Item 140.

Diagnostic des cancers : Signes dappel et investigations para-cliniques ; stadification ; pronostic

Marqueurs Tumoraux Sriques et Syndromes Paranoplasiques

Plan de cours

I CE QUIL FAUT COMPRENDRE ..............................................................................................................2

II LES MARQUEURS TUMORAUX SRIQUES .......................................................................................2

A Les principaux marqueurs connatre ................................................................................................................. 2 B Comment les utiliser de faon optimale ? .............................................................................................................. 2

IIILES SYNDROMES PARANOPLASIQUES....................................................................3

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E-mail : william.jacot@valdorel.fnclcc.fr

I CE QUIL FAUT COMPRENDRE

Les modifications des profils dexpression cellulaires au cours du processus de cancrogense aboutissent de nombreuses modifications de synthses mtaboliques. Il peut sagir de phnomnes de rpression, entranant la perte de certaines fonctions (par exemple, la disparition de la scrtion de mucus dans certains cancers digestifs) ; mais, le plus frquemment, il sagit de la production excessive de molcules normalement synthtises par le tissu partir duquel sest dvelopp le cancer (par exemple, les immunoglobulines monoclonales produites par les plasmocytes tumoraux dans le mylome, ou encore linsuline produite par insulinomes des lots de Langerhans du pancras) ou de lapparition de synthses mtaboliques nouvelles (ou encore dites ectopiques) ou la rapparition de synthses mtaboliques prsentes aux stades de la vie ftale (protines oncofoetales). Les perturbations mtaboliques responsables de la production nouvelle ou excessive de certaines molcules sont susceptibles davoir des consquences cliniques si ces molcules possdent des proprits physiologiques : par exemple, hypoglycmie des insulinomes, hyponatrmie des tumeurs bronchiques scrtant de lADH, gyncomastie des tumeurs secrtant de lhormone chorionique gonadotrope (HCG), rythme ncrolytique migrateur associ aux scrtions tumorales des glucagonomes ou encore hypercorticisme des tumeurs produisant de lACTH ; ces manifestations cliniques correspondent aux syndromes paranoplasiques. Le terme paranoplasique a pour objectif de souligner que les consquences cliniques engendres ne sont pas directement lies la prsence de cellules cancreuses dans un tissu donn (par exemple, lhypercalcmie lie la prsence de mtastases osseuses), mais bien en relation avec la synthse anormale dune ou plusieurs molcules dont laction se traduit distance des cellules cancreuses (par exemple, lhypercalcmie lie la scrtion de PTH). Avant de pouvoir conclure un syndrome paranoplasique, il est donc indispensable de vrifier labsence denvahissement tumoral au niveau de lorgane cible. Ces molcules sont soit des molcules activit biologique (hormones, facteurs de croissance), soit des auto-anticorps ciblant des antignes communs aux cellules tumorales et certaines cellules normales (mcanisme frquent des syndromes paranoplasiques neurologiques). Les syndromes paranoplasiques peuvent prcder de plusieurs mois la dcouverte des tumeurs primitives qui les provoquent ; lorsquils sont diagnostiqus sans antcdent tumoral connu, ils doivent donc faire raliser un bilan la recherche dune noplasie sous-jacente. Certains syndromes paranoplasiques sont reconnus dans leur expression clinique mais nont pas encore t expliqus sur le plan biologique (par exemple, certaines dermatoses ou certains syndromes neurologiques). Bien quimportants connatre, les syndromes paranoplasiques ne sont prsents que chez environ 10% des patients cancreux. Cependant leur frquence peut tre bien suprieure selon le type de tumeur considre. Les cancers bronchiques sont ainsi associs un ou des syndromes paranoplasiques dans environ 20% des cas. Lorsque les molcules synthtises en excs nont pas de rle physiologique notable, il ny a pas de consquence clinique attendue ; cest le cas de la majorit des marqueurs tumoraux sriques, dont la prsence ne peut tre dcele que par un dosage sanguin. A linverse des syndromes paranoplasiques, lutilisation des marqueurs tumoraux sriques est trs frquente (quotidienne) en pratique cancrologique. Cependant la scrtion dun ou plusieurs marqueurs tumoraux nest pas systmatique et un pourcentage non ngligeable de tumeurs ne sont pas associes une lvation de marqueurs tumoraux sriques. Il est capital de se souvenir que, dune manire gnrale, aucun de ces marqueurs tumoraux sriques nest spcifique du cancer (le diagnostic doit toujours tre affirm par des prlvements biopsiques) et aucun dentre eux nest spcifique dorgane (ils ont le plus souvent une valeur dorientation), quelques exceptions prs (par exemple, le PSA est spcifique de la prostate). Il existe des faux positifs ainsi que des faux ngatifs, et aucun marqueur ne peut tre considr comme fiable 100%.

