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Comment fonctionne

Un bta 2 mimtique de longue dure daction, par voie orale en monoprise le bambutrol (Oxol )
Les bta 2 mimtiques constituent, pour certains dentre eux, le traitement essentiel de la crise dasthme : ils ont une action rapide et courte. Dautres, action prolonge, contribuent au traitement de fond de la maladie asthmatique. La longue dure daction du bambutrol, bta 2 mimtique oral, sexplique par une pharmacocintique trs originale.
Limportance dun traitement bronchodilatateur au long cours
Lasthme est une maladie qui se manifeste par des pisodes rpts dobstruction bronchique et une hyper-ractivit des bronches aux stimuli exognes et endognes.
G Les objectifs du traitement de lasthme au long cours sont de rduire les phnomnes inflammatoires et de lutter contre le bronchospasme, afin de diminuer la frquence et lintensit des crises. Ce qui justifie lassociation dun traitement anti-inflammatoire et dun traitement bronchodilatateur.

Parmi les bronchodilatateurs inhals, on distingue les atropiniques de synthse, qui lvent le tonus bronchoconstricteur dorigine cholinergique de base en bloquant les rcepteurs lactylcholine, et les bta 2 mimtiques qui, par leur action sur le systme adrnergique, stimulent la relaxation des cellules musculaires lisses bronchiques.
G Si les bta 2 mimtiques inhals classiques, comme la terbutaline ou le salbutamol, restent le traitement de choix de la crise ai-

gu en raison de leur rapidit daction, ils ne sont gure appropris au traitement de fond du fait de leur dure daction relativement courte (4 6 heures), ncessitant la multiplication des prises pour couvrir le nycthmre.
G Larrive de bta 2 mimtiques daction prolonge, inhals (salmtrol, formotrol) ou per os (terbutaline libration prolonge), a permis leur utilisation au long cours, mme si plusieurs prises quotidiennes sont encore ncessaires.

Bta 2 mimtique oral trs longue dure daction


G La mise au point du bambutrol permet de proposer un bta 2 mimtique destin au traitement de fond de lasthme : sous forme orale (dpourvu des problmes de manipulation inhrents aux systmes inhalateurs) ; assurant une bronchodilatation sur 24 heures ; avec un schma thrapeutique simplifi (1 2 cp/j en monoprise).

Classification et stratgie thrapeutique consensuelles de lasthme


STADES ASTHME I INTERMITTENT
Crises - diurnes < 2/semaine - nocturnes 2/mois Pas de gne intercritique

II PERSISTANT LGER
Crises - diurnes 2/semaine et < 1 fois/jour - nocturnes > 2/mois Activit pouvant tre gne par les crises 80 % 20 30 %
BRONCHODILATATEURS INHALS DACTION RAPIDE LA DEMANDE

III PERSISTANT MODR


Symptmes journaliers Utilisation quotidienne de 2 agonistes Crises nocturnes plus dune fois/semaine Activit gne par les crises 60 % < DEP < 80 % > 30 %
BRONCHODILATATEURS INHALS DACTION RAPIDE LA DEMANDE

IV PERSISTANT SVRE
Symptmes continus Crises frquentes tant nocturnes que diurnes Activit limite

SIGNES RESPIRATOIRES

DEP (% valeur thorique) DEP (variations journalires)

80 % < 20 %
BRONCHODILATATEURS INHALS DACTION RAPIDE LA DEMANDE

60 % > 30 %
BRONCHODILATATEURS INHALS DACTION RAPIDE LA DEMANDE

TRAITEMENT DE LA CRISE

CORTICOSTROIDES INHALS 200 500 g ou CROMONES ou THOPHYLLINE

CORTICOSTROIDES INHALS 800 2000 g (chambre dinhalation conseille)

CORTICOSTROIDES INHALS 800 2000 g (chambre dinhalation conseille)

TRAITEMENT DE FOND

SI BESOIN - des corticodes jusqu 800 g/jour - Bronchodilatateurs action prolonge en cas de symptomatologie nocturne BRONCHODILATATEURS DACTION PROLONGE BRONCHODILATATEURS DACTION PROLONGE

Le NHLBI (National Heart, Lung and Blood Institute) a publi en 1997 un document de consensus qui simpose comme une rfrence pour le traitement de lasthme.

