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PATHOLOGIE DE L'HEMOSTASE
Pr T. Lecompte Questions ECN n 339 330 335
. Troubles de lhmostase et de la coagulation (339) - Thrombopnies (330) - Purpuras (335)
PLAN
Syndromes hmorragiques Pathologies de lhmostase primaire pathologies plaquettaires Pathologies constitutionnelles hmorragipares de la coagulation et du facteur Willebrand (hmostase primaire) Une pathologie acquise trs particulire et complexe : la coagulation intravasculaire dissmine (CIVD) Interprtation des allongements des temps de coagulation - Orientation diagnostique Grandes orientations face une thrombopnie
Les principaux objectifs pdagogiques prcis sont indiqus au fur et mesure dans ce texte synthtique. Pour vrifier les libells prcis des objectifs, se reporter au site de la Socit Franaise dHmatologie : wwww.sfh.hematologie.net. (rubrique Informations Professionnelles / Enseignement). Se reporter galement au cours de physiologie de P2 et aux cours de smiologie de D1. Des lments complmentaires de rponse doivent tre recherchs dans la documentation pertinente. RAPPEL ( propos de l'intitul de la question 339) : La coagulation est un sous-ensemble de l'hmostase ; ce dernier terme dsigne l'ensemble des processus impliqus dans la protection contre le saignement. Place de la biologie : Bien que la biologie doive toujours tre seconde par rapport la clinique, en ralit l'approche est intrique avec possibilit de plusieurs allers retours entre l'une et l'autre. Aucun diagnostic et traitement en hmostase ne se conoit sans biologie, l'exception de certaines CIVD suraigus. Le temps minimal de mise disposition d'un rsultat biologique compter de la rception du/des tube(s) au laboratoire : pour l'hmogramme, il est de l'ordre de 15 minutes, pour les paramtres biologiques courants relatifs la coagulation (tests raliss avec du plasma obtenu aprs centrifugation d'un sang total anticoagul avec du citrate sang recueilli dans des tubes bouchon bleu), il est d'au moins 30 minutes.
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Cette phase importante de la dmarche manque cependant de spcificit et parfois de sensibilit. Elle ncessite une bonne exprience clinique. Le syndrome hmorragique peut tre vident et actif, mais, il peut tre plus discret et doit tre prcis par un interrogatoire orient et prcis (notamment antcdents chirurgicaux, gynco-obsttricaux et dentaires). Son importance clinique nimplique pas ncessairement lexistence dun dsordre biologiquement identifiable de lhmostase, toutefois sil en existe un, alors il y a souvent un bon accord entre la gravit clinique et limportance juge biologiquement du dsordre (voir par ex. diffrentes classes de gravit de lhmophilie). Lexprience montre quune objectivit totale lors de lanamnse est difficile : le patient qui saigne est anxieux et exagrera en gnral limportance des petites hmorragies post-traumatiques du pass et il donnera souvent limpression que la diathse hmorragique a un caractre permanent. Cest pour cette raison que des donnes plus objectives et mieux contrlables telles que le nombre et la dure des hospitalisations pour hmorragies, ainsi que le nombre de transfusions ont une valeur informative plus grande. Il est galement important de connatre le moment o le patient (ou ses parents) a (ou ont) consult pour la premire fois un mdecin pour une tendance aux hmorragies. J. Vermylen et M. Verstraete Lhmostase 1981 J.B. Baillre. Notion danmie ? de carence martiale ? de supplmentation en fer ? Si dans lenfance, une amygdalectomie, adnodectomie, extraction dentaire se sont droules sans incident, une diathse hmorragipare constitutionnelle majeure peut tre exclue. Linterrogatoire comporte galement la recherche d'antcdents familiaux - arbre gnalogique - avec au moins les apparents du premier degr, au mieux interroger directement les parents, ascendants directs.
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Au terme de cet interrogatoire, il faut tenter dapporter des lments de rponse aux questions suivantes : existe-t-il une tendance rellement anormale au saignement ? si oui, le dsordre concerne plutt quel sous-ensemble de lhmostase ? et enfin, ce dsordre est-il constitutionnel (gntique, hrditaire) ou acquis ?
Schmatiquement, sont des arguments en faveur du premier, le jeune ge du dbut des signes et les antcdents familiaux ; en faveur du second, lapparition des signes aprs des annes de vie normale et lexistence dune pathologie connue ou demble manifeste pouvant rgulirement saccompagner danomalies de lhmostase (par ex. pathologie hpatique). Examen clinique : essentiellement cutan (recherche dun purpura) et buccal + tout autre lment contextuel (en plus du syndrome hmorragique) Dans le cas des pathologies constitutionnelles, la rgle est la suivante : une seule anomalie, dun seul gne, donc dficit dune protine, donc perturbation dune seule fonction dun seul secteur. Latteinte de plusieurs secteurs est videmment frquente au cours des pathologies acquises. Il est important, lorsque les investigations biologiques ont t menes jusqu une conclusion, de bien vrifier que les constatations et le diagnostic (biologique) propos rendent vraiment compte des manifestations cliniques.
Les thrombopathies sont des troubles fonctionnels plaquettaires (numration plaquettaire normale, sauf exception vide infra ). Les thrombopathies acquises sont les plus frquentes ; mdicamenteuses (mais est-ce que la simple prise daspirine explique le tableau ?) ; hmatologiques (syndromes myloprolifratifs et mylodysplaiques). Les thrombopathies constitutionnelles sont rares exceptionnelles : diagnostic par quipe spcialise (il existe un centre de rfrence et des centres de comptences en France). Une association thrombopnie thrombopathie ou avec un autre dsordre de lhmostase est possible, exemples : maladie de Bernard-Soulier (exceptionnelle thrombopathie constitutionnelle) avec anomalie de la fonction adhrence au sous-endothlium dpendante du facteur (von) Willebrand), une forme particulire (variante qualitative) de maladie de Willebrand, mais, surtout par frquence au cours des mylodysplasies (ce qui fait que le risque hmorragique ne peut tre apprci par la seule numration plaquettaire).
Les purpuras vasculaires constituent une catgorie part : le saignement dans le derme superficiel est li une atteinte paritale gnralise mais pas ncessairement homogne.
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Dans les cas les plus simples, il nexiste pas de thrombopnie et les tests usuels dexploration biologique de lhmostase sont normaux. Ces purpuras ont des prsentations cliniques et des causes trs diverses. La smiologie cutane (et ventuellement systmique) et le contexte sont souvent vocateurs : voir dermatologie, mdecine interne, pdiatrie. Quelques exemples : corticothrapie, purpura senilis, purpura fulminans mningo-coccmique (mais souvent aussi thrombopnie voire CIVD), purpura rhumatode et autres purpuras avec vascularite par ex. angite ncrosante, cryoglobulinmies
III HEMOPHILIE ET MALADIE DE (VON) WILLEBRAND (MALADIES HEMORRAGIQUES CONSTITUTIONNELLES NON PLAQUETTAIRES)
Toutes les protines plasmatiques peuvent tre touches (en rgle une seule la fois) par un dficit constitutionnel. Le dficit gntiquement dtermin en facteur (von) Willebrand (maladie de Willebrand) est lanomalie constitutionnelle la plus frquente de lhmostase. Les dficits proccupants en facteur de la coagulation hors hmophilie (facteurs VIII et IX) sont trs rares (latteinte des 2 allles tant ncessaire). Le dficit est le plus souvent quantitatif (dfaut de synthse car allle nul ou silencieux parfois dure de vie raccourcie), mais peut tre quelques fois qualitatif (schmatiquement la protine est prsente dans le sang en concentration normale, ou peu prs, mais elle est anormale peu active, ou inactive : mutation faux sens). Les tests de laboratoire permettent de faire la distinction phnotypique, qui peut avoir une certaine importance clinique (par ex. typiquement pour la maladie de Willebrand). Il en dcoule surtout quen hmostase, le dosage des protines par leur activit est privilgi par rapport un dosage immunologique, purement quantitatif. Rarement le dficit dun seul facteur est acquis, en dehors du F.VII (diminution prfrentielle prcoce en cas de certaines coagulopathies acquises, vide infra ). Type de description pour les facteurs de coagulation : auto-anticorps dirig contre le F.VIII incidence annuelle quelques cas par million dhabitants (mais cest le moins rare) ! Il existe des dficits acquis en facteur Willebrand, qui ne sont pas toujours de mcanisme auto-immun (exemple : associ une gammapathie monoclonale de nature et dtiologie quelconque dont mylome). OBJECTIF : modes de transmission gntique principes du diagnostic biologique htrognit, notamment du risque hmorragique principes de la prise en charge thrapeutique ; rle des centres rgionaux des traitements des hmophiles (et autres sujets avec maladies hmorragipares) connatre les gestes et les traitements courants viter chez un hmophile - et un sujet avec dficit en facteur Willebrand
A MALADIE DE WILLEBRAND
= pathologie de lhmostase primaire de transmission AD mais il existe aussi diminution du facteur VIII (donc anomalie associe de la coagulation : allongement isol du TC+A - avec Quick normal - possible mais non obligatoire, car le dficit en facteur VIII peut tre trs modr+++). Dficits (hrditaires) assez frquents, mais pas toujours symptomatiques. (Rappel : dficits acquis possibles, mais plus beaucoup plus rares). Cf documentation usuelle
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Dans la forme quantitative habituelle (dite type I), le dficit est plus ou moins marque (de 10 30%). Il existe une forme quantitative exceptionnelle avec dficit complet (dite type III). Les formes qualitatives (dites type II) sont classes selon le phnotype et le gnotype.
B HEMOPHILIE
la moins rare des pathologies constitutionnelles de la coagulation avec une expression clinique vocatrice et un diagnostic biologique en gnral facile ; transmission rcessive lie lX. Les facteurs concerns, les facteurs VIII et IX, sont les lments protiques du complexe tenase (ten in English = dix F.X) de la voie intrinsque. Ce complexe tenase est lactivateur principal (quantitativement) du F.X, in vivo (en prsence de faibles concentrations en facteur tissulaire). Le facteur tissulaire est ainsi lactivateur de la coagulation principal voire exclusif in vivo dans des conditions physiologiques. Lactivation du F.IX est assure par le VIIa complex au facteur tissulaire via la boucle de Josso ; et celle du F.VIII, qui est un cofacteur, par la thrombine qui contribue ainsi lamplification de sa propre gnration. Dans le temps de Quick le facteur tissulaire est apport au milieu ractionnel en trs grande quantit, supra-physiologique. Cf schma de la coagulation D2. Il existe deux types (avec leur traitement de compensation propre) : hmophilie A : dficit en facteur VIII (cofacteur) hmophilie B : dficit en facteur IX (proenzyme dont la synthse est dpendante de la vitamine K)
Lhmophilie A est nettement plus frquente que la B. Les hmophilies ont en commun : la prsentation clinique (notamment les hmarthroses) ; la gntique : rcessive lie au chromosome X (mais les anomalies des gnes sont variables ; ltude de lADN est possible - par exemple inversion de lintron 22 du gne du facteur VIII allle silencieux) ; la prsentation biologique : TC+A long, Quick normal ; cest--dire isol du TC+A.
Diagnostic : voir isol du TC+A. La gravit est variable bien corrle la concentration du facteur dficitaire qui est fonction de lanomalie du gne (donc identique au sein dune mme famille). Parfois la concentration est indtectable, et lanomalie gnique peut prdire un dfaut complet de synthse par ex. inversion de lintron 22 du gne du FVIII, vide supra. Les modalits thrapeutiques diffrent +++ selon que A ou B, et selon la gravit. Etude gnomique possible donc conseil gntique, diagnostic in utero Les mutations de novo sont frquentes. Voir aussi documentation de base.
IV UNE PATHOLOGIE ACQUISE TRES PARTICULIERE ET COMPLEXE (ET GRAVE) : LA COAGULATION INTRA-VASCULAIRE DISSEMINEE CIVD
= DIMINUTION ACQUISE DE LA CONCENTRATION DU FIBRINOGENE (TYPIQUEMENT HYPOFIBRINOGENEMIE NETTE) EN RAPPORT AVEC UNE CONSOMMATION EXAGEREE
La CIVD rsulte dune activation gnralise et incontrle de la coagulation, avec thrombine circulante (au lieu de rester localise, lendroit de la brche vasculaire). La fibrino(gno)lyse dite primitive (activation gnralise du plasminogne en plasmine) est un diagnostic diffrentiel thorique - ladministration de streptokinase (agent thrombolytique utilis par ex. de moins en moins en France - la phase aigu de linfarctus du myocarde) ralise un tableau pur de fibrinognolyse, mais elle est thrapeutique, exogne.
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OBJECTIF : savoir prescrire et interprter les examens biologiques utiles au diagnostic dun syndrome hmorragique avec diminution de la concentration en fibrinogne contextes / causes : trs divers, contextes souvent vocateurs Quelques exemples : LAM3 ; cancer de la prostate ; CIVD obsttricales et infectieuses examens biologiques de premire ligne (de prescription urgente, disponibles rapidement et 24h/24) numration plaquettaire (dans le cadre dun hmogramme) fibrinogne (diminution parfois masque par le contexte : grossesse, inflammation due linfection) Quick et TC+A (allongs tous les 2 du fait mme de la fibrinognopnie, et aussi de la consommation - prsente des degrs trs variables - de certains autres facteurs de la coagulation) NB : fibrinognopnie et hypofibrinognmie sont des termes synonymes monomres de fibrine / complexes solubles (ancien test lthanol) (interprtation selon biochimie hmostase - ne pas confondre avec D-dimres) produits de dgradation de la fibrine contenant des dimres de nodules D, ou D-dimres (souvent trs levs, qui est le test complmentaire le plus souvent utilis, mais il nest pas spcifique) en cas dinsuffisance hpatique (quand elle est trs grave) de nature constitutionnelle (trs rares)
Le plus souvent TT et fibrinogne sont mesurs en complment, si lun au moins des temps de coagulation est long au-del du seuil dcisionnel indiqu sur le compte rendu du laboratoire (en gnral rapport temps malade / temps tmoin > 1,2 ce qui pour le temps de Quick correspond une activit taux de prothrombine < 70%), avant de raliser les tests complmentaires. Le raisonnement repose sur la double analyse suivante : le schma en Y de la coagulation (telle quelle survient in vitro) ; le contexte clinique.
L ambiance est trs variable : de la grande urgence (type CIVD suraigu obsttricale, o il faut agir sans biologie) aux pathologies chroniques daggravation trs progressive, voire bnignes et mme parfois rapidement rversibles (avec lattnuation voire la disparition de la cause). OBJECTIF : Principales tiologies dun allongement du temps de Quick et examens supplmentaires utiles au diagnostic OBJECTIF : Savoir tablir le diagnostic diffrentiel entre une hypovitaminose K et une insuffisance hpato-cellulaire (avec les causes dune hypovitaminose K et les critres (tests de coagulation) de gravit dune insuffisance hpato-cellulaire) OBJECTIF : Principales tiologies dun allongement isol du TC+A et examens raliser Voir documentation usuelle Les allongements du temps de Quick (diminution de lactivit en pourcentage : < 70%) sont dans la trs grande majorit des cas dus une pathologie acquise, souvent facilement voque selon le contexte :
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o o o o
La diminution du F.VII (dont la dure de vie est brve) est prcoce et donc prfrentielle en cas dinsuffisance hpato-cellulaire et de trouble du mtabolisme de la vitamine K Connatre les principes du diagnostic dun anticoagulant circulant (ACC) : l'preuve du mlange M+T Connatre les principes du diagnostic dun ACC d des anticorps anti-phospholipides et signification clinique : voir thrombophilie) Connatre les recours lgitimes la mesure des facteurs de la coagulation, ceux du complexe prothrombinique (tous les facteurs intervenant dans le Quick sauf le fibrinogne voie extrinsque), et ceux spcifiques de la voie intrinsque.
Voir aussi hmophilie (et Willebrand parfois !). ++++++ Quels sont les dficits constitutionnels hmorragipares et ceux qui ne le sont pas ? ++++++++ Dans quels cas un du TC+A nest pas hmorragipare ? ++++++++
OBJECTIF: Exposer les anomalies des tests biologiques courants dexploration de la coagulation qui sont imputables la seule thrombopnie AUCUNE
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* Quick , TC+A, TT, fibrinogne, facteurs ne sont pas influencs par les plaquettes (savoir expliquer pourquoi : raliss avec le plasma du malade sans ses plaquettes). Leur ralisation est cependant trs importante dans ce contexte car elle permet la recherche dune coagulopathie associe, qui peut tre : par dilution (hmorragies aigus), par consommation (CIVD), par insuffisance hpatocellulaire (hpatopathie avec hypertension portale et splnomgalie donc hypersplnisme) ; et galement la recherche dun ACC dit de type lupique ou anticorps antiphospholipides (syndrome dit des antiphospholipides ). Parmi les examens biologiques inscrits la nomenclature des actes de biologie mdicale, seul le TS (dont la ralisation dans ce contexte est rarement utile test au demeurant de moins en moins ralis vide supra) peut tre allong en cas de thrombopnie (surtout si elle est marque, < 50 G/L). Fragilit capillaire : historique (mais ruption ptchiale sous le garrot pour prlvement : oui !) OBJECTIF : Enoncer les principaux mcanismes central Rappel : souvent pancytopnie, mais pas toujours priphrique rpartition / dilution raccourcissement de la dure de vie par consommation proprement dite par destruction (= immunologique)
OBJECTIF : noncer lintrt du mylogramme Si un mcanisme central est voqu, faire une investigation mdullaire morphologique (cytologique) ; le plus souvent mylogramme (ponction sternale sauf cas particuliers : sternotomie pour chirurgie cardiaque ; irradiation par ex. Kc du sein) Le mylogramme nest jamais contre-indiqu (pour un hypothtique risque hmorragique - linverse des autres ponctions, IM). OBJECTIF : principales tiologies des thrombopnies priphriques
A HYPERSPLENISME
(mcanisme : anomalie de rpartition accumulation dans la pulpe rouge avec ralentissement de la circulation ce niveau) la thrombopnie est rarement infrieure 50 G/L, elle est peu ou pas hmorragipare les plaquettes ne sont pas squestres mais au contraire rapidement en grande partie disponibles en cas de besoin.
Lhypersplnisme est un syndrome d lexistence dune splnomgalie mais il ny a pas de proportionnalit stricte entre lintensit du premier et le volume de la seconde. Laugmentation de volume de la rate entrane ce syndrome surtout lorsquil sagit dune rate vasculaire (dhypertension portale) ou dune rate ractionnelle , ce syndrome est beucoup plus rare au cours des splnomgalies malignes. Ce syndrome est constitu de 2 lments principaux : outre la thrombopnie (modre), une neutropnie (modre elle aussi, rarement < 1,000 G/L due essentiellement la margination dans le compartiment splnique neutrophiles eux aussi mobilisables). Lanmie dhypersplnisme est au contraire beaucoup plus rare, le plus souvent en fait, il sagit dune pseudo-anmie par dilution (augmentation du volume plasmatique par de la scrtion daldostrone ?). Il peut y avoir une note dhyper-hmolyse et les rticulocytes peuvent tre modrment augments). Dans la maladie de Waldenstrm avec splnomgalie, la dilution est accentue par la macroglobulinmie (lIgM monoclonale srique).
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Il ny a en gnral aucune thrapeutique envisager dans ce syndrome car il est le plus souvent bien tolr. La splnectomie vise purement thrapeutique est exceptionnellement envisage.
C CONSOMMATIONS
surfaces trangres (par ex. chirurgie cardiaque avec CEC ; contre-pulsion par ballon intra-aortique ; hmofiltration) anmie (hyper) hmolytique mcanique avec schizocytes (examen microscopique dun frottis de sang color) => microangiopathies thrombotiques (SHU, PTT) CIVD (QS)
D INFECTIEUSES
de mcanisme priphrique le plus souvent, mais pas toujours dans le contexte dune CIVD (ex typique : paludisme, sans CIVD) ne pas oublier HIV parfois centrale (par ex. syndrome dactivation macrophagique)
F ETIOLOGIES
clairement de mcanisme priphrique, immunologique, en dehors des mdicaments a) allo -immunisation (systmes spcifiques plaquettaires) thrombopnie no-natale post-transfusionnelle (PSL cellulaires)
preuve biologique possible (mise en vidence de lincompatibilit, et des allo-Ac) b). auto -Ac dont la preuve biologique directe est difficile apporter (pas dquivalent vrai du Coombs - rythrocytaire)
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dans le cadre dune maladie dysimmunitaire (lupus ; syndrome dit des APL)
et/ou pathologie des lymphocytes (LLC) thrombopnie isole : PTI schmatiquement de lenfant, plutt aigu, post virose banale PTI chronique, surtout chez ladulte, vraiment auto-immun
OBJECTIF : conduite diagnostique Lambiance est trs variable : de la grande urgence (type CIVD suraigu obsttricale, o il faut agir sans biologie ou encore thrombopnie isole trs marque chez une femme de 25 ans, manifestement de mcanisme priphrique type PTI, avec syndrome hmorragique cutano-muqueux profus) aux pathologies chroniques daggravation trs progressive, voire bnignes et mme parfois rapidement rversibles (avec lattnuation voire la disparition de la cause). Les lements fondamentaux sur lesquels reposent la dmarche sont de 4 ordres (seulement !) : a) le contexte clinique +++ ge (sexe) syndrome infectieux ; chirurgie ; grossesse ; transfusion rcente mdicaments chronologie volution de la numration plaquettaire numrations antrieures lments vocateurs dune CIVD organomgalie / splnomgalie volution sous surveillance, aprs le premier examen par un hmatologiste expriment si pas de piste diagnostique claire Ne pas oublier la recherche dantcdents familiaux il existe de rares formes familiales, hrditaires, sinscrivant ou non dans des syndromes (autres signes prsents), qui sont dcouvertes parfois tardivement dans la vie. b) lanalyse attentive de lhmogramme +++ avec reprise ventuelle de lexamen au microscope cliniques (qui est ncessaire pour lminer une fausse thrombopnie par agglutination artfactuelle rappel) par un cytologiste expriment et disposant de renseignements : autres lignes, anomalies morphologiques plaquettaires Latteinte de plusieurs lignes (neutropnie, anmie - argnrative) suggre fortement un mcanisme central, a fortiori sil y a des cellules anormales circulantes type blastes. Mais un mcanisme priphrique est possible en cas de bi- voire pan- cytopnie (par ex. hypersplnisme, microangiopathie thrombotique) c) quelques tests de coagulation dorientation (CIVD, ACC type APL) d) ltude de la moelle qui est faire si mcanisme central voqu, donc si une pathologie mdullaire parat possible (donc pas ncessaire si manifestement priphrique, par. ex TIH, MAT) Parfois le diagnostic nest obtenu quau terme dune volution sous surveillance, par ex. thrombopnie isole de dcouverte fortuite chez un sujet g comme premier signe dune mylodysplasie.
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OBJECTIF : Connatre les gestes viter en cas de thrombopnie Vis--vis du risque hmorragique (des rfrentiels franais existent pour ponction biopsie hpatique, endoscopies digestives, chirurgie). Rappel : mylogramme jamais interdit pour cette raison.
Ne pas oublier la prise intermittente de mdicaments perturbant le fonctionnement plaquettaire, les anomalies vasculaires type angiodysplasies digestives, tlangiectasies dune maladie de Rendu-Osler et linfluence ngative dun hmatocrite bas (< 30%) sur lhmostase primaire.
(*) tous de relle utilit pratique, lexception des suivants : TS recherche dauto-anticorps anti-plaquettes
REFERENCES CONSEILLEES :
. abrg Masson . site de la Socit Franaise dHmatologie : http://sfh.hematologie.net/fr/pages/rub-infopro-enseign.html . site facult Confrence de T. Lecompte sur lhmogramme D1 et les 2 schmas du cours de P2
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SPLENOMEGALIE
Pr P. Feugier Question ECN n 332
Argumenter les principales hypothses diagnostiques et justifier les examens complmentaires pertinents
I - RAPPEL SEMIOLOGIQUE
Situe dans la partie externe de la coupole diaphragmatique gauche, la rate normale est entirement masque par le rebord costal, en avant et latralement, et chappe ainsi toute palpation externe. TOUTE RATE PALPABLE EST DONC CONSIDEREE COMME ETANT UNE SPLENOMEGALIE. Le diagnostic clinique est habituellement suffisant (ncessit d'une technique impeccable : examen du malade en dcubitus latral droit, ou en dcubitus dorsal avec le poing serr sous le flanc gauche, le patient effectuant de profondes inspirations. En cas de doute, s'aider d'un clich d'abdomen sans prparation, d'une chographie ou mieux d'un scanner qui, outre la taille, apportera ventuellement des renseignements prcieux quant la structure du parenchyme de l'organe (infarctus, kystes, nodules). La constatation d'une splnomgalie amne une double dmarche : apprciation du retentissement de la splnomgalie, mais surtout recherche d'une tiologie.
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C'est le cas de la majorit des RATES INFECTIEUSES (septicmies, typhodes, Osler, mononuclose) et PARASITAIRES (paludisme, Kala-Azar, trypanosomiases, bilharzioses, chinococcose). Beaucoup plus difficiles sont les diagnostics, rares aujourd'hui, de tuberculose et de syphilis splniques. La splnomgalie de l'HYPERTENSION PORTALE est galement facile lorsque le tableau clinique est caractristique reconnatre et si l'on a la notion d'une hpatopathie prexistante (essentiellement cirrhose alcoolique en France). L'authenticit de la maladie de Banti "msenchymopathie fibroblastique splno-hpatique prcession splnique" (sic!) est controverse depuis plus de 80 ans et reste un diagnostic d'limination, de mme que celle des splnomgalies "mditerranennes". La ponction biopsie hpatique (au besoin par voie transjugulaire en cas de troubles frquents de l'hmostase) permet de prciser la nature de l'hpatopathie responsable. Les SPLENOMEGALIES "HEMATOLOGIQUES" ne posent gure de problme non plus, le diagnostic tant simplement assur par la numration formule sanguine et plaquettaire et ventuellement le mylogramme. C'est le cas des SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS (leucmie mylode chronique, maladie de Vaquez, thrombocytmie essentielle, splnomgalie mylode) o la rate, toutefois norme, constitue pendant longtemps la seule anomalie clinique. Au cours des SYNDROMES LYMPHOPROLIFERATIFS, la rate est isole, comme dans la leucmie tricholeucocytes ou associe des adnopathies : leucmie lymphode chronique, maladie de Waldenstrm (les lymphomes splniques sont envisags au chapitre des rates tumorales). Les ANEMIES HEMOLYTIQUES sont aisment reconnues sur l'association la splnomgalie d'un ictre et d'une pleur anmique et biologiquement sur l'existence d'une anmie rgnrative avec excs de bilirubine libre. L'tude des constituants de l'hmatie, la recherche de toxiques divers, d'auto-anticorps anti rythrocytaires, ventuellement l'tude de la dure de vie des hmaties au Cr 51, en iso et en allo transfusion, permettent de distinguer les hmolyses d'origine globulaire (Minkowski Chauffard, enzymopathies, hmoglobinopathie) des hmolyses extra corpusculaires (auto-immunes, mdicamenteuses, toxiques). Dans le purpura thrombopnique idiopathique, par contre, la splnomgalie n'est pas constante (moins d'un quart des cas).
Les RATES TUMORALES posent des problmes de difficult variable selon qu'elles sont isoles ou non. En cas d'adnopathies superficielles, la biopsie d'un ganglion permettra le diagnostic : MALADIE DE B.B.S., LYMPHOME MALIN, hodgkinien ou non. En leur absence, la splnectomie sera indique (voir paragraphe 7). Exceptionnels sont les sarcomes primitifs de la rate et les mtastases splniques. Une splnomgalie peut faire partie du tableau clinique de nombreuses MALADIES DE SYSTEME (exemple : maladie lupique). De volume gnralement modeste, la splnomgalie peut parfois tre l'origine d'un hypersplnisme, en particulier au cours de la polyarthrite rhumatode (neutropnie parfois svre du syndrome de Felty). Les MALADIES DE SURCHARGE (Gaucher, Niemann-Pick, Tangier, amylose) sont toutes susceptibles de comporter une splnomgalie, mais, en raison de leur raret, constitue un diagnostic d'limination. Il est possible qu'en dpit d'une enqute tiologique rigoureuse, la nature d'une splnomgalie ne puisse tre dtermine avec certitude. Dans ces conditions, et si l'tat gnral et l'ge du patient l'autorisent, il ne faudra pas hsiter poser une indication de splnectomie, seul geste susceptible de permettre une tude anatomo-pathologique (on ne fait pas de ponction biopsie splnique ++ et on ne fait qu'avec rticence des cytoponctions). Dans plus de la moiti des cas, l'histologie de ces rates "nues" sera celle d'un lymphome malin.
NB : En cas de splnectomie, quelle qu'en soit la raison, ne pas oublier la frquence du risque infectieux ultrieur (Overwhelming Post Splenectomy Infection), d'o la ncessit imprative de vacciner pralablement les patients vis--vis du pneumocoque et ultrieurement de traiter immdiatement par antibiothrapie tout pisode infectieux dbutant non expliqu.
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Juin 2004
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Limmense majorit des leucmies aigus lymphoblastiques sont idiopathiques. Importance croissante des leucmies aigus myloprolifratif, chimiothrapies mutagnes). myloblastiques secondaires (syndrome
Bien connatre la diffrence entre les leucmies secondaires aux alkylants, qui ont un dlai de survenue long (5 10 ans), avec des anomalies cytogntiques caractristiques (monosomie 7 5q-), et les leucmies secondaires aux inhibiteurs de la topoisomrase, le dlai de survenue est plus court (1 3 ans) avec, comme anomalie cytogntique caractristique, une anomalie 11q2-3. Le diagnostic repose sur lassociation de signes dinsuffisance mdullaire, de signes de prolifration, et dune altration de ltat gnral. Importance des douleurs osseuses chez lenfant (contre-indication formelle de la corticothrapie sans diagnostic). Le diagnostic est orient par la numration formule, montrant des signes dinsuffisance mdullaire (anmie + thrombopnie), associs des signes de prolifration (hyperleucocytose) avec leucoblastes sanguins. Le mylogramme permet le diagnostic de la leucmie aigu, de son type (lymphoblastique ou myloblastique) et de son sous-type cytologique, aid par lhistochimie. Il permet par ailleurs la ralisation dtudes cytogntiques qui ont une importance pronostique et diagnostique majeure (extrme gravit de la t(9;22)) dans les LAL. Ltude des transcrits (par ex : brc abl dans la LAL avec chromosome Philadelphie) complte ltude cytogntique et permet de suivre la maladie rsiduelle avec une sensibilit suprieure. Leucmie aigu lymphoblastique plus frquente chez lenfant que chez ladulte. Meilleur pronostic chez lenfant que chez ladulte (75 % de gurison contre 35-40 %). Importance des groupes pronostiques bass sur lge, le nombre de globules blancs et limmunophnotype et sur la cytogntique. Importance dmontre rcemment de la chimiosensibilit (rapidit de mise en rmission complte). Leucmie aigu lymphoblastique Traitement : Il sagit de chimiothrapies squentielles avec association de nombreuses drogues avec 3 phases (induction, consolidation, entretien) dune dure en moyenne de 2 ans. Leucmie aigu myloblastique : Plus frquente chez ladulte que chez lenfant. Frquence chez le sujet g. Pronostic : dpend de la forme cytologique et des anomalies cytogntiques (bon pronostic LAM 2 avec t(8;21), LAM 3 avec t(15;17), LAM 4 osinophile avec inv du 16) (mauvais pronostic LAM M5 M6 M7, LAM secondaire). Traitement : adapt lge et la forme cytologique (acide tout-trans-rtinoque dans les LAM 3). 2 phases : induction agressive , consolidation courte (2-3 mois). Amlioration des rsultats chez les sujets gs (+ de 60 ans). Indication des allogreffes gno-identiques dans les formes haut risque en 1re rmission complte chez les sujets de moins de 60 ans. RESULTATS : - enfants : 40 50 % de gurison - adultes moins de 60 ans : 30 40 % - plus de 60 ans : moins de 20 %
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DEFINITION: Moins de 100 polyneutros avec respect des autres lignes, en dehors de toute chimiothrapie.
MECANISME : - soit immuno-allergique avec dbut brutal, dose-indpendant, trs rare (ex : aminopyrine, pnicilline, anti-thyrodiens de synthse), - soit toxicit directe sur les cellules souches granuleuses, progressif, dose-dpendant, frquent (ex : Tgrtol, Dpakine), - soit par atteinte du micro-environnement mdullaire, progressif, frquence intermdiaire (ex : Lopril).
Drogues en cause par ordre de frquence : Anti-thyrodiens de synthse, Macrolides, Procainamide, Fiboran). CLINIQUE: - Forme immunologique : dbut brutal, syndrome fbrile svre + infection (pneumonie). - Forme toxique : dbut progressif, syndrome fbrile rare, diagnostic par NF systmatique.
Evolution : gurison dans 90 100 % des cas (importance de la rapidit du diagnostic et de la prise en charge).
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STRUCTURE DE L'HEMOGLOBINE
Pr P. Feugier Question ECN n 297 Orientations diagnostiques devant une anmie
Argumenter les principales hypothses diagnostiques et justifier les examens complmentaires pertinents Argumenter l'attitude thrapeutique dans les anmies carentielles et planifier leur suivi
I L'HEME
Union d'un atome de Fe et d'un cycle ttrapyrrolique (Protoporphyrine IX)
2
II LA GLOBINE
Plusieurs chanes de blobine : Chane : Chane non : Chane : Structure secondaire en hlice Structure tertiaire globulaire 146 acides amins 141 acides amins
III L'HEMOGLOBINE
- Ttramre - Chaque molcule fixe 4 molcules d'O2 sur le Fe - Le 2-3 diphosphoglycrate rgle l'affinit de l'hmoglobine pour l'O2
Fvrier 2009
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I TRANSMISSION
AD pntrance variable (75 %) Sporadique (25 %)
II PHYSIOPATHOLOGIE
Anomalie protique membranaire - ankyrine (30-45 % + spectrine) - spectrine (30%) gnes ANK1 SPTB - bande 3 (20 %)
Mutations
Anomalie de structure
ATPase
Flux
NA + intracellulaire
Microsphrocytose irrversible
Phagocytes splno-hpatiques
Fvrier 2009
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III CLINIQUE
Frquence : 1 3 / 5000 (Europe) Naissance adulte
60 70 % des cas phase svre nonatale (0-9 mois) puis amlioration spontane (80 % des cas) Evolution trs variable - asymptomatique - pousses paroxystiques avec ictre +/- splnomgalie +/- transfusion - crises rythroblastiques (Parvovirus B19) - lithiase biliaire - retard de croissance
IV DIAGNOSTIC
Microsphrocytose (90 %) non spcifique (A hmolytiques immunologiques (transitoires)) Surface membranaire GR en gradient osmotique (Ektacytomtrie ) = constant (N ns) fragilit GR en gradient osmotique (rsistance osmotique globulaire) = insconstant (25 % N ns) Constantes globulaires (charge globulaire Hb) % cellules hyperdenses CCHM (> 3,35 g / dl) ethb (> 3,4 g / dl) Etude des protines de membranes Squestration splnique (Cr 51)
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V TRAITEMENT
Moyens
Risques Infections (AC antipolysaccharidiques) - germes Pnicilline-rsistant - compliance au traitement Athrosclrose ! HTAP !
