En ligne sur www.larevuedupraticien.

fr

vido son images

diaporama

Physiopathologie de linsuffisance cardiaque lusage du clinicien

Longtemps latente, linsuffisance cardiaque est habituellement dfinie comme lincapacit du cur assurer dans des conditions normales de pression le dbit sanguin ncessaire aux besoins mtaboliques et fonctionnels des diffrents organes. Cet tat est la consquence finale commune de toutes les atteintes cardiaques importantes, quelles soient myocardiques, valvulaires ou pricardiques.

animation

Richard Isnard *

es principales fonctions du cur sont de recevoir le sang du systme veineux, de le dlivrer au niveau des poumons o il est oxygn, puis de pomper le sang oxygn vers lensemble des tissus de lorganisme. Linsuffisance cardiaque survient lorsque ces fonctions sont perturbes.1 Le cur peut devenir insuffisant lorsquil fournit un travail excessif pendant une priode prolonge (hypertension artrielle, valvulopathie, cardiopathie congnitale), en raison dune perte musculaire dfinitive (infarctus du myocarde, cardiomyopathie) ou fonctionnelle (hibernation de cellules myocardiques hypoperfuses qui, de ce fait, perdent leur fonction contractile normale). Dautres mcanismes infectieux, inflammatoires, toxiques ou infiltratifs peuvent galement affecter le muscle cardiaque. Laltration de la performance de la pompe cardiaque a deux consquences potentielles : une augmentation des pressions en amont, et une rduction du volume djection systolique pouvant aboutir une baisse du dbit cardiaque. Cependant, de nombreux mcanismes adaptatifs permettent de maintenir, souvent pendant des priodes prolonges, un dbit cardiaque normal ou suffisant, avec ou sans augmentation des pressions de remplissage. Ainsi, les altrations hmodynamiques prcdent souvent le tableau clinique, linsuffisance cardiaque restant longtemps latente et ne se manifestant au dpart que lors dune augmentation importante des besoins de lorganisme (efforts, anmie, grossesse, fivre) avant dtre prsente au repos.

En rponse lagression initiale, le cur se remodle : il se dilate et/ou shypertrophie

Ce qui est nouveau

Le peptide natriurtique (BNP) scrt par les myocytes ventriculaires lorsquils sont tirs, cest--dire quand la pression intraventriculaire augmente, est un marqueur diagnostique intressant, notamment dans les cas douteux. La composante lectrique de linsuffisance cardiaque via les problmes de dsynchronisation a t lorigine du concept de resynchronisation par une stimulation biventriculaire.

Le ventricule gauche rpond chaque agression par un certain nombre de modifications de sa structure et de sa gomtrie, quon appelle remodelage : le cur se dilate et/ou shypertrophie. Ces modifications sont secondaires une activation des synthses protiques dclenches par des facteurs mcaniques comme ltirement du myocyte ou par des facteurs neurohormonaux. Au niveau molculaire, cela correspond la mise en
* Institut de cardiologie, groupe hospitalier La Piti-Salptrire, AP-HP, 75651 Paris Cedex 13. richard.isnard@psl.aphp.fr

