IMMUNOPATHOLOGIE Maladies auto-immunes (2)

30/09/13 MARCHETTI Alice L3 Immunopathologie et immuno-intervention ro!e""eur #ego 1$ page" Maladies auto-immunes (2) Plan A. Exemple de 2 maladies auto-immunes spcifiques d'organes I. Maladie coeliaque II. Diabte insulino-dpendant B. Exploration et traitement des maladies auto-immunes I. Exploration des maladies auto-immunes II. Thrapeutiques immunologiques

A. Exemple de 2 maladies auto-immunes spcifiques d'organes I. Maladie coeliaque %&crite 'epui" la (r)ce anti*ue+ cette mala'ie auto-immune a pen'ant longtemp" &t& r&'uite , "e" !orme" t-pi*ue". Celle"-ci touchent le" en!ant" 'e moin" 'e / an" et sont symptomati ues! Ce" "-mpt0me" '&coulent 'irectement 'e" carence" 1"urtout en prot&ine"+ Ca22 et vitamine %3 li&e" , la mala4"orption inte"tinale. Le" en!ant" "ont 'e petite taille+ 5 'i!!orme" 6 avec 'e" mem4re" gr7le" et un a4'omen pro&minent.

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%e no" 8our"+ avec la th&orie 'e l9ice4erg+ on con"i')re tout le "pectre 'e la mala'ie: elle ne "on"e#ne plus seulement les en$ants et peut %t#e asymptomati ue!

Certaine" !orme" "ont asymptomati ues+ avec une pr&"ence de si&nes 'istolo&i ues mai" pas de si&nes "lini ues! Il e;i"te au""i 'e" !orme" latentes+ avec une a(sen"e de si&nes "lini ues ET 'istolo&i ues) li&e" , la "u"cepti4ilit& g&n&ti*ue avec le "-"t)me HLA *+2 ou *+, 1tr)" !r&*uent 'an" la population g&n&rale 'onc non "p&ci!i*ue 'e la mala'ie3. La mala'ie coelia*ue e"t une ent&ropathie li&e , l9a4"orption 'e gluten. Le gluten e"t une !raction prot&i*ue 'e certaine" c&r&ale" telle" *ue le 4l&+ "eigle+ orge et avoine. Cette mala'ie "urvient che< le" in'ivi'u" a-ant une pr&'i"po"ition g&n&ti*ue. our !aire le 'iagno"tic il !aut pren're en compte 3 &l&ment" : Les si&nes "lini ues! Limite" : il" ne "ont pa" tou8our" pr&"ent" et peuvent 7tre non "p&ci!i*ue" 1e;emple+ une '&mence che< le "u8et =g& peut 7tre li&e , une mala'ie c>lia*ue3. Les ma# ueu#s s-#olo&i ues 1Ac Anti tran"glutamina"e ou Anti-En'om-"ium en particulier3. Les l-sions 'istolo&i ues! La mala'ie c>lia*ue e"t une 'e" rare" mala'ie" auto-immune" pour la*uelle il e;i"te un traitement : le r&gime alimentaire "an" gluten 1e;clu"ion totale+ a""e< 'i!!icile , mettre en place3. Avec ce r&gime+ la maladie peut %t#e "ompl.tement #-/e#si(le et il permet au""i '9&viter le" complication" li&e" , "on &volution telle" *u9une atteinte 'u ?@C ou un l-mphome inte"tinal. Une maladie cliaque peu ou pas s mptomatique peut tout de m!me entra"ner des complications gra#es.

