies (2,5 %). Les autres tumeurs sont plus rares. Les tumeurs la limite de la malignit, intermdiaires entre des lsions bnignes (adnome et cystadnome) et malignes (adnocarcinome et cystadnocarcinome) sont appeles tumeurs borderline. La classification des tumeurs de lovaire la plus utilise est celle de la Fdration Internationale des Gyncologues et Obsttriciens (FIGO). Il sagit dune classification anatomopathologique effectue aprs chirurgie.

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CANCERS DE LSOPHAGE
Pr T. Conroy Question ECN n 152 Tumeurs de lsophage
Diagnostiquer une tumeur de l'sophage

I EPIDEMIOLOGIE
Malgr une baisse de 38 % des nouveaux cas annuels entre 1980 et 2000, la France reste au premier rang europen de mortalit par cancer de lsophage. En 2011, il a t observ autour de 4 500 nouveaux cas et 3 450 dcs. Lincidence dans les deux sexes restait en 2008 de 5,6 nouveaux cas pour 100 000 habitants (contre 4,5 pour 100 000 habitants sur lensemble de lEurope). Alors que lincidence chez lhomme baisse (5,8 en 2011 contre 15 pour 100 000 habitants en 1980), celle chez les femmes augmente (0,9 pour 100 000 habitants en 1980 et 1,6 en 2011). 70 % des cas surviennent chez les hommes. La frquence augmente avec lge. L'ge mdian au diagnostic est 65 ans. Cest le troisime cancer digestif en frquence aprs le cancer colorectal et le cancer gastrique. Le pronostic reste sombre malgr lessor des traitements mdicaux, la mortalit tant estime autour de 80 %. La rpartition gographique de ce cancer montre des zones haut risque (Chine du Nord, Iran, Afrique du Sud) o lincidence annuelle atteint 70 115 nouveaux cas pour 100 000 habitants. Lincidence est accrue en milieu rural et dans les milieux socio-conomiques dfavoriss. En France, il est surtout frquent dans le Nord, la Normandie, la Bretagne, et la Lorraine. Trois types anatomo-pathologiques reprsentent plus de 99 % des cancers de lsophage, le carcinome pidermode (70 %) et ladnocarcinome (25 %) et les formes mixtes adnosquameuses. Les carcinomes petites cellules, sarcomes et mlanomes sont exceptionnels, de mme que les tumeurs bnignes. En France, limmense majorit des carcinomes pidermodes rsultent de la conjonction alcool et tabac, avec une relation dose-effet. La conjonction de ces deux facteurs de risque prsente un effet multiplicatif. La consommation chronique dalcool a aussi t accuse dentraner des carences nutritionnelles, amenant une dficience en facteurs protecteurs du cancer tels que la riboflavine, la vitamine A, le zinc et le slnium. La moiti de l'excs en Normandie sexplique par la consommation de calvados chaud (dans le caf). Les cancers de lsophage peuvent succder un premier cancer des VADS, car ils partagent les mmes facteurs de risque. Par ailleurs, lexamen ORL au diagnostic dun cancer de lsophage permet de retrouver un cancer des VADS synchrone dans 10 15 % des cas et la fibroscopie bronchique dcle 1 2 % de cancers bronchiques synchrones. Dans certains pays (Iran, Chine, Japon), cest la consommation de th ou de riz brlant et daliments irritants qui est la cause de brlures ou dune sophagite prdisposant au cancer. Les nitrosamines ainsi que les papillomavirus ont t voqus comme facteurs de risque.

Mise jour mai 2013

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T. Conroy Question ECN n 152 Tumeurs de lsophage

Parmi les tiologies exceptionnelles (pour information, ne pas retenir), il faut citer : une augmentation de risque (multipli par 7 10) en cas de mga-sophage idiopathique, des lsions cicatricielles aprs brlure caustique, le syndrome de KELLY-PATERSON ou de PLUMMER-VINSON (dysphagie sidropnique), une affection exceptionnelle caractrise par la prsence danneaux membraneux du tiers suprieur de lsophage, associe une anmie microcytaire hypochrome, la tylose est une affection tout fait exceptionnelle voque devant une hyperkratose palmoplantaire, lirradiation mdiastinale, par exemple pour maladie de Hodgkin.

Lincidence de ladnocarcinome a considrablement augment au cours des 20 dernires annes en Europe et aux Etats-Unis, et il reprsente actuellement environ 25 % des cancers de lsophage en France. Ladnocarcinome de lsophage peut tre trs difficile distinguer dun cancer du cardia lorsquil atteint la jonction sogastrique. Il existe un rle majeur du reflux gastro-sophagien, surtout lorsque les symptmes de celui-ci sont anciens ou svres. Une hernie hiatale est frquemment associe. Sigeant le plus souvent au tiers infrieur, ladnocarcinome rsulte dans 5 % des cas de la dgnrescence dun endobrachysophage (EBO ou sophage de Barrett). LEBO est une condition prcancreuse caractrise sous le plan endoscopique par le remplacement de la muqueuse malpighienne de lextrmit distale de lsophage par une muqueuse glandulaire, et sur le plan histologique, par la prsence au sein de cette mtaplasie dun pithlium spcialis de type intestinal. La prvalence de lEBO nest pas connue prcisment, car la muqueuse de Barrett ninduit par elle-mme aucun symptme. Le plus souvent, ce sont les symptmes de reflux gastro-sophagien ou ses complications qui conduisent la dcouverte de lEBO. Lge moyen de dcouverte se situe entre 55 et 65 ans, avec une prvalence qui augmente avec lge. Dans lEBO, les cardias anatomique et muqueux ne concident plus du fait dun remplacement de la muqueuse malpighienne de lsophage par de la muqueuse glandulaire gastrique. Cest un mode de rparation inhabituel de lsophagite peptique par reflux. La dgnrescence dun EBO est lente et passe par la squence pithlium normal mtaplasie dysplasie adnocarcinome. Le risque de transformation maligne en adnocarcinome est voisin de 0,12 % par an, ce qui correspond un risque de cancer accru de 11 fois par rapport la population gnrale (Hvid-Jensen F et al. B Eng J Med 2011). La progression dune muqueuse non dysplasique vers le cancer stale sur au moins 4 ans. En cas de dysplasie de haut grade, le risque dvolution rapide vers ladnocarcinome ou de coexistence dun cancer est important. La dcouverte dun EBO ncessite une surveillance avec des biopsies multiples et tages (ralisation dune cartographie lsionnelle). Celle-ci est surtout justifie aprs 60 ans. Elle doit tre renforce sil est dcouvert une dysplasie, mme lgre, aux biopsies. Le rle aggravant du tabac est bien dmontr mais pas celui de lalcool. Lobsit augmente le risque d'adnocarcinome de l'sophage.

Au total : Facteurs tiologiques principaux des cancers de lsophage en France

Carcinome pidermode Tabac +++ Alcool ++ Brlure caustique Mgasophage

Adnocarcinome Tabac ++ Reflux svre et ancien +++/EBO + Obsit ++ Sexe masculin

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T. Conroy Question ECN n 152 Tumeurs de lsophage

II MODE DE PROPAGATION
Lextension locale se fait : En hauteur dans la sous-muqueuse. Des cellules cancreuses peuvent tre retrouves plus de 5 ou 6 cm de la tumeur principale. Elles peuvent apparatre au niveau de la muqueuse sous forme de nodules de permation (skip mtastases). La multicentricit nest pas rare dans les carcinomes pidermodes. Latralement, le cancer stend travers la musculeuse puis ladventice, et peut atteindre les organes de voisinage : aorte, trache, bronche souche gauche, nerf rcurrent gauche, pricarde de loreillette gauche. Lextension loco-rgionale se fait par voie lymphatique : Vers le haut, vers les ganglions cervicaux et sus-claviculaires, et vers le bas, vers les ganglions coronaires stomachiques et coeliaques. Le cancer de lsophage est trs lymphophile et latteinte des ganglions mdiastinaux, pritumoraux ou inter-tracho-bronchiques est frquente. Les vaisseaux lymphatiques sont trs nombreux dans la lamina propria. Ces lymphatiques se drainent dans la sous-muqueuse riche en plexus lymphatiques et traversent la musculeuse par endroits pour drainer soit les ganglions lymphatiques rgionaux, soit directement dans le canal thoracique. Ce double drainage lymphatique explique latteinte ganglionnaire et la dissmination prcoce ds que le cancer envahit la lamina propria (stade T1a). Lextension gnrale se fait par voie veineuse, les mtastases hpatiques et pulmonaires tant les plus frquentes.