Splnectomie partielle
hmolyse - maintien phagocytose
> 5 ans
- Formes symptomatiques
Gurison constante
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HEMOGLOBINOPATHIES
Pr P. Feugier Question ECN n 297 Orientations diagnostiques devant une anmie
Argumenter les principales hypothses diagnostiques et justifier les examens complmentaires pertinents Argumenter l'attitude thrapeutique dans les anmies carentielles et planifier leur suivi
MALADIES GENETIQUES
Transmission autosomique rcessive Les homozygotes sont malades Les htrozygotes sont le plus souvent sains
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LES THALASSEMIES
Hb A = 2 2 Soit 2 chanes de globine et 2 chanes de globine Dfaut de synthse chaine thalassmie Dfaut de synthse chaine thalassmie
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Hmoglobinose H (3 gnes atteints ) - clinique de thalassmie intermdiaire le plus souvent - NF : anmie modre - lectrophorse de l'Hb : prsence d'Hb H (4) Hydrops ftalis (4 gnes atteints) - anasarque fto-placentaire : dcs in utero ou la naissance - anmie intense, prsence d'Hb Bart's - intrt diagnostic prnatal si couple de parents porteurs chacun d'une thalassmie avec 2 gnes atteints
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TRAITEMENT CONVENTIONNEL
Transfusions (rappel : prlvement sanguin pour bilan tiologique d'une anmie faire avant toute tranfusion) - ds que diagnostic de forme majeure Hb en permanence < 7 g Ou dformations crnio-faciales ou squelettiques - CGR dleucocyts phnotyps aprsRAI (importance GS avec phnotype tendu avant re 1 TS) - Objectif = Hb pr TS 10 g pour correction anmie, prvention dformations osseuses et HSM - toutes les 3 4 semaines - 15 20 ml/kg en HDJ - ne pas dpasser 14-15 g Hb post TS - TS prudente si atteinte cardiaque TS a transform pronostic vital thalassmie majeure. Les enfants ne meurent plus de cette maladie. Mais risque de complications des TS
Surcharge en fer
- foie, rate, glandes endocrines, cur - risque de complications ds la deuxime dcennie - ferritine : mthode la plus simple mme si ce n'est pas la plus prcise d'estimation de la surcharge > 1000 ng / ml : risque important de complications terme - autres mhodes : valuation surcharge sur IRM hpatique et cardiaque
Complications cardiaques - volution vers insuffisance cardiaque congestive - signes cliniques et ECG tardifs : chocardio rgulires Complications endocriniennes - thyrode, parathyrode, diabte - axe gonadotrope (corticotrope, somatotrope) Complications endocriniennes - thyrode, parathyrode, diabte Complications hpatiques - fibrose, cirrhose
Allo-immunisation
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Erythrocytaire - pouvant poser de graves problmes transfusionnels - importance de la prvention Leucoplaquettaire - responsable de syndromes frissons temprature
Transmission virale
- HIV, hpatites (vaccination hpatite B) Chlation du fer - la dfroxamine (DESFERAL), commercialise depuis le milieu des annes soixante, restait jusqu' il y a peu, le traitement de rfrence. - commencer au bout d'environ un an de TS quand ferritine > 1000-1300 ng / ml - n'est efficace que par voie parentrale utlisation des pompes portables adaptes des injections SC domicile 10-12 h / j - posologie adapte l'ge : 30 mg / kg / j 3 ans, puis 50 mg / kg / j, rpartir sur 5 6 j / semaine - supplmentation en vitamine C amliore chlation Chlation du fer par Desferal - voie IV plus efficace. Utilisable le jour de la TS (1g/culot) ou en cures hospitalires de plusieurs jours fortes doses dans certaines indications - objectif chlation : ferritine < 1000 ng / ml coloration peau : bon reflet de la surcharge en fer - l'apparition du Desfera a considrablement modifi l'esprance de vie des thalassmiques qui auparavant dcdaient l'adolescence d'insuffisance cardiaque par hmochromatose. Ils atteignent et dpassent maintenant largement l'ge adulte. - Effets secondaires du Desferal intolrance cutane (voie SC), allergie complications oculaires complications auditives, acouphnes, vertiges, acuit auditive risque infection Yersinia atteinte osseuse si posologie trop importante chez petit enfant
Chlation du fer - chlateur oral : dfriprone (Ferriprox) commercialis deppuis 2000, mais efficacit moindre effets secondaires : arthralgies parfois svres, risque agranulocytose Etait rserv aux cas o Desferal non utilisable (ou non utilis) - depuis 12/2006, nouveau chlateur oral disponible : - (defrasirox) - une prise quotidienne - 20 mg / kg / j adapter ferritine jusqu' 30 mg / kg / j - surveillance fonction rnale (1/semaine, 1 mois, puis 1/mois) et hpatique (1/mois) - surveillance Oph et Orl (1/an) : Idem DESFERAL EXJADE, tolrance - troubles gastro-instestinaux : 26 % - rash cutan : 7 % - ractions dose dpendantes, lgres modres, gnralement transitoires - augmentation de la cratininmie de plus de 33 % : 36 % - dose dpendante transitoire chez 2/3 des patients (dose idem) - augmentation des transaminases : 2 % - Non dose dpendante EXJADE, efficacit - tude 107, phase III, thalassmies majeures - DF (290 patients) / EXJADE (296) - Evaluation surcharge par PBF
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- Efficacit comparable pour posologie > ou = 20 mg / kg / j La splnectomie - pratiquer si apparat un hypersplnisme de la splnomgalie des besoins transfusionnels > 200-220 ml / kg / an parfois leuco-thrombopnie - accompagner d'une prvention vis vis des infections pneumocoque : vaccin, pnicillinothrapie au long cours
LA DREPANOCYTOSE
Sickle cell disease, anmie falciforme Due la prsence d'hmoglobine S, consquence d'une mutation unique sur le gne (chr. 11) Dans certaines circonstances (hypoxie), cette Hb anormale dformation du GR en faucille (drpanocyte). Maladie rhologique Syndromes drpanocytaires majeurs (SDM) - drpanocytose homozygote (S/S) - association S/ thalassmie (S/thal et S/+thal) - association drpanocytose hmoglobinose C (S/C) va polymriser
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- Hb < 7g. thrombocytose - Hb < 7. VGM > 80 Manifestations cliniques de trois ordres : anmiques, vaso-occlusives, infectieuses. Maladie polymorphe Histoire naturelle de la maladie : 4 priodes - Nonatale, asymptomatique (Hb F), importante pour organiser la prvention depuis 1996 en mtropole, dpistage nonatal J3 chez les enfants risque de par leurs origines gographiques - 5 premires annes de vie : risque important de mortalit : anmie aigu, infection grave, crises douloureuses particulires : pieds-main (dactylite ) - Seconde enfance, adolescence : crises douloureuses au 1 plan, accidents occlusifs graves possibles ainsi que lithiase biliaire - Age adulte : diminution des pisodes aigus, complications dgnratives chroniques d'origine ischmique
er
LA DREPANOCYTOSE - DIAGNOSTIC
Repose sur l'lectrophorse de l'Hb - Absence d'Hb A dans les formes S/S, S/thal et S/C - Faible % d'Hb A dans les formes S/+thal - HB A remplace par de l'HB S (test d'Itano) - S'y ajoute part gale de l'Hb C dans les formes S/C - On retrouve de l'Hb F et de l'Hb A2 - L'anmie est variable, rgnrative, normochrome, normo ou microcytaire. On retrouve des drpanocytes? - La bilirubine libre est augmente.
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viter fatigue, variations de temprature, altitude > 1500 m, avions non ou mal pressuriss, sports violentset comptitions administrer antipyrtique si fivre dpister pathologie ORL hypoxmiante - Prvention des anmies aigus prvention secondaire : apprendre aux parents palper la rate augmentation brutale de la rate = hospitalisation en urgence supplmentation en acide folique car besoins accrus en raison de l'hyperactivitmdullaire
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- Accidents vaso-occlusifs - Crises douloureuses osseuses, abdominales, dactylite chez nourrisson, douleurs souvent trs intenses hyperhydratation antalgiques de palier III si ncessaire (EVA) AINS TS ou change TS si persiste, pour % HbS - Crises douloureuses svres itratives traitement au long cours : Hydrea / changes TS - Accidents vaso-occlusifs graves : urgence thrapeutique - AVC 5 10 % des enfants drpanocytaires, ge moyen : 7 ans facteur prdictif : vitesses circulatoires DTC prvention suspicion AVC change transfusionnel en urgence risque rcidive lev allogreffe CSH si donneur dans fratrie ou programme transfusionnel au long cours par HbS < 30 % - Accidents vaso-occlusifs graves - Syndromes thoraciques aigus (cf pneumopathies) survenue d'un STA doit faire discuter ttt prventif au long cours par Hydrea car risque de rcidive lev - Le priapisme sans rapport avec pubert souvent prcd de priapisme intermittent : Effortil risque impuissance secondaire priapisme > 1 h : auto-injection Effortil priapisme > 3 h : change transfusionnel drainage corps caverneux - Thrombose rtinienne : change tranfusionnel - Ncrose papillaire rnale : repos, hydratation
- Lsions "dgnratives" d'origine ischmique Complications de l'anmie hmolytique : lithiase biliaire pigmentaire, ulcres de jambe Complications des transfusions - Rtinopathie Surveillance rgulire par angiographie rtinienne Phocoagulation laser empche volution vers ccit - Complications squelettiques Ostoncrose tte fmorale Traitement par dcharge chez l'enfant Chirurgie conservatrice chez l'adulte
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- Complications cardiaques Cur anmique, CPC, myocardiopathie Insuffisance cardiaque : programme transfusionnel - Insuffisance rnale Nphropatie glomrulaire : cause majeure mortalit adulte Programme transfusionnel Hmodyalise greffe rein - Lithiase biliaire Chirurgie clioscopique froid mme si asymptomatique
- Idal : slectionner le plus tt possible les patients haut risque pour proposer l'allogreffe de CSH avant la survenue de squelles dfinitives prise en compte des facteurs modulateurs et des facteurs de gravit surveillance rgulire par DTC IRM partir de 1 an
- 11 -
CONCLUSION
Ces dernires dcennies, les progrs dans la prise en charge de la thalassmie et de la drpanocytose ont permis d'amliorer considrablement l'esprance de vie deces patients qui atteignent maintenant l'ge adulte. Les familles puis les patients doivent en tre informs pour une insertion sociale de qualit. Les contraintes thrapeutiques lies la thalassmie restent nanmoins lourdes. Les drpanocytaires sont exposs en permanence la survenir d'accident aigus. Actuellement, le seul traitement curatif est l'allogreffe de CSH en cas de donneur HLA identique dans la fratrie. Dans ce cas, ce traitement doit tre propos systmatiquement dans la thalassmie et dans les formes graves de drpanocytose.
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ANEMIES HEMOLYTIQUES
Pr P. Feugier Question ECN n 297 Orientations diagnostiques devant une anmie
Argumenter les principales hypothses diagnostiques et justifier les examens complmentaires pertinents Argumenter l'attitude thrapeutique dans les anmies carentielles et planifier leur suivi
I MECANISME
Raccourcissement de la dure de vie du GR < 120 jours
Hypercatabolisme de l'Hb
Hmolyse intravasculaire
A HEMOLYSE INTRATISSULAIRE
Macrophages (foie rate)
HypercatabolismeHb
Bilirubine libre
B HEMOLYSE INTRAVASCULAIRE
Isole ou associe hmolyse intratissulaire (massive) HB circulatoire fixation haptoglobine Haptoglobine Complexe Hb Haptoglobine Macrophages Haptoglobine Consommation Albumine Mthmalbumine Hb Plasma Urines
Fvrier 2009
-1-
C MECANISMES DES HYPERHEMOLYSES Anomalies constitutionnelles ou acquises Origine extra ou intracorpusculaire 1) Forme anormale
Plasticit Rtention petits vaisseaux (rate)
Acquises Schizocytose
2) Membrane anormale
Surface altre "reconnue" par macrophages Phagocytose GR + AC H immunes Inclusions + GR Corps de Heinz Dficits enzymatiques Plasmodium Intoxications Complment + GR Hmolysine M. Michell
AC non Agglutinants
AC Agglutinants
-2-
3)
Rsistance GR
rate
4)
Mb GR rompue brutalement
Fracture mcanique Agression chimique Agression mcanique
II CLINIQUE
Anmie NN (ou macrocytaire) Rgnrative ( Bilirubine libre +/Haptoglobine LDH / Hbmie / Hburie rticulocytes)
Lithiase vsiculaire "pigmentaire" (A. constitutionnelles) Ulcres de jambes Consquences de l'hmochromatose secondaire Consquences de l'hypoxie chronique Consquences de l'hyperplasie rythroblastique prolonge
Transfusion rcente
Ac mre
B AUTO-IMMUNES
Ac Ag normal GR
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C IMMUNO-ALLERGIQUES
Fixation (Ac + Ag) + GR (substrat passif)
Sulfamides Rifampicine
DIAGNOSTIC
COOMBS Direct + Iso Immune Circonstances Auto Immune Elution de l'AC + (IgG + C)
IMMUNO-ALLERGIE
IV AH AUTO-IMMUNES
A ETIOLOGIES
LLC, LMNH, Waldenstrm LE, sclrodermie Viroses (MNI, CMV) (IgM / IgG anti-I) Mycoplasme (IgM Polyclonale anti-I) Hpatite virale Infections rhino-pharynges virales (enfant) (IgG anti-P + C) Cirrhose Tr ovaire Toxiques (Aldomet, Levodopa, Ponstyl) 50 % idiopathies Maladie chronique des AF (IgM monoclonales anti-I) Auto-immunisation isole(IgG ou IgM ou C ou mixte)
B CLINIQUE
Hmolytique aigu ou chronique Agglutinines froides NF 37C GS difficile (aggl spontane)
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C DIAGNOSTIC
COOMBS Direct + Nature Ac IgG ou IgM +/- C Spcificit (lution) Anti-I/i Anti Rh Anti P
C EVOLUTION TRAITEMENT
AHAI aigu virale ou mycoplasme Gurison spontane +/- corticothrapie Formes chroniques Kc ovaire + mdiaments Gurison aprs cause
Hmopathies malignes Corticothrapie +++ Grave Persistant aprs RC LMNH LCC corticodes mal tolrs Splnectomie
LE Evolution (+ / - Thrombopnie) // LE
+/Hmopathies lymphodes
Waldenstrm
AHAI idiopathiques F aigu Gurison spontane + Cs F chronique (IgF ou mixtes) Pr Idiopathiques Corticodes (1,5 2 mg/Kg/j) prolongs 1 mois + / - Splnectomie + / - I suppresseurs
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ANEMIES FERRIPRIVES
Pr P. Feugier Question ECN n 297 Orientations diagnostiques devant une anmie
Argumenter les principales hypothses diagnostiques et justifier les examens complmentaires pertinents Argumenter l'attitude thrapeutique dans les anmies carentielles et planifier leur suivi
Pays dvelopps 8%
Fvrier 2009
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Enfant
VGM
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APPORTS ALIMENTAIRES
FER NON HEMINIQUE = inorganique (2/3 apports)
FER HEMINIQUE = inorganique (1/3 apports)
. Lgumes verts, crales, produits laitiers . Biodisponibilit < : - 2 15 % absorption - dpend de la nature du repas
. Hb ou myoglobine des produits carns / poissons (Foie +++) . Biodisponibilit > : - 20 40 % absorption
APPORTS ALIMENTAIRES Fer = 15 20 mg/24 h . FACTEURS FAVORISANTS : - Fer h Fer non H - Acides ascorbiques Agents solubilisants le fer (AA, sucres) . FACTEURS INHIBANTS : - Chlateurs - Tannates (caf, th) - Phytates, uf
-3-
-4-
ORL Rnales
Epistaxis rptes (Rendu Osler) Hmaturies Maladie de Berger Hmodialyse Hmosidrose Mnomtrorragies (fibromyomes) rgles abondantes Mnomtrorragies (fibromyomes)
Digestives Hmorragies (+/- Tr hmostase) Hernie hiatale (F > 50 ans) Gastrite Hg (alcool / AINS) Hmorrodes Ulcre gastro-duodnal Recherche de sang dans les selles Gastrectomiss Bilan endoscopique +++ Cancers digestifs (gastrique + colon D) Parasitoses (ankylostome Bilharziose) Diverticule Meckel(enfant) Coureurs de fond Souvent bilan ngatif Traitement d'preuve A rpter Syndrome de Lasthnie de Ferjol
Insuffisances d'apport
Nourrissons (> 6 Besoins 6 mg/j (0,75 mg de fer absorb)
me
trimestre) Pertes de fer importantes Apports au ftus (500 700 mg) Hg dlivrance (200 mg) rserves (4
me
mois) +
absorption
Allaitement (Bilan quilibr) Tous les ges Carence alimentaire globale Rgimes fantaisistes
Malabsorptions
Perversions alimentaires (Pica) Malabsorption du grle (fistules, M Whipple, Crohn, RCH, maladie cliaque) Erreurs alimentaires
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II CLINIQUE
Syndrome anmique Signes de sidropnie Bien tolr Cheveux cassants Ongles aplatis fragiles : kolonychie Lvres sches + fissures Glossite athrophique Atrophie muqueuse gastrique Thromboses veineuses Retard staturo-pondral Infections Retard cognitif
III BIOLOGIE
NF Plaquettes Hb GR +/3) Microcytose (VGM < 80 Valeurs nourrissons ++ Thrombocytose modre Fer srique + CS transferrine Coefficient saturation (< 10 %) Ferritine
Hyperplasie
Hypoplasie
Aplasie IRC
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V DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL Anmies des maladies chroniques (Inflammatoires) (Perturbation du rgime du fer)
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VI TRAITEMENTS
Etiologique Substitutifs Nourrissons 5 10 mg / kg / j) Adultes 150 200 mg/j en 2 prises hors repas (fer mieux absorb dans estomac vide)
Doses
Dure
Restauration des rserves en fer Crise reticulocytaire (J10) Normalisation Hb (J30) Poursuite traitement 2 3 mois Contrle ferritine l'arrt du traitement
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Si chec
1 Observance du traitement ! 2 Cause non traite 3 Erreur diagnostic 4 Association une autre tiologie 5 Malabsorption du fer . Maladie intestinale . Erreurs alimentaires (phophates, phytates, th, lait, ufs, ttracyclines, chlateurs, carence vitamine C)
absorption intestinale (max : 3 4 mg/j) pertes 12 mg/j (peau intestin urines sueur) pertes 15 mg/mois (menstruations = 2 - 3 mg/j)
Autres traitements
Fer injectable 2 mg / Kg injection IV Indications rares (mauvaise compliance, malabsorption, dficit profond, gastrectomie)
Toxicit Choc anaphylactique (rare) Fivre Pigmentation cutane Transfusions : trs rares anmies profondes et mal tolres (sujets gs, polypathologie, I coronariens...)
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- 10 -
I DEFINITION
Diminution du taux dhmoglobine Normales 13 g/dl 12 g/dl 11 g/dl 14 g/dl 11 g/dl 10,5 g/dl M F Sujet g N N Enfants < 7 ans Femme enceinte
Fvrier 2009
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IV CLASSIFICATION
Diagnostic
1. VGM 2. Rticulocytes 3. Dosages
Hmolyse intravasculaire Hbmie / Urie Hmolyse Carence en fer
Rgnratif
120 G/l
Bilirubine libre " LDH + Coombs direct Haptoglobine " Ferritine - Fer srique + CSS
Hommes
2,5 50 97.5 n
Femmes
2,5 50 97.5
4-10 ans 11-14 ans 15-18 ans 19-25 ans 26-35 ans 36-45 ans 46-55 ans 56-65 ans > 65 ans Total TOTAL
60 48 42 44 57 114 74 51 21 511
77,8 78,2 80,4 80,0 80,9 83,4 83,0 84,5 86,1 79,5
82,60 85,30 89,10 88,85 89,9 90,90 92,65 93,20 93,5 89,60
89,9 90,5 93,5 96,7 99,9 98,5 104,1 101,8 99,2 99,5 944
64 69 45 35 47 80 41 39 13 433
78,00 76,60 75,20 75,30 73,10 75,35 86,40 68,50 80,30 76,10
84,0 87,4 88,5 87,60 91,0 91,1 91,3 91,8 91,1 89,1
89,5 98,4 96,8 97,9 99,2 99,2 99,3 102,5 97,2 98,3
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-3-
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ADENOPATHIE SUPERFICIELLE
Pr P. Feugier Question ECN n 291
Argumenter les principales hypothses diagnostiques et justifier les examens complmentaires pertinents
I - DEFINITION
Adnopathie : ganglion lymphatique > 1 cm de grand axe, dont la taille tend spontanment augmenter au cours du temps.
II RAPPEL ANATOMIQUE
Des diffrents gtes ganglionnaires cliniquement accessibles. q.s.
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A lissue de cette tape clinique, des examens complmentaires sont raliss, le plus souvent orients par les rsultats de la premire tape. En cas dadnopathie isole (ou regroupes au sein du mme territoire), il faut rechercher une pathologie dans le territoire de drainage correspondant. Le caractre chaud douloureux mobile doit faire rechercher une cause infectieuse. Les microorganismes responsables sont nombreux quils soient dorigine bactrienne (staphylocoque, streptocoque, brucellose, leptospirose, syphilis, tuberculose, maladie des griffes du chat.), virales (rougeole, rubole, MNI, adenovirus, VIH,) ou parasitaire (leishmaniose, toxoplasmose,). Labsence de contexte infectieux doit faire voquer une cause tumorale. Si il ny a aucun lments dorientation, il faut complter le bilan en ralisant un hmogramme avec frottis, un bilan inflammatoire, une radiographie pulmonaire, une recherche de BK, des srologies virales (VIH, MNI) ; enfin une cytoponction avec analyse microbiologique et cytologique peut orienter vers un diagnostic. Mais ngative, elle nlimine rien surtout en cas de suspicion de malignit o une biopsie doit venir confirmer ce diagnostic. Lattitude est proche en cas de polyadnopathies mme si la rpartition des tiologies est diffrente. Les polyadnopathies dorigine infectieuse sont souvent virales (MNI, VIH ). Sinon, les causes malignes (lymphomes, leucmie lymphode chronique, tumeurs solides) ou les maladies de systme doivent tre voques. En cas de ngativit, il faut surveiller le patient et refaire le point quelques semaines plus tard. Si besoin seront raliss un scanner ou un morphoTEP avec injection, surtout en cas de suspicion de lymphomes. Une biopsie (par un chirurgien ou radioguide) est systmatiquement propose si ladnopathie ou les adnopathies persistent au del dun mois. Une attention toute particulire doit tre porte aux conditions de prlvements et lacheminement vers le laboratoire danatomopathologie.
IV DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE
A ADENOPATHIE ISOLEE (le plus souvent cervicale)
Penser avant tout rechercher une cause loco-rgionale : Infectieuse : angine, abcs dentaire, furoncle, zona, plaie surinfecte, chancre syphilitique, maladie des griffes du chat... Noplasique : exemple : Si adnopathie cervicale : K. ORL+++, thyrodien. Si adnopathie axillaire : K du sein++. Cas particulier du ganglion de Troisier (adnopathie sus-claviculaire gauche interne) : souvent mtastase d'un EOA sous-diaphragmatique : penser avant tout K. digestif ++. Si aucune cause locale n'est retrouve la biopsie est indispensable : Hodgkin, lymphome malin, B.B.S., tuberculose)
B POLYADENOPATHIES
Le contexte clinique peut parfois les expliquer : maladie lupique, maladie de Still, polyarthrite rhumatode, maladie de Behcet. La numration formule sanguine a un bon "rapport qualit prix" : o Elle permet parfois elle seule de faire le diagnostic : leucmie aigu, leucmie lymphode chronique, syndrome mononuclosique (faire srologies la recherche de l'agent causal : EBV, CMV, toxoplasmose). o Elle montre des anomalies vocatrices : leuconeutropnie de la brucellose, des affections virales, de la primo infection VIH (souvent associe une thrombopnie).
Si la numration formule est normale, il faut biopsier l'une de ces adnopathies : Hodgkin, lymphomes, B.B.S. (et de prfrence pas dans la rgion inguinale).
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MALADIE DE KAHLER
Pr P. Feugier Question ECN n 166 - Mylome multiple des os
Diagnostiquer un mylome multiple des os
I DEFINITION
La maladie de Kahler ou mylome multiple (M.M.) des os est une prolifration maligne de la moelle osseuse, s'accompagnant habituellement d'une hyperproduction d'une immunoglobuline monoclonale. Cette maladie est gnralement fatale.
II EPIDEMIOLOGIE
Elle affecte l'adulte dans la 2me moiti de la vie (95 % des patients sont gs de plus de 40 ans, la plus grande frquence se situant vers 60 ans) avec une lgre prdominance masculine. Il n'y a pas d'tiologie connue. Cest une maladie rare reprsentant 1% de lensemble des cancers. Elle peut tre prcde dune gammapathie monoclonale de signification indtermine (MGUS en anglais) dont 10% environ volueront au cours de leur vie vers un vritable mylome.
IV SIGNES CLINIQUES
Il peut sagir dune dcouverte systmatique sur un bilan biologique (gammapathie monoclonale). Le patient peut aussi se prsenter avec des symptmes non spcifiques d'une baisse de l'tat gnral lie une anmie ou des douleurs mal systmatises.
Mise jour : Mai 2011
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Forme osseuse ou rhumatologique : - douleurs osseuses, en particulier au niveau des os plats soumis des contraintes physiques (vertbres ++ rachialgies, ctes) ; ces douleurs peuvent persister au repos (ce ne sont pas des douleurs mcaniques). - fractures spontanes (lies un traumatisme minime), tumeurs osseuses. - hypercalcmie (urgence thrapeutique) - compression mdullaire qui est une urgence thrapeutique (IRM mdullaire, avis neurochirurgical puis dcompression chirurgicale ou radiothrapie en urgence) Forme hmatologique avec les signes dinsuffisance mdullaire Forme biochimique : hyperprotidmie responsable dune hyperviscosit insuffisance rnale (urgence thrapeutique) a) Tubulaire Tubulopathie par dpt Ig (premire cause) : Iatrogne (iode) : Attention aux examens d'imagerie avec injection de produit de contraste aux mcanismes multiples :
b) Interstitielle : Nphrocalcinose (hyercalcmie) c) Obstructive : lithiases calciques ou uriques d) Glomrulaire : Amylose AL secondaire, syndrome de Randall, cryoglobulinmie e) Fonctionnelle : dshydratation (hypercalcmie) hypercalcmie (urgence thrapeutique)
V SIGNES RADIOLOGIQUES
Inconstants, mais quasi-pathognomoniques lorsqu'ils existent, surtout au niveau du crne et du bassin, des godes ostolytiques arrondies ou ovalaires, " l'emporte pice", sans condensation pri-lsionnelle. Au niveau du rachis, l'aspect est plus souvent celui d'une dminralisation diffuse. En cas de suspicion de compression mdullaire, une IRM du rachis doit tre ralise en urgence. Une IRM est aussi indique en cas de mylome asymptomatique, la recherche de lsions infraradiologiques. Au moindre doute, une IRM du rachis doit tre ralise la recherche de tassements vertbraux et dventuels signes de compression.
VI SIGNES BIOLOGIQUES
L'hmogramme est souvent normal au dbut. Sur les frottis : formation de rouleaux rythrocytaires. Au cours de l'volution une pancytopnie apparat progressivement (avec ses consquences cliniques). Pas de plasmocytose sanguine habituellement. La VS est souvent trs acclre (> 100 mm la 1re heure).
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Le mylogramme montre une moelle infiltre par un pourcentage variable de plasmocytes (souvent > 10%) normaux ou anormaux. La biopsie ostomdullaire est rarement ncessaire. Les anomalies biochimiques comportent dans les formes classiques une hyperprotidmie (souvent > 100 g/l), l'lectrophorse un pic troit le plus souvent dans la zone des gammaglobulines (un pic dans la rgion bta est vocateur dune gammapathie IgA). Llectrophorse met aussi en vidence une hypogammaglobulinmie. L'immunolectrophorse ou limmunofixation prcise le type de l'immunoglobuline monoclonale, dans la majorit des cas chanes lourdes gamma et chanes lgres kappa. Le dosage quantitatif des immunoglobulines montre la diminution des immunoglobulines rsiduelles. Il na ensuite aucun intrt dans le suivi biologique du mylome. Plus rcemment, le dosage des chanes lgres plasmatiques trouve son intrt notamment dans les mylomes chanes lgres. On retrouve dans les urines une protinurie de Bence Jones qui est en fait la chane lgre monoclonale. L'augmentation de la bta 2 microglobuline est habituelle dans les formes volues et constitue un critre de mauvais pronostic. Une tude gntique est de plus en plus souvent ralise la recherche danomalies de type dltion du 13 (mauvais pronostic), dltion 17 ou translocation 4-14.
Critres mineurs :
Remarque Les critres diagnostiques et surtout de mise en route du traitement ont t dfinis sur le plan international et reposent sur la prsence dune plasmocytose suprieure ou gale 10% dans la moelle, lexistence dune gammapathie monoclonale et un symptome dfini par une hypercalcmmie (C), une atteinte rnale (R), une anmie (A) ou une atteinte osseuse (Bone en anglais) correspondant aux critres CRAB .
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Ces critres internationaux permettent galement de dfinir une MGUS comme associant une gammapathie (G ou A) infrieure 3g et/ou une plasmocytose de moins de 10% mdullaire en labsence de critres CRAB.
IX EVOLUTION COMPLICATIONS
Infectieuses, neurologiques, amylose. Mtaboliques : hypercalcmie (urgence ++) Hyperprotidmie Insuffisance rnale (frquence ++) Hmatologiques (insuffisance mdullaire)
X PRONOSTIC
La survie moyenne est d'environ 3 ans et s'tablit en fonction des critres de SALMON et DURIE. Stade I : IgG < 50 g/l IgA < 30 g/l BJ < 4 g/24 H Pas de lsion osseuse Hb, Ca : normaux Ni I ni III IgG > 70 g/l IgA > 50 g/l BJ > 12 g/24 H Lsions osseuses diffuses Hb < 8,5 g - Ca > 120
"Ces critres sont actuellement moins utiliss et progressivement remplacs par l'Index Pronostique International (IPI) suivant : STADE I 2m < 3,5 mg/l Albumine 35 g/l 2m < 3,5 mg/l et albumine < 35 ou 2m 3,5 mg/l et < 5,5 2m < 5,5 mg/l CRITERES SURVIE MEDIANE 62 mois
II
44 mois
III
29 mois
XI TRAITEMENT
Symptomatique : des complications infectieuses et des anomalies biochimiques : hypercalcmie (biphosphonates IV), hyperprotidmie (plasmaphrses), insuffisance rnale (hmodialyse). Spcifique : Les moyens thrapeutiques : Chimiothrapie historique de type ALEXANIAN (Melphalan + Prednisone per os en cures discontinues). Corticothrapie fortes doses Intensification suivie dautogreffe de cellules souches sanguines Thrapies cibles dont le dveloppement est en plein explosion : Inhibiteur du protasome : Velcade Immunomodulateurs : Thalidomide, Revlimid,
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Les mylomes asymptomatiques sont surveills attentivement mais non traits. Les patients symptomatiques de plus de 65 ans bnficient de lassociation Alexanian avec thalidomide ou velcade. Les sujets plus jeunes doivent bnficier dune intensification suivie dautogreffe aprs un traitement dinduction qui a longtemps t une polychimiothrapie mais qui associe dsormais des corticodes fortes doses (dexamthasone) et des thrapies cibles (velcade, revlimid). Un traitement par biphosphonate doit tre propos en cas datteinte osseuse. Les soins de support notamment antalgiques, doivent tre systmatiquement associs dans une maladie encore incurable, responsable de douleurs majeures ncessitant presque toujours le recours aux morphiniques.
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MALADIE DE VAQUEZ
Pr P. Feugier Question ECN n 165
Diagnostiquer une maladie de Vaquez
I DEFINITION GENERALITES
La maladie de Vaquez (polycythemia vera) est le syndrome myloprolifratif de la ligne rythrocytaire. Elle se caractrise par une polyglobulie plus ou moins associe une inflation des deux autres lignes mylodes, granuleuse et mgacaryocyto-plaquettaire. Il s'agit d'une maladie de l'adulte gnralement dans la 2me moiti de l'existence, affectant un peu plus les hommes que les femmes (sex ratio 3/2). Son incidence est de 1 cas pour 100 000 habitants. On ne lui connat aucune tiologie (par opposition aux polyglobulies secondaires). Les quatre principaux syndromes myloprolifratifs sont : La leucmie mylode chronique (LMC) caractrise par la prsence dune translocation 9-22 (chromosome Philadelphie) 3 autres syndromes myloprolifratifs Philadelphie ngatif mais o peut tre mis en vidence une mutation V617F de JAK 2 : o La maladie de Vaquez o La thrombocytmie essentielle o La splnomgalie mylode ou mylofobrose aigu
II CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE
Le diagnostic est souvent fortuit, l'occasion d'un hmogramme systmatique mettant en vidence une inflation de la ligne rouge (Hmatocrite >54 % chez l'homme, >47 % chez la femme). Des signes fonctionnels peuvent rvler la maladie : "syndrome de plthore crbrale" : cphales, vertiges, sensation de tte lourde essentiellement. Plus rare, mais trs vocateur est le prurit l'eau survenant au contact de l'eau (signe du bain). Rarement la maladie peut tre dcouverte l'occasion d'une complication : crises rythromlalgiques des extrmits (dfinies comme des douleurs paroxystiques avec gonflement et chaleur au niveau des extrmits des membres infrieurs ou suprieurs) dclenches par le chaud le plus souvent et surtout accidents thrombotiques +++ dans n'importe quel territoire vasculaire, ou paradoxalement accidents hmorragiques.
Mise jour : Mai 2011
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IV SIGNES BIOLOGIQUES
L'hmogramme met en vidence une polyglobulie : Hb > 18 g chez l'homme, > 17 g chez la femme ; hmatocrite > 54% chez lhomme et > 47% chez la femme. Cela doit tre confirm par la mesure isotopique du volume globulaire total (> 36 ml/kg chez l'homme, > 32 mg/kg chez la femme, ou > 25 % du volume thorique), afin d'liminer une fausse polyglobulie. Cette vrification est inutile si lhmatocrite dpasse 60%. Dans plus de la moiti des cas on retrouve une hyperleucocytose et/ou une hyperplaquettose modre qui constituent un argument important pour le diagnostic de maladie de Vaquez (syndrome myloprolifratif). Les frquentes anomalies fonctionnelles (hypoagrgabilit) des plaquettes expliquent les manifestations hmorragiques paradoxales chez ces patients hyperplaquettaires. Classiquement la vitesse de sdimentation est trs basse ("anormalement normale") : 0 1 mm la 1re heure. Le mylogramme et la biopsie mdullaire ne sont pas toujours ncessaires au diagnostic (notamment en cas de mutation JAK2, cf infra les critres OMS). Habituellement la moelle est riche avec hyperplasie des 3 lignes. La biopsie mdullaire permet d'valuer une ventuelle fibrose mdullaire faisant suspecter l'ventualit d'une transformation en splnomgalie mylode.
V DIAGNOSTIC POSITIF
La constatation d'une polyglobulie, confirme par mthode isotopique (volume globulaire total > de 25 % la valeur thorique), s'accompagnant cliniquement d'une splnomgalie et biologiquement d'une augmentation leuco-plaquettaire, et ne relevant d'aucune cause secondaire (cf diagnostic diffrentiel) est trs vocateur de maladie de Vaquez. Pour confirmer ce diagnostic, diffrrents examens complmentaires sont utilss qui permettent de rassembler les critres diagnostiques dfinis par la classification OMS 2008. La biologie molculaire a rcemment (en 2005) permis de mettre en vidence dans plus de 90% des cas une mutation acquise (V617 F) dans le gne de la tyrosine kinase JAK2, localis sur le chromosome 9. Cette anomalie peut galement tre retrouve, mais moins frquemment, dans la thrombocytmie essentielle et la splnomgalie mylode (50% des cas environ). Le dosage de l'rythropotine (EPO) : Contrairement aux polyglobulies secondaires o le taux d'EPO est constamment lev, l'EPO srique est la limite infrieure de la normale ou mme franchement abaisse dans la maladie de Vaquez. Le caryotype : il n'y a pas d'anomalie constante (comme le chromosome Phi dans la L.M.C.) mais une anomalie clonale peut tre constate dans 10 15 % des cas. La culture de progniteurs rythroblastiques : permet d'obtenir une pousse spontane des colonies rythrocytaires (BFU-E) en l'absence d'rythropotine alors que chez le sujet normal (ou dans les polyglobulies secondaires) cette hormone est ncessaire pour obtenir une croissance cellulaire.
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Le diagnostic est confirm si : - prsence des critres A1 et A2 + 1 critre mineur - ou critre A1 et deux critres B
Autres syndromes myloprolifratifs : en fait des formes de passage sont possibles avec la thrombocytmie essentielle et surtout la splnomgalie mylode Erythrocytose pure : caractrise par une inflation isole de la ligne rouge, ce n'est pas un syndrome myloprolifratif et il n'y a donc pas de risque d'volution ultrieure en leucmie aigu. Par contre, le risque de complications thrombotiques est identique
VIII EVOLUTION
Correctement surveille et traite, une maladie de Vaquez est susceptible d'voluer de faon paisible durant de longues annes (10 20 ans). L'esprance de vie, souvent normale, de ces patients est toutefois susceptible d'tre minore par la survenue de complications. Complications thrombotiques : susceptibles d'intresser tous les territoires vasculaires (artriels, veineux, splanchniques). Elles peuvent rvler la maladie et certaines localisations (syndrome de Budd-Chiari = thrombose des veines sus-hpatiques) sont trs vocatrices. Elles justifient la prescription systmatique dantiagrgants plaquettaires Complications hmorragiques relativement rares, dues aux anomalies fonctionnelles des plaquettes (hypoagrgabilit) Transformation en splnomgalie mylode : gnralement aprs de longues annes d'volution (10 20 ans) le tableau se modifie avec une augmentation parfois considrable du volume splnique et l'apparition de signes d'insuffisance mdullaire : pancytopnie avec en outre une rythromylmie modre. La biopsie mdullaire (indispensable ce stade) met en vidence une mylofibrose collagne marque avec rarfaction des plages hmatopotiques. Le traitement est essentiellement symptomatique Transformation en leucmie aigu : c'est l'aboutissement inluctable de la maladie de Vaquez si le patient n'est pas dcd auparavant d'une autre cause. Cette acutisation peut soit succder directement la polyglobulie, soit survenir aprs une ventuelle transformation en splnomgalie. Le pronostic est trs mauvais quelques mois de survie - quelle que soit la prise en charge thrapeutique
IX TRAITEMENT
Son objectif est de normaliser le volume globulaire en permanence de faon viter au patient les complications thrombotiques susceptibles d'courter une survie thoriquement longue.