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h-"iopathologie 'e la mala'ie:

Le gluten contient une prot&ine+ la &liadine *ui "u4it un clivage par le" en<-me" 'e l9ent&roc-te pour 'onner le peptide 00 Me#! Le peptide 00 Me# est le su(st#at de la t#ans&lutaminase tissulai#e ou de type 2 p#-sente dans l1ent-#o"yte! La T(/ r&ali"e une '&ami'ation 'u pepti'e *ui 'evient alor" immunog)ne. Il "era pr&"ent& "eul ou avec la T(/ par HLA %A/ ou %AB $haplot pes les plus appropris pour prsenter ce peptide% ce qui explique la susceptibilit gntique& CD r&action in!lammatoire avec proli!&ration 'e" LT C%E CD "-nth)"e 'e c-toFine" pro in!lammatoire" 2 coop&ration cellulaire avec le" l-mphoc-te" C%B et le" pla"moc-te". Il - aura une pro'uction '9auto Ac IgA+ Ig( Anti-(lia'ine+ Anti- T(/+ et '9Ac c-toto;i*ue" CD in!lammation 'e la mu*ueu"e inte"tinale et activation 'e l9immunit& inn&e. L9atteinte 'e la mu*ueu"e inte"tinale "e tra'uit par une a(#asion des /illosit-s *ui con'uit au "-n'rome 'e mala4"orption.

La tran"glutamina"e / '&-ami'e le" prot&ine" "ur le ra'ical glutamine+ !ait 'e" pont" entre prot&ine" et active le T(G 47ta 1*ui 'an" ce conte;te !reine la r&g&n&re"cence et la croi""ance &pith&liale3. les A" anti TG2 sont su#tout des ma# ueu#s de la maladie+ on n9a pa" encore prouv& un r0le ph-"iopathologi*ue. 3/1$

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Le" $o#mes typi ues 'e la mala'ie c>lia*ue 1'e plu" en plu" rare"3 touchent le" en$ants de 2 3 24 mois et "e tra'ui"ent par un synd#ome de mala(so#ption : 'iarrh&e chroni*ue ou r&currente. 'i"ten"ion a4'ominale. mem4re" gr7le". ca""ure 'e la cour4e "taturo-pon'&rale. 'ouleur" a4'ominale"+ vomi""ement". Irrita4ilit&. perte 'u 8our au len'emain 'e" ac*ui"ition" 'e l9en!ant 1e; : il arr7te la marche3. Il e;i"te une !en7tre '9intro'uction 'u gluten 'an" l9alimentation 'e l9en!ant+ *ui ne 'oit pa" "e !aire avant $ moi". Le" $o#mes atypi ues 'e la mala'ie "e retrouvent che< le" en!ant" 'e plus de 2 ans et les adultes. Hn - retrouve : pa" 'e "-mpt0me". "-mpt0me" ga"tro-inte"tinau; 1C "-n'rome 'e mala4"orption3. autre" "-mpt0me" *ui "ont trompeur"+ peuvent 7tre i"ol&" et "ont la cau"e 'e retar'" 'e 'iagno"tic. Il !aut !aire attention au retar' 'e 'iagno"tic car certaine" l&"ion" peuvent 7tre irr&ver"i4le" m7me avec un r&gime alimentaire a'apt& 1notamment au niveau 'u ?@C3. Hi"tologie :

L9a4ra"ion 'e la mu*ueu"e et l9atrophie villo"itaire 'iminuent le" "ur!ace" '9&change" CD mala4"orption 'e" nutriment". Hn o4"erve au""i un in!iltrat l-mpho-pla"moc-taire important 1La p#-sen"e d1un &#and nom(#e de LT int#a-pit'-liau5 est un ma# ueu# p#-"o"e de la maladie et se #et#ou/e m%me a/ant l1at#op'ie /illositai#e 3+ ain"i *u9une h-pertrophie 'e" glan'e" 'e Lie4erFhIn. Ce" "-mpt0me" hi"tologi*ue" ne "ont pa" "p&ci!i*ue" 'e la mala'ie coelia*ue 1e; : para"ito"e3 et "ont non "u!!i"ant" pour &ta4lir le 'iagno"tic. our &ta4lir le 'iagno"tic : 13 "-mptomatologie. /3 pri"e 'e "ang et recherche 'e mar*ueur" 1Ac D 10 !oi" la normale3. 33 4iop"ie inte"tinale 1"ouvent non r&ali"&e che< le" en!ant" car inva"ive3. E/1$