III PRONOSTIC
Plusieurs lments dfavorables expliquent la forte mortalit du cancer de lsophage : Le caractre tardif des symptmes. Limportance de lamaigrissement. Lenvahissement ganglionnaire prcoce. Le diagnostic un stade tardif (55 75 % des cancers de lsophage sont dits localement avancs c'est--dire non mtastatiques mais inoprables. De plus, environ 5 % des cancers de l'sophage sont mtastatiques d'emble. Lassociation des carcinomes pidermodes dautres localisations cancreuses lies lalcool et au tabac : cancers ORL, bronchiques, de la vessie, ces cancers pouvant tre de dcouverte simultane ou apparatre au cours de la surveillance. Les pathologies associes (lies lalcool et au tabac pour les carcinomes pidermodes) : cirrhose, artrite des membres infrieurs, atteinte coronarienne, accident vasculaire crbral, neuropathie thylique, emphysme, BPCO. Pour ladnocarcinome, la comorbidit associe la plus frquente est lobsit.

IV SIEGE
Le cancer peut se situer au niveau de lsophage cervical, ou plus souvent au niveau de lsophage thoracique. Lsophage cervical (5 6 cm) correspond lsophage situ entre la bouche de Killian (correspondant au bord infrieur du cartilage cricode) et la fourchette sternale situe approximativement 20 cm des arcades dentaires (lors dune sophagoscopie). On distingue trois niveaux dans lsophage thoracique : le tiers suprieur, de lentre dans le thorax (20 cm des AD) jusqu la bifurcation trachale, soit environ 25 cm des arcades dentaires. Il sagit de cancers situs au-dessus de la crosse de laorte. Ils reprsentent environ 10 % des cas. Avec les tumeurs de l'sophage cervical, ce

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sont les moins accessibles la chirurgie, car ils sont situs dans une zone o lsophage est ltroit, au contact de la trache et masqu par des gros vaisseaux. Un curage ganglionnaire dans ce territoire est trs difficile. le tiers moyen correspond lsophage situ entre 25 et 30 cm des arcades dentaires. Soixante pour cent des cancers sigent ce niveau, celui de la crosse aortique. Ils sont en rapport troit avec la carne et la bronche souche gauche. le tiers infrieur est situ entre 30 et 40 cm des arcades dentaires. Il inclut lsophage abdominal. Environ 30 % des cancers sont situs ce niveau. Cest la zone la plus accessible la chirurgie.

Lsophage abdominal se situe de 40 45 cm des AD et inclut la jonction so-gastrique.

V SIGNES CLINIQUES
La dysphagie : cest le matre symptme. Il va imposer une endoscopie. Il sagit au dpart dun simple accrochage aux solides (pain et viande surtout), dabord discret et intermittent (simple gne), qui va saggraver avec le temps : dysphagie aux solides, puis dysphagie aux liquides, puis aphagie avec sialorrhe. La dysphagie peut saccompagner de douleurs (odynophagie). Le patient montre habituellement la sensation de blocage un niveau gnralement plus haut que le sige rel de la tumeur. Lamaigrissement est souvent majeur (restriction alimentaire). Il faut le chiffrer en pourcentage du poids habituel. Les autres signes cliniques sont moins frquents : Un hoquet lors de la dglutition. Une gne rtrosternale. Lhmorragie digestive est exceptionnelle. Les douleurs thoraciques, en particulier nocturnes, sont un signe tardif. Elles signent linoprabilit de la tumeur.

Une dysphonie, lie une paralysie rcurrentielle, gnralement gauche, constitue galement un signe tardif qui signe linoprabilit. La prsence de fausses routes lors de la dglutition par fistule tracho-sophagienne ou bronchosophagienne est un signe galement trs tardif. Le cancer de lsophage est rarement rvl par des mtastases : apparition dadnopathies cervicales ou sus-claviculaires, encore plus rarement mtastases distance. Sans traitement, ltat gnral saltre avec amaigrissement pouvant atteindre 10 20 kg (cachexie). Les complications apparaissent ensuite, lies lextension loco-rgionale : la tumeur stend, saccole aux viscres adjacents puis se ncrose, provoquant une communication avec les organes voisins : Fistule aorto-sophagienne entranant un dcs brutal par hmorragie cataclysmique. Fistule so-trachale responsable de quintes de toux et de pneumopathies.

VI DIAGNOSTIC
Les signes cliniques doivent faire prescrire une sogastroscopie saccompagnant de biopsies. Loprateur prcisera : Le sige de la tumeur par rapport aux arcades dentaires et au cardia. Le pourcentage de circonfrence atteinte. Eventuellement le diamtre de la lumire rsiduelle. Le caractre franchissable ou non de la tumeur. Si la tumeur est franchissable, sa longueur doit tre prcise.

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Laspect macroscopique, habituellement ulcro-vgtant (en lobe doreille ), plus rarement infiltrant. Dventuels nodules de permation. La limite suprieure dun ventuel EBO et ltat de lestomac. Lexistence ventuelle de varices sophagienne (cirrhose associe).

Lutilisation de colorations (lugol ou bleu de toluidine) amliore la rentabilit du diagnostic (en particulier pour le dpistage aprs cancer ORL, ou lorsque lon recherche une deuxime lsion ou des lsions prcancreuses). Lexamen clinique recherchera : Des adnopathies cervicales, jugulo-carotidiennes et/ou sus-claviculaires. Une ventuelle hpatomgalie ou des signes de cirrhose (dpilation, taches rubis, circulation collatrale, ascite). Il faudra dpister une ventuelle neuropathie des membres infrieurs et palper les pouls la recherche dune artrite. On recherchera dautres tares lies lalcool ou au tabac : thorax en entonnoir (emphysme), hippocratisme digital, rhinophyma, angiomes stellaires, etc. La bouche sera attentivement examine et palpe la recherche dune deuxime tumeur. Ltat dentaire, souvent dplorable, devra tre apprci, et une mise en tat dentaire conseille, en particulier avant chimiothrapie.

Il faut valuer ltat gnral selon lchelle de lOMS (de 0 4), et la dnutrition par l'IMC et l'indice de Buzby.

VII DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL


Clinique Il ne doit mme pas tre voqu : toute dysphagie, si minime soit-elle, impose la ralisation dune endoscopie avec biopsies diriges. Linterrogatoire limine les fausses dysphagies (anorexie, pathologies bucco-pharynges, asialie, dentation). Une dysphagie impose une endoscopie qui permettra dvoquer un cancer ORL ou du cardia ; une tumeur bnigne ; une sophagite peptique, infectieuse, mdicamenteuse, radique ; une compression extrinsque de lsophage par une tumeur extrinsque ; un diverticule. En cas de normalit de lendoscopie, il faut prvoir un transit baryt +/- une manomtrie +/- une choendoscopie, pour diagnostiquer les compressions extrinsques ou tumeurs sous-muqueuses ; les maladies motrices sophagiennes (mga-sophage, maladie des spasmes diffus, sclrodermie). Diagnostic diffrentiel dune stnose sophagienne radiologique ou endoscopique Il peut sagir dune stnose peptique, post-radique, caustique ou mdicamenteuse (importance de l'interrogatoire). Laspect endoscopique nest pas le mme et les biopsies ne sont pas toujours contributives.

VIII BILAN DEXTENSION


Le scanner hlicodal thoraco-abdominal, avec injection de produit de contraste : Sa fiabilit est souvent en dfaut pour lapprciation de lextension ganglionnaire, les faux ngatifs comme les faux positifs tant frquents. Le scanner a une sensibilit mdiocre pour lapprciation de lextension ganglionnaire (50 60 %). On considre comme suspecte toute image nodulaire thoracique situe dans un gte ganglionnaire, dont le plus petit diamtre est suprieur 10 mm. Au niveau coeliaque, la prsence de plusieurs ganglions, mme de petite taille, doit les faire considrer comme suspects. A ltage thoracique Il recherche des mtastases pulmonaires ou lexistence dun emphysme.

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Il permet la mesure de la dimension transversale maximale de lsophage tumoral (dont la lumire est souvent invisible ou excentre), un facteur pronostique important. Il juge de lextension ventuelle aux organes de voisinage : ltude de langle de contact de la tumeur avec laorte est un lment important pour juger de son invasion ou non : en considrant laorte comme un cercle, linfiltration de celle-ci est hautement probable lorsquil ny a plus de liser graisseux sur plus dun quart de circonfrence (90). A ltage abdominal Il recherche des adnopathies coeliaques. Il apprcie ltat du foie (mtastases, cirrhose). Il recherche des signes dhypertension portale ou une ascite. Fibroscopie bronchique, pour les tumeurs en contact avec larbre tracho-bronchique (tiers suprieur et moyen). Elle recherche : Un refoulement ou un envahissement de la face postrieure de la trache ou des bronches souches (contre indication opratoire).