II LES MARQUEURS TUMORAUX SRIQUES

A Les principaux marqueurs connatre Les principaux marqueurs utiliss en pratique quotidienne cancrologique sont rpertoris dans le Tableau I. Ils correspondent le plus souvent des tumeurs dorigine pithliale pidermode (SCC, Cyfra 21-1), glandulaire (ACE, CA 125, CA 15-3, CA 19-9), neuro-endocrine (NSE) ou dorigine germinale (AFP, HCG). Les tumeurs primitives dans la prise en charge desquelles ils sont principalement utiliss sont prcises.

B Comment les utiliser de faon optimale ? La prescription des marqueurs tumoraux sriques doit suivre une dmarche logique. b1 -Le choix doit tre dict par la tumeur primitive et le type histologique (par exemple, CA125 pour un adnocarcinome de lovaire, AFP et HCG pour une tumeur germinale de lovaire). b2 - Le PSA est le seul marqueur susceptible dtre utilis dans le cadre dun dpistage de masse. Vu la prvalence faible lchelle de la population, ainsi que lexistence de faux positifs, un test de dpistage doit tre extrmement efficace, avec une VPP proche de 1, pour esprer tre utile, et encore au prix de multiples faux positifs. Considrant une pathologie relativement frquente (1/1000) dans la population dpiste, avec une VPP trs leve, de 99% (0,99), il y aura encore 9 faux positifs pour un patient atteint de ladite pathologie b3 - Dune manire gnrale, la sensibilit et la spcificit des marqueurs tumoraux sriques ne sont pas suffisamment leves pour prtendre eux seuls tayer un diagnostic de cancer ou de tumeur primitive (Tableau II). b4- Dans certaines situations, les marqueurs sriques ont une valeur pronostique qui intervient dans le choix du traitement (par exemple, le niveau dlvation de lAFP et de lHCG dans les tumeurs germinales). b5 - La majorit dentre eux sont utiliss dans le cadre du suivi de lefficacit du traitement et de la surveillance ultrieure. Il est donc important, si lon souhaite les utiliser en ce sens, davoir une valeur de rfrence pr thrapeutique, permettant de dterminer sil existe ou non une lvation initiale dun ou plusieurs marqueurs afin de pouvoir ensuite les utiliser en suivi.

III LES SYNDROMES PARANOPLASIQUES

Ils peuvent tre de nature cutane, endocrinienne, hmatologique, neurologique ou encore rhumatologique. Les syndromes les plus frquents sont rpertoris dans le tableau III. Les tumeurs primitives sous-jacentes sont le plus souvent dorigine broncho-pulmonaire, digestive ou hmatologique. Ils peuvent constituer la symptomatologie rvlatrice du tableau clinique tumoral. Comme les marqueurs tumoraux sriques, leur volution dans le temps permet dapprcier lefficacit du traitement anti-cancreux quand ils rsultent de la scrtion ectopique tumorale (SIADH, syndrome de Cushing). Pour ce qui est des syndromes paranoplasiques lis des auto-anticorps, le traitement de la tumeur primitive namliore pas obligatoirement le tableau clinique, voire est susceptible de laggraver, en augmentant la pression sur la cible tissulaire normale par disparition de la cible tumorale des auto-anticorps.