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%e no" 8our"+ le mar*ueur "&rologi*ue utili"& pour le 'iagno"tic e"t l9 A" anti TG2 (isotype I&A)! %an" le ca" '9un '&!icit en IgA che< la per"onne+ le r&"ultat "era !au""ement n&gati!. Hn recherchera alor" 'an" ce ca" l9 i"ot-pe Ig( 1moin" "en"i4le *ue le" IgA3. Le" mar*ueur" "&rologi*ue" "ont au""i utile" pour contr0ler l9o4"ervance 'u r&gime "an" gluten : le tau; '9Ac 'iminue 8u"*u9, 'i"paraJtre "au! "i il - a entor"e" au r&gime.

Le" mar*ueur" utili"&" "ont principalement l9anti T(/ recom4inant humain et l9anti-en'om-"ium 'an" certain ca" *ui "ont tout 'eu; 4eaucoup plu" "en"i4le" et "p&ci!i*ue" *ue le" ancien" utili"&" 1anti glia'ine par e;3. Le r&gime "an" gluten 'oit 7tre o4"erv& 3 /ie et n&ce""ite l9ai'e '9une nutritionni"te pour "a mi"e en place : il !aut "upprimer toute" le" c&r&ale" et 'onc pa" 'e pain+ g=teau;+ 4on4on". Il !aut au""i !aire attention au; co"m&ti*ue" 1rouge" , l)vre"3 et , certain" m&'icament". Kn r&gime re"pect& permet le 'i"parition 'e la mala'ie en *uel*ue" moi". ?i il - a une r&intro'uction 'u gluten 'an" l9alimentation+ la mala'ie coelia*ue "e r&in"talle. Kne r&"i"tance au r&gime 1pa" 'e 'iminution 'u tau; '9Ac3 e"t "igne : '9une mauvai"e o4"ervance 'an" la plupart 'e" ca". '9un "prue r&!ractaire : le" l-mphoc-te" intra-&pith&liau; "ont anormau;. C9e"t une !orme 'e tran"ition ver" le l-mphome et n&ce""ite une mi"e "ou" corticoth&rapie. '9un l-mphome+ *ui emp7che la r&g&n&re"cence 'e" villo"it&" inte"tinale". La mala'ie coelia*ue touche 1/300 per"onne 'an" la population g&n&rale.

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II. Diabte insulino-dpendant

L9in"uline e"t "ecr&t&e par le" cellule" 47ta 'e" Jlot" 'e Langerhan".

Il e;i"te / t-pe" 'e 'ia4)te : $tableau ' sa#oir&

@M : il n9e;i"te pa" 'e traitement &tiologi*ue.

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Hi"toire naturelle 'u 'ia4)te in"ulino-'&pen'ant 'e t-pe I : 13 pr&'i"po"ition g&n&ti*ue : on retrouve la pr&"ence 'e mar*ueur" g&n&ti*ue" mai" aucun autre "igne. /3 p'-nom.ne d1insulite 6 in$lammation des ilots CD le" l-mphoc-te" atta*uent 'e" auto Ag 'u pancr&a" CD 'e"truction 'e" cellule" 47ta. Hn retrouve alor" la pr&"ence 'e mar*ueur" immunologi*ue" , ce "ta'e 'e la mala'ie. 33 4ai""e 'u nom4re 'e cellule" 47ta. Tant *u9elle" re"tent en nom4re "u!!i"ant pour a""urer leur !onction+ on e"t au "ta'e 'e pr& 'ia4)te. E3 Lor"*u9elle" ont 'iminu& 'e moiti&+ on arrive au "ta'e criti*ue : %ia4)te. Hn retrouve alor" 'e" mar*ueur" m&ta4oli*ue"+ et une h-pergl-cemie "-mptomati*ue. our &tu'ier le 'ia4)te in"ulino-'&pen'ant 'e t-pe 1+ il e;i"te un mo')le animal :