Moins frquemment un deuxime cancer bronchique. Cet examen nest pas indispensable pour les cancers du tiers infrieur de lsophage. Lexamen ORL, surtout ralis en cas de carcinome pidermode, recherche : Une paralysie dune corde vocale, tmoignant dune atteinte rcurrentielle contre-indiquant la chirurgie. Un deuxime cancer ORL synchrone.

Lchoendoscopie sophagienne permet de dterminer le stade T de la tumeur (ou plutt uT) avec une fiabilit dau moins 90 %. Elle aide prciser lextension en hauteur (car le cancer se propage dans la sous-muqueuse). Compte tenu du diamtre important des choendoscopes actuels (13 mm), cet examen nest pas possible lorsque la tumeur est stnosante. Cest donc surtout utile pour les petites tumeurs. Lexamen na dintrt quen cas de tumeur oprable (ni envahissement trachal, ni paralysie rcurrentielle, ni mtastase). Certains centres disposent de mini-sondes de haute frquence (20-30 MHz) qui peuvent explorer des tumeurs stnosantes. En choendoscopie, quatre critres permettent de prdire la nature mtastatique des ganglions : leur hypochogncit, les limites nettes, leur forme arrondie, et une taille suprieure 10 mm. Certains choendoscopes permettent des cytoponctions cho-guides. La tomographie par mission de positons (TEP-Scan) est surtout intressante dans les cancers pidermodes de lsophage a priori oprables. Elle est plus performante pour la dtection de mtastases distance que lassociation choendoscopie et scanner, mais sa valeur est moindre pour la recherche dadnopathies pri-tumorales. Accessoirement : Elle facilite le diagnostic de rcidive rgionale. Elle pourrait constituer un facteur pronostique de rponse une chimiothrapie ou une radiochimiothrapie.

Lchographie cervicale est recommande si la chirurgie est envisage. Elle permet de dpister des adnopathies infracliniques. En cas danomalie, une cytoponction cho-guide doit tre ralise. La prsence de cellules noplasiques sur une cytologie dadnopathie cervicale est une contre-indication la chirurgie. La laparoscopie reste du domaine de la recherche. Cet examen pourrait tre intressant pour les adnocarcinomes du cardia ou du tiers infrieur de lsophage. Le transit sophagien (TO) ou le TOGD : a un intrt surtout iconographique. En pratique, le TO visualise la tumeur pour les patients candidats la chirurgie ou une radiothrapie. Il permet de prciser la longueur de la tumeur, en particulier lorsque la tumeur est infranchissable lendoscopie, et une

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ventuelle dsaxation (contre-indication opratoire). Il met en vidence la lsion qui peut tre bourgeonnante ou infiltrante et la stnose souvent associe une dilatation sus-stnotique. Cest un document de rfrence pour apprcier la rponse une radiochimiothrapie. Le TOGD permet dapprcier les dimensions de lestomac (en vue dune reconstruction par tubulisation gastrique). La baryte tant contreindique, il faut utiliser les hydrosolubles si une fistule so-respiratoire est suspecte. Le scanner crbral et la scintigraphie osseuse ne sont demands quen cas de point dappel (rare).

IX INFORMATIONS MINIMALES POUR DECISION THERAPEUTIQUE EN REUNION DE CONCERTATION PLURIDISCIPLINAIRE (RCP)


tat gnral OMS. Poids habituel et perte de poids Albuminmie, indice de Buzby Antcdents majeurs, en particulier cardiaques et artriels. Fibroscopie oesophagienne et biopsies. Fibroscopie bronchique. Examen ORL. Scanner thoraco-abdomino-pelvien.

X BILAN DOPERABILITE
Bilan pr-anesthsique (classification ASA) incluant systmatiquement : Une valuation de ltat nutritionnel : pourcentage damaigrissement, indice de masse corporelle, protidmie, albuminmie, indice de Buzby. Une exploration fonctionnelle respiratoire avec gaz du sang et radiographie de thorax. Un examen cardiovasculaire : palpation des pouls et recherche de souffles, ECG, avis cardiologique. Bilan biologique (NF-plaquettes : voir le volume globulaire moyen (VGM) la recherche d'une macrocytose (thylisme) ; protidmie ; ionogramme ; cratininmie) et hpatique, GT, lectrophorse des protines (albuminmie et recherche de bloc -), coagulation. Fibrotest / Fibroscan si suspicion de cirrhose (clinique + scanographie). Classification OMS de ltat gnral. Un patient sur quatre environ est propos au chirurgien aprs RCP. Lenvahissement de larbre trachobronchique, une paralysie rcurrentielle, lexistence dadnopathies sus-claviculaires ou coeliaques ou de mtastases sont des contre-indications opratoires. Il en est de mme en cas de VEMS < 1,5 L, de tumeur classe T4 (sauf parfois avec extension pleurale). Les patients atteints de cirrhose ou trs amaigris (amaigrissement > 15 %) sont galement habituellement rcuss pour la chirurgie.

XI BILAN COMPLEMENTAIRE EN CAS DE CHIMIOTHERAPIE


ECG et consultation de cardiologie ventuelle pour 5-FU (risque de spasme coronarien sur terrain prdispos) et hyperhydratation du Cisplatine. Examen neurologique (neuropathie priphrique ?) et cratininmie pour prescription de Cisplatine.

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CLASSIFICATION TNM (UICC 2009)


T Tumeur primitive : elle est classe laide dun examen clinique, de limagerie, de lendoscopie (incluant une bronchoscopie) et/ou de lexploration chirurgicale. T0 Tis T1 Pas de signe de tumeur primitive Carcinome in situ / dysplasie de haut grade Tumeur envahissant la lamina propria, la muscularis mucosae ou la sous-muqueuse T1a T1b T2 T3 T4 La tumeur envahit la lamina propria ou la muscularis mucosae La tumeur envahit la sous-muqueuse

Tumeur envahissant la musculeuse Tumeur envahissant ladventice Tumeur envahissant les structures adjacentes T4a T4b La tumeur envahit la plvre, le pricarde ou le diaphragme La tumeur envahit d'autres structures adjacentes comme l'aorte, un corps vertbral ou la trache

N Adnopathies rgionales Les ganglions rgionaux sont ceux du territoire de l'sophage incluant les ganglions de l'axe cliaque et les ganglions para-sophagiens du cou, mais pas les ganglions sus-claviculaires. NX N0 N1 N2 N3 pn0 Le statut des ganglions rgionaux ne peut tre valu Pas de signe datteinte des ganglions lymphatiques rgionaux Mtastases dans 1-2 ganglions lymphatiques rgionaux Mtastases dans 3-6 ganglions lymphatiques rgionaux Mtastases dans 7 ganglions rgionaux ou plus L'examen histologique d'une pice opratoire de lymphadnectomie incluera habituellement 6 ganglions lymphatiques ou plus. Si les ganglions ne sont pas atteints, classer pN0 mme si le nombre habituel de ganglions n'est pas atteint.

M Mtastases distance M0 M1 Pas de mtastase(s) distance Prsence de mtastase(s) distance

Regroupement en stades : Stade 0 Stade IA Stade I B Stade II A Stade II B Tis N0 M0 T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T1,T2 N1 M0

Stade III A T4a N0 M0 T3 N1 M0 T1, T2 N2 M0 Stade III B T3 N2 M0 Stade III C T4a N1, N2 M0 T4b Tout N M0 Tout T N3 M0 Stade IV tout T tout N M1

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XIII - FACTEURS PRONOSTIQUES DEFAVORABLES


Prsence de mtastases Svrit de la dysphagie, prsence de douleurs Adnopathies mdiastinales au scanner Amaigrissement > 10 % Etat gnral OMS >1 Hauteur tumorale > 5 cm Diamtre tumoral transversal > 3 cm au scanner Age suprieur 70 ans Tares associes

XIV TRAITEMENTS (pour information)