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Il comporte de toute faon la prise quotidienne (75 100 mg) d'anti-agrgant plaquettaire (par exemple acide actylsalicylique 75 ou 100 mg/J (sauf complications hmorragiques). Les saignes peuvent tre utilises en urgence pour diminuer rapidement l'hmatocrite, mais ne constituent pas habituellement un traitement de fond car elles ne diminuent pas le risque thrombotique, elles entranent une carence martiale et une hyperplaquettose qui pourrait favoriser lvolution vers une mylofibrose. Le traitement spcifique repose gnralement sur : 1. 2. 3. les antiagrgants plaquettaires la correction de tous les facteurs de risque cardiovasculaire associs un traitement cytorducteur : Linterferon pegyl chez les sujets jeunes (moins de 60 ans) (pas de risques d'augmenter les transformations) Des cytotoxiques chez les sujets de plus de 60 ans : o o o HYDREA (hydroxyure) de maniement commode et comportant peu d'effets secondaires (cutano-muqueux). Une alternative est le VERCYTE (Pipobroman) qui est toutefois susceptible d'augmenter le risque de transformation en leucmie aigu, contrairement lHYDREA. Le Phosphore 32, utilis en principe seulement chez les personnes ges (>70 ans) est quasiment plus utilis en raison des risques importants de mylodysplasies et leucmies aigus secondaires.
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LYMPHOMES MALINS
Pr P Feugier Question ECN n 164 - Lymphomes malins
Diagnostiquer un lymphome malin
DEFINITION
Les lymphomes malins sont des prolifrations malignes, gnralement non leucmiques, des lments cellulaires qui composent le tissu lymphode. Deux affections se partagent cette entit nosologique : La Maladie de Hodgkin (M.H.) et les Lymphomes Malins Non Hodgkiniens (L.N.H.).
I LA MALADIE DE HODGKIN
Se caractrise sur le plan histologique par une hyperplasie du ganglion dont l'architecture est totalement remanie, sclronodulaire ou diffuse. En son sein prolifrent de grandes cellules mononucles ou multinucles (cellules de Hodgkin ou de Reed-Sternberg "HRS cells" cellules issues des lymphocytes B) qui coexistent avec un granulome inflammatoire (lymphocytes, polynuclaires neutrophiles et osinophiles, histiocytes, plasmocytes). Cet aspect est caractristique de la maladie dont le diagnostic positif repose donc obligatoirement sur l'tude histologique d'une biopsie ganglionnaire. Son tiologie est inconnue, la maladie survenant le plus souvent chez l'adulte entre 20 et 40 ans ; il existe un deuxime pic de frquence vers la soixantaine. Circonstances du diagnostic : La plus frquente est l'apparition d'une ou plusieurs adnopathies dans les gtes superficiels le sige cervical est le plus frquent ou profonds gnralement au niveau du mdiastin antro-suprieur, dcouverts fortuitement lors d'une radiographie pulmonaire systmatique ou au contraire rvls par un tableau de compression mdiastinale (compression cave suprieure en particulier). Des signes gnraux non spcifiques peuvent constituer les premiers symptmes de la maladie : fivre inexplique depuis plus de 8 jours, sueurs nocturnes profuses, amaigrissement > 10 % du poids du corps. Le prurit "sine materia", c'est--dire sans lsion dermatologique est rare, les douleurs aprs ingestion d'alcool sont exceptionnelles. Enfin le patient peut entrer dans sa maladie l'occasion d'une complication, essentiellement localisation tumorale au niveau d'un viscre (foie, poumon, moelle osseuse). Bien entendu ces 3 tableaux sont susceptibles d'tre associs de faon variable.
Mise jour : Mai 2011
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Les examens biologiques refltent l'volutivit de la maladie : acclration de la VS et anomalies des autres constantes vise inflammatoire, osinophilie aussi classique que rare, anmie inflammatoire, dosage des LDH, bilan hpatique (discuter une biopsie hpatique en cas de cytolyse). Une fois le diagnostic assur par l'tude histologique d'une biopsie ganglionnaire, il faut effectuer un bilan d'extension (en quelque sorte un "tat des lieux") qui comportera au minimum un examen clinique rigoureux (faire un schma ++ indiquant l'ventuelle atteinte des organes lymphodes superficiels : ganglions, rate), des examens d'imagerie (le morpho TEP avec injection, couplant scanner corps entier et TEP, a dsormais supplant le scanner corps entier pour le bilan initial dune maladie de Hodgkin ; la radiographie pulmonaire reste dactualit notamment pour ventuellement mesurer le diamtre mdiothoracique dune masse mdiastinale),de mme qu'une biopsie mdullaire qui est systmatiquement ralise. En fonction des rsultats, le stade clinique (stades de la classification d'Ann-Arbor revue Costwolds) sera dtermin : Stade I : Atteinte d'une seule aire ganglionnaire Stade II : Atteinte de plusieurs aires ganglionnaires, du mme ct du diaphragme. Stade III : Atteinte de plusieurs aires ganglionnaires de part et d'autre du diaphragme (la rate est considre comme un ganglion). Stade IV : A: B: E: X: Atteinte d'un organe extra lymphatique non contigu une adnopathie
Absence de signes gnraux. Prsence de signes gnraux. Atteinte par contigut d'un organe non lymphatique Prsence d'une masse ganglionnaire de + de 10 cm.
Exemple : Un homme de 25 ans, fbrile 38,5 depuis 3 semaines prsente une M.H. diagnostique sur la biopsie d'un ganglion sus-claviculaire gauche. Le bilan d'extension retrouve une volumineuse tumeur ganglionnaire mdiastinale de 13 cm de grand axe, ayant rod le sternum. La rate est palpable 4 cm sous le rebord costal et le scanner montre des adnopathies lombo-aortiques gauches. La biopsie mdullaire est ngative. Conclusion : il s'agit d'un stade III EBX. Cette classification a un double intrt : Pronostique : on gurit actuellement 95 % des stades I et II A et seulement 60 % des stades III B et IV. Thrapeutique : elle permet de dfinir la stratgie thrapeutique, un stade II recevant videmment un traitement beaucoup moins lourd qu'un stade IV.
Il convient ensuite de raliser un bilan pr thrapeutique qui comportera un lectrocardiogramme et une chographie cardiaque avec mesure de la fraction djection (indispensable car le patient recevra un traitement base danthracycline qui ont une toxicit cardiaque de mme que la radiothrapie), des preuves fonctionnelles respiratoires (toxicit potentielle de la blomycine, de la radiothrapie), bilan hpatique et tude de la fonction rnale, srologies hpatites B, C et VIH, conglation de sperme (CECOS), discuter une cryoconservation dovaires. Traitement : Le schma thrapeutique actuel repose dans les stades I et II sur une chimiothrapie premire (le protocole de rfrence est dit ABVD : Adriamycine, Blomycine, Vinblastine, DTIC) avec 3 ou 4 cures mensuelles compltes par une irradiation 30 grays des gtes initialement envahis. Dans les stades III et IV, le traitement de rfrence comporte 8 cures dABVD sans radiothrapie complmentaire. Lutilisation du TEP avec injection pourrait permettre, en dtectant les bons et mauvais rpondeurs prcoces, dadapter lintensit du traitement (intensification en cas de rponse mdiocre, diminution du nombre de cures en cas de rponse prcoce complte) ; ceci est valu dans le cadre dessais cliniques.
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Rsultats : Tous stades confondus, on parvient actuellement gurir plus de 75 % des patients. Ces excellents rsultats, pour une maladie qui tait encore rgulirement mortelle il y a moins d'un demi-sicle, sont malheureusement grevs d'un certain nombre de risques et de squelles : Toxicit des chimiothrapies (cardiaque pour l'Adriamycine, pulmonaire pour la Blomycine, neurologique pour la Vinblastine) et de l'irradiation mdiastinale (cur, poumon). Cest pourquoi il est indispensable de corriger tous les facteurs de risque de pathologie cardio-pulmonaire associs, au premier rang desquels le tabagisme et de surveiller les patients guris long terme. Strilit : frquente chez l'homme (ncessit de raliser avant traitement une conglation de sperme), plus rare chez la femme. Problmes sociaux : retards scolaires, difficults d'embauche et de prts bancaires Tumorognse : essentiellement risque lev de leucmie aigu secondaire dans les 5 10 ans suivant le traitement.
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Cette distinction notamment concernant la chimiosensibilit doit tre rvaluer avec les nouvelles immunochimiothrapies. Au sein des prolifrations B, les lymphomes folliculaires reprsentent un modle de lymphome indolent alors que les lymphomes diffus grandes cellules constituent le prototype des lymphomes agressifs ; les prolifrations T sont gnralement toutes considres comme agressives. Une fois le diagnostic assur, l'extension de la maladie est value de faon tout fait habituelle par l'examen clinique et par l'imagerie : le scanner thoraco-abdomino-pelvien en est l'lment essentiel. Le morphoTEP avec injection (TEP coupl au scanner) est en train l aussi comme pour la maladie de Hodgkin de supplanter le scanner corps entier dans ce bilan dextension, en tout cas pour les lymphomes agressifs et probablement pour les lymphomes folliculaires. La biopsie mdullaire est indispensable dans tous les cas, de mme que la ponction lombaire dans les lymphomes agressifs. La numration formule sanguine est systmatique, de mme que le dosage des LDH sriques qui constitue un bon tmoin de la prolifration cellulaire. Cet inventaire permet de dterminer les facteurs de risque de l'Index Pronostic International : IPI (ge, stade clinique, tat de performance, LDH) en fonction desquels on dcide, dans le cadre de chaque entit histo-pathologique, de la stratgie thrapeutique adapte au risque particulier encouru par chaque malade. Un bilan pr-thrapeutique similaire celui ralis dans la maladie de Hodgkin est l aussi indispensable avant de dbuter le traitement.
PRINCIPES THERAPEUTIQUES
En ce qui concerne les lymphomes agressifs le traitement d'induction repose toujours sur une polychimiothrapie s'efforant de respecter au mieux le concept dose intensit, c'est dire de dlivrer le maximum tolrable de mdicaments dans le minimum de temps. Le rgime le plus communment utilis est le CHOP (Cyclophosphamide, Adriamycine, Oncovin, Prednisone), souvent avantageusement remplac par le protocole ACVBP (Adriamycine, Cyclophosphamide, Vpside, Blomycine, Prednisone). Les formes trs haut risque et les rechutes doivent bnficier en consolidation d'une intensification chimiothrapique suivie d'une autogreffe de cellules souches hmatopotiques. Il s'agit bien entendu de traitements lourds qui comportent une toxicit et une morbidit propres, et ne peuvent s'administrer qu'en milieu trs spcialis. Le traitement des lymphomes indolents est moins bien codifi et contrairement celui des lymphomes agressifs, son objectif n'est que trs exceptionnellement curatif et s'attache surtout obtenir une survie prolonge dans de bonnes conditions de qualit de vie. L'introduction rcente des anticorps monoclonaux anti CD20 (MABTHERA ou Rituximab) utilisables isolment ou associs la chimiothrapie dans les lymphomes d'immunophnotype B a cependant boulevers la prise en charge des lymphomes et notamment de ceux de phnotype B dont le traitement initial comporte dsormais presque systmatiquement une polychimiothrapie (de type CHOP ou ACVBP) associe du Rituximab. Les LNH de phnotype T sont par contre toujours de pronostic beaucoup plus dfavorable. Quelle que soit la prise en charge thrapeutique, elle doit se faire dans les meilleures conditions possibles associant initialement une consultation dannonce, la remise si possible au patient dun programme personnalis de soins (PPS), la dclaration par le mdecin traitant de cette pathologie dans la liste ALD30. Idalement, ce traitement se fait dans le cadre dun essai thrapeutique. Enfin, il est indispensable dinsister sur limportance des mesures associes : antimtiques, facteurs de croissance,
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I DEFINITION
Infiltration sanguine, mdullaire et ventuellement multiviscrale par une prolifration clonale de cellules lymphodes matures (lymphocytes), le plus souvent d'immunophnotype B.
II EPIDEMIOLOGIE
La plus frquente des hmopathies de l'adulte g Age moyen de survenue : 65 ans, prdominance masculine (60 %) Etiologie inconnue Rare (5 %), formes familiales de syndromes lymphoprolifratifs
Remarque : Les signes gnraux (asthnie, fivre, amaigrissement) sont inhabituels au dbut de l'affection ; ils peuvent apparatre durant l'volution, mais doivent faire craindre une transformation en lymphome agressif (syndrome de Richter).
Mise jour : Mai 2011
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IV DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
L'hmogramme met en vidence une hyperleucocytose avec lymphocytose vraie : > 4 G/L. Le frottis sanguin, indispensable, permet dobserver de petits lymphocytes matures ; il peut exister des ombres de Gumbrecht qui sont des dbris de lymphocytes pathologiques. Cytologiquement ces lymphocytes sont identiques aux lymphocytes normaux. La prsence de prolymphocytes sera note. Lhmogramme permet galement de rechercher la prsence d'une anmie et/ou d'une thrombopnie. L'immunophnotypage lymphocytaire sur sang est l'examen cl indispensable. Il montre l'existence d'une population monoclonale de lymphocytes B exprimant tous de faon quasi constante les antignes CD5, CD 19. C 22 et CD 23, la prsence d'immunoglobulines de surface en faible quantit et l'absence d'antigne FMC-7. Ceci permet de calculer le score de Matutes qui typiquement est de 4 ou 5. Pour affirmer une LLC, il faut donc : o Un hmogramme avec frottis sanguin : Stricto sensu, la lymphocytose doit tre suprieure 5 G/L ; si il existe une population lymphocytaire monoclonale B mais infrieure 5 G/L (et que le reste de lhmogramme est normal et quil ny a pas de syndrome tumoral), on parle alors de MBL (Monoclonal B Lymphocytosis) qui jusitife une surveillance car un faible pourcentage de ces patients voluera vers une authentique LLC.
Un immunophnotypage lymphocytaire sur sang typique, c'est--dire retrouvant une population lymphocytaire B monoclonale avec un score de Matutes 4 ou 5. Points 1 + + faible ngatif/faible 0 + moyen/fort moyen/fort
Marqueur CD5 CD23 FMC7 Ig de Surface (monotypie) CD22/CD79b Dans les formes typiques,
Le mylogramme est inutile au diagnostic (sauf formes atypiques) ; il montre une moelle riche infiltre par une population lymphode excdentaire (> 30 %) La biopsie osto-mdullaire est inutile au diagnostic La biopsie ganglionnaire est inutile au diagnostic : si elle tait pratique, lanatomo-pathologiste ferait le diagnostic de lymphome lymphocytique qui est lquivalent ganglionnaire de la LLC. Une biopsie ganglionnaire est indique si on suspecte une transformation de type syndrome de Richter
V DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
Le diagnostic de LLC ne pose gnralement pas de problme car une lymphocytose vraie qui dure plus de deux mois chez un adulte est extrmement vocatrice. Cependant, il faut : Eliminer une erreur d'interprtation ; attention une lymphocytose relative ou inversion de formule (pourcentage de lymphocytes suprieur celui de polynuclaires) ne veut rien dire en soi En cas de contexte infectieux, souvent vident cliniquement et souvent transitoire, voquer une lymphocytose virale (varicelle, exanthme subit,), bactrienne (coqueluche,), voquer aussi un
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syndrome mononuclosique, mais il y aura la formule sanguine la prsence de lymphocytes hyperbasophiles (cf QS) A part et en cas de tabagisme majeur, penser la trs rare lymphocytose lymphocytes binucles des fumeurs Restent alors les autres syndromes lymphoprolifratifs chroniques (leucmies prolymphocytaires, leucmies dimmunophnotype T, leucmies tricholeucocytes, leucmies lymphocytes villeux, phases leucmiques des lymphomes folliculaires et des lymphomes du manteau, maladie de Waldenstrm)
VI PRONOSTIC
Il repose sur la classification de Binet, utilise en Europe. Il existe une autre classification proche, dite de Rai, utilise prfrentiellement par les nords amricains. La classification de Binet distingue trois stades : Stade A Hb > 10g/dl et Plaquettes > 100 G/L < 3 aires ganglionnaires palpables Esprance de vie environ 12 ans Hb > 10g/dl et Plaquettes > 100 G/L 3, 4 ou 5 aires ganglionnaires palpables Esprance de vie environ 6 ans Hb < ou = 10g/dl et/ou Plaquettes < ou = 100 G/L Esprance de vie environ 4 ans
Stade B
Stade C
Les aires ganglionnaires considres dans la classification de Binet sont : cervicale, axillaire et inguinale (quelles soient unilatrales ou bilatrales), la rate ou le foie. Contrairement aux lymphomes malins non Hodgkiniens ou la maladie de Hodgkin, il nest pas indispensable (en dehors dessais thrapeutiques) de raliser une imagerie (scanner corps entier ou morpho-TEP) lors du bilan initial. En effet, la prsence dun syndrome tumoral profond ninfluence pas lvolution de la LLC. De nombreux autres facteurs pronostiques ont t dcrits dans cette maladie. En pratique, il est intressant de connatre le taux de beta2 microglobuline (un taux lev est plus frquent dans les formes volutives, notamment les stades A) et le temps de doublement des lymphocytes (un temps de doublement court, infrieur 6 mois, est lui aussi un tmoin du caractre volutif de la maladie, notamment dans les stades A). Plus rcemment ont t mis en vidence de nouveaux facteurs pronostiques qui pour la plupart doivent encore tre valids dans des tudes prospectives. Il en est ainsi : des anomalies gntiques (anomalies des chromosomes 11, 12, 13 ou 17) ; noter cependant que la dltion 17 lie une anomalie de p53, prsente chez 5% des patients, est de mauvais pronostic en raison notamment dune rsistance la fludarabine) du statut mutationnel du rcepteur B et aussi : expression de CD38, de ZAP 70, temps de doublement lymphocytaire,
Concernant ces nouveaux facteurs pronostiques, seule la recherche dune dltion 17 doit tre effectue si lon dcide de mettre en route un traitement spcifique. Les autres facteurs sont valus dans le cadre dessais cliniques. En pratique, les examens complmentaires ncessaires incluent : Un hmogramme avec frottis et dosage des rticulocytes (un taux lev peut correspondre une hmolyse) Un immunophnotypage lymphocytaire sur sang Une lectrophorse sanguine des protines pouvant mettre en vidence une hypogammaglobulinmie ou une gammapathie monoclonale et le dosage de la bta2 microglobulinmie
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Les autres examens dpendent du contexte : bilan dhmolyse par exemple en cas de suspicion danmie hmolytique autoimmune, comportant outre les rticulocytes un test de Coombs direct, le dosage de lhaptoglobine, de la bilirubine totale et libre, dosage des LDH.
VII EVOLUTION
Susceptible d'tre longue (voir pronostic) mais frquemment greve de complications : Infectieuses : tous types de micro organismes : bactries, virus (zona +++), champignons, favorises notamment par la neutropnie, l'hypogammaglobulinmie et les traitements immunosuppresseurs Immunologiques : hypogammaglobulinmie et infections, autoanticorps concernant avant tout la ligne rythrocytaire (hmolyse autoimmune test de Coombs positif) et parfois aussi plaquettaire (purpura thrombopnique) Insuffisance mdullaire (neutropnie, anmie, thrombopnie) Tumorales : transformations de l'hmopathie en un lymphome malin agressif (syndrome de Richter). Dans la grande majorit des cas, il sagit dun lymphome malin non Hodgkinien ; plus rarement, cest un lymphome Hodgkinien
Indications Stades A : l'abstention reste l'attitude de rfrence Stades B et C : selon le terrain et l'ge, les objectifs peuvent diffrer :
Simple stabilisation de la maladie chez un sujet trs g par exemple : une chimiothrapie orale de type Chloraminophne peut alors tre propose dans un premier temps. Sujet en bon tat gnral, lobjectif est lobtention dune rponse complte, lment indispensable pour obtenir une amlioration de la survie globale. En labsence de dltion 17, le traitement de premire ligne de rfrence est lassociation FCR avec comme objectif une rmission complte et une amlioration de la survie. Si il existe une dltion 17 (ou plus gnralement une anomalie de p53), les patients sont rsistants la fludarabine et il est classique de proposer un traitement par anticorps monoclonal anti CD52(alemtuzumab) et ventuellement en cas de rponse une allogreffe de cellules souches hmatopotiques. Mesures associes : Prvention des infections o vaccinations antigrippale et antipneumococcique, radication des foyers infectieux potentiels, Inclusion protocolaire dans un essai clinique si possible Demande dALD - Consultation dannonce
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LEUCEMIES AIGUES
Pr P. Feugier Question ECN n 162 - Leucmies aigus
Diagnostiquer une leucmie aigu
I DEFINITION
Prolifration de prcurseurs hmatopotiques peu diffrencis incapables d'achever leur maturation
Blocage de diffrenciation
Multiplications +++
Essaimage
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II - ETIOLOGIE(S)
Idiopathiques +++ Etats prleucmiques constitutionnels Evolution certaines hmopathies mylodes (LAM) (Mylodysplasies - LMC - Vaquez - Splnomgalies mylodes) (sujets gs) Chimiothrapies mutagnes
Benzene RX
Alkylants (Endoxan)
Anomalies cytogntiques
11q2-3
1 - 3 ans
III - CLINIQUE
A - SIGNES D'INSUFFISANCE MEDULLAIRE B - SIGNES DE PROLIFERATION
- Syndrome tumoral Hpatosplnomgalie Adnopathies Mdiastin - Douleurs osseuses enfants +++ Bandes claires mtaphysaires (corticodes) - Atteinte gonadique - Atteinte LCR
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IV - DIAGNOSTIC
Clinique "parlante"
NF plaquettes
Mylogramme ( PBO)
Envahissement massif LAL LAM
V - DIAGNOSTIC CYTOLOGIQUE
LAM Blastes granuleux PAS Proxydases Corps d'Auer Classification FAB LAM 1 LAM 2 LAM 3 LAM 4 LAM 4eo LAM 5 LAM 6 LAM 7 LAM 0 Pauvres en grains Riches en grains Promylocitaires Mylomonocytaires + osine anormaux Monoblastiques Erythroblastiques Mgacryoblastiques Indiff
Immunophnotype
T 20 - 30 %
B 70 - 80 % Pr B B (L3) rares
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VI - CLASSIFICATION CYTOGENETIQUE
50 - 60 % LAL t (1;19) Pr B t (4;11) nulle (nourrissons) t (9;22) Phi gravit +++ t (8;14) Burkitt L3 t (12;21) Pr B - Enfants (25 %) t (8;21) LAM2 t (15;17) LAM3 Inv 16 LAM4 o
50 - 70 % LAM
LAL
LAM
LAM caryotype normal (60 %)
t(9;22) : bcr-abl (5-30 %) t(4;11) : MLL AF4 t(12;21) : TEL AML1 t (1;19) : E2A PBX1
. Mutation FLT, (24-39 %) (FLT3 ITD) . Mutation NPM, (45-62 %) (+FLT3 ITD : 40 %) . Mutations MLL (11q23) (MLL-PTD : 5-11 %) . Mutations CEBPA (15-19 %) . Mutation BAALC (5-7 %) (+ 8 %)
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LAL<LAM = 20 ans
B ADULTES
- Age > 35 ans : 35-37 % > 50 ans : > 60 ans : - Leucocytose > 30 000 (B) > 100 000 (T) t(9;22) 5 % : < 25 ans 14 % : 25-35 ans 33 % : 35-55 ans 53 % : > 56 ans t (4;11) t(1;19) - Caryotypes complexes - Immunophnotypes T (25 %) + pr B 560 = pro B (CD10) (10 %)
15-17 %
- Caryotype
- Cortico-sensibilit - Chimio-sensibilit 0 Cytologique (J8) me 02 cure induction 0 Transcrits (bcr-abl) ou TCR-IgH Fin induction Post-consolidation A confirmer
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B ADULTES
- Total - Age 35-40 % 15-20 ans : < 30 ans : 30-59 ans : > 60 ans : 65-83 % (Protocoles pd) 35-52 % 31-38 % 11-36 %
- t(9;22) Chimiothrapie : < 10 % + Glivec : 90-95 % RC 70-80 % RC1 (1 an) Autogreffe : 20 % Allogreffe : 30-65 %
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B IMPACT DE LA CYTOGENETIQUE
- Bon risque (LAM CBF) (10-15 %) t(15;17) t(8;21) inv (16) 50-60 % RC 5 ans - Mauvais risque (15-20 %) -5/5q, -7,3q, t(9;22) t(6;9), complexe (>3) 0-20 % RC 5 ans - Intermdiaire (60 %) Caryotype normal (CN) 25-45 % RC 5 ans Nouveaux facteurs pronostiques (84 % ) Mutations FLT3 pjoratives (24-39 %) Mutations NPM1 (45-62 %)
Bon pronostic - Traitement la carte ! FLT3 ITD : allogreffe FLT3 ITD NPM1 : allogreffe NPM1 : chimiothrapie ou autogreffe
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Age = limite
Tolrance chimiothrapique (> 65 ans) (adaptation doses) Tolrance greffe (45-60 ans)
Cas particulier LAM3 : Acide tout-trans-rtinoque LAM sujet g : . chimio-rsistance . mauvaise tolrance . soit chimiothrapie agressive (+ G-CSF) . soit chimiothrapie peu agressive
3. Entretien (1,5 - 2 ans) HDJ + Domicile 4. Prophylaxie rechutes mninges PL MTX hautes doses 5. Cas particulier LAL avec t(9;22) : Glivec Purinthol, Mthotrexate
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B GUERISON
Chimiothrapie : 40-45 % Enfants Allogreffe : 60-70 %
Chimiothrapie : 30-40 % Adultes < 60 ans Allogreffe : > 60 ans Mdiane RCI : 50-60 % (<50 ans) 15 mois
C FACTEURS PRONOSTIQUES
Age < 1 an - > 65 ans Hypercytose > 100 000 Bon PC : M3 - M4o Cytogntique et cytologie Mauvais Pc : M5 - M6 Chimio-sensibilit
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DEFINITION
Dsordres clonaux caractriss par des cytopnies priphriques et une dysplasie mdullaire rsultant de processus de prolifration, diffrenciation et apodose des prcurseurs hmatopotiques, avec une frquente volution vers une leucmie aigu mylo-blastique. Les SMD sont caractriss par l'existence d'anmies, de neutropnies, de thrombopnies, isoles ou diversement associes, contrastant avec une moelle normo ou hyper cellulaire (mais qui peut tre hypocellulaire dans une minorit de cas). Les SMD peuvent comporter une augmentation du taux de blastes mdullaires, mais leur pourcentage est par dfinition infrieur 20 % (un taux suprieur 20 % de blastes dfinissant les LAM). La progression en LAM peut survenir au cours de l'volution, plus frquemment dans les cas comportant un excs initial de blastes. Bien que la majorit des SMD soit caractrise par l'apparition d'une insuffisance mdullaire progressive, leur volution est relativement indolente. Les SMD surviennent de faon prdominante chez les adultes gs (ge mdian 70 ans) avec une incidence de 20/100 000 audessus de 70 ans. Un nombre croissant d'infections "secondaires" (SMD et LAM) sont diagnostiques, consquence des traitements par chimio, radiothrapie des affections malignes. Leur incidence exacte n'est pas connue, mais elle doit s'lever jusqu' 10-15 % des LAM et des SMD.
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EPIDEMIOLOGIE
AGE 50 - 59 ans 60 - 69 ans 70 - 79 ans > 80 ans
FREQUENCE
FREQUENCE 5,3 / 10 15 / 10 49 / 10 89 / 10
6
6 6 6
FORMES PEDIATRIQUES soit identiques adulte (de novo) soit secondaires cytopnies constitutionnelles et familiales soit secondaires la radiothrapie et la chimiothrapie
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II SMD SECONDAIRES
CRMD Mme classification AREB Agents alkylants Hodgkin 13 % (10 ans) (48 - 68 mo) - Endoxan - Busulfan - Melphalan - Hydra Inhibiteur de la Topoisomtase (VP 16 - Anthracylclines)
Benzne - Radiations ionisantes Solvants organiques Cytopnies constitutionnelles - Maladie de Fanconi - Maladie de Blackfan Diamond - Neurofibromatose - Trisomie 21 Post aplasie mdullaire primitive (traite par immunosuppresseurs) Post autogreffe de CSH (lymphome) (10 - 15 %)
CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE
Consquences d'une(de) cytopnie(s) Fatigue - Dyspne Pleur Syndrome hmorragique Infections Fivre inexplique Arthralgies Dcouverte fortuite Surveillance maladies prdisposantes Diagnostic d'une hmochromatose
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DIAGNOSTIC = NF
Diagnostic d'une cytopnie (une ou plusieurs lignes) avec anmie macrocytaire argnrative (4593 %) macrocytose < 110 fl liminer causes frquentes macrocytoses (alcoolisme / hypothyrodie / carences Vit. B12 folates)
si non
DIAGNOSTIC HEMATOLOGIQUE
NF
Mylofibrose Anmie macrocytaire argnrative (45 - 93 %) Neutropnie (20 - 35 % < 1000) Thrombopnie (50 %) 9 Monocytose > 1 x 10 /1 LMMC Anomalies morphologiques Macrocytose / anisopokilocytose Hmaties en larme Schizocytes Plaquettes gantes Neutrophiles Hypogranuleux avec anomalies nuclaires (hypo / hyper segmentation) Mylmie
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MOELLE
Erythroblastes
Dysplasies
- Mgaloblastes Formes multinucles Sidroblastes en couronne Plaquettes Micromgacaryocytes Anomalies nuclaires Anomalies morphologiques Mgalocytes myloblastes Hypogranulation
CYTOGENETIQUE
30 - 70 % Anomalies clonales
Importance diagnostique et pronostique Acquises avec le temps
Types Pertes de segments de chromosomes (5, 7 - 11 - 12 - 18 - 21) Translocations LAM de novo (t(15;17) - t(9;11) - t(8;21)) Syndrome 5q (femme, hyperplaquettose, anmie - Bon pronostic)
PBO
SEROLOGIE HIV
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DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
(parfois difficile)
SMD hypoplasique et aplasie (cytogntique) Enfants (aplasies constitutionnelles ou anmies sidroblastiques) (antcdents)
EVOLUTION
- Evolution trs variable
LAM = 30 %
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- Bon pronostic AR / ARS - Pronostic intermdiaire ARSMD - Mauvais pronostic CRMD (associe avec anomalies cytogntiques "dfavorables") AREB
+ / - 50 - 60 ANS
IV LIES A L'ETIOLOGIE
- Gravit formes secondaires (+ anomalies cytogntiques -5 ; -7)
V LIES A LA THERAPEUTIQUE
Possibilit ou non de greffe de CSH
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II CYTOGENETIQUE
Caryotype Bon pronostic Intermdiaire Mauvais Score 0 0,5 1
III CYTOPENIES
Cytopnies 0 ou 1 2 ou 3 Score 0 0,5
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II CURATIFS
- Chimiothrapie intensive (< 60 ans)
AREB
20 60 % rponses dure : 6 - 12 mois pas de gurison (15 % survie prolonge) pas d'avantage en survie dans le cadre de protocoles formes avec -5 / -7 ( checs
- Chimiothrapie autres - Agents dmthylants (Dcitabine - 5 AZA) Amlioration survie (2 ans) (10-36 % RC) Amlioration qualit de vie et transfusions - Aracytine faible dose Pas d'impact sur la survie - Autres approches rcentes SAL (f hypoplasiques) Antigiogniques (Thalidomide) Inhibiteurs farnsyl transfrase Inhibiteurs des histone-dsactylases (acide valproque) Arsenic Indications Formes haut risque . Contre-indications allogreffes . Sujets gs . Chimiothrapie pr-greffe
- Cas particulier : Syndrome 5q Lenalidomide / 2/3 rponses - Autogreffe de moelle (< 65 ans) : en cours d'tude
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Facteurs pronostiques
Stade de la maladie (IPSS) Survie 5 ans Intermdiaire 1 Intermdiaire 2 Elev 60 % 36 % 28 %
CONCLUSIONS
GREFFE
si donneur HLA identique (apparent ou non) si < 65 ans si < 1 an d'voluaion ou dbut d'volution IPSS 0,5 IPSS = 0 si cytopnie svre)
TRAITEMENT - INDICATIONS
IPPS bas ou intermdiaire 1 < 65 ans Allogreffe si volution clinico-biologique ou Cytopnie(s) svre(s) > 65 ans Traitements symptomatiques ou Chimiothrapies faible intensit + Traitements symptomatiques
IPPS intermdiaire 2 ou svre < 65 ans Allogreffe d'emble Chimiothrapie pr-greffe > 65 ans Chimiothrapie faible intensit + Traitements symptomatiques ou chimio intensive (PS) ou Agents dmthylants
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I EPIDEMIOLOGIE ET GENERALITES
1 % des tumeurs malignes de lhomme, mais premire tumeur de lhomme entre 20 et 40 ans 2 300 nouveaux cas en France en 2011 Incidence en augmentation de 2,5 %/an (7,4/100 000 hommes en France) Cancer de ladulte jeune avec une frquence maximale entre 15 et 35 ans (mdiane 28 ans) pour les tumeurs germinales non sminomateuses et, plus tardive, gnralement entre 35 et 45 ans (mdiane 38 ans) pour les sminomes. L'ge moyen pour l'ensemble des cancers du testicule est de 36 ans. Facteurs de risque : Ils sont inexistants dans la plupart des cas. Cryptorchidie (retrouve dans 6 10 % des cas), mme aprs une orchidopexie dans l'enfance : risque x 5 environ et x 10 si cryptorchidie bilatrale Hypospadias Latrophie testiculaire est galement un facteur favorisant. Syndrome de Klinefelter (chromosome X supplmentaire dans un caryotype masculin) Antcdents personnel (1,5 %) ou familial (1,35 %) de cancer du testicule, mais aucun gne de prdisposition na t mis en vidence. Incidence plus leve dans les pays industrialiss (sujets "caucasiens"), trs faible en Afrique et en Asie. Lexposition des facteurs environnementaux pourrait expliquer laugmentation dincidence dans les pays dvelopps. Le traumatisme testiculaire est un facteur rvlateur et non une cause. Il existe un lien pidmiologique entre infertilit masculine et tumeurs germinales, avec des facteurs tiologiques communs, le risque relatif en cas d'infertilit tant de 1,3. Plus de 50 % des patients ayant un cancer du testicule ont des paramtres spermatiques altrs au moment du diagnostic. Une azoospermie au diagnostic est retrouve dans 6 11 % des cas. Le risque de tumeur germinale non sminomateuse serait doubl chez les fumeurs de cannabis rguliers ( 1 joint/semaine depuis l'adolescence)
Mise jour : mai 2013
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Les tumeurs germinales du testicule de l'adulte rsultent de la transformation maligne de la cellule germinale du tube sminifre, qui se difffrencie normalement pour aboutir aux spermatozodes. Elles drivent dun prcurseur commun, le carcinome in situ ou noplasie germinale intratubulaire (NGIT). Lanalyse du profil dexpression du carcinome testiculaire in situ par micro-puces ADN montre une troite similarit avec le profil dexpression des cellules souches embryonnaires, rendant compte dune origine prnatale trs probable des tumeurs germinales, suggrant limportance de facteurs tiologiques agissant in utero. Les tumeurs germinales sont bilatrales dans 1,5 % des cas : 0,6 % synchrones, et 0,9 % mtachrones. Il sagit dun modle de curabilit depuis lapparition de polychimiothrapies efficaces, base de CISPLATINE (96 % de gurison en 2005). Une rigueur soutenue s'impose donc dans la prise en compte des facteurs pronostiques et dans le respect des protocoles thrapeutiques et des mesures prventives, tout cart pouvant compromettre les chances de gurison ou de majorer les complications.