Le 'ia4)te auto-immun 'e la "ouri" @H% est di$$-#ent de l1'umain : elle ne pro'uit pa" '9Ac et la th&rapeuti*ue utili"&e 1'&!icience en LM3 ne marche pa" che< l9Homme. Argument" en !aveur 'u r0le pathog)ne 'e" l-mphoc-te" T : Anatomopathologie 'e l9in"ulite. E;p&rience" 'e tran"!ert et pr&vention. E!!icacit& 'e" immuno"uppre""eur" vi"ant le" LT 1che< la "ouri" @H%3. N/1$

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In'ication" 'e la recherche '9Auto Ac a""oci&" au 'ia4)te 'e t-pe 1 : A!!irme la nature auto-immune '9un 'ia4)te '&4utant. Evalue le ri"*ue '9&volution ver" l9in"ulino-'&pen'ance. Evalue le ri"*ue '9&volution ver" le 'ia4)te in"ulino-'&pen'ant che< le" "u8et" a-ant un ri"*ue !amilial 1?i 3 Ac 'i!!&rent" "ont pr&"ent" CD NLO 'e ri"*ue" 'e '&velopper un 'ia4)te3. Le" 'i!!&rente" circon"tance" 'e '&couverte '9un 'ia4)te 'e t-pe 1 : "-n'rome pol-urie-pol-'ip"i*ue. amaigri""ement avec app&tit con"erv&. '&"h-'ratation 'u nourri""on. pol-urie nocturne che< l9en!ant. aci'o-c&to"e. e;amen "-"t&mati*ue. '&pi"tage pr&venti!. B. Exploration et traitement des maladies auto-immunes I. Exploration des maladies auto-immunes Le" &l&ment" 'u 'iagno"tic : &l&ment" 'e l9e;amen clini*ue 1les maladies auto-immunes sont dites 7 3 "#it.#es 83. ra'iologie. 4iologie g&n&rale 1iono+ CR + @G?3. 4iologie "p&ciali"&e 1anatomopathologie3. la4oratoire '9immunologie C 'o"age" '9auto Ac.

La #-a"tion in$lammatoi#e est o(li&atoi#ement p#-sente dans la maladie auto-immune mai" peut 7tre 'i!!&rente "elon le" mala'ie" 1e;emple+ elle peut 7tre par pou""&e+ 'i"cr)te...3. Kne mala'ie 'ite 5 , crit)re" 6 e"t une mala'ie pour la*uelle il e;i"te un !ai"ceau '9argument" *ui !acilitent l9&ta4li""ement 'u 'iagno"tic et permettent au 'iagno"tic pr&coce.

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$pour exemple seulement& La limite 'u "-"t)me 'e crit)re" e"t *u9il peut e;i"ter 'e" patient" pr&"entant la mala'ie avec un nom4re in"u!!i"ant 'e crit)re". L9immunologie e"t utili"&e en routine pour permettre le 'iagno"tic en mettant en &vi'ence 'e" auto Ac : !i;&" in vivo 1Immuno!luore"cence 'irecte r&ali"&e par l9anapath3. circulant 'an" le "&rum 1Immuno!luore"cence in'irecte+ ELI?A+ Pe"tern 4lot3.