MOYENS A CHIRURGIE
Elle est prcde dune kinsithrapie respiratoire, de larrt du tabagisme, et si ncessaire dune renutrition. Buts de la chirurgie : Obtenir la rsection complte (dite R0 ) : elle ne doit laisser en place aucun site tumoral macroscopique ou microscopique. Une marge de 6-8 cm vers le haut est ncessaire. En pratique, elle comportera au minimum une sophagectomie subtotale, un curage et une plastie de reconstruction sophagienne. Etendue de lexrse sophagienne : a Cancers situs sous la crosse de laorte : Lexrse par laparotomie et thoracotomie droite (intervention dIvor Lewis ou de Lewis Santy). Il sagit du geste standard : sophagectomie par laparotomie et thoracotomie droite. Il sagit dune sophagectomie subtotale emportant le tissu cellulo-ganglionnaire pri-sophagien. Cette intervention est indique lorsque le ple suprieur du cancer est situ en-dessous de la crosse de laorte. Rsection transhiatale (sans thoracotomie). Certains centres chirurgicaux estiment une exrse extensive inutile (frquence des dissminations mtastatiques) et risque. Lsophagectomie est possible sans thoracotomie par tunnellisation cervico-mdiastinale, le curage tant ralis jusqu la carne. Lavantage de cette technique est une rduction de moiti des complications respiratoires, une dure de ventilation postopratoire plus courte et une rduction de la dure de sjour aux soins intensifs. Il ny a par contre pas de rduction significative du taux de fistules cervicales, ni de rduction de mortalit. Le taux de survie 5 ans (29 %) a t infrieur, dans une tude randomise rcente (2003) la survie obtenue aprs chirurgie transthoracique (39 % 5 ans), mais la diffrence ntait pas significative. Cette technique est faisable pour les tumeurs situes sous la carne. Lexrse sophagienne par thoracoscopie et la prparation de la plastie gastrique par laparoscopie sont possibles. Les avantages de cette chirurgie mini-invasive sur la chirurgie conventionnelle ne sont pas dmontrs.

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b Cancers situs au-dessus de la crosse de laorte : Lorsque le ple infrieur de la tumeur sige au niveau de la crosse de laorte ou au-dessus, lanastomose est reporte au cou pour obtenir une marge de scurit plus importante entre le ple suprieur de la tumeur et lanastomose suprieure. Il sagit dune rsection avec trois voies dabord (laparotomie, thoracotomie, cervicotomie).La plastie constitue avec lestomac peut-tre place dans le lit mdiastinal postrieur (intervention de Mac Keown) ou en rtrosternal (intervention dAkiyama). Les anastomoses cervicales se soldent par un plus grand nombre de fistules anastomotiques, de stnoses, et de paralysies rcurrentielles. Il sagit dun geste de ncessit, ralis quand le sige de la tumeur limpose. Lsopharyngolaryngectomie totale circulaire est ralise pour les cancers de lsophage cervical ou ceux touchant la bouche de Killian. Le rtablissement de la continuit digestive est ralis par une gastroplastie et une anastomose pharyngogastrique. La trachostomie est dfinitive. Pour le remplacement sophagien, la plastie de rfrence est lestomac. Lorsquil y a eu une gastrectomie antrieure, ou lorsque lestomac nest pas utilisable, le clon transverse ou lilo-clon droit remplace lsophage. La mortalit postopratoire est alors plus leve. Etendue du curage ganglionnaire : Dans le cancer de lsophage, lenvahissement ganglionnaire est frquent et prcoce. Quarante pour cent des rechutes sont dues des envahissements ganglionnaires mdiastinaux. La plupart des auteurs estiment que le curage ganglionnaire a donc valeur thrapeutique. Cependant, ltendue du curage reste un sujet de controverse. Deux types de curage ont t proposs : Un curage deux champs : abdominal et thoracique. Un curage trois champs : abdominal, thoracique et cervical bilatral.

Une tude randomise rcente comparant le curage trois champs et le curage deux champs na pas montr davantage de survie avec un curage cervical systmatique. Rsultats de la chirurgie : - Mortalit opratoire : 2 % 10 % en cas de chirurgie seule. La mortalit diminue avec le nombre de gestes annuels raliss par lquipe. Il sagit donc dune chirurgie raliser en Centre Hautement Spcialis. La mortalit opratoire augmente aprs radiochimiothrapie et reste de lordre de 10 %. - La morbidit reste leve : . 4 6 % de fistules pour les anastomoses intra-thoraciques. . 12 16 % de fistules pour les anastomoses cervicales. - Survie 5 ans : . Environ 25 %. . 40 % en cas de chirurgie complte R0. . Un quart des patients a des squelles alimentaires (reflux, dysphagie).

B RADIOTHERAPIE
Radiothrapie curative Elle est rarement exclusive, sauf en cas de contre-indication la chimiothrapie, car elle est beaucoup plus efficace lorsquelle est sensibilise par une chimiothrapie. Surveillance nutritionnelle pendant toute la radiothrapie. Compte tenu de la frquence dune sophagite aigu, la pose dune sonde naso-gastrique demble est conseille, de faon permettre la poursuite de lirradiation.

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Volume cible : tumeur + 5 cm de part et dautre dans laxe de lsophage et 2 cm latralement. Dose : 60 65 Gy en six sept semaines raison de 4 5 sances/semaine, les 10 15 derniers Gy tant dlivrs sur un champ rduit. Des rayons X de 10 mga-volts sont utiliss avec une technique trois ou quatre champs permettant dpargner les organes sensibles (moelle pinire, poumons). Complications : stnose radique (10 15 %), ncessitant des dilatations. Radiothrapie palliative : Traitement acclr en split course : 20 Gy (5 sances de 4 Gy) en une semaine, 2 sries 15 jours dintervalle. Radiothrapie propratoire : Les essais randomiss nont montr aucune amlioration, ni de la rscabilit des lsions, ni une amlioration du contrle local, ni damlioration de la survie. Elle nest donc pas utilise. Radiothrapie postopratoire : Les essais randomiss nont pas montr damlioration de survie et lun montre mme une surmortalit par complications hmorragiques dans le groupe irradi. Lirradiation postopratoire des cancers de lsophage est donc inapproprie. Curiethrapie endoluminale haut dbit de dose : Il sagit dune technique dirradiation utilisant la mise en place temporaire dune source radioactive en regard de la tumeur et dlivrant une forte dose en une ou deux applications. Elle est surtout utilise pour des petites tumeurs in situ, ou ventuellement pour les stades T1 N0 inoprables.

C CHIMIOTHERAPIE
Palliative : les mdicaments efficaces sont surtout le cisplatine, le 5-fluorouracile (5-FU) et la mitomycine C. Lassociation la plus utilise est la combinaison 5-FU/cisplatine, avec des taux de rponse de lordre de 35 50 %. La mortalit est leve chez les patients prsentant un mauvais terrain vasculaire (artrite des membres infrieurs, antcdents daccident vasculaire crbral). Langor ou un infarctus rcent prsente une contre-indication. Le bnfice de survie par rapport un traitement purement symptomatique nest pas dmontr. Chimiothrapie premire ou noadjuvante : deux essais randomiss rcents ont montr un bnfice de survie significatif pour les patients ayant reus en propratoire, deux cures base de 5-FU en perfusion continue et cisplatine. Ce traitement est prsent recommand, en particulier en cas dadnocarcinome. Chimioradiothrapie concomitante propratoire : le bnfice en survie de cette triple association par rapport la chirurgie seule est dmontr. Radiochimiothrapie exclusive : plusieurs essais randomiss ont montr que cette stratgie tait trs suprieure la radiothrapie exclusive vise curative. Dans la plupart des tudes, la radiothrapie ne laisse que peu ou pas de survivant cinq ans alors que la radiochimiothrapie concomitante gurit 25 35 % des patients, des rsultats en apparence quivalents ceux de la chirurgie. Le traitement de rfrence associe une radiothrapie la dose de 50 Gy en cinq semaines avec deux cures de chimiothrapie concomitante de type 5-FU et cisplatine, suivies de deux cures de chimiothrapie complmentaire aprs la radiothrapie.

D TRAITEMENTS PALLIATIFS
Les objectifs sont dobtenir une palliation efficace de la dysphagie et le maintien dune qualit de vie optimale. a Traitement de la dysphagie : Prothses sophagiennes mtalliques expansives : permettent une reprise rapide et durable de lalimentation, au prix dune faible morbidit. Elles ont remplac les tubes plastiques semi-rigides.

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Autres possibilits thrapeutiques : . Dilatations sophagiennes. . Laser Nd-YAG : ncessite des sances rapproches et un traitement dentretien pour obtenir une dsobstruction complte. . Electrocoagulation bipolaire. . Thrapie photodynamique. . Injection intra-tumorale dalcool. . Gastrostomie endoscopique ou chirurgicale. b Fistules tracho-bronchiques : Avec stnose sophagienne : prothse mtallique sophagienne + prothse tracho-bronchique. Sans stnose sophagienne : prothse tracho-bronchique + gastrostomie endos-copique, car une prothse sophagienne ne tiendra pas.

INDICATIONS THERAPEUTIQUES
Les indications thrapeutiques sont les mmes pour les cancers pidermodes et les adnocarcinomes malgr leurs diffrences anatomopathologiques et physiopathologiques. Les traitements doivent tre dcids en Runion de Concertation Pluridisciplinaire. La chirurgie doit tre ralise en Centre Hautement Spcialis.