Les tumeurs germinales extra-gonadiques (surtout rtropritoine, mdiastin, systme nerveux central) ne seront pas traites ici, car elles ne figurent pas au programme de linternat national classant.
Smiologie clinique
Il sagit essentiellement dune augmentation du volume de la bourse ou de consistance dun testicule qui, au dpart, ninquite pas le patient. Un retard diagnostique de 1 2 mois est donc frquent. La formule classique est toujours dactualit : le patient stonne, se rjouit, puis sinquite . Il peut y avoir une douleur associe. Le patient peut se plaindre dune sensation de pesanteur. Si du fait des douleurs, amenant poser un diagnostic erron dorchite ou
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dpididymite, il est prescrit un traitement antibiotique et anti-inflammatoire, celui-ci ne doit pas tre poursuivi au-del dune semaine. Rarement la douleur peut tre aigu et brutale, simulant une torsion, correspondant une hmorragie ou un infarcissement intra-tumoral. Ce peut tre une dcouverte lors d'une chographie systmatique dans un bilan d'infertilit chez un sujet asymptomatique. Il peut s'agir d'une bourse vide (cryptorchidie) associe ou non une masse abdominale. Les signes dappel gnraux sont retrouvs dans environ 10 % des cas : surtout gyncomastie (5 %), parfois rvlation par des mtastases : adnopathie sus-claviculaire, douleurs lombaires lies aux adnopathies rtropritonales, masse abdominale, dyspne lie un lcher de ballons pulmonaires. Examen clinique : l'examen des bourses est fondamental. Les deux testicules doivent tre examins pour permettre une tude comparative et dpister les exceptionnelles formes bilatrales synchrones. L'examen commence du ct sain et ncessite une description sur un schma dat et sign. Le testicule est palp entre les doigts avec les deux mains. On apprcie sa consistance et le sillon pididymo-testiculaire. On peroit le plus souvent un nodule dur intratesticulaire ou un testicule indur globalement augment de volume. Il faut systmatiquement palper le cordon la recherche d'une infiltration. Le nodule peut tre indolore, ou peu sensible. Il peut avoir perdu la sensibilit normale du testicule. Il n'est pas spar du testicule par un sillon comme l'est l'pididyme. Une grosseur intrascrotale surmonte d'un pididyme normal que l'on peut pincer est forcment un gros testicule (signe de Chevassu). La tumeur est opaque la transillumination. Une hydrocle (qui peut tre diagnostique par transillumination) est associe dans 5 % des cas. Le cordon et l'pididyme sont habituellement normaux. Au toucher rectal, la prostate et les vsicules sminales sont normales. Les urines sont claires. Toute lsion non douloureuse du testicule doit tre considre comme un cancer jusqu preuve histologique du contraire et impose une exploration chirurgicale. Ds que le diagnostic est souponn, il faut doser les marqueurs tumoraux : FP, HCG et LDH. Outre l'examen des deux testicules, l'examen clinique recherche une masse abdominale, des adnopathies sus-claviculaires, une ventuelle hpatomgalie, une gyncomastie, une cicatrice inguinale. Il faut peser le patient pour valuer une ventuelle perte de poids.
Diagnostic diffrentiel d'une tumeur testiculaire Le diagnostic diffrentiel principal est l'orchipididymite aigu. Le contexte est bien diffrent, celui d'une grosse bourse douloureuse, avec des douleurs scrotales aigus irradiant le long du cordon et soulages par le repos. Il s'y ajoute une fivre, parfois associe des troubles mictionnels et une urtrite. A l'examen clinique, la bourse est inflammatoire. L'pididyme est paissi, cartonn et douloureux. Le cordon peut tre galement infiltr et douloureux. La suspension soulage la douleur. Il peut s'y associer des urines troubles et un coulement urtral. Le toucher rectal recherche une prostatite associe. Une chographie des bourses, un ECBU ou un prlvement urtral permettent d'effectuer le diagnostic diffrentiel avec une hmorragie intratumorale du cancer du testicule ou un infarcissement intratumoral. Hydrocle : intrt de l'chographie Torsion du cordon : l'intensit de la douleur fait voquer le diagnostic Totalement exceptionnel : tuberculose, gomme syphilitique
IV BILAN PARACLINIQUE
Lchographie des deux testicules permet de confirmer le caractre unilatral, solide, typiquement htro-chogne, et intra-testiculaire de la tumeur. Il faut rechercher : une lsion controlatrale ou non palpable, des micro-calcifications dans le testicule controlatral (carcinome in situ, entranant un risque de cancer x 12).
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parfois on ne retrouve l'chographie qu'un aspect cicatriciel, ventuellement associ des calcifications tmoignant de la rgression spontane de la tumeur (burn out tumour), associ une tumeur germinale rtropritonale d'allure primitive (en fait li une involution de la tumeur testiculaire primitive).
A cette tape, un avis chirurgical doit tre pris en centre hautement spcialis. Bilan complmentaire Il faut doser 3 marqueurs tumoraux, dont 2 sont assez spcifiques des tumeurs germinales : lalpha foeto protine (fp) et lhormone chorionique gonadotrophine (hCG). Lalpha foeto protine est une glycoprotine oncofoetale. Sa demi-vie est de 5 7 jours. Le seuil de normalit (variable selon les laboratoires) se situe autour de valeurs infrieures 6 ng/ml. Elle est scrte par les tumeurs vitellines et certains carcinomes embryonnaires. Une lvation suprieure 10 000 ng/ml est de pronostic dfavorable. LhCG est secrte physiologiquement par le placenta au cours de la grossesse. Elle est leve dans 50 % des tumeurs germinales testiculaires non sminomateuses (dont tous les choriocarcinomes et environ la moiti des carcinombes embryonnaires) et 8 20 % des sminomes. Dans ce dernier cas, llvation est faible, gnralement infrieure 100 UI/L. Elle tmoigne de la prsence dans le sminome dun contingent de grandes cellules syncytiotrophoblastiques. Llvation de lhCG au cours dun sminome pur ne modifie pas le traitement. Sa demi-vie plasmatique est de 12 36 heures. On dose habituellement les hCG totales, qui recouvrent la molcule complte d'hCG et la sousunit libre. Il n'y a pas lieu de demander le dosage des sous-units et . La valeur normale des hCG totales chez lhomme est infrieure 2 UI/L. Des valeurs suprieures 50 000 UI/L sont de pronostic dfavorable. Enfin, les lacticodshydrognases (LDH) sont des marqueurs non spcifiques de volume tumoral : elles augmentent avec la masse tumorale. Les marqueurs de sminome (phosphatases alcalines placentaires, NSE) sont peu performants et ne sont habituellement pas utiliss.
Le taux des 3 marqueurs (FP, hCG, LDH) a une valeur pronostique dans les tumeurs germinales non sminomateuses du testicule : plus la valeur est leve, plus grave est la maladie. La normalit des marqueurs n'limine pas le diagnostic. Un dosage hebdomadaire est effectu tant que les valeurs restent anormales. On demande galement NF plaquettes, ionogramme, ure, cratinine, bilan biologique et hpatique. Diagnostic histologique Les donnes de lexamen clinique, de lchographie testiculaire et les rsultats des dosages des marqueurs font poser le diagnostic. Celui-ci est affirm par lexamen histologique de la pice entire dorchidectomie. La biopsie propratoire d'une masse testiculaire de nature inconnue, de mme que la ponction l'aiguille fine sont proscrites du fait d'un risque prouv de dissmination tumorale. Avant lorchidectomie, on doit discuter clairement des enjeux avec le patient et prsenter un plan personnalis de soins : hypothse diagnostique, premire tape du traitement, consquences possibles sur la fertilit. Il faut expliquer que le geste nentrane pas dimpuissance. On doit proposer une cryoconservation des spermatozodes au patient, avant tout traitement si possible. Celle-ci est prcde de srologies virales (HIV, Hpatites B et C, Syphilis). Il est ralis une conservation de sperme avant orchidectomie et une deux ensuite. Lorchidectomie est toujours faite par une voie dabord inguinale avec ligature premire et haute du cordon. Une pice d'orchidectomie comprend normalement le testicule entier avec ses enveloppes, l'pididyme entier et le cordon de longueur variable (6 10 cms). Lincision scrotale ne doit jamais tre ralise, car elle expose des rcidives scrotales. On peut mettre en place une prothse testiculaire si le patient le souhaite.
V ANATOMOPATHOLOGIE
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95 % des tumeurs du testicule sont des tumeurs germinales. Les 5 % restant sont surtout des lymphomes non hodgkiniens (patients de plus de 50 ans), des tumeurs cellules de Leydig, presque toujours bnignes (survenue aprs 50 ans galement) ou des tumeurs cellules de Sertoli. Les mtastases (cancer bronchique mlanome en particulier) sont rares. Les tumeurs germinales peuvent tre une seule composante ou plusieurs composantes (tumeurs mixtes).
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Il doit comporter : la taille de la tumeur Le sige : intratesticulaire, envahissement de l'pididyme, du rete testis, de l'albugine, du cordon spermatique La prsence ou non de signes d'extension vasculaire dans la tumeur ou le cordon spermatique L'tat de la recoupe du cordon testiculaire (tumoral ou non) le type de la tumeur selon la classification ci-dessous
Les diffrents constituants sont numrs : Noplasie germinale intra-tubulaire (carcinome in situ) Sminome Sminome spermatocytaire Carcinome embryonnaire Tumeur vitelline Tratome mature Tratome immature Choriocarcinome
Le diagnostic final est exprim de manire synthtique : Sminome pur Tumeur germinale non sminomateuse : pure (un seul constituant) mixte
VI BILAN DEXTENSION
Aprs lorchidectomie, il faut doser chaque semaine les marqueurs tumoraux (toujours dans le mme laboratoire). En effet, en cas de maladie limite au testicule, les marqueurs doivent se normaliser dans un temps dtermin par leur demi-vie respective. Le bilan dextension clinique est habituellement peu informatif : palpation des gtes ganglionnaires, en particulier le territoire sus-claviculaire, recherche dune masse abdominale palpable (adnopathies), recherche dune hpatomgalie.
Le bilan dextension radiologique comporte un scanner thoraco-abdomino-pelvien. Celui-ci doit tre un scanner volumique, en prtant une attention particulire au premier relais ganglionnaire (pdicules rnaux). L'IRM abdomino-pelvienne peut remplacer le scanner en cas de contre-indication l'injection iode. Sil existe des lments de pronostic dfavorables ou en cas de dcouverte de mtastases viscrales (poumon, foie), on ralise une scanographie, ou mieux, une IRM crbrale. La tomographie mission de positons (TEP) n'a pratiquement aucune place dans le bilan initial d'une tumeur germinale testiculaire maligne. Elle est inutile au cours d'une tumeur germinale non sminomateuse (ce, d'autant qu'un ventuel contingent de tratomes dont il faut raliser l'exrse chirurgicale ne fixe jamais). Tout au plus peut-on discuter une TEP initiale pour les sminomes haute masse tumorale (stades IIc et III), lorsqu'il y a un risque de masse rsiduelle l'issue de la chimiothrapie. Il s'agit toutefois d'un examen optionnel. Les autres examens ne sont effectus quen cas de point dappel. Lorsque le traitement va comporter une chimiothrapie, des conglations de sperme sont indispensables. C'est une obligation mdico-lgale. Il sera galement ralis une exploration fonctionnelle respiratoire, comportant en autres un test de transfert au CO (risque de pneumopathie interstitielle li lutilisation de la BLEOMYCINE ; le risque est aggrav en cas de tabagisme).
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VII CLASSIFICATIONS
A CLASSIFICATION AJCC/UICC
Le TNM est peu utilis. On utilise habituellement les stades AJCC (American Joint Committee on Cancer) ou UICC (International Union Against Cancer).
Stade I : Stade II :
tumeur limite au testicule atteinte ganglionnaire sous-diaphragmatique IIa : une seule adnopathie 2 cm IIb : une ou plusieurs adnopathies de taille infrieure 5 cm IIc : adnopathie de plus de 5 cm. atteinte ganglionnaire viscrale sus-diaphragmatique ou atteinte
Stade III :
On parle de stade I srologique pour un stade I clinique et scanographique, mais avec persistance plus de 6 semaines aprs lorchidectomie de marqueurs tumoraux levs, signant la persistance dune maladie tumorale infra clinique.
SMINOMES
Pronostic intermdiaire : - pas de mtastase viscrale extrapulmonaire - aFP > 1000 ng/ml et < 10 000 ng/ml ou HCG > 5 000 U.I./l et < 50 000 U.I./l ou LDH > 1,5 x N < 10 x N
Pronostic dfavorable : - mtastase viscrale extrapulmonaire ou - aFP > 10 000 ng/ml ou HCG > 50 000 U.I./l ou LDH >10 x N Il nexiste pas de sminomes de pronostic dfavorable
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VIII TRAITEMENTS
A TRAITEMENT INITIAL (POUR TOUS LES CANCERS DU TESTICULE)
Consultation au CECOS pour conservation de sperme (obligation mdico-lgale) Orchidectomie par voie inguinale avec ligature premire et haute du cordon ( prothse). Dosages itratifs des marqueurs aprs orchidectomie (si ceux-ci taient levs avant orchidectomie), pour valuer leur dcroissance. Les marqueurs sont toujours doss dans le mme laboratoire. Le traitement complmentaire est effectu en fonction de la forme anatomopathologique la plus agressive et du stade de la maladie. Il est effectu en centre hautement spcialis. Il faut remettre un Plan Personnalis de Soins (PPS). Pour une tumeur germinale, dcision de chimiothrapie obligatoirement prise par un mdecin qualifi spcialiste en oncologie mdicale (obligation depuis 2009). B TRAITEMENT COMPLEMENTAIRE DUN SEMINOME PUR (pour information) Stade I Depuis 1940, le traitement standard est une radiothrapie conformationnelle adjuvante sur un champ lombo-aortique, avec ou non la chane iliaque commune homolatrale. Cette radiothrapie adjuvante est prsent effectue une dose de 20 Gy en 10 fractions et 2 semaines. Cest une radiothrapie de prcaution qui vise striliser une atteinte ganglionnaire rtro-pritonale microscopique. La probabilit denvahissement infra clinique des ganglions rtro-pritonaux est en effet de 15 20 % (d'o 15-20 % de rechutes en l'absence de traitement). Dautres alternatives sont apparues : Une cure de chimiothrapie par carboplatine donne les mmes rsultats en termes de survie sans rechute 4 ans que la radiothrapie et diminue les tumeurs germinales controlatrales. La surveillance simple est galement une approche possible, mais ncessite un suivi rgulier (scanner abdomino-pelvien tous les 3 mois pendant 2 ans, puis tous les 6 mois pendant 5 ans). Les dsavantages de cette approche sont laugmentation des cots, le stress psychologique du patient et le risque de non-observance.
Au stade I (70-80 % des cas), les chances de gurison sont de 99 100 %. Stades IIa et IIb : Radiothrapie lombo-aortique et iliaque homolatrale 30 Gy en 15 fractions et 3 semaines, avec un complment de dose de 5 10 Gy sur les adnopathies initialement envahies. Trois cures de chimiothrapie de type BEP (Blomycine, Etoposide, Cisplatine) peuvent constituer une option au stade IIb, la place de la radiothrapie. Aux stades IIa et IIB (10-20 % des cas), les chances de gurison 5 ans sont de 95 98 % des cas. Stades IIc et III : Indication de 3 cures de BEP ou 4 cures de type EP (Cisplatine et Etoposide). La ncessit dutiliser la BLEOMYCINE na jamais t clairement dmontre et celle-ci peut tre omise, en particulier chez les patients de plus de 40 ans, les fumeurs ou ceux ayant une mdiocre fonction respiratoire. Il persiste lissue de la chimiothrapie des rsidus au scanner dans 2 tiers des cas. La rgression des masses ganglionnaires rsiduelles aprs chimiothrapie est souvent longue et peut ncessiter un deux ans. A cette tape, il est difficile de savoir si le sminome est strilis ou sil existe des tissus rsiduels tumoraux. Il est consensuel deffectuer une chirurgie dexrse de masses rsiduelles de plus de 3 cm lorsque celles-ci ne rgressent plus aprs chimiothrapie. Un morpho TEP (TEP scan) peut aider la dcision. Un hypermtabolisme au TEP scan tmoigne de la viabilit des rsidus tumoraux. Aux stades IIc et III (10 % des cas), les chances de gurison sont de 80 %.
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EN RESUME : TRAITEMENT DES SEMINOMES PURS Stade I ( 70-80%) Radiothrapie lombo-aortique (20 Gy) (ou une cure de carboplatine, ou surveillance) Stades IIa et IIb ( 10-20%) Radiothrapie lombo-aortique et iliaque homolatrale (35-40 Gy) (chimiothrapie discuter au stade IIB) Stades IIc et III (10 %)
C TRAITEMENT COMPLEMENTAIRE DES TUMEURS GERMINALES NON SEMINOMATEUSES a Stade I : tumeur apparemment limite au testicule (environ 40 % des cas) La dfinition dun stade I suppose que le bilan dextension soit ngatif et que les marqueurs tumoraux soient revenus la normale 6 semaines aprs lorchidectomie. Le risque denvahissement ganglionnaire lombo-aortique au stade I est de 25 30 %. Trois options thrapeutiques peuvent tre discutes avec le patient, en fonction de ses souhaits et des facteurs pronostiques. Sil existe des facteurs pronostiques dfavorables (surtout les emboles vasculaires), le risque de rechute est de 50 %. Les trois options possibles sont les suivantes : Surveillance troite. Elle est propose en labsence de facteur pronostique histologique dfavorable et si le patient est motiv pour une surveillance troite et sil parat cooprant. Cette surveillance va durer 5 7 ans. Elle comporte un examen clinique, des dosages de marqueurs, une radiographie pulmonaire et un scanner abdomino-pelvien. Elle expose un risque de rcidive, presque toujours curable, de lordre de 10-20 % en l'absence de facteur pronostique dfavorable. Chimiothrapie. Sil existe des facteurs pronostiques dfavorables, surtout des emboles vasculaires, le risque de rechute sans traitement serait 50 % et 2 cures de chimiothrapie de type BEP apportent la gurison au prix dune alopcie transitoire. Evidement lombo-aortique ( curage limit sous-hilaire ). Il consiste en un curage du pdicule spermatique. Pour les tumeurs du testicule droit, le curage retire les ganglions latro-caves, pr-caves et inter-aortico-caves, et pour les tumeurs du testicule gauche, les ganglions paraaortiques, pr-aortiques et inter-aortico-caves. Le respect des nerfs sympathiques lombaires peut permettre dviter une jaculation rtrograde, complication possible du curage. Ce risque est denviron 10 % si le curage est unilatral et limit. Cette option est pratiquement abandonne aujourdhui, sauf parfois sous clioscopie pour limiter la morbidit. Si le curage est ngatif (pas de cellule tumorale ou tratome), il ny a pas de traitement complmentaire, une surveillance simple est indique. Si le curage ramne de cellules tumorales, il est suivi de 2 cures de chimiothrapie de type BEP.
Au stade I, les chances de gurison 5 ans sont de 98 %. b Stade I srologique ou stade IIa Deux options sont possibles : soit curage lombo-aortique suivi de 2 cures de type BEP (option quasi abandonne), soit 3 cures de BEP suivies dune valuation de lefficacit thrapeutique par les marqueurs et un scanner abdomino-pelvien. Une chirurgie seconde est indique en cas de rsidus tumoraux au scanner (ventualit trs peu probable).
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c Stades IIb, IIc et III (environ 60 % des cas). Chimiothrapie par BEP avec facteur de croissance G-CSF. Le nombre de cures est dtermin par le classement selon le groupe pronostique de lIGCCCG. Tumeurs de bon pronostic : 3 cures de BEP. Tumeurs de pronostic intermdiaire ou dfavorable : 4 cures de BEP.
Le dosage des marqueurs la fin de la premire cure de chimiothrapie a une grande valeur pronostique et la vitesse de dcroissance des marqueurs permet de distinguer un groupe favorable, de dcroissance rapide (survie 4 ans de 83 %) et un groupe dcroissance lente (survie 4 ans de 58 %). Un scanner thoraco-abdomino-pelvien et un dosage des marqueurs sont effectus aprs la chimiothrapie. Sil existe des lsions rsiduelles et lorsque les marqueurs sont ngativs, une exrse chirurgicale de tous les rsidus est envisage (car laisser les rsidus expose un risque de rcidive tumorale et, en prsence de tratome, un risque de sarcome long terme). En cas de sites multiples atteints, les patients ont en gnral en premier le curage lombo-aortique, puis l'exrse de masses rsiduelles d'autres sites. La conduite tenir ultrieure dpend des rsultats anatomopathologiques : Tratome mature ou immature, fibrose ou ncrose : surveillance simple Prsence de cellules tumorales rsiduelles : 2 cures supplmentaires de chimiothrapie, soit par le protocole BEP, soit par une chimiothrapie de rattrapage, par exemple VeIP (Vinblastine, Ifosphamide, Cisplatine).
Stades II et III : rsultats thrapeutiques, selon la classification de lIGCCCG, bon pronostic : 92 % de survie 5 ans, pronostic intermdiaire : 80 % de survie 5 ans, pronostic dfavorable : 48 % de survie 5 ans.
TUMEUR NON SEMINOMATEUSE Stade I ( 40 %) 3 options selon facteurs pronostiques Stades II et III ( 60 %) + Classification IGCCCG Pronostic bon ou intermdiaire Chimiothrapie (2 cures de BEP) surtout si emboles vasculaires Chimiothrapie (3 cycles de BEP) Pronostic dfavorable Chimiothrapie (4 cycles de BEP)
Surveillance troite
IX SURVEILLANCE
La surveillance sexerce diffremment selon que la tumeur est un sminome ou une tumeur germinale non sminomateuse. Elle comprend toujours un examen clinique gnral et un examen du testicule controlatral, en principe annuellement vie. Le risque de cancer du testicule controlatral est infrieur 1 % et devient quasi nul aprs 50 ans. Aprs chimiothrapie, une surveillance annuelle da la cratininmie est conseille. Compte-tenu du risque accru de second cancer, il faut obtenir l'arrt du tabac, conseiller l'activit physique et lutter contre l'obsit, car ces patients sont risque accru de syndrome mtabolique et d'accidents cardiovasculaires. Il faut sassurer de la rinsertion professionnelle et labsence de trouble de fertilit.
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En cas de refus de prt bancaire en raison des antcdents de cancer, il faut faire jouer la Convention AERAS (pour s'Assurer et Emprunter avec un Risque Aggrav de Sant). En effet, en cas de rejet d'une demande de prt, il est plus difficile de mener des projets terme et de se considrer comme guri. Ljaculation rtrograde est la squelle possible dun curage tendu. En cas de chimiothrapie, une contraception est recommande pendant tout le traitement et au cours de la premire anne de suivi. Environ 70 % des patients dsireux dune paternit vont se rvler fertiles. Le risque dazoospermie est surtout marqu en cas dantcdent de cryptorchidie ou de traitement comportant une radiothrapie.
RP, marqueurs
Scanographie abdomino-pelvienne
RP, marqueurs
Scanographie abdomino-pelvienne 1re anne / 3 mois thoracique si atteinte sus2me anne / 6 mois diaphragmatique IRM crbrale si puis annuellement jusqu 7 ans cerveau atteint
Au total, le cancer du testicule est un modle de prise en charge pluridisciplinaire et de curabilit, condition que le traitement soit bien conduit, la surveillance rgulire et le patient observant.
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Modle de curabilit, mme en maladie mtastatique, depuis lutilisation du cisplatine. Lymphophilie - premier relais lymphatique inter-aortico-cave ( hauteur de L2) en cas de cancer du testicule D - premier relais lymphatique latro-aortique gauche, sous le hile rnal, si cancer du testicule G
Examen clinique : testicule globalement indur ou nodule dur intra-testiculaire, le testicule restant spar de l'pididyme par un sillon (signe de Chevassu). Toute masse intra-testiculaire solide est considrer comme un cancer jusqu preuve du contraire
Dosage des marqueurs tumoraux avant orchidectomie : FP, HCG, LDH (puis dosage hebdomadaire tant que les valeurs restent anormales) Diagnostic : chographie : masse solide intra-testiculaire : jamais de biopsie, diagnostic histologique par orchidectomie par voie haute (inguinale) avec ligature premire du cordon
Bilan dextension : scanographie thoraco-abdomino-pelvienne (scanner volumique), scanographie crbrale si pronostic dfavorable, ou si point dappel, marqueurs postorchidectomie Classification AJCC (American Joint Committee on Cancer) Stade I : tumeur limite au testicule Stade I srologique : stade I clinico-radiologique, mais persistance plus de 6 semaines aprs orchidectomie de marqueurs levs Stade II : atteinte ganglionnaire sous diaphragmatique II a : < 2 cm II b : 2 5 cm II c : > 5 cm Stade III : atteinte ganglionnaire sus-diaphragmatique ou atteinte viscrale autre (poumons, foie, cerveau le plus souvent)
Lafoetoprotine est toujours normale en cas de sminome pur. L'HCG totale peut tre leve <100UI
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Facteurs pronostiques en maladie mtastatique : classification IGCCCG (International Germ Cell Cancer Collaborative Group)
TUMEURS GERMINALES NON SMINOMATEUSES Pronostic favorable : - pas de mtastase viscrale extrapulmonaire et aFP < 1 000 ng/ml et HCG < 5 000 U.I./l et LDH < 1,5 x N
SMINOMES
Pronostic intermdiaire : - pas de mtastase viscrale extrapulmonaire - aFP > 1000 ng/ml et < 10 000 ng/ml ou HCG > 5 000 U.I./l et < 50 000 U.I./l ou LDH > 1,5 x N < 10 x N Prsence dautres mtastases viscrales (en dehors du poumon)
Pronostic dfavorable: - mtastase viscrale extrapulmonaire ou - aFP > 10 000 ng/ml ou HCG > 50 000 U.I./l ou LDH >10 x N Il nexiste pas de sminomes de pronostic dfavorable
Prlvement de sperme pour autoconservation si possible avant tout traitement Prise en charge urgente en centre hautement spcialis
Rfrences : Cancer du testicule : Revue du Praticien, 2007, 57 (n 4) : 361-384 Revue du Praticien 2006;56:185-190 (question ECN) www.uropage.com
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La pathologie du sein est trs frquente : une femme sur deux au moins est amene consulter ce sujet. Pour cinq anomalies cliniques, il y en a environ deux pour mastose fibrokystique, une pour cancer, une pour adnome et une pour diverses pathologies inflammatoires, traumatiques ou autres. Le dpistage du cancer avant tout symptme est faisable par la mammographie. Il sagit dun problme de sant publique car le diagnostic trs prcoce rduit la mortalit par cancer du sein. La possibilit d'un cancer domine tous examens cliniques ou paracliniques dont l'objet est d'abord d'liminer ce diagnostic ou bien de le prciser avec certitude. En Europe Occidentale et en Amrique du Nord, presque 7 femmes sur 100 font un cancer du sein (incidence 85 pour 100 000 femmes par an pendant 81 annes de dure moyenne de la vie fminine). Ces cancers gurissent grce un diagnostic prcoce et un traitement bien adapt en premire main. En pratique courante, la conduite tenir devant une tumfaction mammaire reste d'intrt quotidien : un interrogatoire prcis, un bon examen clinique, la prescription d'examens complmentaires parmi lesquels la mammographie, lchographie mammaire et la cytoponction ou les microbiopsies sont les lments essentiels.
La maladie se manifeste le plus souvent par une tumfaction kystique disparaissant aprs ponction vacuatrice, moins souvent par une tumfaction mal circonscrite, ncessitant l'exrse-biopsie en bloc de la rgion anormale, plus rarement par un coulement sanglant du mamelon, ncessitant une lobectomie centre sur le canal responsable, aux fins de biopsie.
Mise jour : mai 2011
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Etiologie L'affection, trs frquente, surtout l'tat infra-clinique, survient dans la seconde moiti de la vie gnitale fminine, entre 35 ans et la mnopause. Cette dernire l'teint entirement, sauf imprgnation estrognique post-mnopausique artificielle. La dysplasie est sans doute l'aboutissant organique d'un dsquilibre hormonal entre phases folliculinique et lutnique du cycle, intervenu pendant des annes. Conduite tenir La radiographie du sein montre dans le cas de kyste, une opacit ronde, circonscrite et homogne, et l'chographie donne une image tout fait spcifique d'un kyste ponctionner. Les autres manifestations de la maladie ne donnent pas d'image qui puisse dispenser de l'exploration anatomo-chirurgicale. La ponction vacuatrice du kyste assure elle seule le diagnostic, mais si le kyste se reproduit ou si aprs l'vacuation, il persiste une quelconque tumfaction anormale, l'exrse-biopsie s'impose. Les autres manifestations de la maladie ncessitent d'emble l'exrse chirurgicale. Les formes rcidivantes et polyfocales de la maladie peuvent tre traites par voie gnrale en donnant de la progestrone dans la deuxime moiti du cycle.
L'ADENOME DU SEIN
C'est la tumeur bnigne la plus frquente. Elle est faite d'une prolifration glandulaire et conjonctive pseudo-encapsule. Elle survient typiquement dans la premire moiti de la vie gnitale active, de la pubert 35 ans ; mais un adnome laiss en place demeure et peut se calcifier aprs des annes. Il existe une forme particulire juvnile ralisant le fibroadnome gant de la jeune fille qui peut dpasser une dizaine de centimtres de diamtre. L'aspect clinique est celui d'un nodule dense, circonscrit. L'aspect radiologique est celui d'une opacit dense, assez homogne, arrondie et bien circonscrite. La tumeur phyllode a un structure en "feuille de chou". C'est un adnofibrome qui survient 45 ans en moyenne. La composante epithliale est associe une composante msenchymateuse trs cellulaire. Il existe des formes bnignes, des formes border-line et des formes malignes dites sarcomes phyllodes.
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La mammographie montre une opacit limites irrgulires, des microcalcifications en amas ; on sait qu'elle peut rvler de tels signes, mme en l'absence de tumfaction palpable et qu'elle devient alors un vritable moyen de dpistage. L'chographie rend essentiellement service pour lexploration des seins cliniquement et radiologiquement denses. Une zone htrogne justifie une ponction echoguide. L'exrse-biopsie chirurgicale avec tude histologique en coupes multiples d'une lsion htrogne, apporte seule la certitude entire du diagnostic. L'examen histologique extemporan, par conglation, peut viter une rintervention chirurgicale chez une patiente pralablement informe.
Une politique raisonnable, conomiquement et scientifiquement fonde, est attendue car il s'agit d'une question de sant publique dont les consquences sont lourdes Le dpistage dsordonn, irrationnel, non tri sur les facteurs de risque, est conomiquement insupportable pour la solidarit nationale. Dans le cas dune prdisposition familiale, la recherche de mutation sur le gne BRCA 1 ou 2 est indique aprs une consultation doncogntique qui calculera le risque de mutation aprs laboration dun arbre gnalogique. Lexistence dune mutation doit conduire proposer une mastectomie bilatrale prophylactique dont la date sera fixe par la patiente aprs information.
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2) Situation mondiale
Les pays haut risque de cancer du sein sont ceux dAmrique du Nord et dEurope Occidentale (plutt le Nord que le Sud) alors que ceux dAsie prsentent les taux les plus faibles. Dans tous les pays, lincidence est plus leve en zone urbaine quen zone rurale. C'est depuis 2006 le cancer le plus frquent en Europe.
Mise jour : mai 2013
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- 2 cas de cancer du sein chez des apparents au 1er degr et avec au moins lun des critres suivants : . ge < 40 ans . cancer bilatral . cancer multifocal . cancer du sein et cancer de lovaire chez la mme patiente - un antcdent familial de cancer de l'ovaire - 2 membres de la famille atteints dun cancer du sein < 50 ans er - plusieurs foyers de cancer du sein primaires indpendants associs un antcdent familial au 1 ou au me 2 degr - Cancer du sein < 40 ans sans histoire familiale. - Cancer du sein chez un homme (penser une mutation de BRCA 2).
BRCA 1 et 2 (BReast CAncer) Le rle des allles mutants des gnes BRCA 1 et BRCA 2 dans le dveloppement des cancers du sein et de lovaire est tabli depuis 1994 et 1995 respectivement. La transmission se fait sur le mode autosomique dominant forte pntrance. En cas de dcouverte dune mutation BRCA, les autres membres de la famille peuvent faire lobjet de la recherche de la mutation. Les femmes porteuses de mutation constitutionnelle font lobjet dune surveillance clinique biannuelle ds l'ge de 20 ans et d'un suivi radiologique mammaire ds lge de 30 ans.
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Le suivi radiologique consiste en la ralisation, sur une priode n'excdant pas 2 mois, d'une mammographie, d'une chographie en cas de seins denses et d'un examen par IRM. Idalement, l'examen IRM doit tre ralis en premier, ce qui permet d'orienter le bilan standard en cas d'anomalie dtecte. Cette surveillance radiologique doit tre ralise un rythme annuel. De plus, une chographie pelvienne est ralise annuellement partir de l'ge de 35 ans (surveillance des ovaires). Chez la femme porteuse de mutation BCRA1/2, une annexectomie prophylactique est une option aprs 40 ans aprs validation pluridisciplinaire. Elle rduit le risque de cancer du sein de 50 % et celui de cancer de lovaire de plus de 90 %. La mammectomie bilatrale prophylactique est la mesure prventive la plus efficace ; elle rduit le cancer du sein d'au moins 90 %, mais pose des problmes d'acceptabilit et de consquences psychologiques (ncessit dune consultation psychologique et dun dlai de rflexion minimum de 6 mois entre la proposition de mammectomie prophylactique et la ralisation de la chirurgie). - Le gne BRCA 1 est situ sur le chromosome 17. Environ 500 mutations germinales diffrentes ont t rapportes. 90 % des cancers lis une mutation BRCA 1 sont "triples ngatifs" (RE, RP et c-erbB2 ngatifs). Environ la moiti de ces cancers ont perdu le gne suppresseur PTEN. En cas de mutation constitutionnelle, les risques cumuls de cancer 70 ans sont les suivants : - Risque de cancer du sein ou de lovaire : 94 % - Cancer du sein +++ : 65 % de risque, dont 25 % avant l'ge de 45 ans, suivi dun second cancer controlatral dans 50 % des cas - Cancer de lovaire ++ : 40 %. - Augmentation majeure du risque de cancers des trompes de Fallope. - Cancers gastrique et colorectal : risque lgrement accru. - Le gne BRCA 2 est situ en 13(q12-13). Environ 300 mutations connues. Il est associ au risque cumul davoir un cancer avant lge de 70 ans : - Cancer du sein +++ : 40 % des cas (risque de controlatralit : 50 %), dont 7 % avant 45 ans - Cancer de lovaire ++ : 11 % des cas - Cancer du sein chez lhomme (risque cumul de 4 % lge de 70 ans) - Cancer de la prostate multipli par 2-3 - Cancer du pancras, mlanome cutan et de la chorode : augmentation modre du risque Et pour information :
Syndrome de Lynch : association des cancers colorectaux, de lendomtre et de lovaire principalement. Syndrome de Li et Fraumeni (trs rare) : d une mutation inactivatrice de TP 53 : risque de cancer au cours de la vie de lordre de 90 % : cancers de survenue prcoce (la moiti avant 30 ans) en particulier sarcomes (osseux ou tissus mous), tumeurs crbrales, leucmies et cancers du sein. Maladie de Cowden (trs rare). Association dune mastose fibrokystique svre des hamartomes multiples (mutation du gne suppresseur PTEN). Lataxie-tlangiectasie : maladie rare autosomale rcessive. Elle associe une ataxie, des tlangiectasies, un dficit immunitaire et confre un risque lev de pathologies cancreuses, surtout hmopathies malignes et plus accessoirement cancers du sein. L'incidence des mutations CHEK2 et PALB2 (des nouvelles mutations associes au cancer du sein hrditaire, dcouvertes en 2007) reste dterminer en population franaise. 20 30 % des cancers du sein familiaux restent de causes inconnues, les gnes responsables restant identifier.
2.2 Autres causes gntiques Certains polymorphismes enzymatiques altrant soit le mtabolisme des hormones strodes, soit la dtoxification des composs carcinognes, ont t isols comme facteurs de risque.