916
TOUS DROITS RESERVES - LA REVUE DU PRATICIEN


jeu dun certain nombre de voies de signalisation, en particulier des voies interfrant dans le mtabolisme du calcium intra cellulaire. On observe une rexpression de certaines isoformes ftales ou nonatales de protines contractiles (p. ex. isoforme V3 plus lente de la chane lourde de la myosine), une baisse de lexpression de la calcium-ATPase du rticulum sarcoplasmique responsable du recaptage du calcium. 2 Dans les surcharges en volume ou en pression aigu (p. ex. fuite mitrale ou aortique brutale secondaire une endocardite, pousse tensionnelle), le premier mcanisme est laugmentation de la longueur des sarcomres jusqu 2,2 microns sans dsengagement des myofilaments (phnomne de Frank-Starling), qui a pour consquence doptimiser le chevauchement des filaments dactine et de myosine et daugmenter la force dveloppe et donc la contraction du myocarde. Lorsque la surcharge de volume se prennise, la dilatation progressive des cavits cardiaques est secondaire une augmentation de la taille et de la longueur des myocytes par addition de nouveaux sarcomres en srie et qui sassocie une augmentation modre de lpaisseur des parois. Cette hypertrophie est dite harmonieuse ou excentrique, car le rapport paisseur sur rayon est maintenu constant. Cela a pour effet de normaliser la contrainte paritale (contrainte = pression x rayon/paisseur) et permet au cur de sadapter ses nouvelles conditions de charge. 3 Au cours des surcharges en pression, lhypertrophie est caractrise par une augmentation du diamtre des myocytes secondaire une augmentation du nombre de myofibrilles en parallle. Cela se traduit par une augmentation importante de lpaisseur des parois sans dilatation ventriculaire associe. Cette hypertrophie permet de faire face laugmentation de pression en normalisant la contrainte paritale. Au cours de linfarctus du myocarde, 4 il se produit une perte du nombre de myocytes fonctionnels, qui vont tre remplacs par de la fibrose. Lorsque la perte de myocytes est importante, un processus de remodelage est observ, intressant non seulement la zone infarcie mais galement les zones saines : on observe une expansion de la zone infarcie associe un amincissement des parois secondaires au remplacement des myocytes par de la fibrose et au glissement progressif des myocytes adjacents les uns sur les autres. Au niveau du myocarde non infarci, laugmentation de la contrainte induit une hypertrophie ayant les caractristiques dune surcharge mixte en pression et en volume. Ce remodelage initial a des aspects positifs, puisquil permet damliorer le volume djection systolique et de maintenir le dbit cardiaque. Malheureusement, ces phnomnes de remodelage finissent souvent par savrer dltres long terme : en effet, lhypertrophie paritale saccompagne dune augmentation de la rigidit de la paroi, dautant quelle est souvent associe des phnomnes de fibrose. De plus, sy ajoute souvent une anomalie de la rserve coronarienne du fait dun dveloppement insuffisant de
IC DIASTOLIQUE
(ex. : cardiopathie hypertensive du sujet g)

Monogra phie

la microcirculation coronarienne, pouvant aboutir des phnomnes dischmie myocardique. Cette hypertrophie ventriculaire gauche est un facteur de risque indpendant dans lhypertension artrielle, car il saccompagne dune augmentation du risque dvnements coronariens et peut aboutir une insuffisance cardiaque dorigine diastolique. De mme, la dilatation ventriculaire saccompagne dune perte de la gomtrie ellipsodale de la cavit cardiaque qui devient plus sphrique, do une augmentation anormale de la contrainte paritale, qui aboutit moyen et long terme une baisse de la fonction systolique du ventricule gauche. Le passage de la phase dhypertrophie/dilatation dite compense la phase dhypertrophie/dilatation dcompense se traduit par des modifications des voies de signalisation qui sont encore lobjet de nombreuses tudes, afin didentifier de nouvelles cibles thrapeutiques potentielles.

Insuffisance cardiaque systolique ou diastolique : contraction ou remplissage ?

Un fonctionnement satisfaisant de la pompe cardiaque ncessite non seulement une vidange normale de cette pompe (fonction systolique) mais galement un remplissage correct (fonction diastolique). Il est actuellement reconnu quenviron 50 % des

IC SYSTOLIQUE

Pression

30

70

Pression

100

160

Volume (mL)
Petite cavit, parois paisses, contraction normale, compliance diminue

Volume (mL)
Cavit dilate, parois amincies, contraction diminue, compliance normale

FIGURE 1 Rprsentation anatomique schmatique et courbe pession-volume dune insuffisance cardiaque (IC) diastolique et systolique. Courbe verte : cur normal ; courbe orange : insuffisance cardiaque diastolique ou fonction systolique prserve ; courbe bleue : insuffisance cardiaque systolique. Ligne noire : pente de la relation pression volume tlsystolique ou lastance active tlsystolique refltant la qualit intrinsque de la contractilit (inotropie) (le degr de la pente est proportionnelle la contractilit) Courbe rouge : courbe de remplissage pression volume tldiastolique refltant la compliance ventriculaire (le degr de la pente est inversement proportionnel la compliance).