CANCERS NON METASTATIQUES : A CANCERS CERVICAUX :


Le traitement standard est une radiochimiothrapie concomitante. Lorsquelle est contre-indique, il est possible denvisager une pharyngolaryngectomie associe une sophagectomie totale. La radiothrapie exclusive nest retenue quen cas de contre-indication la chimiothrapie et la chirurgie.

B CANCERS DE LSOPHAGE THORACIQUE :


Stades uT1 ou uT2 : chirurgie seule. Cancers in situ : discuter en Runion de Concertation Pluridisciplinaire une sophagectomie ou une mucosectomie ou une curiethrapie haut dbit de dose ou une thrapie photodynamique. La chirurgie reste le traitement de rfrence lorsquelle est possible et une mucosectomie ne doit tre envisage que si le diamtre du cancer est infrieur 2 cm. Lchoendoscopie au pralable doit confirmer labsence denvahissement de la musculaire muqueuse. Une coloration par le Lugol est indispensable avant ce type de traitement. Cancers T3 ou T2 N+ : trois options peuvent tre discutes en RCP La chirurgie, prfrentiellement prcde dune chimiothrapie noadjuvante (surtout adnocarcinomes) Une radiochimiothrapie concomitante exclusive (surtout carcinomes pidermodes) Une radiochimiothrapie propratoire En cas de contre-indication la chirurgie ou la chimiothrapie : radiothrapie seule Cancers T4 : . Atteinte pleurale seule : . chimiothrapie propratoire suivie de chirurgie ou de radiochimiothrapie seule. . Autres stades T4, sans envahissement tracho-bronchique : . Radiochimiothrapie concomitante exclusive ou radiothrapie seule si contre-indication la chimiothrapie.

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. Stade T4 avec envahissement tracho-bronchique sans fistule : . Chimiothrapie premire ou radiothrapie tale faible dose, rvaluation de lefficacit thrapeutique puis radiochimiothrapie en cas de disparition de lenvahissement trachobronchique. . Envahissement tracho-bronchique avec fistule : . prothse sophagienne couverte avec ou sans prothse tracho-bronchique. . Gastrostomie si impossible.

MALADIE METASTATIQUE :
. En cas de dysphagie importante : prothse puis chimiothrapie. . Pas de dysphagie : traitement purement symptomatique ou chimiothrapie.

XV SURVEILLANCE APRES TRAITEMENT CURATIF


Elle vise moins la dtection des reprises volutives noplasiques que le diagnostic prcoce de nouvelles localisations ORL. Examen clinique tous les 3 6 mois pendant 3 ans. Une aide au sevrage dalcool et de tabac doit tre propose. Examen ORL annuel (aprs carcinome pidermode de lsophage). Les examens paracliniques ne seront demands quen fonction des symptmes (transit sophagien, fibroscopie digestive haute, clich du thorax, chographie et/ou scanner). La surveillance par fibroscopie sophagienne apparat justifie en cas dendobrachysophage persistant ou aprs radiochimiothrapie la recherche d'un deuxime cancer.

Rfrences conseilles : www.oncolor.org : rfrentiels Carcinome pidermode de l'sophage et Adnocarcinome de l'sophage et de la jonction so-gastrique Enzinger PC, Mayer RJ. Esophageal Cancer N. Eng. J. Med. 2003 ; 349 :2241-52

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TUMEURS DE L'ESTOMAC
Pr F. Marchal Question ECN n 150

- Tumeurs de l'estomac

Diagnostiquer une tumeur de l'estomac Mise jour : avril 2011

I INTRODUCTION
La symptomatologie du cancer de lestomac ne devient suggestive que lorsque la lsion est dj volue. Il convient donc de prescrire une endoscopie mme pour des symptmes vagues et relativement banals.

II EPIDEMIOLOGIE
Cest au Japon que lincidence est la plus leve (50 pour 100 000), justifiant un dpistage de masse (transit baryt, puis endoscopie). Suivent la Chine, lAmrique du Sud, lEurope de lEst et du Sud. En France, comme en Europe occidentale et en Amrique du Nord, le cancer de lestomac a vu son incidence dcrotre ces dernires dcennies (13 pour 100 000), probablement en rapport avec le mode de conservation des aliments par le froid et une alimentation plus riche en lgumes et fruits frais. Lincidence des cancers gastriques est leve, avec 755 000 nouveaux cas par an, deuxime rang des cancers dans le monde et au 5
ime

rang des cancers en France. Les cancers de lestomac reprsentent 6

7% des causes de dcs par cancer (4 756 dcs par an pour 6 794 nouveaux cas annuels en 2005). Il est au deuxime rang des cancers digestifs aprs le cancer colorectal. Le sex-ratio est denviron 3 en France (9,3/100.000 hommes, 3,4/100.000 femmes). Lge moyen du diagnostic est de 75 ans. Il ny a pas de dpistage de masse ; on devra donc porter un diagnostic prcoce. Au dbut du XX sicle, la localisation distale, corps et antre taient prdominantes, actuellement, cest la localisation proximale qui est le plus souvent rencontre. Le cancer de lestomac touche deux fois plus souvent les hommes que les femmes. Rare avant 40 ans, lge moyen de survenue se situe 75 ans (72 ans pour les hommes, 77 ans pour les femmes). Les personnes ges de 50 ans et plus runissent elles seules 95 % des nouveaux cas estims en 2005. 63 % des cas ont plus de 70 ans. Les survies relatives 1 an et 5 ans sont de 48 % et de 25 %. La survie relative 5 ans diminue avec lge, 36 % chez les 15-45 ans 19 % chez les 75 ans et plus.
Mise jour : avril 2013
e

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III FACTEURS DE RISQUE


Deux types dadnocarcinome gastrique peuvent tre distingus selon leur localisation : les adnocarcinomes du cardia et les adnocarcinomes de lestomac distal. Ladnocarcinome du cardia a une incidence qui reste stable ou en lgre augmentation. Il se dveloppe indpendamment de linfection par Hlicobacter pylori et est favoris par le reflux gastro-oesophagien. Ladnocarcinome de lestomac distal a une incidence qui diminue nettement et est li la gastrite atrophique induite par Helicobacter pylori. Lautre cause de gastrite chronique pouvant favoriser la survenue dun cancer est la maladie de Biermer (atrophie fundique). Les facteurs prdisposant connus sont lanmie de Biermer (gastrite auto-immune comprenant une atrophie des glandes et de lpithlium gastrique qui est lorigine dune mtaplasie intestinale majorant le risque de cancer), la gastrite atrophique, la mtaplasie intestinale, la maladie de Mntrier (gastropathie hypertrophique, dgnrerait dans 10% des cas), la gastrectomie partielle (risque de dveloppement dun cancer de lestomac quinze ans aprs une gastrectomie partielle, le risque tant multipli par huit aprs 25 ans), les polypes gastriques adnomateux. Lulcre gastrique, longtemps considr comme faisant le lit du cancer, est probablement une ventualit rare. La dysplasie est un tat prcancreux de dcouverte fortuite, prcdant la forme superficielle du cancer. Linfection Hlicobacter pylori, associe un ulcre, est une cause reconnue de cancer de lestomac par lOMS depuis 2004 et justifie un traitement antibiotique qui peut tre remarquablement efficace. Hlicobacter pylori est un bacille gram ngatif transmission oro-fcale. Toutefois, seulement 1 3 % des patients infects par Hlicobacter pylori dvelopperont un cancer gastrique. Linfection hlicobacter pylori nest donc pas suffisante elle seule pour induire un cancer, mais elle intervient un stade prcoce de la cancrogense, associe dautres facteurs de risque. La gastrite (inflammation de la muqueuse), induite par Hlicobacter pylori, peut voluer vers la gastrite chronique atrophique, la mtaplasie puis la dysplasie et le cancer. Ladnocarcinome distal de type intestinal fait suite lvolution de cette gastrite chronique. Les autres facteurs sont l'alimentation (nitrites prsents dans les salaisons et hydrocarbures prsents dans les fumes), tabagisme, consommation leve de sel, faible consommation de fruits et lgumes et bas niveau socio-conomique. Linteraction entre ces facteurs et linfection par Hlicobacter pylori est probable. Ce rle des facteurs environnementaux est tay par le fait que la survenue de cancer de lestomac chez les descendants de Japonais ayant migr aux E.U est moins frquente que les cancers de lestomac survenant chez les Japonais vivant dans leur pays dorigine. Les adnocarcinomes gastriques situs au niveau du cardia (jonction oeso-gastrique) sont en augmentation. Ils sont secondaires une dysplasie lie au reflux gastro-oesophagien qui a un effet irritant sur la muqueuse oesophagienne distale. Son dveloppement est indpendant de la prsence dune infection bactrienne Hlicobacter pylori. Ladnocarcinome de lestomac distal a une incidence qui diminue actuellement. Ceci serait li lradication de lHlicobacter pylori qui diminue la frquence des gastrites atrophiques distales. La recherche de prdispositions familiales (suspecte dans 10 % des cas environ) est recommande (antcdents familiaux, survenue avant 40 ans) afin de poser lindication dune consultation doncogntique. Les cancers gastriques diffus hrditaires sont dus une mutation germinale du gne CDH1 transmission autosomique dominante, responsable de la perte de fonction de la protine ECadhrine.