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Facteurs
Age > 50 ans Age au 1 enfant > 30 ans Cancer du sein bilatral, avant la mnopause, familial Cancer du sein, de lovaire ou de lendomtre chez la mre ou une sur ou une tante Maladie fibrokystique du sein Maladie fibrokystique du sein avec hyperplasie atypique Irradiation thoracique Age aux premires rgles < 13 ans Age la mnopause > 55 ans Obsit Alcool
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II DEPISTAGE ORGANISE
Son but est de rduire la mortalit par cancer du sein. Il sadresse des sujets sains qui ne prsentent ni symptme, ni signe clinique, la diffrence des examens diagnostiques. Le dpistage organis du cancer du sein est recommand pour les femmes ges de 50 74 ans, y compris celles ayant des antcdents de traumatisme, le port de prothses, les antcdents de chirurgie (plasties, lsions bnignes) et les seins denses. Sont exclues du dpistage organis et orientes vers une prise en charge individualise les femmes dans les situations suivantes : - Surveillance dune image anormale, - Antcdent de noplasie lobulaire ou dhyperplasie pithliale atypique, - Antcdent personnel de cancer du sein, - Dcouverte dun gne de prdisposition familiale, - Trois antcdents familiaux au premier ou deuxime degr dans la mme branche, - Deux antcdents familiaux dont lun au moins avant 40 ans, ou cancer bilatral, ou cancer du sein et cancer de lovaire, ou plusieurs cancers de lovaire. Lautopalpation est conseille chez toutes les femmes, mais elle na pas fait la preuve de son efficacit en terme de rduction de la mortalit. Ni lautopalpation, ni lchographie, ni les marqueurs ne sont des moyens fiables de dpistage. Le seul moyen efficace de dpistage du cancer du sein est la mammographie. Cest un bon examen aprs 50 ans car le sein est dshabit. Le dpistage de masse, organis et valu, est oppos au dpistage individuel, qui na pas fait la preuve de son efficacit. Il doit sy substituer. Dun point de vue de sant publique, le bnfice du dpistage organis du cancer du sein nest pas prouv avant 50 ans (ANAES, mars 2004). En effet, les tumeurs sont moins frquentes quaprs 50 ans, la mammographie moins performante (seins plus denses), la progression tumorale plus rapide et la proportion de cancers peu diffrencis ou avec envahissement ganglionnaire plus leve. De plus, on ne
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dispose pas dtude randomise de bonne qualit mthodologique et de puissance satisfaisante dans la tranche dge 40-50 ans. Entre 50 et 74 ans, une rduction de mortalit par cancer du sein de 30 % est possible si la participation au dpistage de masse est suprieure 60 %. Lavance au diagnostic est en moyenne de 2 ans. Les traitements raliss pour les tumeurs dpistes sont moins mutilants, car il est effectu dans 70 % des cas un traitement conservateur (contre 30 % des cas pour les tumeurs diagnostiques loccasion dun symptme). Le dpistage organis en France, organis selon un cahier des charges national, comporte un interrogatoire, un examen clinique effectu par le radiologue et une mammographie. Les femmes ges de 50 74 ans sont convoques tous les 2 ans. Ce dpistage est gnralis sur lensemble du territoire depuis 2004. Les modalits du dpistage organis en Meurthe et Moselle et en Moselle sont disponibles sur le site www.oncolor.org, rubrique rfrentiel sein (dpistage). La mammographie comporte deux incidences (un clich en oblique externe et un autre de face). Elle est gratuite. Elle est toujours bilatrale. Quand on lit une mammographie, on affiche les radiographies et on les compare aux clichs prcdents quand on a la chance den disposer. Ltape danalyse compare les incidences identiques de chaque sein. Les clichs sont rendus la patiente. Les tests ngatifs font lobjet dune double lecture. Des contrles de qualit sont organiss dans lensemble des centres radiologiques agrs. Si le radiologue lestime ncessaire, il est autoris raliser une chographie en complment. Si une anomalie infraclinique est dcouverte sur les deux incidences initiales, la mammographie standard est immdiatement complte par des incidences complmentaires. Les images mammographiques sont classes en 5 catgories en fonction du degr de suspicion, selon la classification Birads de lAmerican College of Radiology (ACR).
ACR0 : Des investigations complmentaires sont ncessaires. Le diagnostic est en attente que le bilan dimagerie soit complt et permette une classification dfinitive. ACR1 : Mammographie normale. ACR2 : Anomalie bnigne ne ncessitant ni surveillance, ni examen complmentaire. ACR3 : Anomalie probablement bnigne pour laquelle une surveillance court terme est conseille. ACR4 : Anomalie indtermine ou suspecte indiquant une vrification histologique. ACR5 : Anomalie vocatrice dun cancer : - Microcalcifications vermiculaires, arborescentes ou irrgulires, nombreuses et groupes. - Microcalcifications associes une anomalie architecturale ou une opacit. - Microcalcifications groupes ayant augment en nombre. - Opacit mal circonscrite aux contours flous et irrguliers. - Opacit spicule centre dense.
III DIAGNOSTIC
A CIRCONSTANCES DU DIAGNOSTIC
- Palpation dune masse ou dun nodule par la patiente elle-mme dans 80 % des cas. - Dpistage. - Ecoulement sanglant du mamelon : 5 % des cas. - Rtraction du mamelon. - Signes inflammatoires. - Dcouverte dune adnopathie. - Dcouverte de mtastases loccasion dun point dappel osseux, pulmonaire etc. - Lors dun examen systmatique, par exemple lors de la surveillance dune patiente antrieurement traite pour cancer du sein ou lors du suivi gyncologique.
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B EXAMEN CLINIQUE
Il faut noter lge. A partir de la quarantaine, en cas de tumeur du sein, il faut toujours envisager la possibilit dune tumeur maligne. Aprs la mnopause, les tumeurs bnignes sont moins frquentes. Il faut raliser un examen comparatif des deux seins, en commenant par le ct rput indemne. Ne pas oublier de relever les antcdents personnels et familiaux de la patiente. Lexamen clinique comprend : - Le sein et la paroi : inspection et palpation. - Le mamelon : inspection et coulement provoqu. - Les aires ganglionnaires (axillaires et sus-claviculaires) : palpation.
1) Inspection :
L'inspection est effectue d'abord lorsque la patiente est en position assise, en demandant de mettre les mains derrire la tte, ce qui fait remonter les seins. On s'assure ainsi qu'il n'existe pas d'anomalie spontane provoque du galbe et on peut valuer la symtrie des seins. L'examen est ensuite effectu en position allonge. Il faut reprer une ascension du mamelon et de larole, isole ou associe une lvation en masse du sein. On recherche une augmentation globale de volume du sein ou une dformation localise qui peut tre visualise spontanment, ou apparatre aux changements de position de la patiente. Il faut galement rechercher une rtraction cutane et une modification du galbe du sein (mplats, fossettes, sillons). Une tumeur maligne peut saccompagner dune ride cutane ou dune rtraction trs lgre des tguments ce niveau, qui semblent dj avoir perdu leur mobilit sur la tumeur sous-jacente. Cet aspect dadhrence est souvent mieux visible jour frisant. Ladhrence de la peau la tumeur est mieux visible lorsque lon pince la peau superficiellement par rapport la tumeur. On obtient alors un aspect dit de capiton . L'aspect de peau dorange relve d'un cancer inflammatoire. La rtraction, lombilication du mamelon constituent un symptme de valeur en faveur dune tumeur maligne. Ce symptme nest retenir que sil est dapparition rcente, car certains mamelons ont toujours t ombiliqus et dautres peuvent ltre du fait dun antcdent dabcs du sein. Lexamen du mamelon et larole recherche un dme arolaire, une dformation ou une rtraction mamelonnaire, une fixation du mamelon la tumeur sous-jacente, un coulement sanglant spontan ou provoqu, une ulcration ou une lsion eczmatiforme du mamelon (maladie de Paget du sein). La maladie de Paget du sein dbute par lapparition dune crotelle sur le mamelon, qualifie deczma et que la patiente arrache. Ce peut aussi tre un aspect abras ou dpoli du mamelon. Il ny a aucune tendance la cicatrisation spontane et progressivement cette ulcration va amputer le mamelon. Longtemps nglige par la malade, ou traite par des topiques locaux, cette ulcration est en fait un cancer du sein, qui venu de la profondeur, a envahi et ulcr le mamelon. Il faut galement rechercher la prsence ou non de signes inflammatoires, dune peau dorange et la notion ventuelle de temps de doublement de la masse. Au niveau de la peau, on peut galement mettre en vidence des nodules de permation, une infiltration cutane, une ulcration, un bourgeonnement.
2 Palpation :
Le sein se palpe quadrant par quadrant, mains chaudes plat, la patiente tant allonge, le bras homolatral relev. Il faut se placer du ct oppos au sein examiner et exercer une pression douce par mouvements rotatifs crasant la glande sur le gril costal. Le but est de dtecter un nodule ou une masse, qui sont demble suspects, et ventuellement une densification, des granulations ou des htrognits. La tumeur est souvent dure mais pas toujours. Avant la mnopause, une tumeur maligne, contrairement une dystrophie, ne prsente aucune modification de son caractre en fonction des priodes menstruelles. Alors quune tumeur bnigne est mobile dans le sein (signe du ressaut), une tumeur maligne ne se mobilise pas ou se mobilise en masse avec la glande.
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Le seul temps de lexamen durant lequel il est permis de pincer la glande pleine main sapplique la recherche de ladhrence profonde de la tumeur au muscle sous-jacent, que lon met en tension par la manuvre de ladduction contrarie de Tillaux. Tenant la glande mammaire dune main, le mdecin soppose ladduction du bras de la malade, ce qui met en tension le muscle grand pectoral. Lorsque la tumeur du sein adhre au plan profond, la mobilit de la tumeur sur le plan musculaire sen trouve diminue. Cette adhrence au pectoral n'existe que pour des cancers volus ou trs profonds. En cas de masse, il faut noter le ct, la distance par rapport la plaque arolo-mamelonnaire et la situation dans le sein (assimil un cadran de montre par exemple). La taille de la tumeur est value avec une rgle, la patiente tant en dcubitus dorsal, bras homolatral relev, dans les deux grands axes perpendiculaires de la tumeur. Elle peut tre difficile tablir pour les tumeurs rtro-arolaires ou les tumeurs avec oedme. La topographie de la tumeur est prcise lintrieur des 5 rgions les plus souvent envahies : les 4 quadrants et la rgion centrale auxquels sajoutent les rgions priphriques du sein (prolongement axillaire, rgion parasternale, sillon sous-mammaire). Un schma est utile. On y consigne galement les dimensions de la tumeur, sa consistance, son caractre limit ou non et la prsence dadhrences. On relve galement : - La croissance volutive clinique : notion de PEV (Pousse EVolutive) : . PEV1 : doublement du volume tumoral en moins de 6 mois. Cest une notion souvent subjective, dcoulant le plus souvent de linterrogatoire. . PEV2 : inflammation dau moins un tiers du sein. . PEV3 : inflammation diffuse lensemble de la glande ralisant laspect de mastite carcinomateuse . Les tumeurs PEV2 et PEV3 correspondent au cancer du sein inflammatoire (T4d). - Des signes inflammatoires : rougeur, douleur, chaleur. Le cancer du sein inflammatoire est dfini par lassociation des signes cliniques suivants : rythme cutan, dme cutan ou peau dorange, augmentation de la chaleur locale, douleur. Linflammation peut apparatre demble ou survenir sur une tumeur nglige. - La palpation des aires ganglionnaires satellites axillaires et sus-claviculaires : elle permet de recueillir lexistence de ganglions banaux, ou dadnopathies dures, asymtriques ou suspectes. L'examen des aisselles se pratique en faisant placer la main de la patiente sur l'paule du mdecin. Il faut effectuer l'examen en position assise, puis nouveau en position couche. Pour examiner les ganglions sus-claviculaires, il faut se placer dans un premier temps derrire la patiente en position assise, puis examiner nouveau la patiente en se plaant devant, puis une troisime fois en position allonge. Certaines adnopathies ne sont en effet dceles que dans une position donne. Il faut alors en noter le nombre, la mobilit des uns par rapport aux autres ou par rapport aux parois du creux axillaire. On nomettra pas dexaminer le ct oppos (ganglions axillaires, ganglions sus-claviculaires) susceptible lui aussi dtre atteint. (A noter quil existe galement un drainage possible vers la chane mammaire interne. Mais les ganglions de la chane mammaire interne sont profonds et situs entre les espaces intercostaux, le long du bord du sternum et ne sont donc jamais palpables). - Lexamen sera termin par un examen clinique gnral, en particulier la recherche dune hpatomgalie.
C BILAN COMPLEMENTAIRE
Limagerie diagnostique comme le bilan biologique et le bilan dextension, na dintrt que prcd dun interrogatoire et dun examen clinique complet, dont dpendent les indications des examens complmentaires. Un examen ne sera pratiqu que sil est susceptible dtre utile, cest--dire si ses conclusions peuvent modifier la stratgie thrapeutique ou aider lapprciation de lefficacit du traitement.
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1) Tumeurs infracliniques
1.1 La mammographie Une mammographie standard, toujours bilatrale, comporte deux incidences : cranio-podale (face) et oblique externe, complte par un profil strict du ct pathologique. Lorsquune anomalie est dcouverte, des clichs complmentaires peuvent tre effectus : clichs centrs, clichs en agrandissements localiss en cas de microcalcifications ou de petites anomalies. Elle recherche des signes de multifocalit et/ou de bilatralit. Les anomalies les plus frquentes sont : - des microcalcifications. Elles peuvent tre le reflet dune anomalie bnigne, dune dystrophie fibrokystique ou dune ectasie canalaire scrtante. Ltude morphologique des microcalcifications permet davoir une ide du risque de malignit. Lanalyse de leur morphologie, de la distribution, de leur nombre, de leur groupement, de leur volutivit et leur association des anomalies architecturales ou une surdensit permettent dtablir une prsomption de malignit. - une masse opaque spiculaire ou une image spicule sans centre dense. - plus rarement une masse contour net - un dme diffus en cas de cancer inflammatoire. 1.2 Techniques de diagnostic des lsions infracliniques - Microbiopsie sous anesthsie locale et sous guidage chographique ou strotaxique. - Les macrobiopsies sont utilises pour les micro-calcifications sans masse palpable. Il existe plusieurs types de matriel : le Mammotome et le VACORA. Il sagit dune biopsie mammaire parcellaire assiste par aspiration, indique en cas de microcalcifications ACR 4 5.
2) Tumeurs palpables
La mammographie donne des renseignements dans 97% des lsions palpables. Elle est utile au bilan dextension locorgional en recherchant des signes de multifocalit et/ou de bilatralit. Lchographie mammaire bilatrale : vient en complment de la mammographie (surtout si seins denses chez une jeune femme). Elle est ralise avec une sonde ddie aux hautes frquences. On peut dcouvrir : - Une lacune hypochogne - Une couronne hyperchogne autour. - Parfois des vgtations intrakystiques. Elle est complte par une chographie du creux axillaire, de la rgion interpectorale et de la rgion sus- et sous-claviculaire. Un paissement cortical gnralis ou localis dun ganglion, sa forme arrondie, la disparition partielle ou complte du hile lchographie sont considrs comme des critres de malignit dun ganglion. Un prlvement percutan choguid est alors utile. Si celui-ci nindique pas denvahissement ganglionnaire, la procdure du ganglion sentinelle reste indique pour les petites tumeurs. Au niveau mammaire, lorsquil y a des difficults obtenir une confirmation histologique et/ou un dosage des rcepteurs hormonaux par microbiopsie guide par la clinique, lchographie permet de guider avec prcision la microbiopsie. LIRM est proposer dans des cas particuliers, par exemple en cas de doute sur une multifocalit si limagerie classique est insuffisante (multifocalit plus frquente en cas de carcinome lobulaire infiltrant). Elle est galement utile en cas de composante intracanalaire tendue, de doute sur une image mammographique ou chographique, ou pour aider l'valuation d'une chimiothrapie adjuvante.
D DIAGNOSTIC DE MALIGNITE
Le diagnostic de malignit dune lsion mammaire est affirm par une histologie. En pratique, il est souhaitable de disposer du diagnostic de malignit en propratoire.
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Le compte-rendu histologique standard dun videment axillaire doit prciser : . le nombre de ganglions examins, . le nombre de ganglions mtastatiques, . le nombre de ganglions mtastatiques avec rupture capsulaire. 2.3 Formes histologiques des carcinomes mammaires infiltrants : 2.3.1 Varits histo-pathologiques Types histologiques les plus frquents - Carcinome canalaire infiltrant (carcinome canalaire infiltrant sans autre indication) : 80 % des cas. Il existe une composante intracanalaire associe (CCIS) dans 70 80 % des cas. - Carcinome lobulaire infiltrant : 10-15% - Types spciaux : 5 - 10 %. . carcinome tubuleux. . carcinome mucineux ou collode. . carcinome mdullaire. Ces 3 formes histologiques sont rputes de meilleur pronostic que les formes communes. - Formes mixtes associant plusieurs types histologiques. - Formes rares : pour information, carcinome apocrine, carcinome cribriforme infiltrant, carcinome papillaire infiltrant, carcinome scrtant, carcinome mtaplasique, carcinome adnode kystique. 2.3.2 Grade histopronostique Le grade histopronostique est un facteur pronostique majeur, le systme le plus utilis tant le grade SBR (Scarff-Bloom-Richardson). Il est actuellement recommand dutiliser le grade propos par Ellston et Ellis, systme SBR modifi, de valeur pronostique quivalente et de reproductibilit suprieure. Ce grade ne sapplique pas aux carcinomes in situ, ni au carcinome mdullaire. Il prend en compte 3 critres, cots de 1 3.
1.
Diffrenciation tubulo-glandulaire : proportion de tubes ou de glandes dans la tumeur (en pourcentage de surface tumorale) > 75 % : Tumeur bien diffrencie 10-75 % : Tumeur moyennement diffrencie < 10 % : Tumeur peu diffrencie Cote 1 2 3
2.
Plomorphisme nuclaire : degr datypie Noyaux petits, rguliers, uniformes Plomorphisme modr Variations marques de taille, de forme, avec nucloles prominents 1 2 3
3.
Nombre de mitoses
( compter sur 10 champs au grossissement x 400) 0 6 mitoses 7 12 mitoses > 12 mitoses AU TOTAL Grade I Grade II Grade III 3, 4, 5 6, 7 8, 9 1 2 3
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2.3.3 Classification molculaire (pour information) A ct de la classification morphologique expose plus haut, une nouvelle classification a t propose selon les profils identifis par la technique des puces ADN : - Profil luminal A ou B (le plus frquent) : Tumeurs exprimant des cytokratines luminales et les rcepteurs hormonaux. Ce sont donc des tumeurs hormonosensibles. - Profil HER2 : Tumeurs agressives exprimant Ki67 et prsentant une amplification de c-myc et HER2 (c-erbB2). - Profil basal : Tumeurs exprimant Ki67 et des cytokratines de l'assise myopithliale (basale) et n'exprimant ni les rcepteurs hormonaux RE et RP, ni HER2 (cancers "triple ngatif"). Ce sont des tumeurs agressives touchant des patientes jeunes (souvent avec mutations de BRCA1). Ces tumeurs sont associes un risque particulier d'volution mtastatique pulmonaire et crbrale. Cette classification ne rend pas compte de tous les cas, mais pourrait permettre dans l'avenir d'optimiser les dcisions thrapeutiques.
E BILAN DEXTENSION
En labsence de signe dappel, le bilan dextension nest jamais ralis avant la confirmation du diagnostic de carcinome infiltrant (par une biopsie ou l'exrse). Il nest ralis quaprs valuation des facteurs de risque mtastatique, cest--dire gnralement en postopratoire car la frquence des mtastases au diagnostic dune tumeur oprable est faible (5 %). Les mtastases sont le plus souvent symptomatiques ou il y a un point d'appel biologique. Le bilan dextension est donc le plus souvent inutile. Cependant, lorsquune mastectomie est envisage, le bilan dextension pourra tre fait en propratoire afin dviter une mutilation une femme qui serait dj en maladie mtastatique, mme si le risque est faible. - Il est inutile aux stades I et II (Tis, T1, T2 N0-1) car la frquence de mtastases au diagnostic est trs faible. En labsence de signe dappel, aucun bilan dextension nest ncessaire pour ces stades, sauf point dappel clinique (recommandations INCa, juillet 2012). - Pour les cancers plus haut risque (cT3 T4 ou cN+), un bilan dextension est ralis. - Le bilan biologique comporte (outre le bilan doprabilit) les transaminases AST et ALT, ventuellement les GT et une calcmie. Les phosphatases alcalines sont utiles car leur lvation peut tre un signe de mtastases hpatiques ou osseuses. Le CA 15.3 nest pas recommand en raison de sa faible sensibilit et de labsence de dmonstration dun rle pronostique indpendant. LACE, encore moins performant, est inutile. - Lintrt de la scintigraphie osseuse est discut, car le taux de dtection de mtastases osseuses au diagnostic est de lordre de 0,9 %. Elle est ralise en cas de signe dappel ou de tumeur volue. En cas de zones hyperfixantes suspectes, elle est complte par des clichs centrs. - Echographie hpatique : cest lexamen de premire intention en cas danomalie clinique ou biologique. Elle nest effectue quen cas de risque lev de dissmination mtastatique. Le scanner hpatique peut tre un examen complmentaire en cas de suspicion, ou dchographie non contributive, et peut permettre la ralisation dune biopsie sous scanner. - La radiographie pulmonaire est inutile aux stades I et II, car la probabilit de dcouvrir une anomalie est infrieure 1 pour 1000. - La scanographie thoracique, abdominale ou crbrale, la tomographie mission de positons (TEP-Scan) sont discuts.
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Les donnes de la littrature ne nous permettent pas de comparer les performances des diffrentes mthodes de dtection des mta stases distance, en raison de limitations mthodologiques. Selon les recommandations professionnelles de lINCa (juillet 2012), le bilan de premire intention peut reposer sur lune des trois options suivantes : - radiographie de thorax, chographie abdominale et scintigraphie osseuse - TDM thoraco-abdominale et scintigraphie osseuse - TEP-TDM au fluoro-deoxy-glucose (TEP-SCAN) LIRM crbral systmatique dans le bilan initial nest pas justifi, y compris en cas de tumeur avec surimpression de HER2. - ECG et fraction djection ventriculaire (isotopique ou chographique) sont raliss si une chimiothrapie par anthracyclines est prvue.
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7 - Oncogne c-erbB-2 ou HER2/neu : une amplification (technique FISH) ou une surexpression (immunohistochimie) de HER2 est retrouve dans 20 30 % des cancers du sein et a une valeur pronostique dfavorable. Mais cest un modle de cible thrapeutique, le trastuzumab ayant considrablement amlior le pronostic. Note : Attention de ne pas confondre surexpression de c-erbB-2 (indication d'Herceptin ) et mutation du BRCA1 ou 2 (prdisposition hrditaire au cancer du sein).
8 - Autres facteurs pronostiques (pour information) : . Effraction capsulaire ganglionnaire : rle pronostique discut. . Marqueurs de prolifration : pourcentage de cellules en phase S en cytomtrie en flux, expression de Ki67 : forte valeur pronostique, mais pas de certitude sur une valeur pronostique indpendante. . CA 15.3 : son taux nest pas un facteur pronostique indpendant. . Lapport de la gnomique pour prdire le potentiel mtastatique reste mal prcis. Quelques quipes ont propos quun petit nombre de gnes puissent rvler demble le potentiel mtastatique dune tumeur primitive. Cependant, les gnes associs un pronostic dfavorable sont pour linstant diffrents selon les quipes et des travaux coopratifs portant sur un grand nombre de patientes restent ncessaires pour prciser ce point.
Types Facteurs cliniques - Atteinte ganglionnaire axillaire - Age jeune < 35 ans - Taille tumorale - Prmnopause - Age > 70 ans Facteurs histologiques et biologiques - Atteinte ganglionnaire axillaire - Taille tumorale - Nombre de ganglions axillaires envahis ( 4) - Grade SBR lev - Emboles vasculaires - Absence de rcepteurs hormonaux - Marges dexrse envahie Marqueurs de prolifration levs
Poids pronostique
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V CLASSIFICATION TNM DES CANCERS DU SEIN, 7me EDITION, 2009 (POUR INFORMATION)
Tumeur primitive (T)
Tx T0 Tis T1 Evaluation de la tumeur primitive impossible Pas de signes de tumeur primitive Carcinome in situ : intra-canalaire, lobulaire in situ, maladie de Paget du mamelon sans tumeur dcelable Tumeur 2 cm dans sa plus grande dimension T1mic micro-invasion 1 mm T1a > 0,1 cm et 0,5 cm T1b > 0,5 cm et 1 cm T1c > 1 cm et 2 cm Tumeur > 2 cm et 5 cm dans sa plus grande dimension Tumeur > 5 cm dans sa plus grande dimension Tumeur de toute taille avec extension directe la paroi thoracique ou la peau T4a Extension la paroi thoracique T4b dme cutan (y compris peau dorange) ou ulcration cutane du sein, ou nodules de permation cutans limits au mme sein T4c A la fois 4a et 4b T4d Carcinome inflammatoire
T2 T3 T4
Classification histo-pathologique (pN) pNx Evaluation impossible de lenvahissement ganglionnaire pN0 Pas denvahissement des ganglions rgionaux pN1 Mtastases dans 1 3 ganglions axillaires et/ou mtastases mammaires internes microscopiques dtectes par la technique du ganglion sentinelle mais non cliniquement apparentes pN1mi pN1a pN1b pN1c pN2 pN2a pN2b Micro-mtastases > 0,2 mm et 2 mm Mtastases dans 1 3 ganglions axillaires Mtastases ganglionnaires mammaires internes microscopiques dtectes par la technique du ganglion sentinelle mais non cliniquement apparentes pN1a + pN1b Mtastases dans 4 9 ganglions axillaires ou prsence clinique dadnopathies mammaires internes sans adnopathies axillaires mtastatiques Mtastases dans 4 9 ganglions axillaires avec au moins un envahissement > 2 mm Prsence clinique dadnopathies mammaires internes sans adnopathies axillaires mtastatiques
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pN3
pN3a pN3b
pN3c
Mtastases dans 10 ganglions axillaires ou plus, ou mtastases ganglionnaires sousclaviculaires, ou mtastases mammaires internes avec mtastase axillaire, ou mtastases ganglionnaires sus-claviculaires Mtastases dans 10 ganglions axillaires ou plus, ou mtastases sous-claviculaires Ganglions mammaires internes cliniquement envahis avec au moins 1 ganglion axillaire envahi ou micro- mtastases mammaires internes dtectes par la technique du ganglion sentinelle avec plus de 3 ganglions axillaires envahis Mtastases sus-claviculaires homolatrales
Mtastases distance (M) Mx M0 M1 Evaluation impossible de lextension mtastatique Absence de mtastase distance Prsence de mtastase distance
Tis T1 T0,T1 T0 T1 T2
M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 N0M0 M0 M0 M0 M0 M0 N3 M0 M1
T2 T0 T1 T2 T3
T4 tous T
VI TRAITEMENTS
A OBJECTIFS DE LA PRISE EN CHARGE
Les objectifs de la prise en charge du cancer du sein comportent 4 points essentiels pour obtenir la gurison et une bonne qualit de vie : - Le contrle locorgional : viter la rechute au niveau de la tumeur initiale ou de la glande mammaire adjacente ainsi quau niveau rgional dans les territoires de drainage axillaire, mammaire interne et susclaviculaire. - Le contrle de la maladie gnrale qui a pour but dviter les rechutes mtastatiques. - Le contrle des rsultats fonctionnels et esthtiques. - Le contrle des effets secondaires des traitements proposs pour permettre une rinsertion de qualit.
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B CHIRURGIE
Quatre buts sont dvolus la chirurgie : - Confirmer le diagnostic (gnralement obtenu au pralable par une microbiopsie), - Recueillir des lments de pronostic par lanalyse histologique, - Participer au traitement locorgional du cancer, - Conserver ou restaurer la morphologie du sein.
1) Lexrse de la tumeur
1.1 Chirurgie conservatrice - Quadrantectomie : enlve la tumeur avec une marge de 2 cm minimum, ce qui correspond le plus souvent lablation dun quadrant. - Mammectomie partielle ou tumorectomie : exrse en pleine paisseur de la tumeur ainsi quune quantit suffisante de glande avoisinante jusquau plan du pectoral pour obtenir une rsection tumorale complte et des berges saines. Une analyse extemporane peut tre demande sur les berges. Les berges sont considres comme envahies si la marge (sparant les cellules tumorales des tranches de section chirurgicale) est 1 mm. Elles sont rellement saines si la marge est 2 mm. Si la rsection na pas t ralise en zone saine, une rsection complmentaire doit tre effectue. Pour que le prjudice esthtique soit minimal, la mammectomie partielle est le traitement de rfrence, associe au curage axillaire (mammectomie-curage axillaire = MPCA). . Le choix d'un traitement conservateur implique une radiothrapie. Note : Dans ces 2 situations, le rsultat obtenu doit tre esthtique et il n'y a pas lieu de prvoir de prothse ou de reconstruction. 1.2 Mastectomie - Mastectomie radicale modifie ou intervention de Patey Elle comporte lablation de la totalit de la glande mammaire (y compris la plaque arolo-mamelonnaire) par une incision horizontale, permettant par une voie dabord unique de pratiquer un curage axillaire complet. - La mastectomie sous-cutane conserve larole et la rgion rtroarolaire. Elle laisse 15 % de tissu mammaire en place et expose un risque de rcidive. Elle na aucune indication en cancrologie.
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La qualit optimale de lvidement axillaire correspond lexrse dau moins 10 ganglions. Cet objectif est en gnral atteint par lvidement des deux premiers tages de Berg. Il existe une corrlation entre la taille tumorale clinique et le nombre de ganglions envahis. Le type histologique, le grade SBR, et la prsence ou labsence de rcepteurs hormonaux influent sur le risque denvahissement ganglionnaire. Le risque datteinte de la chane mammaire interne est corrl latteinte ganglionnaire axillaire, la taille de la tumeur, le jeune ge et la topographie de la tumeur, les tumeurs centrales et internes tant plus risque que les tumeurs externes. Latteinte sus-claviculaire homolatrale a longtemps t considre comme mtastatique (N3c aujourdhui). Elle est frquemment associe dautres localisations secondaires. 2.2 Curages ganglionnaires 2.2.1 Le curage mammaire interne est abandonn. La radiothrapie est aujourdhui le traitement de rfrence pour traiter un envahissement potentiel de la chane mammaire interne. 2.2.2 Le curage axillaire ou videment axillaire reste un geste de stadification essentiel dans les cancers du sein. Cest un lment important de contrle locorgional. Il a donc valeur pronostique et thrapeutique. Lvidement axillaire monobloc est la technique de rfrence. En cas de traitement conservateur, lincision est le plus souvent spare de celle de la tumorectomie. Pour obtenir un curage de qualit, cest--dire contenant au moins 10 ganglions, il convient deffectuer un videment axillaire remontant en arrire du petit pectoral jusqu son bord interne (niveaux I et II de Berg). Dans la mastectomie dite de Patey, le curage axillaire comporte les trois tages de Berg. Les indications peuvent tre les suivantes selon le N axillaire clinique : - N0 : videment des 2 tages infrieurs de Berg. - N1-2 : Curage 3 tages. La kinsithrapie postopratoire peut aider la rcupration fonctionnelle de l'paule. Des troubles sensitifs rsiduels locaux et la face interne du bras sont frquents. Les complications tardives du curage sont surtout le lymphoedme, des douleurs, ou une raideur de lpaule. Une physiothrapie prcoce de lpaule et de la paroi est indique. Une information correcte des patients sur les prcautions prendre aprs curage ganglionnaire (ne pas porter de charges lourdes, pas de prise de sang au bras trait, dsinfection de la moindre plaie, port de gants pour le jardinage) est le meilleur traitement prventif du lymphoedme. 2.2.3 Ganglion axillaire sentinelle (T1 N0) Cette option vient concurrencer le curage uniquement pour les petites tumeurs unifocales N0. Il sagit de la recherche du premier relais ganglionnaire (en fait, 1 3 ganglions) par linjection priarolaire dun produit lymphophile qui se drainera jusqu ce ganglion et permettra de le reprer. Lide est de reprer le premier ganglion susceptible dtre envahi et den raliser une analyse fine par une procdure histologique spcifique. Le produit utilis est un collode marqu au techntium radioactif, ncessitant une dtection isotopique pr et peropratoire. On peut y adjoindre un deuxime traceur, le bleu patent (un colorant) pour augmenter la sensibilit de la technique. Lidentification du ganglion sentinelle est possible dans 90 98 % des cas. Ltude de ce ganglion est presque toujours reprsentatif du statut ganglionnaire axillaire. Dans les quipes exprimentes, le taux de faux ngatifs est de lordre de 5 %. Si le ganglion sentinelle est envahi, il est ralis un curage ganglionnaire classique. Au contraire, si le ganglion sentinelle nest pas envahi, il est possible dviter le curage et ses squelles. Cela permet galement de diminuer la morbidit et la dure dhospitalisation. Le risque de la technique (en cas de faux ngatifs) est la survenue dune rcidive ganglionnaire axillaire, dont le pronostic est dfavorable. Ce concept nest applicable quaux patientes nayant pas dadnopathie palpable dans laisselle (donc exclusion des tumeurs N1 ou N2). Sa valeur est quivalente au curage classique pour les tumeurs unifocales de moins de 2 cm.
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2.3 Reconstruction mammaire (en cas d'antcdent de mastectomie totale) La perte dun sein altre gravement limage corporelle de la femme. Cest pourquoi une reconstruction mammaire doit tre propose chaque fois que la patiente le dsire. Elle peut tre immdiate (uniquement si mastectomie pour cancer in situ) ou diffre aprs les traitements carcinologiques (chimiothrapie et/ou radiothrapie). Aprs un cancer invasif, elle est gnralement propose un an aprs la fin des traitements.
C RADIOTHERAPIE
1) Objectifs
- Rduire le risque de rcidive locale et rgionale : En cas de chirurgie conservatrice, lirradiation rduit le taux de rcidives locales de 35% moins de 10%. - Augmenter la survie globale (de 5 % en moyenne).
2) Technique et indications
2.1 Cancer localis Technique . Utilisation de rayonnements de haute nergie : rayons X de 6 8 MV. . 50 Gy en 25 fractions (2Gy/sance, 5 sances/semaine) sur lensemble du sein avec une surimpression localise (ou boost) dans le lit tumoral de 16 Gy quivalent chez les femmes de moins de 70 ans (ou lorsque les berges sont proches (moins de 5 mm). Cette irradiation localise est galement possible par une curiethrapie. Une irradiation hypofractionne acclre (42,5 Gy en 16 fractions et 22 jours) donne les mmes rsultats, mais ce traitement n'est indiqu que les patientes de plus de 50 ans, ayant eu une tumorectomie pour tumeur T1-T2 N0 RH+ avec des berges saines et en l'absence d'atteinte ganglionnaire pN0. Lhypofractionnement nest pas recommand en cas de chimiothrapie adjuvante, ou aprs mastectomie.
Indications - Irradiation du sein ou de la paroi : . Irradiation mammaire (tout le sein) systmatique en cas de traitement conservateur (MPCA). . Irradiation complmentaire de la paroi aprs mastectomie : limite aux tumeurs de pronostic dfavorable (N+ ; T > 4 cm). Notes : le sein controlatral indemne n'est jamais irradi. le sein atteint est entirement irradi (pas seulement la seule zone atteinte). - Irradiation ganglionnaire : . Lirradiation des ganglions mammaires internes la dose de 50 Gy est indique : Dans tous les cas si N+ axillaire Si N- en option, lorsque la tumeur est interne ou centrale, et de taille suprieure 2 cm.
. Lirradiation des ganglions sus et sous-claviculaires est indique si N+ . Laisselle nest jamais irradie, en raison du taux de complications locorgionales. - Intgration de la radiothrapie dans la stratgie pluridisciplinaire : . La radiothrapie doit tre effectue dans un dlai de 8 semaines aprs la chirurgie sil ny a pas de chimiothrapie adjuvante. . En cas de chimiothrapie adjuvante, la chimiothrapie est effectue dabord, car il y a un risque de perte du bnfice dune chimiothrapie si elle est commence trop tardivement. La radiothrapie est effectue aprs la fin de la chimiothrapie.
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. En cas de chimiothrapie noadjuvante et traitement conservateur, lirradiation de la glande mammaire avec surimpression du lit tumoral reste recommande. Aprs chimiothrapie noadjuvante et mastectomie totale, lirradiation paritale et ganglionnaire est recommande pour les tumeurs ypN+.
2.2 Cancers mtastatiques En phase mtastatique, la radiothrapie est galement indique en cas de mtastases osseuses (irradiation antalgique), de compressions mdullaires non oprables, ou de mtastases crbrales.
3) Ovariolyse radiothrapique
La radiothrapie peut galement tre utilise pour obtenir une ovariolyse radique (cf chapitre hormonothrapie).