LA REVUE DU PRATICIEN VOL. 60 20 septembre 2010

917

TOUS DROITS RESERVES - LA REVUE DU PRATICIEN

RR

Monographie

INSUFFISANCE CARDIAQUE PHYSIOPATHOLOGIE

insuffisances cardiaques saccompagnent dune fonction systolique normale. Dans ce cas, les altrations de la fonction diastolique et du remplissage jouent un rle prdominant. La diastole comprend deux phnomnes : dune part, la relaxation, phnomne actif commenant ds la fin de la contraction et affectant le remplissage prcoce du ventricule gauche ; dautre part, la compliance ventriculaire gauche, qui dpend des proprits passives dtirement du ventricule gauche et qui intervient dans les phases plus tardives du remplissage. La relaxation dpend de la vitesse dinactivation des ponts actine-myosine, qui est en partie sous la dpendance de la recapture active du calcium par la pompe calcium-ATPase du rticulum sarcoplasmique (SERCA 2a) ; cela permet la chute de la pression intraventriculaire qui, par un phnomne de dpression, voire de succion, dclenche le remplissage prcoce et rapide du ventricule ds le dbut de la diastole. Or, nous avons vu que lexpression du gne de SERCA 2a est diminue au cours de linsuffisance cardiaque, ce qui peut contribuer au ralentissement de la relaxation des curs hypertrophis ou insuffisants. La restauration de lexpression de SERCA est aujourdhui une des pistes les plus avances pour le traitement de linsuffisance cardiaque par thrapie gnique. Par ailleurs, la compliance du ventricule gauche (qui est linverse de la rigidit) est diminue en prsence de fibrose, dischmie myocardique, ou simplement en prsence dune augmentation de lpaisseur des parois du myocarde. Cela sobserve en particulier dans lhypertrophie ventriculaire gauche secondaire lhypertension artrielle et chez le sujet g. Cette augmentation de la rigidit fait que, pour une augmentation donne dun volume au cours du remplissage, la pression diastolique du ventricule gauche augmente de manire plus importante, avec pour corollaire une augmentation de la pression capillaire pulmonaire (fig. 1).

Quand la conduction sen mle, le cur se dsynchronise

Le rle des voies de conduction est majeur dans la fonction normale du cur. Le ralentissement de la conduction au niveau du nud auriculo-ventriculaire permet une contraction successive de loreillette et du ventricule. Ensuite, le faisceau de His et le rseau de Purkinje assurent la conduction de londe de dpolarisation de manire extrmement rapide (< 100 ms) lensemble des cardiomyocytes, permettant une contraction harmonieuse et en phase des diffrents segments cardiaques. Mais linsuffisance cardiaque peut se compliquer de troubles de conduction au niveau auriculo- et intraventriculaire : un bloc auriculo-ventriculaire entrane un raccourcissement de la diastole et une superposition de la phase de remplissage rapide et de la contraction auriculaire ; un bloc de branche gauche provoque un retard de dpolarisation et donc de contraction, dans les rgions postrieures et latrales du ventricule gauche. Il sensuit un asynchronisme de contraction entre les rgions septales et latrales, qui altre grandement lefficacit de la contraction ventriculaire gauche, puisque certaines zones se contractent avec un tel retard que leur contraction se produit alors que les valves aortiques sont fermes, voire que le remplissage a dbut. Cest pour tenter de rparer cette anomalie mcanique que la resynchronisation ventriculaire a vu le jour : le principe est de stimuler prcocement les zones dont la contraction est retarde par la mise en place dun stimulateur reli trois sondes, dont une sonde place dans le sinus coronaire qui va stimuler les zones latrale et postrieure du ventricule gauche, les deux autres tant comme dhabitude dans loreillette et le ventricule droits. Cette technique permet aujourdhui damliorer une proportion importante des patients qui ont des critres de dsynchronisation.