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Le diagnostic doit tre voqu quand : au moins deux cas de cancers gastriques de type diffus avrs chez des apparents au premier ou second degr dont un cas diagnostiqu avant lge de 50 ans, au moins trois cas de cancers gastriques de type diffus avrs chez des apparents au premier ou deuxime degr quel que soient les ges au diagnostic, cancer gastrique de type diffus diagnostiqu un ge infrieur 45 ans, association dun cancer gastrique de type diffus et dun carcinome mammaire de type lobulaire infiltrant ou dun carcinome colorectal cellules indpendantes chez un mme individu ou chez deux apparents au premier ou au second degr. En cas de suspicion dune forme hrditaire, le patient sera adress en consultation doncogntique. Le risque de cancer gastrique est augment chez : les apparents au premier degr de malades ayant un cancer de lestomac ; les patients ayant un syndrome de Lynch (ou Hereditary non polyposis colorectal cancer = cancer colorectal non polyposique familial) les patients atteints de polypose adnomateuse familiale (PAF).

Nouvelles recommandations de lINCa concernant la recherche systmatique dHelicobacter pylori chez les apparents au premier degr dun patient atteint de cancer gastrique (Mars 2013): DANS LA FAMILLE DUN PATIENT ATTEINT DE CANCER DE LESTOMAC Dans la famille dun patient atteint de cancer de lestomac, la recherche de linfection Helicobacter pylori des apparents au 1er degr (enfants, frres/soeurs, parents) du patient est recommande car : 80 % des cancers de lestomac sont dus la bactrie Helicobacter pylori (la plupart des 20 % restants sont des cancers du cardia associs au reflux gastro-oesophagien) ; linfection Helicobacter pylori sacquiert dans lenfance et persiste toute la vie ; les apparents au 1er degr (enfants, frres/soeurs, parents) des personnes ayant un cancer de lestomac, ont un risque de cancer de lestomac doubl voire tripl par rapport au risque de la population gnrale ; la recherche puis lradication de la bactrie Helicobacter pylori constituent une mthode de prvention efficace contre le cancer gastrique, surtout lorsquelles sont mises en oeuvre tt, cest--dire avant lapparition dune lsion gastrique prcancreuse. Comment ? En pratique, les mthodes de recherche de linfection Helicobacter pylori seront choisies en fonction de lge des apparents : Age < 40/45 ans : test respiratoire lure marque 13C (4 semaines aprs larrt de lantibiothrapie et 2 semaines aprs larrt du traitement par inhibiteur de la pompe protons) ou srologie Helicobacter pylori Age > 40/45 ans : endoscopie et biopsies

CHEZ UN PATIENT ATTEINT DE CANCER DE LESTOMAC ET TRAIT PAR GASTRECTOMIE PARTIELLE Pour empcher le dveloppement dun cancer de lestomac sur le moignon restant, il est essentiel de rechercher et de traiter une infection Helicobacter pylori.

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LE TRAITEMENT DE LINFECTION Le traitement IPP (inhibiteur de pompe protons)-clarithomycine-amoxicilline de rfrence est devenu inefficace dans plus de 30 % des cas (rsistance la clarithomycine). De nouvelles possibilits de traitement, proposes par le consensus europen Maastricht IV/Florence, sont diffuses par la Socit nationale franaise de gastroentrologie (SNFGE) et le Groupe dtudes franais des Helicobacters (GEFH) : www.helicobacter.fr. Le contrle de lradication : La vrification de lradication de la bactrie Helicobacter pylori est ralise par un test respiratoire lure marque 13C (4 semaines aprs larrt de lantibiothrapie et 2 semaines aprs larrt du traitement IPP). Elle peut aussi tre ralise par biopsies lors dune endoscopie de contrle. La srologie nest pas adapte au contrle de lradication.

IV CLINIQUE
Le dveloppement du cancer de lestomac se fait de manire insidieuse. Le diagnostic nest cliniquement voqu que devant des signes non spcifiques tmoignant dune maladie avance : altration de l'tat gnral, douleurs pigastriques, pseudo-ulcreuses (65 % des cas), dysphagie des cancers du cardia, vomissements des cancers prpyloriques, anorexie, dgot des viandes, amaigrissement (par rduction des apports alimentaires plus que par augmentation du catabolisme), asthnie, pleur et teint paille, tumeur palpable, ascite. Pour porter un diagnostic prcoce, on attachera une grande importance une dyspepsie dapparition rcente et qui a tendance saccentuer. Des symptmes fonctionnels comme une pesanteur pigastrique, un inconfort prandial ou post-prandial, une baisse de lapptit, une tendance aux ructations avec parfois pyrosis, une digestion lente, devront tre pris en compte. Les phnomnes douloureux type de crampes pigastriques post-prandiales dont on ne retrouve pas la priodicit classique de la maladie ulcreuse doivent alerter autant quune symptomatologie typique dulcre. Lextension du cancer de lestomac se fait : Par continuit : il sagit dune extension du cancer de lestomac aux organes de voisinage, le pritoine tant le premier organe envahi. Le cancer peut ensuite stendre au pancras, au foie, au diaphragme ... Par voie lymphatique : le cancer dissmine dans en premier temps aux ganglions de voisinage puis aux ganglions distance. Par voie sanguine : cette extension est responsable des mtastases au foie, aux poumons. Une extension particulire est lextension aux ovaires (tumeur de Krkenberg)

Le sige du cancer peut avoir une traduction particulire : Une dysphagie progressive avec rgurgitations et hoquet voque une localisation oesocardiale. Les douleurs sont rtrosternales. Un syndrome de stnose pylorique voque une localisation antro-pylorique (50% des cas). Lorsque celle-ci est complte les vomissements ne contiennent pas de bile, mais des aliments ingrs lors des repas prcdents. La dilatation gastrique est parfois spontanment visible, sous forme dune tumfaction de lhypochondre gauche. La palpation abdominale jeun met en vidence lors de la mobilisation de labdomen un clappotage traduisant la stase gastrique. Le cancer peut se rvler par une complication : Hmorragique, rvle par une anmie hypochrome ou plus rarement par une hmatmse ou un melna. Pritonite par perforation en pritoine libre ou cloisonn.

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Le cancer peut se rvler par son extension rgionale ou mtastatique : Hpatomgalie (foie marronn) Ascite, nodule de carcinose pritonale peru dans le cul-de-sac de Douglas, au TR Tumeur de Krkenberg (mtastase ovarienne) Tumeur pigastrique, ganglion de Troisier

Les syndromes paranoplasiques sont rares. On citera lacanthosis nigricans (plaques hyperpigmentes symtriques localises prferentiellemnt autour du nez, des aires axillaires ou de la rgion ano-gnitale) et les syndromes ichtyosiformes, la diarrhe, des syndromes dhypercoagulation (phlbite de Trousseau).