D CHIMIOTHERAPIE
1) Maladie mtastatique
En monothrapie, les mdicaments les plus efficaces sont dans lordre le docetaxel (Taxotre , un taxane), puis les anthracyclines (doxorubicine ou adriamycine, molcule de rfrence, ou lpirubicine, un analogue moins cardiotoxique). Vient ensuite le paclitaxel (Taxol , un taxane) et la vinorelbine (Navelbine , un alcalode de la pervenche). Tous ces mdicaments donnent des taux de rponse de lordre de 35 40 %. Les autres mdicaments efficaces sont la cyclophosphamide, la mitomycine C, le mthotrexate, le 5-fluorouracile, la mixoxantrone, le cisplatine, la gemcitabine et la capcitabine. Ces agents ont un taux de rponse de 20 30 %. Les protocoles les plus utiliss sont lassociation FAC (acronyme pour 5-Fluorouracile, Adriamycine et Cyclophosphamide), lassociation FEC (5-Fluorouracile, Epirubicine, Cyclophosphamide). Bien dautres associations sont utilises en maladie mtastatique, en particulier les protocoles adriamycine/doctaxel (AT) ou capcitabine/doctaxel. Le trastuzumab (Herceptin ) est un anticorps monoclonal dirig contre le domaine extracellulaire de la protine HER2. Il est indiqu dans le traitement du cancer mtastatique surexprimant fortement HER2 (+++), soit 20 30 % des cancers du sein. Chez les patientes HER2 +++, lHerceptin augmente lefficacit de la chimiothrapie au prix dun risque accru de toxicit cardiaque.
En maladie mtastatique et en 1re ligne, la chimiothrapie du cancer du sein amne un taux de rponse de 50 70 % dont 10 15 % de rponses compltes. La dure de rponse est courte, de lordre de 6 10 mois. Lorsque les RH sont positifs, la chimiothrapie est prfre lhormonothrapie quand les mtastases sont menaantes (mtastases hpatiques ou lymphangite carcinomateuse par exemple). En cas de progression tumorale ou de rcidive, une chimiothrapie de 2me intention (2me ligne) donne nouveau 20 40 % de taux de rponse. En maladie mtastatique, des survies prolonges sont possibles, plus de 20 % des patientes survivant plus de 5 ans.
2) Chimiothrapie adjuvante
Une chimiothrapie adjuvante a pour but daugmenter les chances de gurison en dtruisant des cellules cancreuses invisibles (maladie micro-mtastatique) prsentes lors du traitement locorgional. La chimiothrapie adjuvante amliore la survie, surtout avant la mnopause, mais elle amne un risque damnorrhe, amnorrhe corrle une meilleure survie. Les indications dpendent de la surexpression ou non de c-erb2, de l'expression ou non des rcepteurs hormonaux et sont modules en fonction du bnfice/risque, ge en particulier. Elle est systmatique avant 35 ans. La squence chimiothrapie-hormonothrapie si RH+ est consensuelle ds que la tumeur est de taille suprieure 2 cm. Le traitement de rfrence aujourdhui avant 70 ans est une chimiothrapie base danthracyclines et/ou un taxane, selon un schma squentiel ou concomitant. En France, cest le protocole FEC qui est considr comme le traitement de rfrence. Six cures de chimiothrapie adjuvante 3 semaines
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dintervalle sont administres. La 1re cure de chimiothrapie doit tre ds que possible, dernier dlai dans les trois mois aprs la chirurgie. Le doctaxel (Taxotre ) est galement utilis en chimiothrapie adjuvante. Cest dans la population N+ RH- que le bnfice maximal du doctaxel est observ. Un schma squentiel (3 cures de FEC suivies de 3 cures de doctaxel) est habituellement retenu. La chimiothrapie comportant des anthracyclines (cardiotoxiques) un calcul de la fraction djection systolique est effectu avant tout traitement. La pose dun accs veineux central est galement organise, compte tenu du potentiel vsicant des anthracyclines en cas dextravasation. Aujourdhui, presque tous les sous-groupes de patientes bnficient dune chimiothrapie adjuvante. Les tumeurs N-, infrieures 1 cm, RH+ et HER2- sont considres comme de bon pronostic. Elle est indique : Pour les patientes N+ (3 FEC100 + 3 doctaxel) Pour la plupart des patientes N- ayant des facteurs de risque de rcidive (6 FEC100) : . RH. Grade II-III . Age < 35 ans . Tumeur > 2 cm Le trastuzumab (Herceptin ) est indiqu aprs une chimiothrapie chez les patientes dont la tumeur prsente, soit une surexpression de HER2, soit une amplification du gne HER2 (c-erbB2), y compris pour les tumeurs de petite taille T1a-b. En effet, pour les patientes ayant un cancer du sein HER2 positif N+, ou N- haut risque, la prescription dun an dHerceptin toutes les 3 semaines rduit le risque de rcidive de moiti, avec toutefois un risque significatif de toxicit cardiaque, rendant imprative une surveillance de la fonction ventriculaire. Ce traitement est administr aprs la chimiothrapie adjuvante ou noadjuvante et la radiothrapie et peut tre administr de faon concomitante lhormonothrapie.
3) Chimiothrapie noadjuvante
La chimiothrapie noadjuvante a pour but dobtenir une rgression tumorale suffisante pour raliser ensuite un traitement local dans de bonnes conditions carcinologiques. Ses indications sont les suivantes : - Tumeur > 4 cm ou rapport T/volume du sein incompatible avec un rsultat esthtique en cas de traitement conservateur : une chimiothrapie premire permet dviter une mastectomie dans 60 % des cas, sans rduire les chances de survie. - Tumeurs inoprables, dont les cancers inflammatoires, qui relvent toujours dune chimiothrapie premire.
E HORMONOTHERAPIE
Les mdicaments sont dcrits au chapitre correspondant. Lhormonothrapie nest envisage quen cas de rcepteurs positifs (RE+ et/ou RP+).
1) Hormonothrapie adjuvante
Elle a pour but dagir sur la maladie micro-mtastatique pour amliorer la survie et rduire le risque de cancer controlatral. Trois moyens sont disponibles : - La suppression de lactivit ovarienne : historiquement effectue par chirurgie, elle est aujourdhui ralise soit par radiothrapie, soit par les agonistes de la LH-RH. Ce traitement nest applicable quavant la mnopause. Le but est dobtenir une privation oestrognique. . La chirurgie (ovariectomie bilatrale) na pas de place en situation adjuvante. Mme en maladie mtastatique, il sagit dun geste exceptionnel dont lintrt est dobtenir une suppression oestrognique instantane. . La radiothrapie comporte une dose de 12 16 Gy en 4 8 fractions.
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Les agonistes de la LH-RH ont la mme efficacit que les autres mthodes de suppression ovarienne. Leur action est thoriquement rversible larrt du traitement. Ils nont pas dautorisation de mise sur le march en situation adjuvante. - Les antistrognes : le Tamoxifne, antioestrogne de rfrence, reste le mdicament le plus utilis. En situation adjuvante, la dose quotidienne optimale est de 20 mg. La dure optimale de prescription est de 5 ans. A 10 ans, il diminue le risque de rcidive de moiti et le risque de mortalit de 26 %, en Ncomme en N+. Leffet bnfique est indpendant de celui de la chimiothrapie et du statut de mnopause. Il existe un risque thromboembolique denviron 4 % et une augmentation faible du risque de cancer de lendomtre. En cas de chimiothrapie, le tamoxifne est dbut aprs la chimiothrapie ; une utilisation concomitante du tamoxifne la radiothrapie est possible. - Les inhibiteurs de laromatase ne sont utiliss que chez les femmes mnopauses. Trois mdicaments sont commercialiss, lanastrozole (Arimidex ), le ltrozole (Femara ) et lexemestane (Aromasine ). Les anti-aromatases ont par rapport au Tamoxifne lavantage de ne pas avoir de risque thrombogne et une lgre supriorit en terme de survie sans rechute (+ 2,9 %), mais sans allongement dmontr de la survie. Par contre, ils augmentent le risque dostoporose, de troubles sexuels et darthralgies. La prescription danti-aromatase pendant 5 ans est consensuelle chez les femmes mnopauses surtout dans les situations haut risque par exemple : N+, surexpression derB2 ou rcepteurs hormonaux dissocis (RE+RP-).
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Le choix entre mastectomie et tumorectomie suivie de radiothrapie est un choix trs personnel, les chances de gurison tant les mmes dans les deux approches. Une mastectomie radicale peut tre ralise en cas de refus du traitement conservateur par la patiente.
VIII SURVEILLANCE DES PATIENTES TRAITEES POUR UN CANCER DU SEIN NON METASTATIQUE
A OBJECTIFS DE LA SURVEILLANCE
Les objectifs de la surveillance post-thrapeutique sont : - Le dpistage, le diagnostic et la prise en charge prcoce des rcidives locales et dun cancer controlatral. - Le diagnostic et la prise en charge de complications iatrognes. - Le dpistage des difficults psychologiques. - Il faut penser une consultation d'oncogntique si celle-ci est indique et n'a pas encore t effectue. La surveillance rgulire fait partie des souhaits des patientes traites pour cancer du sein. Ce besoin repose toutefois sur un malentendu, car surveiller ne met pas labri dune rcidive. La surveillance permet donc de rassurer, mais na pas de valeur prventive ou thrapeutique. La surveillance a donc pour intrt de : - Rassurer. - Sassurer de la rintgration dans la vie normale. - Dpister prcocement une rcidive locale ou un deuxime cancer du sein. - Diagnostiquer des effets secondaires tardifs. - Evaluer les rsultats long terme dune stratgie thrapeutique.
B METHODES DE SURVEILLANCE
Chez une femme asymptomatique et indemne de mutation BRCA 1/2, les seuls examens systmatiques recommander sont lexamen clinique et la mammographie. Lexamen clinique comparatif ralis par le
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mdecin est primordial, mais il peut tre rendu difficile par les squelles locales dun traitement conservateur. La premire mammographie est effectue six mois aprs la fin du traitement, puis il est ralis une mammographie annuelle vie. Le risque de cancer controlatral est de 15 % 20 ans et demeure constant au cours du temps. Note : attention, mammographie annuelle vie si antcdents de cancer du sein, diffrencier de la mammographie de dpistage de masse (tous les deux ans jusqu' 75 ans) Il ny a aucun bnfice une surveillance plus intensive. Deux essais randomiss ont dmontr linutilit des examens systmatiques de surveillance (RP, chographie hpatique, scintigraphie osseuse). Les bilans biologiques (hmogramme, biologie hpatique, marqueurs) ne sont pas recommands. En effet, dcouvrir prcocement des mtastases ne confre aucun bnfice, ni de survie, ni de qualit de vie. Le traitement nest aujourdhui pas diffrent et nest pas plus efficace que les mtastases aient t dcouvertes un stade asymptomatique ou que les mtastases aient t rvles par des signes cliniques. Le rythme de la surveillance na pas t tudi de faon scientifique. Il est recommand dalterner les surveillances entre le gnraliste et les diffrents spcialistes qui ont assur le diagnostic et le traitement. Un examen clinique tous les 6 mois les cinq premires annes puis annuellement, sans limite de date. sont habituellement conseilles. Le rythme de surveillance peut tre allg et adapt aux facteurs de risque mtastatique. Les examens complmentaires (autres que la mammographie) ne sont demands quen fonction des signes dappel. Une surveillance intensive est inutile, voire nfaste, car anxiogne. Il est recommand de rechercher systmatiquement des symptmes de dtresse psychologique, anxit, troubles sexuels, dpression, troubles cognitifs. On recherche galement des douleurs squellaires, des bouffes de chaleur ou une prise de poids. Un antcdent de cancer du sein est une contre-indication formelle un traitement hormonal substitutif. Un traitement trophique local base de promestrine est possible. Des conseils doivent tre prodigus pour limiter le risque de lymphoedme aprs curage ganglionnaire. Il est important de mettre en garde la patiente contre les propositions daide qui peuvent lui tre faites par des mouvements sectaires. Un interrogatoire la recherche de mtrorragies doit tre effectu en cas de traitement par Tamoxifne. Une surveillance par chographie pelvienne nest pas ncessaire en labsence de symptmes. Le maintien d'une activit physique est recommand pour minimiser les risques de perte osseuse et les symptmes associs aux inhibiteurs de l'aromatase. Si la patiente nest pas mnopause, une contraception orale est formellement contre-indique. Il faut conseiller les strilets au cuivre ou les mthodes locales (astreignantes et dont l'efficacit n'est pas absolue). Une grossesse est possible, habituellement aprs une priode de surveillance de 2 ans, et ne modifie pas le pronostic du cancer.
IX RESULTATS
Enqute permanente cancer : 68 500 cas de 1980 1999. Globalement : 83 % de survie 5 ans, 73 % de survie 10 ans, 64 % de survie 20 ans.
Pour donner une ide, 5 ans, survie stade par stade : - M0 pT1 pT2 pT3 pT4 N0 N+ < 4 N+ > 4 : 94 % : 80 % : 65 % : 54 % : 93 % : 84 % : 60 % : 20 %
- M1
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POUR EN SAVOIR PLUS : Sites internet conseills : http://www.anaes.fr http://www.oncolor.fr http://www.cancer-sein.net http://www.fnclcc.fr/sor.htm
Principales recommandations de prise en charge des femmes porteuses d'une mutation de BRCA1 ou BRCA2, avril 2009 http://www.e-cancer.fr/soins/prises-en-charge-specifiques/oncogenetique
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Frquence : 1 femme /8 ou 9 au cours de sa vie ; 52 000 nouveaux cas/an 1re cause de dcs par cancer chez la femme (11 300/an en France, donnes 2010) Facteurs de risque : sexe fminin ge (> 50 ans) : permet de cibler le dpistage facteurs hormonaux : nulliparit ou ge tardif de la 1re grossesse, longueur de la vie gnitale, obsit, traitement substitutif hormonal facteurs familiaux (5 10 % environ) : BRCA 1 et 2 surtout
Dpistage de masse : de 50 74 ans, examen clinique et mammographie (2 clichs par sein : une face et un oblique) tous les 2 ans selon les recommandations de l'HAS. Rsultats : rduction potentielle de mortalit de 30 % + augmentation des traitements conservateurs de 30 70 %
Croissance volutive = Potentiel EVolutif (PEV) PEV 0 PEV 1 PEV 2 PEV 3 = = = = pas dvolutivit doublement de la tumeur < 6 mois inflammation dau moins un tiers du sein inflammation de tout le sein (mastite carcinomateuse)
Diagnostic : par microbiopsie ou biopsie chirurgicale Facteurs pronostiques (par ordre dimportance) 1. Prsence ou non de mtastases 2. Prsence de signes inflammatoires PEV 2 ou 3 3. Envahissement ganglionnaire axillaire : pas denvahissement ganglionnaire au curage (N-) : 30 % de rechutes 10 ans envahissement dun ou plusieurs ganglions au curage (N+) : 60 % de survie 10 ans 4. Grade histologique dElston et Ellis tient compte de 3 facteurs cots de 1 3 : la diffrenciation tubuloglandulaire le plomorphisme nuclaire le nombre de mitoses Le rsultat (entre 3 et 9) donne un grade de gravit croissante entre I et III scores 3, 4, 5 = Grade I scores 6, 7 = Grade II scores 8, 9 = Grade III
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8. Rcepteurs hormonaux [RH] (progestrone [RP], strognes [RE]) RP et RE tous deux ngatifs = RH - = dfavorable au moins 1 des RH (RP ou RE) positif : RH + = favorable La probabilit dtre RH+ augmente avec lge 9. Surexpression d'erbB2
Bilan dextension ( faire aprs chirurgie le plus souvent) local : mammographie bilatrale chographie (avant tout traitement) gnral : Il nest effectu quen cas de point dappel ou facteur de risque : PEV 2 ou 3, adnopathies axillaires fixes, N+ au curage, tout T4. Il comprend une scintigraphie osseuse et une chographie hpatique (radiographie pulmonaire optionnelle). Il ny a aucune indication un scanner thoracique et encore moins un TEP-scan dans le bilan dextension loco-rgional
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I INTRODUCTION
Les msothliomes pleuraux malins sont des tumeurs primitives dveloppes partir des cellules msothliales de la plvre. Il existe galement des msothliomes malins du pricarde, du pritoine ou de la tunique vaginale testiculaire, mais qui ont des histoires naturelles et une pathognie trs diffrente. Il sagit dune tumeur rare puisque les estimations vont de 7,5 cas/106 habitants chez lhomme et 1,6 cas/106 habitants chez la femme en Ile de France (enqute cas-tmoins), 16 cas/106 chez lhomme [Expertise Collective de lInstitut National de la Sant et de la Recherche Mdicale (INSERM), 1996]. Une exposition lamiante est retrouve dans 70% des cas chez lhomme, du fait dune exposition professionnelle directe ou indirecte, plus rarement chez la femme (20 30%) par exposition essentiellement domestique ou environnementale. Dans 20 30% des cas, aucune exposition lamiante nest identifie. En France, lincidence des msothliomes est de 750 nouveaux cas estims en 1996 et ce chiffre est en augmentation constante. La mortalit par msothliome est importante, pouvant atteindre 10 18% dans certaines cohortes de travailleurs fortement exposs. Le pronostic de cette tumeur est trs sombre puisque la mdiane de survie partir de la date du diagnostic est infrieure 1 an, quels que soient le stade de la maladie et le traitement entrepris.
II PATHOGENIE
Aprs inhalation, les fibres damiante sont majoritairement expectores ou avales. Les fibres restantes sont vacues de larbre tracho-bronchique par lescalator muco-ciliaire ou phagocytes par les macrophages alvolaires.
Mise jour : mai 2011
Dautres fibres traversent le parenchyme pulmonaire jusquaux feuillets pleuraux (o elles induisent ventuellement des plaques fibro-hyalines, de la pachypleurite et/ou un msothliome) soit par le biais du rseau lymphatique, soit par pntration trans-cellulaire et trans-tissulaire directe. Certaines fibres restent stockes dans le tissu interstitiel o elles induisent ventuellement une fibrose pulmonaire (asbestose parenchymateuse). La carcinognicit des fibres damiante semble tre en rapport avec leur type et leurs caractristiques physiques : diamtre, longueur. Ces fibres agiraient directement sur le gnome des cellules msothliales en induisant la fois une aneuplodie et des aberrations chromosomiques.
IV - PRESENTATION RADIOLOGIQUE
La radiographie thoracique objective au dbut soit une pleursie associe ou non des paississements pleuraux et/ou des calcifications pleurales et/ou un largissement mdiastinal, soit un tableau dhmirtraction thoracique. La tomodensitomtrie thoracique est plus sensible que la radiographie thoracique standard. Elle sera au mieux pratique aprs vacuation de la pleursie et permet de rechercher des signes dexposition lamiante, de faire le bilan dextension locorgional et distance et servira dvaluation de la rponse au traitement. Elle met en vidence un paississement circonfrentiel de la plvre paritale, une rtraction de lhmithorax, des festons pleuraux, des masses tumorales de la plvre paritale et une atteinte de la plvre viscrale au niveau des scissures interlobaires. Elle permet dapprcier lenvahissement des structures voisines (ganglions, pricarde, cur, veine cave, sophage et trache) et de rechercher une extension au niveau pritonal.
V LA PONCTION PLEURALE :
La ponction pleurale est un geste la fois diagnostique et thrapeutique. Elle soulage immdiatement le patient en cas de pleursie massive. Elle ramne un liquide citrin, sro-hmatique ou franchement hmorragique. Cest un liquide exsudatif et lexamen cytologique, montre une formule cellulaire mixte avec une proportion leve de cellules msothliales. Elle permet galement la recherche de cellules noplasiques. Le dosage intrapleural, la demande, des marqueurs tumoraux na dintrt la premire ponction quau titre du diagnostic diffrentiel avec les mtastases pleurales dune tumeur extra ou intra-thoracique.
VI PRESENTATION ENDOSCOPIQUE :
La fibroscopie bronchique permet dliminer un cancer bronchique lorsque la prsentation clinique est celle dune pleursie sans tiologie vidente.
La thoracoscopie est un examen cl dans le diagnostic et la prise en charge des msothliomes. Laspect macroscopique vocateur est celui en grains de raisin sous forme de nodules blancs jauntres, clairs, translucides, peu vasculariss, de consistance variable, parfois friables et parfois durs, dvelopps sur la plvre paritale. Lextension la plvre viscrale est plus tardive. Une exploration minutieuse et complte de la cavit pleurale est ncessaire ainsi que la pratique de biopsies multiples et de grande taille en zone saine et pathologique.
VII STADIFICATION :
Les classifications les plus rcentes se rfrent la classification TNM ; ainsi, la classification TNM de lIMIG (International Mesothelioma Interest Group) permet de dcrire tous les stades de dveloppement du msothliome (voir tableau page suivante).
Tableau : Classification TNM des tumeurs pleurales TNM IMIG (International Mesothelioma Interest Group) T1a T1b T2 T3 Tumeur localise la plvre paritale +/- diaphragmatique Atteinte de la plvre viscrale Atteinte de la plvre mdiastinale, du muscle diaphragmatique, du parenchyme pulmonaire Tumeur localement avance potentiellement rscable [facia mdiastinale, paroi thoracique (localise), pricardiaque] endothoracique, graisse
T4
Tumeur localement avance non rscable : atteinte diffuse de la paroi thoracique, transdiaphragmatique, pritoine, plvre controlatrale, organes du mdiastin, rachis, myocarde Absence denvahissement ganglionnaire Envahissement ganglionnaire hilaire homolatral Envahissement ganglionnaire mdiastinal Envahissement ganglionnaire hilaire controlatral, sus-claviculaire T1A N0 M0 T1B N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0-2 M0 T4, N3 ou M1
IX MODALITES THERAPEUTIQUES :
La chirurgie : On distingue la chirurgie radicale ou pleuropneumonectomie de la chirurgie palliative. La chirurgie radicale ne doit tre propose quaux patients prsentant une forme localise de la maladie, avec un ge jeune, un bon tat gnral ET DANS LE CADRE DESSAIS THERAPEUTIQUES. La chirurgie palliative a pour but de contrler la dyspne lie lpanchement pleural et parfois la douleur paritale lie un envahissement localis de la paroi. La symphyse pleurale : Elle est faite la fin de la thoracoscopie titre palliatif permettant dviter la rcidive de lpanchement. La radiothrapie : Seul la radiothrapie prventive des cicatrices ou trajets de drains par radiothrapie externe devra systmatiquement tre ralise. Elle a pour but de prvenir lapparition de nodules de permation. La radiothrapie palliative permet de contrler la douleur lie lextension directe de la tumeur la paroi ou aux ctes. La radiothrapie vise curative est le plus souvent employe en association avec la chimiothrapie dans le cadre dessais thrapeutiques. La chimiothrapie : Lefficacit de la chimiothrapie est reste longtemps controverse, le msothliome tant considre comme une tumeur chimiorsistante. Actuellement, les associations de chimiothrapie proposes sont : 1. Cisplatine + Pemetrexed (ALIMTA) : cette association a dmontr dans une trs grande srie randomise son efficacit en terme daugmentation significative de la survie, damlioration des signes cliniques et de la qualit de vie 2. Cisplatine + Gemcitabine 3. Cisplatine + Mitomycine C Les soins de confort (palliatifs) : Le traitement mdical par les antalgiques (opiacs ou non) et les anti-inflammatoires reste la rgle.
X ASPECTS PROFESSIONNELS :
Lenqute professionnelle la recherche dune exposition lamiante est primordiale. Il existe des consultations spcialises de pneumologie et de mdecine du travail pour la ralisation de ce type denqute. Les principaux gestes et tches susceptibles dentraner une exposition lamiante sont : 1. 2. 3. 4. 5. 6. Extraction et traitement du minerai Fabrication dobjets en amiante : fibrociment, garnitures de friction, joints, Installation de flocages Dmolition de matriaux contenant de lamiante : btiments, navires, wagons, Utilisation daccessoires en amiante Etc.
Les tableaux 30 et 30bis du rgime gnral dfinissent les affections professionnelles conscutives linhalation de poussires damiante. Un arrt du 9 juillet 1998 fixe le modle de lattestation dexposition remplir par lexploitant et le mdecin du travail. Un certificat mdical est fait par le mdecin en 3 exemplaires et remis au patient. Une dclaration peut tre faite au FIVA (Fond dIndemnisation des Victimes de lAmiante).
Tumeurs rares Exposition lamiante caractrise dans plus de 70% des cas Incidence en augmentation Survie moyenne de 12 mois Signes cliniques dappel les plus frquents : pleursie, dyspne et/ou douleurs Ncessit dun diagnostic histologique obtenu dans la grande majorit des cas par thoracoscopie Talcage pleural sous thoracoscopie pour viter la rcidive de la pleursie Traitement chirurgical au stade I Chimiothrapie palliative peu efficace base de cisplatine pour les stades avancs Radiothrapie prventive systmatique des trajets des drains, parfois but antalgique Enqute professionnelle et dclaration systmatique en maladie professionnelle (tableaux 30, 30 bis du rgime gnral et FIVA)
Le poumon est le site mtastatique le plus frquent de trs nombreuses tumeurs. Parfois il est le seul site mtastatique. Le dlai dapparition de ces mtastases est trs variable, de quelques mois plusieurs annes aprs le diagnostic du cancer primitif. Parfois, elles peuvent rvler une tumeur occulte ou tre dcouvertes lors du bilan initial de la tumeur.
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Chez le sujet adulte, dans les deux sexes, elle est celle des carcinomes colo-rectaux et des cancers du rein ; chez lhomme plus spcialement, celle du cancer ORL ; chez la femme, celle des cancers endocrino-gnitaux (sein, thyrode et utrus). Les nodules excavs, paroi paisse et irrgulire (abcs en cadre), correspondent la ncrose tumorale de mtastases pulmonaires dun cancer extrathoracique (ostosarcome, cancer colorectal ou ORL). Nodule unique, posant un problme de diagnostic tiologique. La tomodensitomtrie thoracique aide distinguer un nodule mtastatique, arrondi, homogne, non calcifi, dun cancer bronchique primitif aux contours volontiers irrguliers et spiculs. Le contexte clinique doit tre pris en compte. La tomographie par mission de positons peut tre utile pour confirmer le caractre malin de ce nodule parenchymateux unique, mais naide pas pour le diagnostic tiologique. Miliaire diffuse carcinomateuse, rencontre avec les carcinomes ovariens et mdullaires de la thyrode. Elle est caractrise par lexistence dopacits arrondies, aux limites nettes, de nombre et de taille variable (jusqu 10 mm), plus ou moins dissmines dans les deux champs pulmonaires. Lymphangite carcinomateuse, consquence dune dissmination mtastatique intra-pulmonaire par les canaux lymphatiques de cellules tumorales. Elle est frquente au cours de lvolution des adnocarcinomes pulmonaires, mammaires, gastriques, pancratiques et prostatiques. Le tableau clinique le plus caractristique est celui dune dyspne dinstallation progressive associe une toux sche. La radiographie thoracique est caractrise par la prsence dopacits rticules ou rticulonodulaires, uni ou bilatrales. Sy associent pleursie(s) et adnopathies mdiastinales et/ou hilaires. Parfois la radiographie thoracique est normale et le syndrome interstitiel est mis en vidence sur la tomodensitomtrie thoracique en coupes millimtriques. Adnopathies mtastatiques mdiastinales et hilaires, souvent associes aux lsions parenchymateuses. Elles peuvent tre isoles. Les tumeurs germinales, peu frquentes, donnent souvent des adnopathies mdiastinales. Une autre noplasie souvent en cause est le mlanome malin. Bourgeon endobronchique : Ce type de lsion complique les cancers du sein, du rein, du colon et du pancras. La prsentation clinique nest pas spcifique.
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Si le cancer est connu et de sige extrathoracique, on considre que les lsions pulmonaires correspondent des mtastases sans preuve histologique. Toutefois, lhistoire naturelle du cancer, les circonstances cliniques et les anomalies radiologiques doivent tre concordants. Si le cancer nest pas connu, linterrogatoire et lexamen clinique doivent tre minutieux pour orienter les examens complmentaires. Il importe de rechercher un cancer accessible un traitement spcifique. Le type histologique de la mtastase pulmonaire va ensuite orienter la suite des investigations.
Par exemple, en cas de carcinome pidermode, il faut rechercher une origine pulmonaire, oto-rhinolarynge, oesophagienne, de la marge anale et du col utrin chez la femme. En cas dadnocarcinome, le bilan doit comporter une tomodensitomtrie abdomino-pelvienne. Chez lhomme, surtout aprs la cinquantaine, il faut pratiquer un toucher rectal, une echographie prostatique et un dosage de lantigne spcifique de la prostate. Chez la femme, il faut raliser un examen gyncologique et une mammographie. En fonction de lorientation clinique, une endoscopie digestive sera ralise. Si le bilan est ngatif, un adnocarcinome est considr comme primitif pulmonaire jusqu preuve du contraire. En cas de tumeur peu diffrencie chez lhomme jeune, la palpation des testicules, le dosage des marqueurs tumoraux des tumeurs germinales non sminomateuses ( foeto-protine, HCG, HCG et LDH) et ventuellement lchographie testiculaire doivent tre envisags.
V TRAITEMENT :
Traitement mdical : Dans les rares cas de cancers curables, les patients doivent recevoir une chimiothrapie adapte. Cest le cas des tumeurs germinales des testicules et des ovaires, du neuroblastome et de lostosarcome. Dans les autres cas, les mtastases pulmonaires reprsentent un tournant volutif de la maladie et le pronostic est souvent mdiocre. Le traitement ne peut donc tre que palliatif. Cependant, lorsquil existe une probabilit suffisante de rponse au traitement et que ltat gnral du patient le permet, on peut proposer un traitement associant ou non une chimiothrapie, une radiothrapie, une hormonothrapie et/ou une immunothrapie, voire une thrapeutique anticancreuse cible. Traitement chirurgical : La rsection chirurgicale complte des mtastases pulmonaires uniques ou mme multiples et bilatrales, est parfois utile. Les indications actuelles sont les suivantes : o Cancer primitif considr comme contrl, o Absence dvolution extrathoracique de la maladie, o Absence darguments tomodensitomtriques pour une non-rscabilit complte, o Etat gnral correct. La pertinence de lindication chirurgicale selon la tumeur primitive est la suivante : ++++ Tumeurs germinales +++ Ostosarcomes ++ Autres sarcomes, cancer colorectal + Cancers du sein, du rein Les autres tumeurs Les contre-indications sont : Un intervalle court entre le contrle du cancer primitif et lapparition de(s) mtastase(s) pulmonaires, et Un temps de doublement rapide. Toutefois, les rsections doivent tre les plus limites possibles. La slection des patients et lassociation de la chimiothrapie la chirurgie sont des facteurs conditionnant le pronostic aprs la chirurgie.
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CANCER DU POUMON
Dr C. Clment-Duchne, Pr Y. Martinet Question ECN n 157
Tumeurs du poumon, primitives et secondaires
Diagnostiquer une tumeur du poumon primitive et secondaire Argumenter l'attitude thrapeutique et planifier le suivi du patient
Le cancer du poumon (ou cancer bronchique) rsulte de la transformation maligne de lpithlium qui tapisse les voies ariennes intrathoraciques (trache et bronches), cest un cancer grave dont la frquence leve est lie en grande part la consommation de tabac ainsi qu certaines pollutions professionnelles, atmosphriques et domestiques. Le cancer du poumon est responsable denviron 25 000 morts par an en France. Il sagit dun problme de sant publique srieux car lpidmie actuelle devrait saggraver dans les pays dvelopps au cours des prochaines dcennies (compte tenu dune stabilisation de lincidence chez lhomme et dune augmentation chez la femme). Enfin, lincidence de cette maladie augmente rapidement dans les pays en voie de dveloppement. Le pronostic du cancer bronchique est mdiocre du fait, dune part, de labsence de dpistage prcoce et de chimioprvention efficaces et dautre part, de lvolution rapidement mtastatique de ce cancer (liminant dans ce cas toute solution chirurgicale). En effet, la chirurgie est le seul traitement qui puisse apporter un espoir formel de gurison ; mais celui-ci ne sadresse qu environ 1/5 des patients. Au total : ce jour, lesprance de survie cinq ans dun patient chez lequel un cancer bronchique vient dtre diagnostiqu est lgrement suprieure 15%.
I CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE
Elles sont multiples :
Toux : rcente ou aggrave, chez un patient atteint de bronchite chronique (toux qui rveille le patient) Hmoptysie souvent minime (crachats hmoptoques), qui impose toujours un bilan spcialis Episodes infectieux rcidivants bronchiques et/ou parenchymateux Dyspne rcente ou aggrave (tmoin dune stnose proximale ou dune lymphangite carcinomateuse, ) Douleurs thoraciques : insidieuses, lancinantes, qui traduisent une complication de la tumeur par extension la paroi ou au mdiastin
Mise jour : Mai 2013
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B EXTENSION LOCOREGIONALE
Dysphonie : voix bitonale par paralysie rcurrentielle gauche Dysphagie : marquant lextension tumorale lsophage Syndrome de compression veineuse : essentiellement, syndrome cave suprieur avec lassociation de : vertiges, cphales, oedmes en plerine, circulation collatrale thoracique suprieure Syndrome de Claude Bernard Horner : nophtalmie, myosis, diminution de la fente palpbrale Extension paritale : douleurs lies une localisation au cadre osseux, nvralgies cervicobrachiales, panchement pleural Trouble du rythme cardiaque : extension au pricarde et au cur Compression lymphatique : exceptionnel, syndrome de Mntrier (avec dme du bras et chylothorax)
C EXTENSION METASTATIQUE
Ganglionnaire : ganglions sus-claviculaires, cervicaux, axillaires, Hpatique : foie marronn Neurologique : symptmes encphaliques, mnings ou mdullaires Osseuse : douleur et/ou fractures Surrnalienne : dcouverte scanographique, douleurs lombaires rares Cutane : nodules douloureux la palpation
D SYNDROME PARANEOPLASIQUE
Hyponatrmie Hypercalcmie Douleurs articulaires avec priostite Atteinte neurologique : polynvrite Atteinte cutane : zona Maladie thrombo-embolique
F DECOUVERTE FORTUITE
Radiographie pulmonaire effectue dans le cadre dun bilan propratoire, de la mdecine du travail
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Recherche de localisations osseuses par interrogatoire, percussion et palpation Recherche de localisations cutanes Examen neurologique complet Recherche dune hpatomgalie
EN
TDM,
ECHOGRAPHIQUES
ET
Le clich thoracique standard (face et profils droit et gauche) est fondamental. La recherche dun ventuel clich antrieur est importante pour comparer avec le clich actuel. Les aspects sont multiples : 1. Gros hile : opacit proximale, dense, htrogne, aux contours plus ou moins rguliers (aspect chevelu, en pattes de crabe, ). Opacits systmatises traduisant un trouble de ventilation dun poumon, lobe ou segment avec caractre rtractile suggrant une stnose bronchique plus ou moins complte. Image ronde : priphrique, distale, aux contours rguliers ou polycycliques limites nettes ou irrgulires. Abcs en cadre : irrgularits de la paroi, absence de bronche de drainage. Elargissement mdiastinal : tmoin des essentiellement dans le cancer microcellulaire). adnomgalies (chemine mdiastinale
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3.
4. 5.
6. 7.
Paralysie phrnique, lyse du cadre osseux, pleursie, pneumothorax spontan. Le clich thoracique peut tre normal en cas datteinte proximale trachale et bronchique.
Le clich thoracique est complt par un examen tomodensitomtrique (TDM) thoracique, en fentres mdiastinales et parenchymateuses, avant et aprs injection, avec coupes abdominales (pour tude du foie et des surrnales) qui permet de prciser le site de la tumeur, sa taille, lextension ganglionnaire, lextension tumorale et ganglionnaire paritale et mdiastinale ainsi que lexistence de mtastases au niveau des surrnales et du foie. Une chographie abdominale permet de rechercher des mtastases hpatiques qui sont mieux visibles par cet examen quen TDM. Une scintigraphie osseuse et un scanner crbral sont habituellement raliss dans le cadre du bilan dextension. La tomographie par mission de positons (TEP) est une nouvelle technique d'imagerie nuclaire, utilisant un isotope de courte vie. La dtection des tumeurs par cette technique dpend essentiellement de 3 facteurs : le degr d'absorption du 18Fluorodsoxyglucose (marqueur utilis) par les cellules tumorales la taille de la tumeur la prsence ou non d'inflammation
Elle prsente un intrt pour diffrencier un nodule bnin d'une tumeur maligne, prciser l'envahissement ganglionnaire loco-rgional, rechercher des mtastases distance, diffrencier les masses rsiduelles post-thrapeutiques du tissu tumoral actif, mettre en vidence une rcidive et enfin valuer l'efficacit d'une chimiothrapie ou de la radiothrapie.
C - EXAMEN ENDOSCOPIQUE
La fibroscopie bronchique est un examen capital puisquelle permet de prciser lhistologie de la tumeur et lextension locale endo-bronchique.