Pression artrielle (barorcepteurs) Stimulation sympathique ( Inotropisme catcholamines) Vasoconstriction

Insuffisance cardiaque, maladie des neuro-hormones

De nombreux systmes neuro-hormonaux 5 sont mis en jeu au cours de linsuffisance cardiaque. Ces systmes hormonaux ont pour cible non seulement le cur mais galement les vaisseaux et le rein ; ils ont de nombreuses interactions entre eux, et leurs composantes intratissulaires participent lactivation des voies de signalisation aboutissant aux processus dhypertrophie. Le systme sympathique et le systme rnine-angiotensine sont les plus importants.

Frquence cardiaque

Effets bnfiques (court terme)

Dbit cardiaque,

PA

Effets dltres (long terme)

Travail cardiaque Dpense nergtique Ischmie Troubles du rythme

SRA

Cardiotoxicit Hypertrophie

Systme sympathique
Il est activ prcocement au cours de linsuffisance cardiaque (fig. 2) : la baisse de la pression artrielle gnre au niveau des barorcepteurs sino-carotidiens va entraner une dsactivation du barorflexe, do une activation du systme sympathique. Cette activation sympathique est un mcanisme de dfense extrmement important, qui va dune part augmenter la frquence cardiaque et la contractilit du myocarde via lactivation

FIGURE 2 Activation du systme sympathique dans linsuffisance cardiaque. PA : pression artrielle ; SRA : systme rnine-angiotensine.

918

LA REVUE DU PRATICIEN VOL. 60 20 septembre 2010

TOUS DROITS RESERVES - LA REVUE DU PRATICIEN

des rcepteurs bta-1, et dautre part entraner une vasoconstriction priphrique via lactivation des rcepteurs alpha. Cela contribue donc maintenir le dbit cardiaque et la pression de perfusion des organes vitaux. Cependant, long terme, laugmentation de la frquence cardiaque et de la contractilit entrane une augmentation du travail cardiaque et de sa consommation en oxygne. Cette augmentation du travail cardiaque est encore aggrave par la vasoconstriction priphrique qui contribue augmenter la postcharge. Laugmentation de la consommation en oxygne peut induire un dsquilibre favorisant les phnomnes dischmie. Enfin, le systme sympathique favorise galement la gense des arythmies ventriculaires : un insuffisant cardiaque sur deux dcde de mort subite le plus souvent secondaire une arythmie ventriculaire grave. Le rle dltre du systme sympathique est largement soulign par lefficacit trs importante des traitements btabloquants dans linsuffisance cardiaque. Comme le cur de linsuffisant cardiaque utilise le systme sympathique comme support inotrope endogne, les btabloquants ne peuvent tre administrs quen dehors dune phase de dcompensation, et en commenant par des doses extrmement faibles, qui sont augmentes trs progressivement.

POUR LA PRATIQUE
RR Linsuffisance cardiaque est une maladie complexe qui fait intervenir de nombreux mcanismes dadaptation tant au niveau des cavits cardiaques (remodelage) quen priphrie (activation neuro-hormonale, muscle squelettique). RR Linsuffisance cardiaque peut tre secondaire une altration de la contraction (fonction systolique) mais galement une altration du remplissage (fonction diastolique). RR Le systme sympathique et le systme rnineangiotensine-aldostrone sont des acteurs de premier plan dans la maladie, avec une action duale : bnfique trs court terme, mais dltre moyen et long terme.