CORTICOIDES PER OS
Daprs Guidelines for the diagnosis and management of Asthma NHLBI. NIH publication n 97-4051A Mai 1997

Le prsent article de cette rubrique a t ralis avec le soutien des Laboratoires Astra France
N 51 - 1998 - A.I.M.

Comment fonctionne le bambutrol (OXEOL) sur 24 heures


O H3C N C H3C O

H3C

H3C

Deux radicaux accrochs une molcule de terbutaline forment une molcule de bambutrol inactive
cholinestrase

1 Le bambutrol est hydrolys en driv monocarbamate


par la cholinestrase
driv monocarbamate

8 Lenzyme peut hydrolyser une nouvelle molcule de bambutrol en driv


monocarbamate et le cycle dactivation continue lentement pendant 24 h.

2 Le 1 radical libr se fixe sur


er

7 Cette inhibition est


rversible

lenzyme et inhibe son activit


Administr per os, le bambutrol atteint les poumons o il est stock sous forme inactive

Cette inhibition est rversible

La cholinestrase est lenzyme qui, en dgradant le bambutrol, libre la molcule active

4 Lenzyme peut alors librer le 2


radical

Cellule musculaire lisse bronchique

6 Le 2 radical libr se fixe sur


et transformer le monocarbamate en principe actif

lenzyme et inhibe son activit

Celle-ci stimule les rcepteurs bta 2 des cellules musculaires lisses bronchiques, entranant leur relaxation

L a stimulation des rcepteurs


Bta 2 des cellules musculaires lisses bronchiques

entrane la squestration du Ca++ cellulaire

donc la dsactivation du couple actine/myosine, la relaxation cellulaire

et la dilatation bronchique

Le bambutrol a t synthtis partir de la terbutaline laquelle ont t adjoints deux radicaux N-N dimthylcarbamate. Ces deux groupements confrent la molcule des proprits spcifiques (1) : G Protection du bambutrol dans la circulation systmique, avec un trs faible effet de premier passage hpa-

tique et une protection contre une dgradation plasmatique massive ; G lipophilie lui confrant une affinit lective pour le tissu bronchopulmonaire (10 fois suprieure celle pour le cur, les muscles ou le cerveau, limitant ainsi les effets secondaires systmiques ds la prsence de rcepteurs bta dans ces tissus) ;

et celle de larbre bronchique

G activation in situ : une fois le bambutrol sur son site daction, les radicaux greffs sont dtachs lun aprs lautre par une enzyme, la cholinestrase, permettant lactivation de la molcule. Ces radicaux tant eux-mmes des inhibiteurs de la cholinestrase, celle-ci est freine dans le processus dactivation. Ce phnomne dautorgulation in situ permet dobtenir

une activation progressive et lente des molcules de bambutrol et une bronchodilatation continue pendant 24 heures avec une seule prise par jour. Sur le plan clinique, ces particularits pharmacologiques et pharmacocintiques expliquent lefficacit du bambutrol dans lasthme nocturne dont les manifestations, survenant essentiellement dans la seconde moi-

ti de la nuit, ncessitent une couverture complte du nycthmre (2,3,4). La prise quotidienne unique par voie orale doit faciliter la prise en charge thrapeutique des patients non observants et/ou mauvais coordinateurs. Gnralement associ un traitement anti-inflammatoire, le bambutrol peut tre utilis, en traitement au long cours, ds le stade III

(asthme modr svre), lorsque lasthme est insuffisamment contrl et dans lasthme nocturne.

(1) Svensson L.-A., DN&P 1991 ; 4 (9) : 544-549. (2) Petrie G. et al., Respir. Med. 1993, 87 : 581-585. (3) Persson G. et al., Eur. Respir. J. 1995 ; 8 : 34-39. (4) DAlonzo G.E. et al., Chest, 1995 ; 107 : 406-412.