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Les aspects sont multiples : Bourgeon ncrotico-hmorragique, blanchtre, saignant au moindre contact Stnose en virole par extension sous-muqueuse ou compression extrinsque Dformation dun orifice bronchique Epaississement dun peron Aspect normal si la tumeur est priphrique
Lchoendoscopie est une nouvelle technique associant les techniques endoscopiques et chographiques. Elle permet le diagnostic et/ou le staging des cancers bronchiques par biopsie des adnopathies mdiastinales.
D - EXAMEN ANATOMOPATHOLOGIQUE
Les examens histologiques se font sur des biopsies effectues en fibroscopie : sous contrle de la vue, plus rarement en semi distales ou trans-bronchiques sous contrle de lamplificateur de brillance. Lorsquil nest pas possible dobtenir du tissu pathologique par ces mthodes, recours est fait la mdiastino-biopsie (en cas dadnopathies mdiastinales droites) voire la thoracotomie exploratrice ou ventuellement la ponction transparitale sous scanner. La classification OMS des carcinomes broncho-pulmonaires en cours est celle de l'OMS de 1999. Elle s'appuie sur des critres de microscopie optique standard. Cependant pour certaines tumeurs, des informations complmentaires sont indispensables et peuvent tre fournies par des techniques spciales comme l'immunohistochimie. On distingue les carcinomes bronchiques petites cellules (CPC) des carcinomes bronchiques non petites cellules (CNPC). Parmi les CNPC, les formes histologiques les plus frquentes sont les carcinomes pidermodes, les adnocarcinomes et les carcinomes grandes cellules dont les carcinomes neuro-endocrines grandes cellules. La recherche des mutations EGFR (Epithelial Growth Factor Receptor), K-ras et translocation ALK sont effectues en routine pour les adnocarcinomes en raison de lefficacit de certaines thrapeutiques. Il existe galement des tumeurs rares telles que les carcinodes bronchiques.
E EXAMENS BIOLOGIQUES
Syndrome inflammatoire quasi-constant Calcmie, natrmie, kalimie Intrt non dmontr des marqueurs tumoraux
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B FORMES TOPOGRAPHIQUES
1) Cancers bifocaux synchrones 2) Syndrome de Pancoast et Tobias (tumeur de lapex) Avec envahissement du dme pleural et des premires ctes, du rachis et du plexus brachial ainsi que du nerf sympathique cervical expliquant le syndrome de Claude Bernard Horner et les nvralgies C8D1. 3) Syndrome cave suprieur
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1) Manifestations osto-articulaires - Hippocratisme digital (+) ; - Syndrome de Pierre-Marie Bamberger (+) (osto-arthropathie hypertrophiante pneumique) : douleurs et gonflements articulaires, priostite engainante radiologique et hippocratisme digital ; 2) Manifestations neurologiques (polynvrite) 3) Manifestations musculaires (myalgies) 4) Scrtions de substances endocrine-like - Hypercalcmie (+) par scrtion inapproprie de peptides PTH-like, diffrencier des hypercalcmies par lyse osseuse lie aux mtastases. Lhypercalcmie peut se compliquer de troubles graves neurologiques et cardiovasculaires et constitue une urgence thrapeutique. - Syndrome de Schwartz-Bartter (+) par scrtion inapproprie dADH (hyponatrmie, hypernatriurie, clearance de leau libre ngative). 5) Manifestations hmatologiques - Phlbites rptition (+). 6) Manifestations cutanes (zona) 7) Manifestations rnales (protnurie, glomrulonphrite)
IV LE TABAGISME
Le rle du tabagisme actif dans la survenue des cancers bronchiques est clairement tabli. Il existe une relation dose/effet entre le nombre dannes de tabagisme et la survenue dun cancer bronchique. Cette dure du tabagisme est le facteur de risque principal. La quantit totale de tabac fume contribue aussi au risque. Le rle de lge de dbut du tabagisme, consommation identique en quantit et dure, dans la survenue dun cancer bronchique nest pas formellement dmontr. Le risque relatif de cancer bronchique chez le fumeur actif est de lordre de 10 par rapport un non fumeur. Lexistence dun tabagisme passif environnemental est dmontre par lobservation de la prsence de nicotine dans les urines des non-fumeurs exposs. Ce tabagisme peut tre familial, professionnel et/ou social. On estime que le risque relatif de cancer bronchique pour un non fumeur expos est de 1,30.
V FORMES PROFESSIONNELLES
Les donnes concernant les risques suivants sont formellement tablies puisque reconnues par des tableaux professionnels. Les rayonnements ionisants (tableau n6) Lacide chromique et les chromates et bichromates alcalins ou alcalinoterreux ainsi que le chromate de zinc (tableau n 10 ter) Les goudrons de houille, les huiles de houille (comprenant les fractions de distillation dites phnoliques, naphtalniques, acnaphtniques, anthracniques et chrysniques), les brais de houille et les suies de combustion de charbon (tableau n 16 bis) Les poussires ou vapeurs arsenicales (tableau n 20 bis) Cancer bronchique primitif provoqu par linhalation de poussires ou de vapeurs renfermant des arseno-pyrites aurifres (tableau n20 ter) Lamiante (tableau n30 C et tableau n30 bis) Oprations de grillage des mattes de nickel (tableau n 37 ter) Poussires ou fumes doxyde de fer (tableau n 44 bis) Poussires de cobalt associes au carbure de tungstne avant frittage (tableau n 70 ter) Le bis (chloromthyle) ther (tableau n 81)
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T2
T3
T4
ADENOPATHIES REGIONALES
NX Absence des conditions minimales requises pour classer les ganglions lymphatiques rgionaux. N0 N1 N2 N3 Pas de signe denvahissement des ganglions rgionaux. Signes denvahissement des ganglions pribronchiques et/ou hilaires homolatraux y compris par une extension directe de la tumeur primitive. Signes denvahissement des ganglions lymphatiques mdiastinaux homolatraux ou sous-carnaires. Signes denvahissement des ganglions lymphatiques mdiastinaux controlatraux et/ou des ganglions scalniques ou sus-claviculaires. hilaires
METASTASES A DISTANCE MX Renseignements insuffisants pour classer les mtastases distance. M0 Pas de mtastase. M1 Prsence de mtastases. M1a = Nodules dans un lobe controlatral la tumeur primitive, nodule et panchement pleuraux, panchement pricardique. M1b = Autres sites mtastatiques (cerveau, peau, foie, os, )
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VIII - TRAITEMENT
A - CANCER BRONCHIQUE NON A PETITES CELLULES (CNPC)
Le seul traitement curatif est la chirurgie, elle est indique chez les patients oprables sur le plan cancrologique (stades I et II) et sur le plan de ltat gnral. Un traitement no adjuvant ou adjuvant peut y tre associ (radiothrapie et/ou chimiothrapie). Dans les formes inoprables (sur le plan cancrologique ou sur le plan de ltat gnral), le traitement peut comporter une chimiothrapie et/ou une radiothrapie. Les formes localises de moins de 3 centimtres peuvent tre traites par radiothrapie focale (Cyberknife). Le traitement des stades IIIB repose sur une association de chimiothrapie et radiothrapie concomitante. Le traitement des formes mtastatiques (stades IV) est palliatif et repose sur la chimiothrapie (association de sels de platine et taxanes, anti-mtabolites).
Avec les progrs en biologie molculaire, certaines thrapeutiques sont considres comme des thrapeutiques cibles suivant le statut mutationnel ou le type histologique.
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Enfin, la possibilit de prvention de la cancrogense bronchique par lutilisation, par exemple, de drivs de la vitamine A a t voque chez des patients risque. Il nexiste aucune preuve defficacit ce jour.
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Ncessit dun diagnostic histologique obtenu dans la grande majorit des cas par une endoscopie bronchique
Les cancers petites cellules sont radio- et chimio-sensibles dans un premier temps
La prise en charge sappuie sur la classification histologique OMS, le stade TNM, le performance status OMS, lexamen clinique et les antcdents du patient
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I GENERALITES
A EPIDEMIOLOGIE
1) Incidence Prvalence L'incidence des cancers de l'ovaire est en France de 7,9/100 000 femmes. L'incidence augmente avec l'ge, le pic se situant autour de 65 ans. On estime le nombre de nouveaux cas 4600 par an. Le cancer de l'ovaire est la quatrime cause de dcs par cancer en France chez la femme, aprs les cancers du sein, du clon-rectum et du poumon. Ce cancer est responsable denviron 3100 dcs par an. Il existe une grande disparit d'incidence. Elle est forte aux USA, au Canada et dans le Nord de l'Europe (Lettonie et Islande en particulier) et faible en Afrique, en Europe du Sud et au Japon. 2) Facteurs de risque En dehors de l'ge, les facteurs de risque sont gntiques et hormonaux.
Des antcdents familiaux de cancer de l'ovaire sont retrouvs dans 7 % des cas. On distingue principalement trois syndromes de prdisposition hrditaire : la forme familiale de cancer de lovaire seul : existence dans une branche familiale dau moins trois cas de cancer de lovaire le syndrome du cancer du sein et de lovaire : existence dans une famille dau moins 3 cas de cancers du sein chez des femmes jeunes et dau moins 2 cancers primitifs de lovaire le syndrome HNPCC (ou Lynch II) : association de cancers du clon, de lendomtre, de lestomac, du grle et des ovaires
Des mutations des gnes BRCA1 ou BRCA2 sont responsables de la majorit des cancers ovariens hrditaires, celles du gne BRCA1 reprsentant les 2/3 des cas. En cas de mutation de BRCA1, le risque de cancer est de 30 % 60 ans et de 40 50 % de risque cumul sur la vie. Le risque cumul en cas de mutation du gne BRCA2 est de l'ordre de 10-25 % des cas. Une valuation du risque gntique est ncessaire en consultation d'oncogntique. En cas de prdisposition familiale, il est recommand partir de l'ge de 35 ans une chographie endovaginale annuelle par doppler puls, couple un examen clinique gyncologique semestriel. En effet, si le risque de cancer de lovaire est suprieur 20 %, lovariectomie bilatrale prophylactique peut tre propose. Si le risque est de 40 %, elle est recommande le plus tt possible si la parit souhaite est atteinte.
Mise jour : avril 2012
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Le risque de cancer de l'ovaire sporadique est li un nombre lev d'ovulations : mnopause tardive (suprieure 55 ans), mnarche prcoce (infrieure 12 ans), nulliparit, 1re grossesse tardive, hyperstimulations de l'ovulation pour procration mdicale assiste. L'ge, l'obsit, l'exposition l'amiante ou les antcdents d'irradiation pelvienne sont galement des facteurs de risque. Les grossesses, l'allaitement et l'utilisation de contraceptifs oraux qui conduisent rduire le nombre des ovulations sont des facteurs protecteurs du cancer de l'ovaire (l'effet protecteur de la pilule dure plus de 30 ans) ; de mme, l'hystrectomie ou la ligature des trompes.
C PRONOSTIC
1) Facteurs pronostiques Les facteurs de pronostic favorable sont le jeune ge, un bon indice de performance, le caractre bien diffrenci de la tumeur, le faible stade, labsence dascite et labsence de rsidus postopratoires. Les types histologiques mucineux et cellules claires sont de pronostic plus pjoratif. 2) Survie La survie globale 5 ans est de 80 90 % pour les stades I, de 60 % pour les stades II, de 25 % pour les stades III et 10 % pour les stades IV.
D DEPISTAGE
Le dpistage individuel ou de masse par chographie et/ou par dosage du Ca 125 n'est pas indiqu. On retient comme obstacle au dpistage de masse, la faible prvalence des tumeurs malignes par rapport aux tumeurs bnignes, la faible spcificit des diffrents examens complmentaires et le fait que la certitude diagnostique est apporte par lhistologie. Un essai randomis de dpistage de masse publi en 2011, portant sur 78 216 femmes dpistes ou non par CA 125 et chographie pelvienne, n'a montr aucune rduction de mortalit par cancer de l'ovaire et des effets dltres, du fait de faux positifs. Un dpistage cibl sadresse aux patientes prsentant des antcdents familiaux de cancer de l'ovaire ou un risque hrditaire. Elles doivent bnficier dune consultation d'oncogntique.
E CIRCONSTANCES DE DIAGNOSTIC
Les tumeurs de lovaire sont caractrises par une longue priode de latence clinique. Les circonstances de diagnostic sont diffrentes selon les stades de la maladie. Dans les formes avances, les plus frquentes, les symptmes rvlateurs sont : une augmentation de volume de l'abdomen lie l'ascite, des douleurs abdominales, une masse pelvienne palpable, des troubles du transit intestinal, des signes de compression rectale, vsicale ou veineuse, des mtrorragies ou des signes lis la dissmination mtastatique (pleursie...). Une altration de l'tat gnral, une anorexie ou un syndrome paranoplasique sont parfois rvlateurs.
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Dans les formes localises, la tumeur asymptomatique peut tre dcouverte loccasion d'un examen gyncologique systmatique ou lors d'une complication aigu, telle une torsion d'annexe. Enfin, une tumeur ovarienne peut tre dcouverte de faon fortuite lors dune chographie abdomino-pelvienne ralise pour une autre indication. L'interrogatoire veillera rechercher des antcdents familiaux, la date des dernires rgles, une mnopause ventuelle, les facteurs de risque, le mode de contraception et l'ge.
F AXES THERAPEUTIQUES
Le traitement repose sur une exrse chirurgicale la plus complte possible, avec une valuation de la taille et de la topographie des rsidus tumoraux. La chimiothrapie est indique dans la grande majorit des cas. Les indications de radiothrapie sont exceptionnelles.
II ANATOMIE PATHOLOGIQUE
La classification unifie de l'OMS et de la FIGO (1995) distingue 9 grandes catgories, parmi lesquelles les tumeurs pithliales reprsentent 85 % de l'ensemble des tumeurs malignes de l'ovaire. Il faut retenir les trois formes les plus frquentes, issues d'un tissu, soit pithlial, soit germinal, soit du stroma gonadique ou des cordons sexuels.
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6) Les tumeurs mixtes pithliales Elles renferment au moins deux des cinq types histologiques prcdents. 7) Les tumeurs indiffrencies Elles reprsentent 2,5 % de l'ensemble des tumeurs pithliales malignes.
2) les tumeurs du sinus endodermique : les tumeurs du sac vitellin ou tumeurs du sinus endodermique : 20 % des TGM, (augmentation de lalphafoetoprotine quasi-constante) les carcinomes embryonnaires (augmentation possible de l'alphafoetoprotine et des HCG et possibilit de pubert prcoce), 3 % des TGM les choriocarcinomes (augmentation des HCG, parfois foetoprotine), ge 20 ans, 1 % des TGM augmentation de l'alpha-
les tratomes immatures, 20 % des TGM, grade I, II, III dans les tratomes immatures
3) les tumeurs mixtes Elles associent deux ou plus de deux composantes malignes germinales : 8 % des TGM. Dans 1/3 des cas, il sagit dune association sminome et tumeur vitelline.
E LES GONADOBLASTOMES F LES TUMEURS DES TISSUS MOUS NON SPECIFIQUES G LES TUMEURS NON CLASSEES H LES TUMEURS SECONDAIRES
Les ovaires sont un sige de prdilection pour le dveloppement de mtastases d'origine digestive ou mammaire. La tumeur de Krkenberg, forme histologique particulire, est le plus souvent d'origine gastrique. La description macroscopique et histologique doit tre prcise, dtaille et intgrer la totalit des prlvements. Elle fournit les lments ncessaires la stadification, au pronostic et au traitement : type histologique, degr de diffrenciation, description des lsions et extensions aux organes pelviens ou abdominaux, rsultats de l'examen cytologique de l'ascite ou du lavage pritonal.
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La ponction par voie transabdominale ou transvaginale pour examen cytologique de toute masse ovarienne (solide ou mixte) est contre-indique en raison du risque densemencement tumoral du trajet de ponction.
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S'il existe une suspicion de contamination paritale lors d'une intervention diagnostique initiale, il est recommand de raliser une rsection des orifices de trocarts de la zone de contamination paritale potentielle. En fin dintervention, il faut disposer dun descriptif et des mesures des lsions rsiduelles. La clioscopie (effectue par une quipe exprimente) est une option possible pour les stades I sous rserve de raliser une stadification complte. Dans les stades IA ou IB grade 1, non cellules claires, ni anaplasique, chez une femme dsirant une grossesse et observante une surveillance rgulire, on peut envisager une prservation de la fertilit : en cas de tumeur unilatrale sans vgtations exokystiques : une hystroscopie avec curetage, une annexectomie unilatrale et une vrification de l'ovaire controlatral avec biopsie en cas de tumeur bilatrale : une annexectomie bilatrale avec conservation de l'utrus aprs vrification; le geste chirurgical sera complt aprs la grossesse (conservation ou don dovocytes)
2) Cytorduction dintervalle Ce geste chirurgical est ralis gnralement aprs 2 ou 3 cures de chimiothrapie dinduction et un bilan dvaluation clinique et radiologique de la rponse. Lobjectif est une rsection optimale, afin daccrotre la rponse la chimiothrapie ultrieure et damliorer la survie. Elle s'adresse aux tumeurs dont la chirurgie initiale n'a pu tre optimale du fait du volume tumoral, aux tumeurs inextirpables ou inoprables d'emble en raison d'un blindage pelvien et certains stades IV (mtastases hpatiques, lcher de ballons ou lymphangite pulmonaire). 3) De rvaluation ou second regard ou second look Cette chirurgie concerne les patientes en rponse complte clinique, biologique et scanographique aprs la fin de la chimiothrapie. Il n'est pas prouv que cette chirurgie apporte un bnfice en terme de survie
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pour les patientes. Actuellement, elle n'a sa place que dans l'valuation de la rponse la chimiothrapie dans le cadre dessais thrapeutiques. 4) Seconde cytorduction Elle sadresse aux patientes prsentant une maladie persistante aprs la fin de la chimiothrapie ou progressant aprs un intervalle libre. Elle est ralise le plus souvent pour des maladies rcidivantes localises. Les candidates une telle chirurgie sont des patientes en bon tat gnral, progressant aprs un intervalle libre de plus de 12 mois, qui ont rpondu la chimiothrapie initiale et chez lesquelles le bilan propratoire peut laisser esprer une rsection complte. 5) Chirurgie palliative La laparotomie exclusivement exploratrice doit tre vite, sauf en cas de situation d'urgence et de masse ovarienne symptomatique. Ces gestes sont raliss chez des patientes prsentant des signes de progression tumorale avec retentissement fonctionnel gnant, par exemple une obstruction intestinale. Une valuation multidisciplinaire est ncessaire avant de retenir lindication de tels gestes.
B CHIMIOTHERAPIE
Les principaux produits de chimiothrapie utiliss sont : les alkylants : Cyclophosphamide les sels de platine : Cisplatine et Carboplatine sont quivalents en termes defficacit les anthracyclines, dont la doxorubicine liposomale pgyle (DLP) les taxanes
Le Topotcan, la Gemcitabine, l'Oxaliplatine, la DLP et la trabectdine sont utilises au stade de rechute. En 1re ligne, le standard consensuel est une association carboplatine et paclitaxel, toutes les 3 semaines, 6 cycles, ventuellement avec du bvacizumab (Avastin) partir du deuxime cycle pour les stades III B et IV. La chimiothrapie intrapritonale procure un bnfice supplmentaire, mais n'est pas recommande du fait des difficults techniques de mise en uvre. La chimiothrapie permet d'obtenir une rmission complte clinique chez 75-80 % des patientes en maladie mtastatique, mais ce bon rsultat ne se maintient gnralement pas et globalement 70 % des patientes vont rechuter dans les 5 ans. Chez les patientes plus ges, on peut utiliser du Carboplatine en monothrapie.
VI STRATEGIE LOVAIRE
THERAPEUTIQUE
DU
CANCER
EPITHELIAL
DE
La surveillance au cours du traitement repose sur l'examen clinique, le dosage du CA 125 (avant la premire cure de chimiothrapie, aprs trois et six cures) et la scanographie abdomino-pelvienne en cas de rsidus dcelables par l'imagerie et en l'absence de scrtion de CA 125. En cas de refus de chimiothrapie par la patiente, une irradiation externe lui est propose.
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Hors essai thrapeutique, une chirurgie de second regard nest pas effectue. De mme, aucun traitement de consolidation ni chimiothrapique (intrapritonale) ni radiothrapique nest prvu. En cas de progression ou de maladie stable lors de la chimiothrapie initiale, une modification est envisage pour des produits non employs en phase initiale (Cyclophosphamide, Paclitaxel, Topotcan, Doxorubicine) ou un essai thrapeutique peut tre propos.
VII SURVEILLANCE
La surveillance d'un cancer pithlial de l'ovaire aprs traitement comprend l'examen clinique et ventuellement le dosage du marqueur tumoral en cas dlvation initiale. Toutefois, une tude randomise mene en 2009, a dmontr l'inutilit de la surveillance du CA 125 : si une rcidive est dtecte plus prcocement, la survie n'est pas pour autant amliore. La scanographie abdominopelvienne est indique dans la surveillance si initialement le marqueur n'tait pas lev. En cas de suspicion de rcidive clinique ou biologique, une scanographie ou une IRM sera effectue afin de mettre en vidence une masse tumorale pouvant bnficier dune rduction tumorale. Un traitement hormonal substitutif oestroprogestatif n'est pas contre-indiqu dans les cancers de l'ovaire, quel que soit le type histologique.
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et 2
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4 mois 6 mois
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Le plus grave des cancers gyncologiques : 4 600 nouveaux cas par an et 3 100 dcs/an (donnes 2011). Diagnostic tardif : 80 % de stades avancs (III-IV). Les premiers signes (ballonnement, sensation de pression abdominale, douleur abdominale ou dorsale inhabituelle, pollakiurie, fatigue, constipation inhabituelle, anorexie) inquitent souvent tardivement. Tout kyste de l'ovaire chez une femme mnopause est un cancer jusqu' preuve du contraire. Pas de dpistage de masse possible Facteurs de risque gntiques et hormonaux : forme familiale de cancer de l'ovaire seul, forme familiale de cancer du sein et de l'ovaire, syndrome de Lynch ; grossesse, allaitement et contraceptifs oraux diminuent le risque de cancer de l'ovaire. Prsomption de malignit par lchographie : une masse annexielle est toujours suspecte si elle survient aprs la mnopause. Lchographie permet de confirmer son caractre solide ou mixte liquide/solide. La ponction vise diagnostique pour examen cytologique par voie transabdominale (ponction dascite, clioscopie) ou transvaginale est viter. Un dosage du CA 125 srique sera ralis avant chirurgie, puis avant le dbut dune ventuelle chimiothrapie et aprs 3 cures. Le bilan dextension repose sur lexploration chirurgicale par laparotomie qui permet le diagnostic positif et histologique et assure le traitement de base. La clioscopie est une option pour les seuls stades I. Les cancers pithliaux communs sont le plus souvent de type sreux (46 %) ou mucineux (36 %), endomtriodes (8 %), cellules claires (3 %), indiffrencies (2,5 %). Les autres tumeurs sont plus rares. Les tumeurs la limite de la malignit, intermdiaires entre des lsions bnignes (adnome et cystadnome) et malignes (adnocarcinome et cystadnocarcinome) sont appeles tumeurs borderline. La classification des tumeurs de lovaire la plus utilise est celle de la Fdration Internationale des Gyncologues et Obsttriciens (FIGO). Il sagit dune classification anatomopathologique effectue aprs chirurgie.
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CANCERS DE LSOPHAGE
Pr T. Conroy Question ECN n 152 Tumeurs de lsophage
Diagnostiquer une tumeur de l'sophage
I EPIDEMIOLOGIE
Malgr une baisse de 38 % des nouveaux cas annuels entre 1980 et 2000, la France reste au premier rang europen de mortalit par cancer de lsophage. En 2011, il a t observ autour de 4 500 nouveaux cas et 3 450 dcs. Lincidence dans les deux sexes restait en 2008 de 5,6 nouveaux cas pour 100 000 habitants (contre 4,5 pour 100 000 habitants sur lensemble de lEurope). Alors que lincidence chez lhomme baisse (5,8 en 2011 contre 15 pour 100 000 habitants en 1980), celle chez les femmes augmente (0,9 pour 100 000 habitants en 1980 et 1,6 en 2011). 70 % des cas surviennent chez les hommes. La frquence augmente avec lge. L'ge mdian au diagnostic est 65 ans. Cest le troisime cancer digestif en frquence aprs le cancer colorectal et le cancer gastrique. Le pronostic reste sombre malgr lessor des traitements mdicaux, la mortalit tant estime autour de 80 %. La rpartition gographique de ce cancer montre des zones haut risque (Chine du Nord, Iran, Afrique du Sud) o lincidence annuelle atteint 70 115 nouveaux cas pour 100 000 habitants. Lincidence est accrue en milieu rural et dans les milieux socio-conomiques dfavoriss. En France, il est surtout frquent dans le Nord, la Normandie, la Bretagne, et la Lorraine. Trois types anatomo-pathologiques reprsentent plus de 99 % des cancers de lsophage, le carcinome pidermode (70 %) et ladnocarcinome (25 %) et les formes mixtes adnosquameuses. Les carcinomes petites cellules, sarcomes et mlanomes sont exceptionnels, de mme que les tumeurs bnignes. En France, limmense majorit des carcinomes pidermodes rsultent de la conjonction alcool et tabac, avec une relation dose-effet. La conjonction de ces deux facteurs de risque prsente un effet multiplicatif. La consommation chronique dalcool a aussi t accuse dentraner des carences nutritionnelles, amenant une dficience en facteurs protecteurs du cancer tels que la riboflavine, la vitamine A, le zinc et le slnium. La moiti de l'excs en Normandie sexplique par la consommation de calvados chaud (dans le caf). Les cancers de lsophage peuvent succder un premier cancer des VADS, car ils partagent les mmes facteurs de risque. Par ailleurs, lexamen ORL au diagnostic dun cancer de lsophage permet de retrouver un cancer des VADS synchrone dans 10 15 % des cas et la fibroscopie bronchique dcle 1 2 % de cancers bronchiques synchrones. Dans certains pays (Iran, Chine, Japon), cest la consommation de th ou de riz brlant et daliments irritants qui est la cause de brlures ou dune sophagite prdisposant au cancer. Les nitrosamines ainsi que les papillomavirus ont t voqus comme facteurs de risque.
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Parmi les tiologies exceptionnelles (pour information, ne pas retenir), il faut citer : une augmentation de risque (multipli par 7 10) en cas de mga-sophage idiopathique, des lsions cicatricielles aprs brlure caustique, le syndrome de KELLY-PATERSON ou de PLUMMER-VINSON (dysphagie sidropnique), une affection exceptionnelle caractrise par la prsence danneaux membraneux du tiers suprieur de lsophage, associe une anmie microcytaire hypochrome, la tylose est une affection tout fait exceptionnelle voque devant une hyperkratose palmoplantaire, lirradiation mdiastinale, par exemple pour maladie de Hodgkin.
Lincidence de ladnocarcinome a considrablement augment au cours des 20 dernires annes en Europe et aux Etats-Unis, et il reprsente actuellement environ 25 % des cancers de lsophage en France. Ladnocarcinome de lsophage peut tre trs difficile distinguer dun cancer du cardia lorsquil atteint la jonction sogastrique. Il existe un rle majeur du reflux gastro-sophagien, surtout lorsque les symptmes de celui-ci sont anciens ou svres. Une hernie hiatale est frquemment associe. Sigeant le plus souvent au tiers infrieur, ladnocarcinome rsulte dans 5 % des cas de la dgnrescence dun endobrachysophage (EBO ou sophage de Barrett). LEBO est une condition prcancreuse caractrise sous le plan endoscopique par le remplacement de la muqueuse malpighienne de lextrmit distale de lsophage par une muqueuse glandulaire, et sur le plan histologique, par la prsence au sein de cette mtaplasie dun pithlium spcialis de type intestinal. La prvalence de lEBO nest pas connue prcisment, car la muqueuse de Barrett ninduit par elle-mme aucun symptme. Le plus souvent, ce sont les symptmes de reflux gastro-sophagien ou ses complications qui conduisent la dcouverte de lEBO. Lge moyen de dcouverte se situe entre 55 et 65 ans, avec une prvalence qui augmente avec lge. Dans lEBO, les cardias anatomique et muqueux ne concident plus du fait dun remplacement de la muqueuse malpighienne de lsophage par de la muqueuse glandulaire gastrique. Cest un mode de rparation inhabituel de lsophagite peptique par reflux. La dgnrescence dun EBO est lente et passe par la squence pithlium normal mtaplasie dysplasie adnocarcinome. Le risque de transformation maligne en adnocarcinome est voisin de 0,12 % par an, ce qui correspond un risque de cancer accru de 11 fois par rapport la population gnrale (Hvid-Jensen F et al. B Eng J Med 2011). La progression dune muqueuse non dysplasique vers le cancer stale sur au moins 4 ans. En cas de dysplasie de haut grade, le risque dvolution rapide vers ladnocarcinome ou de coexistence dun cancer est important. La dcouverte dun EBO ncessite une surveillance avec des biopsies multiples et tages (ralisation dune cartographie lsionnelle). Celle-ci est surtout justifie aprs 60 ans. Elle doit tre renforce sil est dcouvert une dysplasie, mme lgre, aux biopsies. Le rle aggravant du tabac est bien dmontr mais pas celui de lalcool. Lobsit augmente le risque d'adnocarcinome de l'sophage.
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II MODE DE PROPAGATION
Lextension locale se fait : En hauteur dans la sous-muqueuse. Des cellules cancreuses peuvent tre retrouves plus de 5 ou 6 cm de la tumeur principale. Elles peuvent apparatre au niveau de la muqueuse sous forme de nodules de permation (skip mtastases). La multicentricit nest pas rare dans les carcinomes pidermodes. Latralement, le cancer stend travers la musculeuse puis ladventice, et peut atteindre les organes de voisinage : aorte, trache, bronche souche gauche, nerf rcurrent gauche, pricarde de loreillette gauche.
Lextension loco-rgionale se fait par voie lymphatique : Vers le haut, vers les ganglions cervicaux et sus-claviculaires, et vers le bas, vers les ganglions coronaires stomachiques et coeliaques. Le cancer de lsophage est trs lymphophile et latteinte des ganglions mdiastinaux, pritumoraux ou inter-tracho-bronchiques est frquente. Les vaisseaux lymphatiques sont trs nombreux dans la lamina propria. Ces lymphatiques se drainent dans la sous-muqueuse riche en plexus lymphatiques et traversent la musculeuse par endroits pour drainer soit les ganglions lymphatiques rgionaux, soit directement dans le canal thoracique. Ce double drainage lymphatique explique latteinte ganglionnaire et la dissmination prcoce ds que le cancer envahit la lamina propria (stade T1a).
Lextension gnrale se fait par voie veineuse, les mtastases hpatiques et pulmonaires tant les plus frquentes.
III PRONOSTIC
Plusieurs lments dfavorables expliquent la forte mortalit du cancer de lsophage : Le caractre tardif des symptmes. Limportance de lamaigrissement. Lenvahissement ganglionnaire prcoce. Le diagnostic un stade tardif (55 75 % des cancers de lsophage sont dits localement avancs c'est--dire non mtastatiques mais inoprables. De plus, environ 5 % des cancers de l'sophage sont mtastatiques d'emble. Lassociation des carcinomes pidermodes dautres localisations cancreuses lies lalcool et au tabac : cancers ORL, bronchiques, de la vessie, ces cancers pouvant tre de dcouverte simultane ou apparatre au cours de la surveillance. Les pathologies associes (lies lalcool et au tabac pour les carcinomes pidermodes) : cirrhose, artrite des membres infrieurs, atteinte coronarienne, accident vasculaire crbral, neuropathie thylique, emphysme, BPCO. Pour ladnocarcinome, la comorbidit associe la plus frquente est lobsit.
IV SIEGE
Le cancer peut se situer au niveau de lsophage cervical, ou plus souvent au niveau de lsophage thoracique. Lsophage cervical (5 6 cm) correspond lsophage situ entre la bouche de Killian (correspondant au bord infrieur du cartilage cricode) et la fourchette sternale situe approximativement 20 cm des arcades dentaires (lors dune sophagoscopie). On distingue trois niveaux dans lsophage thoracique : le tiers suprieur, de lentre dans le thorax (20 cm des AD) jusqu la bifurcation trachale, soit environ 25 cm des arcades dentaires. Il sagit de cancers situs au-dessus de la crosse de laorte. Ils reprsentent environ 10 % des cas. Avec les tumeurs de l'sophage cervical, ce
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sont les moins accessibles la chirurgie, car ils sont situs dans une zone o lsophage est ltroit, au contact de la trache et masqu par des gros vaisseaux. Un curage ganglionnaire dans ce territoire est trs difficile. le tiers moyen correspond lsophage situ entre 25 et 30 cm des arcades dentaires. Soixante pour cent des cancers sigent ce niveau, celui de la crosse aortique. Ils sont en rapport troit avec la carne et la bronche souche gauche. le tiers infrieur est situ entre 30 et 40 cm des arcades dentaires. Il inclut lsophage abdominal. Environ 30 % des cancers sont situs ce niveau. Cest la zone la plus accessible la chirurgie.
V SIGNES CLINIQUES
La dysphagie : cest le matre symptme. Il va imposer une endoscopie. Il sagit au dpart dun simple accrochage aux solides (pain et viande surtout), dabord discret et intermittent (simple gne), qui va saggraver avec le temps : dysphagie aux solides, puis dysphagie aux liquides, puis aphagie avec sialorrhe. La dysphagie peut saccompagner de douleurs (odynophagie). Le patient montre habituellement la sensation de blocage un niveau gnralement plus haut que le sige rel de la tumeur. Lamaigrissement est souvent majeur (restriction alimentaire). Il faut le chiffrer en pourcentage du poids habituel. Les autres signes cliniques sont moins frquents : Un hoquet lors de la dglutition. Une gne rtrosternale. Lhmorragie digestive est exceptionnelle. Les douleurs thoraciques, en particulier nocturnes, sont un signe tardif. Elles signent linoprabilit de la tumeur.
Une dysphonie, lie une paralysie rcurrentielle, gnralement gauche, constitue galement un signe tardif qui signe linoprabilit. La prsence de fausses routes lors de la dglutition par fistule tracho-sophagienne ou bronchosophagienne est un signe galement trs tardif. Le cancer de lsophage est rarement rvl par des mtastases : apparition dadnopathies cervicales ou sus-claviculaires, encore plus rarement mtastases distance. Sans traitement, ltat gnral saltre avec amaigrissement pouvant atteindre 10 20 kg (cachexie). Les complications apparaissent ensuite, lies lextension loco-rgionale : la tumeur stend, saccole aux viscres adjacents puis se ncrose, provoquant une communication avec les organes voisins : Fistule aorto-sophagienne entranant un dcs brutal par hmorragie cataclysmique. Fistule so-trachale responsable de quintes de toux et de pneumopathies.
VI DIAGNOSTIC
Les signes cliniques doivent faire prescrire une sogastroscopie saccompagnant de biopsies. Loprateur prcisera : Le sige de la tumeur par rapport aux arcades dentaires et au cardia. Le pourcentage de circonfrence atteinte. Eventuellement le diamtre de la lumire rsiduelle. Le caractre franchissable ou non de la tumeur. Si la tumeur est franchissable, sa longueur doit tre prcise.
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Laspect macroscopique, habituellement ulcro-vgtant (en lobe doreille ), plus rarement infiltrant. Dventuels nodules de permation. La limite suprieure dun ventuel EBO et ltat de lestomac. Lexistence ventuelle de varices sophagienne (cirrhose associe).
Lutilisation de colorations (lugol ou bleu de toluidine) amliore la rentabilit du diagnostic (en particulier pour le dpistage aprs cancer ORL, ou lorsque lon recherche une deuxime lsion ou des lsions prcancreuses). Lexamen clinique recherchera : Des adnopathies cervicales, jugulo-carotidiennes et/ou sus-claviculaires. Une ventuelle hpatomgalie ou des signes de cirrhose (dpilation, taches rubis, circulation collatrale, ascite). Il faudra dpister une ventuelle neuropathie des membres infrieurs et palper les pouls la recherche dune artrite. On recherchera dautres tares lies lalcool ou au tabac : thorax en entonnoir (emphysme), hippocratisme digital, rhinophyma, angiomes stellaires, etc. La bouche sera attentivement examine et palpe la recherche dune deuxime tumeur. Ltat dentaire, souvent dplorable, devra tre apprci, et une mise en tat dentaire conseille, en particulier avant chimiothrapie.
Il faut valuer ltat gnral selon lchelle de lOMS (de 0 4), et la dnutrition par l'IMC et l'indice de Buzby.