V DIAGNOSTIC POSITIF
Lexamen clef du diagnostic est la vidoendoscopie. Associe des biopsies, lendoscopie permet le diagnostic dans 95 % des cas. Elle permet de prciser le sige de la lsion et son tendue : antre (40 %), corps (20 %), grosse tubrosit (20%), cardia (20 %) ainsi que la distance par rapport au cardia et au pylore. Laspect macroscopique peut tre ulcreux, vgtant, le plus souvent ulcro-vgtant. Le caractre irrgulier de la lsion, le saignement spontan ou au contact sont des signes trs vocateurs. Une infiltration donne une rigidit plus ou moins tendue de la paroi, une muqueuse irrgulire aux plis pais. En pratique, tout aspect anormal de la muqueuse doit tre biopsi. Les biopsies doivent tre trs nombreuses (au minimum 5 8), profondes, diriges sur lanomalie principale et distance. Lanatomie pathologique dcrira le plus frquemment un adnocarcinome (95% des cas), on en prcisera le type et le grade. Le stade dans la classification TNM constitue le principal facteur pronostique. Certains paramtres susceptibles daffecter le pronostic peuvent tre enregistrs : lACE, lexpression de p53, la plodie, la phase S. La linite gastrique est une forme diffuse, touchant plus souvent les sujets jeunes et de pronostic pjoratif. Le diagnostic est voqu sur l'aspect macroscopique (paroi rigide blanchtre, paissie et ayant l'aspect du lin) avec l'examen anatomopathologique un adnocarcinome peu diffrenci infiltrant, constitu le plus souvent de cellules indpendantes en bague chaton, envahissant les diffrentes couches de la paroi sans les dtruire, et stroma fibreux. L'aspect est voqu l'endoscopie (paroi rigide), l'choendoscopie (paississement parital), au scanner et au TOGD. Les biopsies doivent tre profondes et tages pour confirmer le diagnostic car la muqueuse est souvent saine. L'envahissement est intramural avec une diffusion ganglionnaire et pritonale frquentes. Les lymphomes sont rares, mais ils sont devenus relativement plus frquents et ont un traitement chimiothrapique. Les lymphomes MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) gurissent par antibiothrapie dirige contre H. Pylori. Des biopsies ngatives ne doivent pas tre prises en compte ds que lon suspecte un cancer ; lexamen doit tre recommenc. L'extension locale se fait vers la profondeur de la paroi gastrique pour se propager par contigut aux organes de voisinage. L'envahissement ganglionnaire est prcoce et est prsent dans 60 80 % des cas au moment du diagnostic. Il dbute par les ganglions prigastriques proximaux puis s'tend vers les ganglions pdiculaires et enfin vers les ganglions distaux situs le long des gros axes vasculaires. La diffusion pritonale est frquente. L'extension mtastatique viscrale se fait principalement vers le foie, les poumons, les os, la thyrode et la peau. LA VIDOENDOSCOPIE GASTRIQUE PERMET LE DIAGNOSTIC DIFFERENCIEL Ulcre gastrique : si la dcouverte de cellules malignes permet daffirmer le cancer, leur absence nautorise pas lliminer. Tumeur gastrique bnigne : elle se rvle par des douleurs pigastriques atypiques ou une hmorragie digestive. La fibroscopie montre la tumeur sans prjuger de sa nature histologique. Celle-ci nest affirme que par lexamen anatomopathologique aprs exrse.

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Envahissement gastrique de contiguit par une tumeur pancratique ou colique transverse. Le scanner abdomino-pelvien et la coloscopie permettent de mettre en vidence la lsion primitive. Les biopsies en confirment la nature histologique.

Bzoards ou corps trangers sont diagnostiqus par lendoscopie. Localisation gastrique de maladies hmatologiques : lymphome gastrique de faible malignit de type MALT ou lymphome de plus haut grade. Le diagnostic est fait par lanatomopathologie.

VI BILAN DEXTENSION
Une fois pos le diagnostic de cancer de lestomac, lcho-endoscopie permet dapprcier : linfiltration paritale en visualisant les 5 couches de la paroi gastrique: pithlium, lamina propria, sous-muqueuse, musculeuse, sous-sreuse, sreuse (stade T de la classification TNM) lextension par contigut : msos, piploon, clon, pancras, rate, voies biliaires..., latteinte ganglionnaire proximale et distance (coeliaque, pdicule hpatique, para-aortique). Au cours de cet examen, on peut pratiquer une cytoponction sur une adnomgalie. Cependant, le scanner est plus performant pour limagerie des ganglions distaux. La tomodensitomtrie thoraco-abdomino-pelvienne volumique apporte des informations sur lextension locorgionale et mtastatique. Le remplissage de lestomac coupl une injection intraveineuse de produit de contraste permet de mieux visualiser la tumeur (gastroscanner). Les autres localisations mtastatiques ne sont recherches que sur signe dappel. Le transit baryt peut donner une information topographique utile au chirurgien. Lascite trs vocatrice dune atteinte pritonale est souvent absente. Quand elle existe une paracentse permet une tude cytopathologique. La laparoscopie permet une exploration prcise de la cavit abdominale pour identifier des nodules tumoraux et faire un lavage pritonal pour une tude cytopathologique. Une atteinte pritonale contreindique lexrse chirurgicale. De petites mtastases hpatiques superficielles passes inaperues au scanner peuvent tre visualises. Cet examen peut viter une laparotomie inutile jusqu 38 % des patients, notamment en cas de diagnostic de carcinomatose pritonale ou de mtastases hpatiques. Le dosage des marqueurs CA-19.9 et ACE n'est pas utile au diagnostic. Il permet seulement de suivre lefficacit du traitement sil tait lev avant traitement. Les prlvements bactriologiques la recherche dHlicobacter pylori seront systmatiques. Il ny a plus de place pour lpreuve thrapeutique antiulcreuse. En tout tat de cause, les traitements symptomatiques doivent tre courts et en cas defficacit incomplte doivent inciter raliser une endoscopie. Au terme de ce bilandextension (au moins endoscopie, choendoscopie et scanner) est tabli le stade cTNM. Le bilan doprabilit consiste apprcier : ltat nutritionnel (pourcentage damaigrissement, protidmie et albuminmie), lge physiologique avec ventuelle valuation cardiologique (ECG, chocardiographie) et pulmonaire (Exploration fonctionnelle respiratoire) en fonction du terrain du patient. Le stade TNM (Tumor Nodes Metastases) est tabli de faon sre et dfinitive aprs la chirurgie (pTNM = envahissement tumoral tabli sur la pice opratoire aprs examen anatomopathologique).

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Classification TNM clinique 2009


Tis Carcinome in situ : tumeur intra-pithliale sans invasion de la lamina propria (dysplasie de haut grade) T1 Tumeur envahissant la lamina propria , la muscularis mucosae ou la sous-muqueuse T2 Tumeur envahissant la muscularis propria T3 Tumeur envahissant la sous-sreuse, le tissu conjonctif sans envahissement des structures adjacentes ou du pritoine viscral T4 Tumeur envahissant la sreuse (pritone viscral) ou les structures adjacentes N0 N1 N2 N3 M0 M1 Pas de signe d'atteinte des ganglions lymphatiques rgionaux Envahissement de 1 2 ganglions lymphatiques rgionaux Envahissement de 3 6 ganglions lymphatiques rgionaux Envahissement de 7 ou plus ganglions lymphatiques rgionaux Pas de mtastases distance Prsence de mtastases distance

Symbole p : Elle est tablie sur pice opratoire. Les catgories pT, pN et pM correspondent aux catgories T, N et M. Le pTNM correspond la classification histologique post-opratoire, complte ou modifie par les observations supplmentaires recueillies au cours de l'acte chirurgical et de l'examen histopathologique. Symbole y : Dans tous les cas o la classification est effectue durant ou aprs traitement noadjuvant, le cTNM ou le pTNM est prcd du prfixe y. Symbole c : le signe TNM ou cTNM correspond la classification clinique prthrapeutique, rsultat de l'imagerie, de l'endoscopie, des biopsies, de l'exploration chirurgicale et des autres examens complmentaires. Stades UICC 2009 Stade 0 Stade I Stade II Stade III TisN0M0 T1N0M0, T2N0M0 T3N0M0, T2N1M0, T1N2M0, T4aN0M0, T3N1M0, T2N2M0, T1N3M0 T4aN1M0, T3N2M0, T2N3M0, T4bN0M0, T4bN1M0, T4aN2M0, T3N3M0, T4bN2M0, T4bN3M0, T4aN3M0 Stade IV Tous T, tous N, M1

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Figure 1 : gastrectomie des 4/5mes

Figure 2 : gastrectomie totale avec anse en Y anse en Y Tumeurs de l'estomac F. Marchal Question ECN n 150

VII PRINCIPES DE TRAITEMENT


A - TRAITEMENT A VISEE CURATIVE
Le traitement vise curative repose sur lexrse chirurgicale plus ou moins associe un traitement par chimiothrapie ou radio-chimiothrapie. 1. Traitement chirurgical Le principe est lexrse complte de la tumeur associe un curage ganglionnaire (sans splnopancratectomie avec au minimum 15 ganglions examins). Ltendue de lexrse dpend de la localisation initiale de la tumeur : gastrectomie des 4/5 avec anastomose gastro-jjunale pour les cancers de lantre (figure 1) gastrectomie totale avec anse grle monte en Y (figure 2) pour les autres localisations

- en oblige ne rtablissant paslalimentation, le circuit duodnal La rduction ou la suppression de la poche gastrique fractionner afin de diminuer

linconfort postprandial. Il est conseill au patient gastrectomis dviter les repas abondants, de faire 6 (dumping syndrome)