Systme rnine-angiotensine
Son activation est galement un point cardinal de linsuffisance cardiaque : laugmentation de la synthse de rnine dpend, dune part, de la rduction de la pression de perfusion de lartriole affrente du glomrule ; dautre part, dune rduction de la concentration de sodium au niveau de la macula densa ainsi que de la stimulation sympathique des rcepteurs bta-adrnergiques de lappareil juxtaglomrulaire. La cascade dactivation du systme rnine-angiotensine aboutit la production de langiotensine 2 qui est un peptide puissamment vasoconstricteur et qui induit, via la synthse daldostrone, une rtention hydrosode importante. Lactivation du systme rnine-angiotensine est aussi un mcanisme de dfense intressant court terme, puisquil permet de maintenir la pression de perfusion et la filtration glomrulaire. Nanmoins, laugmentation de la concentration dangiotensine 2, a des effets dltres long terme, dune part en raison de la vasoconstriction et de laugmentation secondaire de la postcharge, dautre part en raison de la rtention hydrosode, et enfin du fait dun rle important dans lactivation des voies de signalisation en aboutissant au phnomne dhypertrophie pathologique. Les effets dltres du systme rnineangiotensine sont galement souligns par lefficacit des mdicaments bloquant ce systme tels que les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou les antagonistes des rcepteurs langiotensine 2.

sopposant aux effets de ces systmes nont pas dmontr defficacit significative dans linsuffisance cardiaque. Dautres, comme les peptides natriurtiques, ont des effets opposs (vasodilatateurs et natriurtiques). Il est probable que laugmentation de leur concentration sanguine contribue moduler lactivation des systmes prcdents. Les peptides natriurtiques sont synthtiss sous leffet de ltirement des myocytes, donc en pratique lorsque les pressions intracardiaques augmentent, ce qui est frquent dans linsuffisance cardiaque, en particulier lors des pisodes de dcompensation. Le BNP est lun des peptides natriurtiques les plus tudis : il est scrt sous forme de pro-BNP, qui est ensuite cliv en deux peptides, lextrmit C-terminale biologiquement active de 32 acides amins (BNP) et la partie N-terminale (NT-pro-BNP). Ces deux fragments peptidiques (BNP et NT-pro-BNP) peuvent tre facilement doss dans la circulation et sont des marqueurs diagnostiques trs utiles lorsque le diagnostic dinsuffisance cardiaque est douteux.

Insuffisance cardiaque, maladie du muscle priphrique

La baisse chronique du flux sanguin au niveau des muscles priphriques et le dconditionnement frquemment associ sont lorigine de modifications importantes du muscle stri squelettique qui ont t soigneusement tudies. Outre la perte de la masse musculaire, des anomalies de rpartition entre les fibres musculaires (augmentation des fibres IIb fonctionnant en mtabolisme anarobie aux dpens des fibres oxydatives) et des modifications du mtabolisme du muscle ont t mises en vidence. Ces anomalies jouent un rle aggravant dans la gne fonctionnelle des patients insuffisants cardiaques. Ces constatations sont lorigine dun changement radical dans la prise en

Autres systmes neuro-hormonaux

Certains, tels que lendothline ou larginine vasopressine provoquent, comme les systmes prcdents, une vasoconstriction et une rtention hydrosode. Nanmoins, les mdicaments

LA REVUE DU PRATICIEN VOL. 60 20 septembre 2010

919

TOUS DROITS RESERVES - LA REVUE DU PRATICIEN

RR

Monographie

INSUFFISANCE CARDIAQUE PHYSIOPATHOLOGIE

charge des patients : alors quil tait de rgle, il y a 20 ans, de dconseiller toute activit physique ces patients, la radaptation physique fait aujourdhui partie intgrante de larsenal thrapeutique, pour le plus grand bnfice des patients, avec des rsultats souvent spectaculaires sur leur capacit fonctionnelle et leur qualit de vie. 6

SUMMARY Pathophysiology of heart failure for clinicians Heart failure is the common and final pathway of all the cardiovascular diseases. Its pathophysiology has progressed during the last 20 years; although the inotropy was the main target in the 80, new paradigms have emerged such as remodelling, neurhormonal activation, and more recently desynchronisation these new concepts have led to substantial therapeutic improvements. However, heart failure remains a severe disease with a high mortality. New therapeutic advances will be possible only by the discovery of new molecular pathways, which could represent a pharmacological target or a target for gene therapy. RSUM