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Il permet la mesure de la dimension transversale maximale de lsophage tumoral (dont la lumire est souvent invisible ou excentre), un facteur pronostique important. Il juge de lextension ventuelle aux organes de voisinage : ltude de langle de contact de la tumeur avec laorte est un lment important pour juger de son invasion ou non : en considrant laorte comme un cercle, linfiltration de celle-ci est hautement probable lorsquil ny a plus de liser graisseux sur plus dun quart de circonfrence (90). A ltage abdominal Il recherche des adnopathies coeliaques. Il apprcie ltat du foie (mtastases, cirrhose). Il recherche des signes dhypertension portale ou une ascite. Fibroscopie bronchique, pour les tumeurs en contact avec larbre tracho-bronchique (tiers suprieur et moyen). Elle recherche : Un refoulement ou un envahissement de la face postrieure de la trache ou des bronches souches (contre indication opratoire).
Moins frquemment un deuxime cancer bronchique. Cet examen nest pas indispensable pour les cancers du tiers infrieur de lsophage. Lexamen ORL, surtout ralis en cas de carcinome pidermode, recherche : Une paralysie dune corde vocale, tmoignant dune atteinte rcurrentielle contre-indiquant la chirurgie. Un deuxime cancer ORL synchrone.
Lchoendoscopie sophagienne permet de dterminer le stade T de la tumeur (ou plutt uT) avec une fiabilit dau moins 90 %. Elle aide prciser lextension en hauteur (car le cancer se propage dans la sous-muqueuse). Compte tenu du diamtre important des choendoscopes actuels (13 mm), cet examen nest pas possible lorsque la tumeur est stnosante. Cest donc surtout utile pour les petites tumeurs. Lexamen na dintrt quen cas de tumeur oprable (ni envahissement trachal, ni paralysie rcurrentielle, ni mtastase). Certains centres disposent de mini-sondes de haute frquence (20-30 MHz) qui peuvent explorer des tumeurs stnosantes. En choendoscopie, quatre critres permettent de prdire la nature mtastatique des ganglions : leur hypochogncit, les limites nettes, leur forme arrondie, et une taille suprieure 10 mm. Certains choendoscopes permettent des cytoponctions cho-guides. La tomographie par mission de positons (TEP-Scan) est surtout intressante dans les cancers pidermodes de lsophage a priori oprables. Elle est plus performante pour la dtection de mtastases distance que lassociation choendoscopie et scanner, mais sa valeur est moindre pour la recherche dadnopathies pri-tumorales. Accessoirement : Elle facilite le diagnostic de rcidive rgionale. Elle pourrait constituer un facteur pronostique de rponse une chimiothrapie ou une radiochimiothrapie.
Lchographie cervicale est recommande si la chirurgie est envisage. Elle permet de dpister des adnopathies infracliniques. En cas danomalie, une cytoponction cho-guide doit tre ralise. La prsence de cellules noplasiques sur une cytologie dadnopathie cervicale est une contre-indication la chirurgie. La laparoscopie reste du domaine de la recherche. Cet examen pourrait tre intressant pour les adnocarcinomes du cardia ou du tiers infrieur de lsophage. Le transit sophagien (TO) ou le TOGD : a un intrt surtout iconographique. En pratique, le TO visualise la tumeur pour les patients candidats la chirurgie ou une radiothrapie. Il permet de prciser la longueur de la tumeur, en particulier lorsque la tumeur est infranchissable lendoscopie, et une
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ventuelle dsaxation (contre-indication opratoire). Il met en vidence la lsion qui peut tre bourgeonnante ou infiltrante et la stnose souvent associe une dilatation sus-stnotique. Cest un document de rfrence pour apprcier la rponse une radiochimiothrapie. Le TOGD permet dapprcier les dimensions de lestomac (en vue dune reconstruction par tubulisation gastrique). La baryte tant contreindique, il faut utiliser les hydrosolubles si une fistule so-respiratoire est suspecte. Le scanner crbral et la scintigraphie osseuse ne sont demands quen cas de point dappel (rare).
X BILAN DOPERABILITE
Bilan pr-anesthsique (classification ASA) incluant systmatiquement : Une valuation de ltat nutritionnel : pourcentage damaigrissement, indice de masse corporelle, protidmie, albuminmie, indice de Buzby. Une exploration fonctionnelle respiratoire avec gaz du sang et radiographie de thorax. Un examen cardiovasculaire : palpation des pouls et recherche de souffles, ECG, avis cardiologique. Bilan biologique (NF-plaquettes : voir le volume globulaire moyen (VGM) la recherche d'une macrocytose (thylisme) ; protidmie ; ionogramme ; cratininmie) et hpatique, GT, lectrophorse des protines (albuminmie et recherche de bloc -), coagulation. Fibrotest / Fibroscan si suspicion de cirrhose (clinique + scanographie). Classification OMS de ltat gnral. Un patient sur quatre environ est propos au chirurgien aprs RCP. Lenvahissement de larbre trachobronchique, une paralysie rcurrentielle, lexistence dadnopathies sus-claviculaires ou coeliaques ou de mtastases sont des contre-indications opratoires. Il en est de mme en cas de VEMS < 1,5 L, de tumeur classe T4 (sauf parfois avec extension pleurale). Les patients atteints de cirrhose ou trs amaigris (amaigrissement > 15 %) sont galement habituellement rcuss pour la chirurgie.
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Tumeur envahissant la musculeuse Tumeur envahissant ladventice Tumeur envahissant les structures adjacentes T4a T4b La tumeur envahit la plvre, le pricarde ou le diaphragme La tumeur envahit d'autres structures adjacentes comme l'aorte, un corps vertbral ou la trache
N Adnopathies rgionales Les ganglions rgionaux sont ceux du territoire de l'sophage incluant les ganglions de l'axe cliaque et les ganglions para-sophagiens du cou, mais pas les ganglions sus-claviculaires. NX N0 N1 N2 N3 pn0 Le statut des ganglions rgionaux ne peut tre valu Pas de signe datteinte des ganglions lymphatiques rgionaux Mtastases dans 1-2 ganglions lymphatiques rgionaux Mtastases dans 3-6 ganglions lymphatiques rgionaux Mtastases dans 7 ganglions rgionaux ou plus L'examen histologique d'une pice opratoire de lymphadnectomie incluera habituellement 6 ganglions lymphatiques ou plus. Si les ganglions ne sont pas atteints, classer pN0 mme si le nombre habituel de ganglions n'est pas atteint.
Stade III A T4a N0 M0 T3 N1 M0 T1, T2 N2 M0 Stade III B T3 N2 M0 Stade III C T4a N1, N2 M0 T4b Tout N M0 Tout T N3 M0 Stade IV tout T tout N M1
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b Cancers situs au-dessus de la crosse de laorte : Lorsque le ple infrieur de la tumeur sige au niveau de la crosse de laorte ou au-dessus, lanastomose est reporte au cou pour obtenir une marge de scurit plus importante entre le ple suprieur de la tumeur et lanastomose suprieure. Il sagit dune rsection avec trois voies dabord (laparotomie, thoracotomie, cervicotomie).La plastie constitue avec lestomac peut-tre place dans le lit mdiastinal postrieur (intervention de Mac Keown) ou en rtrosternal (intervention dAkiyama). Les anastomoses cervicales se soldent par un plus grand nombre de fistules anastomotiques, de stnoses, et de paralysies rcurrentielles. Il sagit dun geste de ncessit, ralis quand le sige de la tumeur limpose. Lsopharyngolaryngectomie totale circulaire est ralise pour les cancers de lsophage cervical ou ceux touchant la bouche de Killian. Le rtablissement de la continuit digestive est ralis par une gastroplastie et une anastomose pharyngogastrique. La trachostomie est dfinitive. Pour le remplacement sophagien, la plastie de rfrence est lestomac. Lorsquil y a eu une gastrectomie antrieure, ou lorsque lestomac nest pas utilisable, le clon transverse ou lilo-clon droit remplace lsophage. La mortalit postopratoire est alors plus leve. Etendue du curage ganglionnaire : Dans le cancer de lsophage, lenvahissement ganglionnaire est frquent et prcoce. Quarante pour cent des rechutes sont dues des envahissements ganglionnaires mdiastinaux. La plupart des auteurs estiment que le curage ganglionnaire a donc valeur thrapeutique. Cependant, ltendue du curage reste un sujet de controverse. Deux types de curage ont t proposs : Un curage deux champs : abdominal et thoracique. Un curage trois champs : abdominal, thoracique et cervical bilatral.
Une tude randomise rcente comparant le curage trois champs et le curage deux champs na pas montr davantage de survie avec un curage cervical systmatique. Rsultats de la chirurgie : - Mortalit opratoire : 2 % 10 % en cas de chirurgie seule. La mortalit diminue avec le nombre de gestes annuels raliss par lquipe. Il sagit donc dune chirurgie raliser en Centre Hautement Spcialis. La mortalit opratoire augmente aprs radiochimiothrapie et reste de lordre de 10 %. - La morbidit reste leve : . 4 6 % de fistules pour les anastomoses intra-thoraciques. . 12 16 % de fistules pour les anastomoses cervicales. - Survie 5 ans : . Environ 25 %. . 40 % en cas de chirurgie complte R0. . Un quart des patients a des squelles alimentaires (reflux, dysphagie).
B RADIOTHERAPIE
Radiothrapie curative Elle est rarement exclusive, sauf en cas de contre-indication la chimiothrapie, car elle est beaucoup plus efficace lorsquelle est sensibilise par une chimiothrapie. Surveillance nutritionnelle pendant toute la radiothrapie. Compte tenu de la frquence dune sophagite aigu, la pose dune sonde naso-gastrique demble est conseille, de faon permettre la poursuite de lirradiation.
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Volume cible : tumeur + 5 cm de part et dautre dans laxe de lsophage et 2 cm latralement. Dose : 60 65 Gy en six sept semaines raison de 4 5 sances/semaine, les 10 15 derniers Gy tant dlivrs sur un champ rduit. Des rayons X de 10 mga-volts sont utiliss avec une technique trois ou quatre champs permettant dpargner les organes sensibles (moelle pinire, poumons). Complications : stnose radique (10 15 %), ncessitant des dilatations. Radiothrapie palliative : Traitement acclr en split course : 20 Gy (5 sances de 4 Gy) en une semaine, 2 sries 15 jours dintervalle. Radiothrapie propratoire : Les essais randomiss nont montr aucune amlioration, ni de la rscabilit des lsions, ni une amlioration du contrle local, ni damlioration de la survie. Elle nest donc pas utilise. Radiothrapie postopratoire : Les essais randomiss nont pas montr damlioration de survie et lun montre mme une surmortalit par complications hmorragiques dans le groupe irradi. Lirradiation postopratoire des cancers de lsophage est donc inapproprie. Curiethrapie endoluminale haut dbit de dose : Il sagit dune technique dirradiation utilisant la mise en place temporaire dune source radioactive en regard de la tumeur et dlivrant une forte dose en une ou deux applications. Elle est surtout utilise pour des petites tumeurs in situ, ou ventuellement pour les stades T1 N0 inoprables.
C CHIMIOTHERAPIE
Palliative : les mdicaments efficaces sont surtout le cisplatine, le 5-fluorouracile (5-FU) et la mitomycine C. Lassociation la plus utilise est la combinaison 5-FU/cisplatine, avec des taux de rponse de lordre de 35 50 %. La mortalit est leve chez les patients prsentant un mauvais terrain vasculaire (artrite des membres infrieurs, antcdents daccident vasculaire crbral). Langor ou un infarctus rcent prsente une contre-indication. Le bnfice de survie par rapport un traitement purement symptomatique nest pas dmontr. Chimiothrapie premire ou noadjuvante : deux essais randomiss rcents ont montr un bnfice de survie significatif pour les patients ayant reus en propratoire, deux cures base de 5-FU en perfusion continue et cisplatine. Ce traitement est prsent recommand, en particulier en cas dadnocarcinome. Chimioradiothrapie concomitante propratoire : le bnfice en survie de cette triple association par rapport la chirurgie seule est dmontr. Radiochimiothrapie exclusive : plusieurs essais randomiss ont montr que cette stratgie tait trs suprieure la radiothrapie exclusive vise curative. Dans la plupart des tudes, la radiothrapie ne laisse que peu ou pas de survivant cinq ans alors que la radiochimiothrapie concomitante gurit 25 35 % des patients, des rsultats en apparence quivalents ceux de la chirurgie. Le traitement de rfrence associe une radiothrapie la dose de 50 Gy en cinq semaines avec deux cures de chimiothrapie concomitante de type 5-FU et cisplatine, suivies de deux cures de chimiothrapie complmentaire aprs la radiothrapie.
D TRAITEMENTS PALLIATIFS
Les objectifs sont dobtenir une palliation efficace de la dysphagie et le maintien dune qualit de vie optimale. a Traitement de la dysphagie : Prothses sophagiennes mtalliques expansives : permettent une reprise rapide et durable de lalimentation, au prix dune faible morbidit. Elles ont remplac les tubes plastiques semi-rigides.
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Autres possibilits thrapeutiques : . Dilatations sophagiennes. . Laser Nd-YAG : ncessite des sances rapproches et un traitement dentretien pour obtenir une dsobstruction complte. . Electrocoagulation bipolaire. . Thrapie photodynamique. . Injection intra-tumorale dalcool. . Gastrostomie endoscopique ou chirurgicale. b Fistules tracho-bronchiques : Avec stnose sophagienne : prothse mtallique sophagienne + prothse tracho-bronchique. Sans stnose sophagienne : prothse tracho-bronchique + gastrostomie endos-copique, car une prothse sophagienne ne tiendra pas.
INDICATIONS THERAPEUTIQUES
Les indications thrapeutiques sont les mmes pour les cancers pidermodes et les adnocarcinomes malgr leurs diffrences anatomopathologiques et physiopathologiques. Les traitements doivent tre dcids en Runion de Concertation Pluridisciplinaire. La chirurgie doit tre ralise en Centre Hautement Spcialis.
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. Stade T4 avec envahissement tracho-bronchique sans fistule : . Chimiothrapie premire ou radiothrapie tale faible dose, rvaluation de lefficacit thrapeutique puis radiochimiothrapie en cas de disparition de lenvahissement trachobronchique. . Envahissement tracho-bronchique avec fistule : . prothse sophagienne couverte avec ou sans prothse tracho-bronchique. . Gastrostomie si impossible.
MALADIE METASTATIQUE :
. En cas de dysphagie importante : prothse puis chimiothrapie. . Pas de dysphagie : traitement purement symptomatique ou chimiothrapie.
Rfrences conseilles : www.oncolor.org : rfrentiels Carcinome pidermode de l'sophage et Adnocarcinome de l'sophage et de la jonction so-gastrique Enzinger PC, Mayer RJ. Esophageal Cancer N. Eng. J. Med. 2003 ; 349 :2241-52
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TUMEURS DE L'ESTOMAC
Pr F. Marchal Question ECN n 150
- Tumeurs de l'estomac
I INTRODUCTION
La symptomatologie du cancer de lestomac ne devient suggestive que lorsque la lsion est dj volue. Il convient donc de prescrire une endoscopie mme pour des symptmes vagues et relativement banals.
II EPIDEMIOLOGIE
Cest au Japon que lincidence est la plus leve (50 pour 100 000), justifiant un dpistage de masse (transit baryt, puis endoscopie). Suivent la Chine, lAmrique du Sud, lEurope de lEst et du Sud. En France, comme en Europe occidentale et en Amrique du Nord, le cancer de lestomac a vu son incidence dcrotre ces dernires dcennies (13 pour 100 000), probablement en rapport avec le mode de conservation des aliments par le froid et une alimentation plus riche en lgumes et fruits frais. Lincidence des cancers gastriques est leve, avec 755 000 nouveaux cas par an, deuxime rang des cancers dans le monde et au 5
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7% des causes de dcs par cancer (4 756 dcs par an pour 6 794 nouveaux cas annuels en 2005). Il est au deuxime rang des cancers digestifs aprs le cancer colorectal. Le sex-ratio est denviron 3 en France (9,3/100.000 hommes, 3,4/100.000 femmes). Lge moyen du diagnostic est de 75 ans. Il ny a pas de dpistage de masse ; on devra donc porter un diagnostic prcoce. Au dbut du XX sicle, la localisation distale, corps et antre taient prdominantes, actuellement, cest la localisation proximale qui est le plus souvent rencontre. Le cancer de lestomac touche deux fois plus souvent les hommes que les femmes. Rare avant 40 ans, lge moyen de survenue se situe 75 ans (72 ans pour les hommes, 77 ans pour les femmes). Les personnes ges de 50 ans et plus runissent elles seules 95 % des nouveaux cas estims en 2005. 63 % des cas ont plus de 70 ans. Les survies relatives 1 an et 5 ans sont de 48 % et de 25 %. La survie relative 5 ans diminue avec lge, 36 % chez les 15-45 ans 19 % chez les 75 ans et plus.
Mise jour : avril 2013
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Le diagnostic doit tre voqu quand : au moins deux cas de cancers gastriques de type diffus avrs chez des apparents au premier ou second degr dont un cas diagnostiqu avant lge de 50 ans, au moins trois cas de cancers gastriques de type diffus avrs chez des apparents au premier ou deuxime degr quel que soient les ges au diagnostic, cancer gastrique de type diffus diagnostiqu un ge infrieur 45 ans, association dun cancer gastrique de type diffus et dun carcinome mammaire de type lobulaire infiltrant ou dun carcinome colorectal cellules indpendantes chez un mme individu ou chez deux apparents au premier ou au second degr. En cas de suspicion dune forme hrditaire, le patient sera adress en consultation doncogntique. Le risque de cancer gastrique est augment chez : les apparents au premier degr de malades ayant un cancer de lestomac ; les patients ayant un syndrome de Lynch (ou Hereditary non polyposis colorectal cancer = cancer colorectal non polyposique familial) les patients atteints de polypose adnomateuse familiale (PAF).
Nouvelles recommandations de lINCa concernant la recherche systmatique dHelicobacter pylori chez les apparents au premier degr dun patient atteint de cancer gastrique (Mars 2013): DANS LA FAMILLE DUN PATIENT ATTEINT DE CANCER DE LESTOMAC Dans la famille dun patient atteint de cancer de lestomac, la recherche de linfection Helicobacter pylori des apparents au 1er degr (enfants, frres/soeurs, parents) du patient est recommande car : 80 % des cancers de lestomac sont dus la bactrie Helicobacter pylori (la plupart des 20 % restants sont des cancers du cardia associs au reflux gastro-oesophagien) ; linfection Helicobacter pylori sacquiert dans lenfance et persiste toute la vie ; les apparents au 1er degr (enfants, frres/soeurs, parents) des personnes ayant un cancer de lestomac, ont un risque de cancer de lestomac doubl voire tripl par rapport au risque de la population gnrale ; la recherche puis lradication de la bactrie Helicobacter pylori constituent une mthode de prvention efficace contre le cancer gastrique, surtout lorsquelles sont mises en oeuvre tt, cest--dire avant lapparition dune lsion gastrique prcancreuse. Comment ? En pratique, les mthodes de recherche de linfection Helicobacter pylori seront choisies en fonction de lge des apparents : Age < 40/45 ans : test respiratoire lure marque 13C (4 semaines aprs larrt de lantibiothrapie et 2 semaines aprs larrt du traitement par inhibiteur de la pompe protons) ou srologie Helicobacter pylori Age > 40/45 ans : endoscopie et biopsies
CHEZ UN PATIENT ATTEINT DE CANCER DE LESTOMAC ET TRAIT PAR GASTRECTOMIE PARTIELLE Pour empcher le dveloppement dun cancer de lestomac sur le moignon restant, il est essentiel de rechercher et de traiter une infection Helicobacter pylori.
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LE TRAITEMENT DE LINFECTION Le traitement IPP (inhibiteur de pompe protons)-clarithomycine-amoxicilline de rfrence est devenu inefficace dans plus de 30 % des cas (rsistance la clarithomycine). De nouvelles possibilits de traitement, proposes par le consensus europen Maastricht IV/Florence, sont diffuses par la Socit nationale franaise de gastroentrologie (SNFGE) et le Groupe dtudes franais des Helicobacters (GEFH) : www.helicobacter.fr. Le contrle de lradication : La vrification de lradication de la bactrie Helicobacter pylori est ralise par un test respiratoire lure marque 13C (4 semaines aprs larrt de lantibiothrapie et 2 semaines aprs larrt du traitement IPP). Elle peut aussi tre ralise par biopsies lors dune endoscopie de contrle. La srologie nest pas adapte au contrle de lradication.
IV CLINIQUE
Le dveloppement du cancer de lestomac se fait de manire insidieuse. Le diagnostic nest cliniquement voqu que devant des signes non spcifiques tmoignant dune maladie avance : altration de l'tat gnral, douleurs pigastriques, pseudo-ulcreuses (65 % des cas), dysphagie des cancers du cardia, vomissements des cancers prpyloriques, anorexie, dgot des viandes, amaigrissement (par rduction des apports alimentaires plus que par augmentation du catabolisme), asthnie, pleur et teint paille, tumeur palpable, ascite. Pour porter un diagnostic prcoce, on attachera une grande importance une dyspepsie dapparition rcente et qui a tendance saccentuer. Des symptmes fonctionnels comme une pesanteur pigastrique, un inconfort prandial ou post-prandial, une baisse de lapptit, une tendance aux ructations avec parfois pyrosis, une digestion lente, devront tre pris en compte. Les phnomnes douloureux type de crampes pigastriques post-prandiales dont on ne retrouve pas la priodicit classique de la maladie ulcreuse doivent alerter autant quune symptomatologie typique dulcre. Lextension du cancer de lestomac se fait : Par continuit : il sagit dune extension du cancer de lestomac aux organes de voisinage, le pritoine tant le premier organe envahi. Le cancer peut ensuite stendre au pancras, au foie, au diaphragme ... Par voie lymphatique : le cancer dissmine dans en premier temps aux ganglions de voisinage puis aux ganglions distance. Par voie sanguine : cette extension est responsable des mtastases au foie, aux poumons. Une extension particulire est lextension aux ovaires (tumeur de Krkenberg)
Le sige du cancer peut avoir une traduction particulire : Une dysphagie progressive avec rgurgitations et hoquet voque une localisation oesocardiale. Les douleurs sont rtrosternales. Un syndrome de stnose pylorique voque une localisation antro-pylorique (50% des cas). Lorsque celle-ci est complte les vomissements ne contiennent pas de bile, mais des aliments ingrs lors des repas prcdents. La dilatation gastrique est parfois spontanment visible, sous forme dune tumfaction de lhypochondre gauche. La palpation abdominale jeun met en vidence lors de la mobilisation de labdomen un clappotage traduisant la stase gastrique. Le cancer peut se rvler par une complication : Hmorragique, rvle par une anmie hypochrome ou plus rarement par une hmatmse ou un melna. Pritonite par perforation en pritoine libre ou cloisonn.
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Le cancer peut se rvler par son extension rgionale ou mtastatique : Hpatomgalie (foie marronn) Ascite, nodule de carcinose pritonale peru dans le cul-de-sac de Douglas, au TR Tumeur de Krkenberg (mtastase ovarienne) Tumeur pigastrique, ganglion de Troisier
Les syndromes paranoplasiques sont rares. On citera lacanthosis nigricans (plaques hyperpigmentes symtriques localises prferentiellemnt autour du nez, des aires axillaires ou de la rgion ano-gnitale) et les syndromes ichtyosiformes, la diarrhe, des syndromes dhypercoagulation (phlbite de Trousseau).
V DIAGNOSTIC POSITIF
Lexamen clef du diagnostic est la vidoendoscopie. Associe des biopsies, lendoscopie permet le diagnostic dans 95 % des cas. Elle permet de prciser le sige de la lsion et son tendue : antre (40 %), corps (20 %), grosse tubrosit (20%), cardia (20 %) ainsi que la distance par rapport au cardia et au pylore. Laspect macroscopique peut tre ulcreux, vgtant, le plus souvent ulcro-vgtant. Le caractre irrgulier de la lsion, le saignement spontan ou au contact sont des signes trs vocateurs. Une infiltration donne une rigidit plus ou moins tendue de la paroi, une muqueuse irrgulire aux plis pais. En pratique, tout aspect anormal de la muqueuse doit tre biopsi. Les biopsies doivent tre trs nombreuses (au minimum 5 8), profondes, diriges sur lanomalie principale et distance. Lanatomie pathologique dcrira le plus frquemment un adnocarcinome (95% des cas), on en prcisera le type et le grade. Le stade dans la classification TNM constitue le principal facteur pronostique. Certains paramtres susceptibles daffecter le pronostic peuvent tre enregistrs : lACE, lexpression de p53, la plodie, la phase S. La linite gastrique est une forme diffuse, touchant plus souvent les sujets jeunes et de pronostic pjoratif. Le diagnostic est voqu sur l'aspect macroscopique (paroi rigide blanchtre, paissie et ayant l'aspect du lin) avec l'examen anatomopathologique un adnocarcinome peu diffrenci infiltrant, constitu le plus souvent de cellules indpendantes en bague chaton, envahissant les diffrentes couches de la paroi sans les dtruire, et stroma fibreux. L'aspect est voqu l'endoscopie (paroi rigide), l'choendoscopie (paississement parital), au scanner et au TOGD. Les biopsies doivent tre profondes et tages pour confirmer le diagnostic car la muqueuse est souvent saine. L'envahissement est intramural avec une diffusion ganglionnaire et pritonale frquentes. Les lymphomes sont rares, mais ils sont devenus relativement plus frquents et ont un traitement chimiothrapique. Les lymphomes MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) gurissent par antibiothrapie dirige contre H. Pylori. Des biopsies ngatives ne doivent pas tre prises en compte ds que lon suspecte un cancer ; lexamen doit tre recommenc. L'extension locale se fait vers la profondeur de la paroi gastrique pour se propager par contigut aux organes de voisinage. L'envahissement ganglionnaire est prcoce et est prsent dans 60 80 % des cas au moment du diagnostic. Il dbute par les ganglions prigastriques proximaux puis s'tend vers les ganglions pdiculaires et enfin vers les ganglions distaux situs le long des gros axes vasculaires. La diffusion pritonale est frquente. L'extension mtastatique viscrale se fait principalement vers le foie, les poumons, les os, la thyrode et la peau. LA VIDOENDOSCOPIE GASTRIQUE PERMET LE DIAGNOSTIC DIFFERENCIEL Ulcre gastrique : si la dcouverte de cellules malignes permet daffirmer le cancer, leur absence nautorise pas lliminer. Tumeur gastrique bnigne : elle se rvle par des douleurs pigastriques atypiques ou une hmorragie digestive. La fibroscopie montre la tumeur sans prjuger de sa nature histologique. Celle-ci nest affirme que par lexamen anatomopathologique aprs exrse.
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Envahissement gastrique de contiguit par une tumeur pancratique ou colique transverse. Le scanner abdomino-pelvien et la coloscopie permettent de mettre en vidence la lsion primitive. Les biopsies en confirment la nature histologique.
Bzoards ou corps trangers sont diagnostiqus par lendoscopie. Localisation gastrique de maladies hmatologiques : lymphome gastrique de faible malignit de type MALT ou lymphome de plus haut grade. Le diagnostic est fait par lanatomopathologie.
VI BILAN DEXTENSION
Une fois pos le diagnostic de cancer de lestomac, lcho-endoscopie permet dapprcier : linfiltration paritale en visualisant les 5 couches de la paroi gastrique: pithlium, lamina propria, sous-muqueuse, musculeuse, sous-sreuse, sreuse (stade T de la classification TNM) lextension par contigut : msos, piploon, clon, pancras, rate, voies biliaires..., latteinte ganglionnaire proximale et distance (coeliaque, pdicule hpatique, para-aortique). Au cours de cet examen, on peut pratiquer une cytoponction sur une adnomgalie. Cependant, le scanner est plus performant pour limagerie des ganglions distaux. La tomodensitomtrie thoraco-abdomino-pelvienne volumique apporte des informations sur lextension locorgionale et mtastatique. Le remplissage de lestomac coupl une injection intraveineuse de produit de contraste permet de mieux visualiser la tumeur (gastroscanner). Les autres localisations mtastatiques ne sont recherches que sur signe dappel. Le transit baryt peut donner une information topographique utile au chirurgien. Lascite trs vocatrice dune atteinte pritonale est souvent absente. Quand elle existe une paracentse permet une tude cytopathologique. La laparoscopie permet une exploration prcise de la cavit abdominale pour identifier des nodules tumoraux et faire un lavage pritonal pour une tude cytopathologique. Une atteinte pritonale contreindique lexrse chirurgicale. De petites mtastases hpatiques superficielles passes inaperues au scanner peuvent tre visualises. Cet examen peut viter une laparotomie inutile jusqu 38 % des patients, notamment en cas de diagnostic de carcinomatose pritonale ou de mtastases hpatiques. Le dosage des marqueurs CA-19.9 et ACE n'est pas utile au diagnostic. Il permet seulement de suivre lefficacit du traitement sil tait lev avant traitement. Les prlvements bactriologiques la recherche dHlicobacter pylori seront systmatiques. Il ny a plus de place pour lpreuve thrapeutique antiulcreuse. En tout tat de cause, les traitements symptomatiques doivent tre courts et en cas defficacit incomplte doivent inciter raliser une endoscopie. Au terme de ce bilandextension (au moins endoscopie, choendoscopie et scanner) est tabli le stade cTNM. Le bilan doprabilit consiste apprcier : ltat nutritionnel (pourcentage damaigrissement, protidmie et albuminmie), lge physiologique avec ventuelle valuation cardiologique (ECG, chocardiographie) et pulmonaire (Exploration fonctionnelle respiratoire) en fonction du terrain du patient. Le stade TNM (Tumor Nodes Metastases) est tabli de faon sre et dfinitive aprs la chirurgie (pTNM = envahissement tumoral tabli sur la pice opratoire aprs examen anatomopathologique).
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Symbole p : Elle est tablie sur pice opratoire. Les catgories pT, pN et pM correspondent aux catgories T, N et M. Le pTNM correspond la classification histologique post-opratoire, complte ou modifie par les observations supplmentaires recueillies au cours de l'acte chirurgical et de l'examen histopathologique. Symbole y : Dans tous les cas o la classification est effectue durant ou aprs traitement noadjuvant, le cTNM ou le pTNM est prcd du prfixe y. Symbole c : le signe TNM ou cTNM correspond la classification clinique prthrapeutique, rsultat de l'imagerie, de l'endoscopie, des biopsies, de l'exploration chirurgicale et des autres examens complmentaires. Stades UICC 2009 Stade 0 Stade I Stade II Stade III TisN0M0 T1N0M0, T2N0M0 T3N0M0, T2N1M0, T1N2M0, T4aN0M0, T3N1M0, T2N2M0, T1N3M0 T4aN1M0, T3N2M0, T2N3M0, T4bN0M0, T4bN1M0, T4aN2M0, T3N3M0, T4bN2M0, T4bN3M0, T4aN3M0 Stade IV Tous T, tous N, M1
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Figure 2 : gastrectomie totale avec anse en Y anse en Y Tumeurs de l'estomac F. Marchal Question ECN n 150
- en oblige ne rtablissant paslalimentation, le circuit duodnal La rduction ou la suppression de la poche gastrique fractionner afin de diminuer
linconfort postprandial. Il est conseill au patient gastrectomis dviter les repas abondants, de faire 6 (dumping syndrome)
7 petits repas quotidiens, dviter de boire au cours du repas, pour viter les malaises postprandiaux
. anastomose so-jjunale sur anse en Y montage le plus frquent . une anse en est aussi ralisable
2. Traitement no-adjuvant
Une chimiothrapie pri-opratoire (pr- et post-opratoire) par 5-Fluorouracile et cisplatine (total de 6 cures) doit tre propose tous les malades de stade suprieur I (cf. infra). actuellement 3. Traitement adjuvant
Exrse des 2/3 suprieurs de lFestomac, du cardia Une radio-chimiothrapie post-opratoire (45 Gy + 5-Fluorouracile) doit tre propose aux malades
et de la portion ter abdominal. Elle peut tre largie la rate, la queue du pancras. nayant pas eu de chimiothrapie pr-opratoire : La voie dFabord est abdominale exclusive, abdomino-thoracique gauche , si le curage est insuffisant et que la tumeur est de stade suprieur I dans le 7me espace intercostal. en cas denvahissement ganglionnaire La pN2 ou N3 quel que soit le type depneumogastriques curage ralis rsection de ncessit des impose une pyloroplastie drainage. pN1 avec un curage ganglionnaire suffisant discuter en cas denvahissement ganglionnaire La continuit est rtablie par anastomose oeso-gastrique termino-terminale . au cas par cas selon ltat gnral, nutritionnel du malade et son avis aprs information claire.
gastro-jjunale termino latrale aprs gastrectomie des 4/5mes Dgastro-gastrectomie gastro-jjunale sur anse en Y Elle a pour but dFffectuer lFexrse du moignon gastrique restant aprs gastrectom
RESULTATS -8Complications Mortalit post-opratoire : infrieure 10%. Elle est le plus souvent due un
B - TRAITEMENT PALLIATIF
Il comporte la chirurgie, la chimiothrapie et la radiothrapie, et sapplique aux cancers gastriques non rscables et/ou mtastatiques. La chirurgie dexrse palliative est indique pour les tumeurs symptomatiques (hmorragie ncessitant des transfusions itratives, perforation) ; elle est prfrable la chirurgie de drivation. La chimiothrapie permet damliorer la survie et la qualit de vie par rapport au simple traitement symptomatique chez des patients slectionns ltat gnral conserv. La radiothrapie est parfois indique dans les tumeurs hmorragiques vise hmostatique. La pose dune endoprothse mtallique par voie endoscopique permet dans certains cas de lever un obstacle tumoral responsable dune occlusion haute.
Aprs un traitement vise curative et chez les patients susceptibles de supporter une rintervention ou une chimiothrapie, on propose une surveillance pendant 5 ans par : un examen clinique tous les 3 mois la premire anne (signe de rcidive et/ou de dnutrition) puis tous les 6 mois ; une numration sanguine tous les ans en cas de gastrectomie totale (possibilit danmie post-gastrectomie lie une carence martiale ou en vitamine B12) ; Examens orients en fonction de la symptomatologie clinique En cas de gastrectomie partielle, lendoscopie pour surveillance du moignon nest conseille quaprs 10 15 ans. Une prise en charge thrapeutique spcifique est ncessaire en cas de : gastrectomie totale : supplmentation intramusculaire mensuelle vie en vitamine B12 ; splnectomie : antibioprophylaxie par pnicilline G et vaccinations contre le pneumocoque, lHaemophilus influenzae B, le mningocoque et la grippe. Le dpistage organis nest pas recommand en France, au contraire du Japon o lincidence est plus forte.
IX FORMES PARTICULIERES
A - ADENOCARCINOME SUPERFICIEL
Ladnocarcinome superficiel de lestomac se dfinit comme un cancer ne dpassant pas la sousmuqueuse. Il se manifeste souvent sous une forme pseudo-ulcreuse avec, en endoscopie, laspect dulcres superficiels plus ou moins tendus. Il peut tre aussi polypode, surlev, plan ou dprim. Le pronostic aprs le traitement chirurgical des formes superficielles est bon avec une survie 5 ans suprieure 90 %.
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B - LINITE GASTRIQUE
Il sagit dun adnocarcinome peu diffrenci, constitu le plus souvent de cellules indpendantes (dites en bague chaton ) envahissant les diffrentes couches de la paroi sans les dtruire, associes un stroma fibreux. Elle reprsente 10 % des cancers gastriques et survient chez des sujets plus jeunes avec une prdominance fminine. Cliniquement, la linite se rvle souvent par une altration importante de ltat gnral avec amaigrissement, parfois des signes docclusion haute. lendoscopie, il existe des gros plis rigides sans aspect tumoral. Linsufflation complte de lestomac nest pas obtenue. Les biopsies sont souvent ngatives compte tenu du respect frquent de la muqueuse. Le diagnostic peut tre facilit par : le TOGD : aspect fig et rtrci de lestomac ; lcho-endoscopie : paississement de la paroi gastrique prdominante au niveau de la sousmuqueuse. Lextension tumorale est essentiellement lymphatique et pritonale. Lexrse chirurgicale est rarement curative et ce type de cancer est trs peu chimiosensible. Le pronostic est gnralement mauvais.
E. TUMEURS ENDOCRINES
Les tumeurs endocrines gastriques surviennent dans la majorit des cas sur un terrain de gastrite atrophique fundique auto-immune (maladie de Biermer). Elles sont alors multiples, de petite taille, dvolution lente et mtastasent exceptionnellement. Il existe aussi des tumeurs endocrines sporadiques, notamment des carcinomes peu diffrencis de mauvais pronostic.
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