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$' sa#oir& Attention : l9Auto Ac peut 7tre pr&"ent 'an" la population normale 18u"*u9, 1LO 'e la population normale 'an" certain" ca"3. Ce *ui permet 'e 'i!!&rencier le "u8et mala'e 'u "u8et "ain e"t le nom4re &lev& 'e" auto Ac ain"i *ue leur "p&ci!icit&. (i il a une M)I% soit l*auto-anticorps est pathogne et directement ' l*origine de la maladie% ' ce moment la il +aut re+aire sou#ent les dosages pour sui#re l,#olution de la maladie et tablir un pronostic% soit il est associ ' la pathologie mais son titre n*est pas +orcement corrl ' la maladie% et donc pas besoin de re+aire rgulirement les dosages. @M : un "eul 'o"age 'e Ac anti C 'an" la pol-arthrite rhumatoQ'e permet '9&ta4lir un prono"tic. Le 'o"age r&gulier 'e l9Ac anti tran"glutamina"e 'an" la mala'ie coelia*ue permet un "uivi r&gulier 'u r&gime et permet '9avoir un &l&ment in!ormati! "ur l9&tat 'e la mu*ueu"e inte"tinale. Les auto-anti"o#ps peu/ent don" se#/i# aussi (ien au dia&nosti" u1au sui/i des MAI! lace 'e" auto Ac 'an" la pri"e en charge '9une mala'ie auto-immune. our le 'iagno"tic : limite 'e la per!ormance 'u te"t. limite 'e l9interpr&tation 1l9incertitu'e 'e" me"ure"+ tr)" importante+ e"t , in'i*uer3. importance 'u conte;te clini*ue 1, in'i*uer au la4oratoire en m7me temp" *ue "e !ait la 'eman'e 'e te"t3. int&r7t '9une valeur prono"ti*ue. int&r7t pour la pr&'iction 'e la mala'ie 1le" auto-anticorp" "ont pr&"ent" 'e" le" premier" "igne" 'e la mala'ie et peuvent 'onc ai'er , !aire un 'iagno"tic pr&coce3 our le "uivi : "urveiller le" auto Ac pathog)ne". permet la pr&'iction 'e" rechute". permet la mi"e en place '9une immunoth&rapie. n&ce""ite une "tan'ar'i"ation 'e" te"t" entre le" la4oratoire" pour pouvoir comparer.

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E;emple 'e l9immuno!luore"cence in'irecte:

C9e"t une techni*ue ancienne tou8our" utili"&e en routine. Kne "ource '9Ag e"t '&po"&e "ur 'e" lame" 1"ouvent ce "ont 'e" "u4"trat" achet&" pour permettre la "tan'ar'i"ation 'e" r&"ultat" entre le" la4oratoire" 3 CD A& est in situ (non a(im- car il e"t prot&g& 'an" une cellule ou un ti""u CD "onditions p#o"'es de "elles in /i/o 3. Hn met en contact le" lame" avec le "&rum 'u mala'e. Hn r&ali"e un lavage apr)" cha*ue &tape a!in 'R&viter le" !au; po"iti!". La r&v&lation 'e" comple;e" Ag/Ac "e !ait en utili"ant un Ac anti Ig humaine" li& , un !luorochrome CD lumi)re KS CD !luore"cence o4"erv&e au micro"cope "i pr&"ence 'e comple;e" immun". E;emple 'u te"t Eli"a:

Ce te"t utili"e une pla*ue 'e 9$ puit"+ et 'an" cha*ue puit" le !ourni""eur a '&po"& un Ag puri!i& ou recom4inant. Limite 9 A& non in situ don" $#a&ile! Hn met en contact le puit avec le "&rum 'u mala'e. our la r&v&lation+ on peut utili"er 'e" Ac li&" , un !luorochrome mai" 'an" la plupart 'e" ca" on utili"e un Ac anti Ig humaine" li& , une en<-me. Hn ra8oute alor" le "u4"trat 'e l9en<-me CD r&action color&e "i pr&"ence '9Ac che< le patient. L1intensit- de la #-a"tion "olo#-e est di#e"tement p#opo#tionnelle 3 la uantit- d1A" 6: "1est une analyse uantitati/e! Cette techni*ue e"t enti)rement automati"a4le et e"t tr)" utili"&e en routine. 11/1$

