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20 21 22
19
Y
X
Maladies orphelines
Un QI faible et une sensibilit remarquable pour la musique. Cette trange association est lune des
caractristiques du syndrome de Williams. Ce syndrome malformatif li une anomalie du chromosome 7
associe en gnral une stnose aortique, une dysmorphie faciale, un retard mental modr et un
comportement trs spcifique.
11/ Le syndrome de Williams
A.I.M. 2001 N 71
1
Dfinition: dysmorphie,
cardiopathie, QI faible
et sensibilit musicale
Le syndrome de Williams est une anomalie du
dveloppement associant dysmorphie du visage en
facis delfe , malformation cardiaque dans 70 %
des cas, retard mental (quotient intellectuel entre 55
et 60), comportement trs spcifique (sensibilit au
bruit et la musique, grande sociabilit).
Le diagnostic peut tre confirm par la mise en
vidence dune microdltion du chromosome 7 en
7q11.23.
2
Incidence:
1/25000 naissances
Ce syndrome a t dcrit en 1961 par le cardio-
logue no-zlandais J.C.P. Williams. Il sobserve
dans toutes les populations, avec peu prs la mme
frquence.
Lincidence en France est actuellement estime
1/25000 naissances.
3
Tableau clinique:
dcouvert devant
une malformation
cardiaque congnitale
ou des problmes
en Maternelle
G Anomalie cardiaque.
Les malformations cardiaques les plus fr-
quentes sont la stnose valvulaire supra-aortique
et la stnose pulmonaire priphrique. Ces car-
diopathies peuvent tre dpistes par la prsence
dun souffle lexamen systmatique. Elles peu-
vent tre mises en vidence par une chocardio-
graphie. La prsence de telles malformations la
naissance doit faire voquer le diagnostic de syn-
drome de Williams et faire rechercher les autres
lments du syndrome.
G Dysmorphie faciale.
Sous un grand front, on observe une hypopla-
sie malaire, des joues pleines, une pointe du nez
bulbeuse, une grande bouche avec lvre infrieure
verse. Strabisme, iris stellaire et dme pri-or-
bitaire sont frquents.
G Retard mental.
Le quotient intellectuel est entre 55 et 60.
Le profil cognitif est trs spcifique:
lacquisition verbale est correcte bien que
retarde;
mais les fonctions de perception sont dfi-
citaires, en particulier la perception des repres
dans lespace, ce qui provoque des difficults sco-
laires ds la Maternelle. Cest pourquoi le dia-
gnostic est le plus souvent pos ce moment, entre
3 et 6 ans.
Ces enfants ne peuvent suivre une scolarit nor-
male partir du primaire (difficults en lecture, en
criture, en arithmtique mme simple).
A lge adulte, les sujets ne peuvent tre com-
pltement autonomes. La plupart sont en centres
daide par le travail.
Sources :
Entretien avec le Dr Brigitte Gilbert (CHU Du-
puytren, Limoges).
Banque de donnes Orphanet (<orphanet.in-
fobiogen.fr>).
Plusieurs associations de patients existent en
France. Citons par exemple les sections de lAs-
sociation du Syndrome de Williams (dIle-de-
France, du Nord de la France, du Nord-Est),
dont les coordonnes peuvent tre retrouves
sur Orphanet.
Howard Lenhoff, Paul Wang, Franck Green-
berg et Ursula Bellugi : Le syndrome de Williams.
Pour la Science, fvrier 1998.
STX1A
LIMK-1
ELN

QI faible
??? Sensibilit
la musique
Problme
de reprage spatial
Dysmorphie
faciale
?
Anomalies
cardiaques
Microdltion
en 7q11.23
{
G Comportement particulier.
Le comportement original diffrencie ce syn-
drome des autres retards mentaux. Il sagit denfants
trs volubiles, trs sociables, allant trs facilement
vers les personnes trangres.
Les sujets atteints prsentent une grande sensi-
bilit la musique. Ils aiment en gnral beaucoup
en couter et chantent parfaitement juste, avec un
grand sens du rythme. Certains peuvent mme jouer
d'un instrument, mme si la plupart ne savent pas
dchiffrer la musique.
Ils sont galement trs sensibles au bruit.
G Autres anomalies.
Une hypercalcmie idiopathique nonatale
est associe dans moins de 10 % des cas. Elle est
responsable de vomissements, de difficults ali-
mentaires, de constipation et, si elle persiste lge
adulte, de nphrocalcinose.
Assez rarement, on peut observer un retard de
croissance, une voix rauque, des anomalies dentaires
(hypoplasie ou retard druption), une cypho-sco-
liose, des hernies inguinales ou ombilicale, un hal-
lux valgus.
4
Etiologie: une dltion
de gnes contigus
sur le chromosome 7
Le syndrome de Williams est d une micro-
dltion localise en 7 q11.23. Cette microdl-
tion englobe le gne de llastine (ELN), premier
mis en cause, et quinze autres gnes identifis. Il
sagit dun syndrome des gnes contigus. Les
rares formes partielles du syndrome de Williams
qui ont t dcrites correspondraient une dltion
plus courte.