Tableau I : Les marqueurs tumoraux sriques Marqueur Type histologique tumoral Organe(s) dutilisation prfrentielle
Colon Thyrode (cancers mdullaires)

Utilisation pratique

Antigne Carcino-Embryonnaire (ACE)

Adnocarcinomes

Suivi Suivi

CA 125

Adnocarcinomes

Ovaire

Suivi

CA 15-3

Adnocarcinomes

Sein

Suivi

CA 19-9

Adnocarcinomes

Colon Pancras

Suivi Suivi

SCC

Carcinomes pidermodes

Col utrin Oesophage

Suivi Suivi

Cyfra-21 Neurone Specific Enolase (NSE)

Carcinomes

Bronches Bronches

Suivi Suivi

Tumeurs neuro-endocrines

Alphafoetoprotine (AFP)

Tumeurs germinales sminomateuses Hpatocarcinomes

Testicule Foie

Suivi Suivi Diagnostic Pronostic Suivi

Tumeurs germinales non sminomateuses

Testicule

Lacticodshydrognases (LDH) Tous types (reflet de la masse tumorale) Tumeurs germinales

Pronostic Suivi Pronostic Suivi Diagnostic Pronostic Suivi Diagnostic Suivi

Lymphomes Hormone Chorionique Gonadotrope (HCG) Tumeurs germinales non sminomateuses Testicule

Tumeurs trophoblastiques

Placenta

Marqueurs biologiques spcifiques dorgane Antigne spcifique de prostate (PSA) Prostate Dpistage Pronostic Suivi Suivi

Thyroglobuline

Thyrode (Cancers diffrencis)

Thyrocalcitonine

Thyrode (Cancers mdullaires)

Diagnostic Suivi

Immunoglobulines monoclonales

Plasmocytes

Diagnostic Suivi

Tableau II : Rappel statistique : Sensibilit, spcificit, VPP et VPN

Cancer Marqueur lev Marqueur normal A C

Pas de cancer B D

Sensibilit : proportion dlvation chez les sujets malades (Se = A/A+C) Spcificit : proportion de normalit chez les sujets sains (Sp = D/B+D) Valeur prdictive positive : proportion de sujets malades en cas dlvation (VPP = A/A+B) Valeur prdictive ngative : proportion de sujets non malades en cas de normalit (VPN = D/C+D)

Tableau III : Les principaux syndromes paranoplasiques

Syndromes paranoplasiques Syndromes cutans Acanthosis nigricans Acrokratose de Bazex Ichtyose diffuse acquise Erythema gyratum repens Syndrome de Sweet Erythme ncrolytique migrateur Syndromes endocriniens Syndrome de Cushing Syndrome de Schwartz-Bartter / SIADH Gyncomastie Hypercalcmie Syndrome de flush carcinode Syndromes hmatologiques Anmie hmolytique Polyglobulie Hyperleucocytose Purpura thrombopnique Coagulation intra-vasculaire dissmine Thromboses rcidivantes Syndromes neurologiques Encphale et nerfs crniens Dgnrescence crbelleuse Opsoclonie - myoclonie Encphalites Dgnrescence rtinienne Moelle pinire Mylite Neuronopathie motrice subaigu Neuronopathie sensitive subaigu (syndrome de Denny-Brown) Systme nerveux priphrique Neuropathie sensitivo-motrice Myasthnie Syndrome de Lambert-Eaton Dermato-polymyosite Syndromes rhumatologiques Algodystrophie Osto-arthropathie hypertrophiante pneumique Acs anti-Rs lactylcholine (postsynaptiques) Anticorps anti-VGCC (prsynaptiques) Anticorps anti-neuronaux (anti-Yo) Anticorps anti-neuronaux (anti-Ri) Anticorps anti-neuronaux (anti-Hu) Anticorps anti-neuronaux (anti-Hu) Erythroptine G-CSF ACTH ADH HCG PTH et PTH-rp Catcholamines (5HIAA) Molcules incrimines connues

Glucagon / carence en zinc