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Il /aut mieu5 tou;ou#s asso"ie# 2 tests (iolo&i ues di$$-#ents car un te"t ne peut 7tre , la !oi" "en"i4le et "p&ci!i*ue : il !aut alor" com4iner un te"t "en"i4le et un te"t "p&ci!i*ue pour avoir le moin" 'e r&"ultat" !au""&". ?e C S / S 2 G@ CD limite" : po""i4ilit&" 'e !au; po"iti!". ?p C S@/ G 2 S@ CD limite" : po""i4ilit&" 'e !au; n&gati!". S C vrai" po"iti!" G C !au; po"iti!" S@C vrai" n&gati!" G@C !au; n&gati!"

I. Thrapeutiques immunologiques $sa#oir les di++rents tableaux% mais pas les noms de spcialit ni les prix&

Agir "ur le" m&'iateur" lipi'i*ue" 'e l9in!lammation: Car toute" le" MAI po"")'ent une compo"ante in!lammatoire+ plu" ou moin" importante. Anti in!lammatoire" non "t&roQ'ien" CD action "ur la c-clo-o;-g&na"e. CorticoQ'e" CD action "ur la pho"pholipa"e A/.

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Inter!&rer le me""age '9activation 'e l9IL/ ver" le no-au 'e" LT :

Ciclo"porine A+ Tacrolimu" et Rapam-cine CD Immuno"uppre""eur" %acli<uma4 et 4a"ili;ima4 CD Ac 'irig&" contre la "ou" unit& alpha 'u r&cepteur , l9IL/ : Anti-C%/L ertur4er la "-nth)"e 'e" 4a"e" puri*ue" 'e" aci'e" nucl&i*ue" :

Agir "ur la "-nth)"e 'e" 4a"e" puri*ue" permet '9&viter la proli!&ration e;ce""ive+ mai" 'e !aTon tr)" peu "p&ci!i*ue : e!!et" in'&"ira4le" 2222. Le" mol&cule" utili"&e" "ont 'e" immuno"uppre""eur". Mlo*uer le" Ag 'e "ur!ace 'e" cellule" immunitaire" :

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Ci4ler le" c-toFine" : ol-arthrite rhumatoQ'e : utili"ation '9anti T@G 222 1permet 'e !reiner et "ta4ili"er la mala'ie3 et '9anti C%/0 1mar*ueur 'e" LM3. Mala'ie 'e Crohn+ "pon'-larthrite anF-lo"ante+ p"oria"i"+ rectocolite hemorragi*ue : utili"ation '9anti T@G.

Le" agent" anti-T@G peuvent 7tre 'irig&" 'irectement contre le T@G+ ou contre "on r&cepteur.

ATTE@TIH@ : il e;i"te 'e nom4reu"e" pr&caution" '9emploi , re"pecter 'an" l9utili"ation '9anti T@G CD 4ilan g&n&ral avant la mi"e en place 'u traitement+ pen'ant et apr)" 1, ne pa" appren're par c>ur+ "avoir *u9elle" e;i"tent3 Il +aut aussi +aire une sur#eillance pousse du patient pendant le traitement pour dpister rapidement in+ections% cancers #oluti+s ou tuberculose% car un traitement anti-T-. emp!che le s stme immunitaire de se d+endre correctement contre les agressions% et augmente paradoxalement le risque de d#elopper d*autres maladies auto-immunes comme le lupus.

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Autre" mo-en" th&rapeuti*ue" immuno"uppre""eur" :

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Le traitement '9une mala'ie auto-immune ci4le le "-"t)me immunitaire mai" pr&"ente 'e" approche" 'i!!&rente". lu"ieur" traitement" peuvent 7tre com4in&" pour une meilleure e!!icacit& et certaine" peuvent ne pa" 7tre pharmacologi*ue" 1r&gime 'an" la mala'ie coelia*ue par e;emple3.

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