G Lanomalie de llastine lie la dltion du
gne ELN permet dexpliquer le syndrome dys-
morphique et les anomalies cardiaques, mais non le
retard mental.
G Autre gne en cause: LIMK1 (LIM-Kinase 1).
Ce gne code pour une protine kinase exprime
dans le cerveau. Il semble intervenir dans les ano-
malies de repre dans lespace que prsentent ces
enfants.
G Le gne STX1A code pour une autre protine
spcifique du cerveau, la syntaxine 1A. Cette pro-
tine est essentielle au relargage de neurotransmet-
teurs par les vsicules synaptiques.
G Les treize autres gnes impliqus dans la d-
ltion codent pour des rcepteurs et des facteurs de
transcription. Toutes leurs fonctions ne sont pas en-
core connues.
5
Diagnostic:
la biologie molculaire
tranche le plus souvent
G Le syndrome de Williams est trs homogne
et son diagnostic est assez ais lorsque tous les
lments du syndrome sont prsents, en particu-
lier la cardiopathie (70 % des cas). En labsence
de celle-ci, la mise en vidence de la microdltion
apportera la confirmation.
G La microdltion en 7 q11.23 ne peut tre
mise en vidence par un caryotype standard ou haute
rsolution. Elle ncessite des mthodes de biologie
molculaire:
hybridation in situ par sonde spcifique;
tude familiale par marqueurs microsatellites
du locus concern, montrant un seul allle parental
(cette technique demande un prlvement sanguin
chez les parents).
Il ne semble pas y avoir de diffrence selon que
la microdltion touche le chromosome dorigine
paternelle ou dorigine maternelle.
G Si la microdltion ne peut tre mise en vi-
dence par les mthodes actuelles (5 % des cas ?), le
syndrome de Williams ne peut tre exclu de manire
dfinitive, mais il faut rechercher les autres causes
de retard mental.
G Par ailleurs, la prsence isole dune stnose
aortique supravalvulaire ne permet pas de porter le
diagnostic de syndrome de Williams. Il existe des
formes familiales de cette stnose transmission au-
tosomique dominante, dont serait responsable une
mutation et non une dltion du gne de llastine.
Dans ces formes, les autres lments du syndrome
ne sont pas retrouvs.
8
Conseil gntique:
une maladie
en gnral sporadique
G Conseil gntique.
Le syndrome de Williams est dans la grande ma-
jorit des cas sporadique. Le risque pour les pa-
rents dun enfant atteint davoir un autre enfant
atteint est donc extrmement faible, condition
quaucun des deux parents ne prsente de signes cli-
niques du syndrome (et bien quon ne puisse exclure
le risque dune mosaque germinale).
Quelques formes familiales ont t dcrites,
avec transmission de type autosomique dominant.
Le parent atteint prsentait toujours des signes as-
sociant dysmorphie faciale et retard intellectuel. Le
risque pour une personne atteinte davoir un enfant
atteint est alors de 50 % chaque grossesse.
G Diagnostic prnatal.
Il peut tre propos pour la descendance dun su-
jet atteint ou pour un couple ayant un enfant atteint,
en raison du risque ventuel de mosaque germinale.
Le diagnostic est techniquement possible par biop-
sie de trophoblaste, si la microdltion a pu tre mise
en vidence chez le premier sujet atteint.
7
Traitement :
ducation adapte surtout
G Le seul traitement purement mdical concerne
la surveillance et le traitement de la cardiopathie.
Celle-ci peut ncessiter un geste chirurgical.
G La prise en charge est principalement de
type ducatif : psychomotricit, orthophonie, orien-
tation scolaire.
9
Perspective :
mieux connatre
le fonctionnement crbral
G Ltude des capacits des personnes atteintes
pourrait nous renseigner sur lorganisation et sur
la plasticit du cerveau. Les psychophysiologistes
qui ont tudi systmatiquement les aptitudes mu-
sicales des enfants ayant un syndrome de Williams
ont tabli quils reconnaissent bien les mlodies et
sont plus touchs par la musique que la moyenne de
la population. Certaines quipes tentent de com-
prendre pourquoi.
G Par ailleurs, selon certains spcialistes, le syn-
drome de Williams est connu depuis longtemps et a
pu inspirer des contes populaires sur les lutins, les
elfes et les fes. I
Dr Frank Stora
N 71 2001 A.I.M.
Dj parus dans cette srie sur les maladies
rares (moins de 2000 cas en France) :
1/ La maladie de Von Hippel-Lindau (AIM 60) ;
2/ La maladie de Marfan (AIM 61) ;
3/ Le diagnostic pr-clinique de la maladie de Hun-
tington (AIM 62) ;
4/ La maladie de Gilles de la Tourette (AIM63).
5/ Les neurofibromatoses (AIM 64).
6/ La maladie de Gaucher (AIM 66).
7/ Le syndrome du QT long congnital (AIM 67).
8/ La maladie dAngelman (AIM 68).
9/ Les mastocytoses systmiques (AIM 69).
10/ Le syndrome de Carrington, pneumopathie
chronique osinophiles (AIM 70).
Les maladies orphelines
De curieuses anomalies du visage, qui ont pu donner naissance certaines lgendes sur les lutins
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