7 petits repas quotidiens, dviter de boire au cours du repas, pour viter les malaises postprandiaux

. anastomose so-jjunale sur anse en Y montage le plus frquent . une anse en est aussi ralisable

2. Traitement no-adjuvant

Fig 7 : anastomose oeso-jjunale termino-terminale sur anse en Y aprs gastrectomi

Une chimiothrapie pri-opratoire (pr- et post-opratoire) par 5-Fluorouracile et cisplatine (total de 6 cures) doit tre propose tous les malades de stade suprieur I (cf. infra). actuellement 3. Traitement adjuvant

Les procds de remise en circuit du duodnum en interposant une anse intestina

Gastrectomie polaire suprieure

Exrse des 2/3 suprieurs de lFestomac, du cardia Une radio-chimiothrapie post-opratoire (45 Gy + 5-Fluorouracile) doit tre propose aux malades

et de la portion ter abdominal. Elle peut tre largie la rate, la queue du pancras. nayant pas eu de chimiothrapie pr-opratoire : La voie dFabord est abdominale exclusive, abdomino-thoracique gauche , si le curage est insuffisant et que la tumeur est de stade suprieur I dans le 7me espace intercostal. en cas denvahissement ganglionnaire La pN2 ou N3 quel que soit le type depneumogastriques curage ralis rsection de ncessit des impose une pyloroplastie drainage. pN1 avec un curage ganglionnaire suffisant discuter en cas denvahissement ganglionnaire La continuit est rtablie par anastomose oeso-gastrique termino-terminale . au cas par cas selon ltat gnral, nutritionnel du malade et son avis aprs information claire.

gastro-jjunale termino latrale aprs gastrectomie des 4/5mes Dgastro-gastrectomie gastro-jjunale sur anse en Y Elle a pour but dFffectuer lFexrse du moignon gastrique restant aprs gastrectom

cancrisation de celui-ci. Il faut rsquer ce moignon gastrique et lFanse jjunale affr

RESULTATS -8Complications Mortalit post-opratoire : infrieure 10%. Elle est le plus souvent due un

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B - TRAITEMENT PALLIATIF
Il comporte la chirurgie, la chimiothrapie et la radiothrapie, et sapplique aux cancers gastriques non rscables et/ou mtastatiques. La chirurgie dexrse palliative est indique pour les tumeurs symptomatiques (hmorragie ncessitant des transfusions itratives, perforation) ; elle est prfrable la chirurgie de drivation. La chimiothrapie permet damliorer la survie et la qualit de vie par rapport au simple traitement symptomatique chez des patients slectionns ltat gnral conserv. La radiothrapie est parfois indique dans les tumeurs hmorragiques vise hmostatique. La pose dune endoprothse mtallique par voie endoscopique permet dans certains cas de lever un obstacle tumoral responsable dune occlusion haute.

VIII PRONOSTIC ET SURVEILLANCE


Le pronostic dpend de lextension tumorale paritale et ganglionnaire qui est la base de la classification TNM et du stade. Le nombre de ganglions examins sur la pice opratoire est primordial, en effet un ratio nombre lev de ganglions envahis/nombre total prlev a une valeur pronostique pjorative. Tous stades confondus, le pronostic est mauvais avec une survie 5 ans de 15 %. Aprs exrse chirurgicale vise curative, le pronostic dpend surtout de lenvahissement ganglionnaire : en labsence de ganglions envahis (N0), la survie 5 ans est de 60 %, si N1, la survie 5 ans est de 35 %, si N2 la survie 5 ans est de 10 %.

Aprs un traitement vise curative et chez les patients susceptibles de supporter une rintervention ou une chimiothrapie, on propose une surveillance pendant 5 ans par : un examen clinique tous les 3 mois la premire anne (signe de rcidive et/ou de dnutrition) puis tous les 6 mois ; une numration sanguine tous les ans en cas de gastrectomie totale (possibilit danmie post-gastrectomie lie une carence martiale ou en vitamine B12) ; Examens orients en fonction de la symptomatologie clinique En cas de gastrectomie partielle, lendoscopie pour surveillance du moignon nest conseille quaprs 10 15 ans. Une prise en charge thrapeutique spcifique est ncessaire en cas de : gastrectomie totale : supplmentation intramusculaire mensuelle vie en vitamine B12 ; splnectomie : antibioprophylaxie par pnicilline G et vaccinations contre le pneumocoque, lHaemophilus influenzae B, le mningocoque et la grippe. Le dpistage organis nest pas recommand en France, au contraire du Japon o lincidence est plus forte.

IX FORMES PARTICULIERES
A - ADENOCARCINOME SUPERFICIEL
Ladnocarcinome superficiel de lestomac se dfinit comme un cancer ne dpassant pas la sousmuqueuse. Il se manifeste souvent sous une forme pseudo-ulcreuse avec, en endoscopie, laspect dulcres superficiels plus ou moins tendus. Il peut tre aussi polypode, surlev, plan ou dprim. Le pronostic aprs le traitement chirurgical des formes superficielles est bon avec une survie 5 ans suprieure 90 %.

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B - LINITE GASTRIQUE
Il sagit dun adnocarcinome peu diffrenci, constitu le plus souvent de cellules indpendantes (dites en bague chaton ) envahissant les diffrentes couches de la paroi sans les dtruire, associes un stroma fibreux. Elle reprsente 10 % des cancers gastriques et survient chez des sujets plus jeunes avec une prdominance fminine. Cliniquement, la linite se rvle souvent par une altration importante de ltat gnral avec amaigrissement, parfois des signes docclusion haute. lendoscopie, il existe des gros plis rigides sans aspect tumoral. Linsufflation complte de lestomac nest pas obtenue. Les biopsies sont souvent ngatives compte tenu du respect frquent de la muqueuse. Le diagnostic peut tre facilit par : le TOGD : aspect fig et rtrci de lestomac ; lcho-endoscopie : paississement de la paroi gastrique prdominante au niveau de la sousmuqueuse. Lextension tumorale est essentiellement lymphatique et pritonale. Lexrse chirurgicale est rarement curative et ce type de cancer est trs peu chimiosensible. Le pronostic est gnralement mauvais.

C - LYMPHOMES GASTRIQUES PRIMITIFS


Les lymphomes gastriques reprsentent 3 % des tumeurs gastriques, mais sont les plus frquents des lymphomes non hodgkiniens non ganglionnaires. Ils peuvent tre de 2 types : lymphomes gastriques du Mucosa Associated Lymphoid Tissue ( Mucosa Associated Lymphoid Tissue) petites cellules de bas grade de malignit et lymphomes grandes cellules de haut grade de malignit. Les lymphomes gastriques de type MALT sont souvent peu symptomatiques et sans signe biologique spcifique. Le diagnostic repose sur lendoscopie (lsions pseudo- inflammatoires ou tumorales) avec biopsies multiples. Ce lymphome est li linfection chronique H. pylori, avec une volution trs lente. Le traitement des formes localises repose sur lradication de H. pylori qui permet la rgression du lymphome dans 70 % des cas. Les lymphomes gastriques grandes cellules sont plus rares. Ils se prsentent sous la forme dune tumeur plus volumineuse et ulcre. Le traitement repose sur la polychimiothrapie.

D - TUMEURS STROMALES GASTRO-INTESTINALES (GIST)


Les tumeurs stromales gastro-intestinales sont des tumeurs msenchymateuses rares se dveloppant dans les 2 tiers des cas aux dpens de la couche musculeuse de lestomac. Elles sont caractrises par lexpression positive en immunohistochimie dun rcepteur transmembranaire c-kit. Elles sont souvent asymptomatiques de dcouverte fortuite. Les circonstances de dcouverte possibles sont une hmorragie digestive, une masse palpable ou une perforation. Le diagnostic repose sur lendoscopie et lcho-endoscopie qui mettent en vidence une masse ronde sous-muqueuse, parfois ulcre, avec dveloppement exogastrique frquent. Le traitement de base des tumeurs stromales est lexrse chirurgicale monobloc sans curage ganglionnaire extensif. Pour les tumeurs non rscables et/ou mtastatiques, un traitement par limatinib (Glivec) est indiqu (inhibiteur enzymatique de lactivit du rcepteur c-kit).

E. TUMEURS ENDOCRINES
Les tumeurs endocrines gastriques surviennent dans la majorit des cas sur un terrain de gastrite atrophique fundique auto-immune (maladie de Biermer). Elles sont alors multiples, de petite taille, dvolution lente et mtastasent exceptionnellement. Il existe aussi des tumeurs endocrines sporadiques, notamment des carcinomes peu diffrencis de mauvais pronostic.

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