Conclusion
Linsuffisance cardiaque est une pathologie complexe, qui met en jeu de nombreux mcanismes dadaptation et de rgulation et ne se limite pas la seule pompe cardiaque. La meilleure connaissance de la physiopathologie de linsuffisance cardiaque a t lorigine mme des progrs raliss dans la prise en charge de cette maladie tant au plan diagnostique que thrapeutique dans les 20 dernires annes. Malgr ces avances thrapeutiques, il sagit encore dune pathologie grave associe une mortalit leve, et on ne sait pas encore traiter linsuffisance cardiaque fonction systolique prserve. On peut penser que les progrs de la connaissance intime des mcanismes molculaires intervenant dans les diffrentes cascades de signalisation permettront didentifier de nouvelles cibles thrapeutiques, soit pharmacologiques, soit en thrapie gnique.

Physiopathologie de linsuffisance cardiaque lusage du clinicien

Linsuffisance cardiaque est laboutissement final de toutes les pathologies cardiovasculaires. Sa physiopathologie a beaucoup volu au cours des 20 dernires annes. Alors quon tait focalis sur linotropie dans les annes 1980, de nouveaux concepts sont apparus tels que le remodelage cardiaque, lactivation neuro-hormonale, et plus rcemment la dsynchronisation. Tous ces concepts ont t lorigine de progrs thrapeutiques significatifs. Nanmoins, linsuffisance cardiaque reste associe une mortalit leve, et de nouvelles avances thrapeutiques ne seront possibles que par la mise en vidence de mcanismes molculaires pouvant reprsenter une cible pharmacologique, voire une cible pour la thrapie gnique.

RF RENCES 1. Isnard R, Komajda M. Physiopathologie et anatomopathologie de linsuffisance cardiaque. Encycl Med Chir (Elsevier, Paris) Cardiologie-Angiologie, 1996. 2. Mercadier JJ, Lompre AM, Duc P, et al. Altered sarcoplasmic retiuclum Ca2+-ATPase gene expression in the human ventricle during end stage heart failure. J Clin Invest 1990;85:305-9. 3. Crozatier B. Consquences mcaniques des surcharges ventriculaires. tudes exprimentales sur cur in situ. Recherche en hypertrophie et insuffisance cardiaque. Paris : Inserm/John Libbey Eurotext, 1990:341-8. 4. Pfeffer MA, Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction: experimental observations and clinical implications. Circulation 1990;81:1161-72. 5. Packer M. Neurohormonal interactions and adaptations in congestive heart failure. Circulation 1988;77:721-30. 6. Tabet JY, Meurin P, Driss AB, et al. Benefits of exercise training in chronic heart failure. Arch Cardiovas Dis 2009;102:721-30.

Lauteur dclare ne pas avoir de conit dintrts concernant les donnes publies dans cet article.

Annexe larticle traitement mdicamenteux de linsufsance cardiaque systolique chronique , page 940
TABLEAU

Classification internationale Evidence Based Medline

Classes des recommandations Classe I Classe II Classe II a Classe II b Classe III Niveau de preuve Niveau A Niveau B Niveau C Donnes provenant de plusieurs essais randomiss ou dune mta-analyse Donnes provenant dun seul essai randomis ou de plusieurs grandes tudes non randomises Consensus dexpert ou donnes issues de petites sries rtrospectives ou de registres Preuve vidente ou consensus gnral du bnfice du traitement Preuve mitige et/ou opinion divergente sur lefficacit du traitement Preuve et/ou opinion en faveur du bnfice du traitement Bnfice du traitement moins bien tabli Preuve ou consensus gnral de labsence de bnfice du traitement

920

LA REVUE DU PRATICIEN VOL. 60 20 septembre 2010

TOUS DROITS RESERVES - LA REVUE DU PRATICIEN