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N 61 1999 A.I.M.

Toutes ces proprits ont pu sembler navoir que


peu dintrt clinique, mais il semble aujourdhui
que lon doive changer davis sur ce point.
AIM Comment ces notions sillustrent-elles
dans votre pratique clinique quotidienne?
Pr Puel Notre quipe est particulirement
spcialise en cardiologie interventionnelle : ca-
thtrisme cardiaque, angioplasties, pose de
stents Ce qui a spcifiquement attir notre at-
tention vers les rsultats des tudes dintervention,
ce sont nos propres limites : notre approche an-
gioplastique, mcanique , est focale et ne
sadresse qu des stnoses. Ses limites sont
connues : le risque de restnose et labsence de
contrle du processus athromateux, qui sexerce
sur lensemble des artres.
Les s t at i nes
peuvent-elles nous
aider surmonter
ces obstacles ? A
partir de ltude
dchographies en-
docoronaires et de
lhistologie de pr-
lvements dathrectomie, nous avons (comme
dautres quipes dans le monde) t amens consi-
drer quil existait un phnomne anatomopa-
thologique qui pouvait tre amlior par la pres-
cription de statines. Ce raisonnement nous a
conduits la notion de chimiothrapie de la ma-
ladie coronarienne , en soulignant quil sagit
dun terme encore vague, sans vritable consis-
tance pharmacologique ou physiopathologique.
AIM Dans cette optique dune chimioth-
rapie de la plaque , la rfrence un taux donn
de LDL-cholestrol parat inadapte
Pr Puel Si il se confirme que les statines sont
capables dagir directement sur la lsion athroma-
teuse, il faut accepter que les taux de cholestrol
que lon cherche atteindre soient variables se-
lon les situations
cliniques et non ar-
bitrairement dfinis
et imposs au thra-
peute. En fait, la va-
riation des para-
mtres lipidiques
nest plus en elle-
mme le but at-
teindre, mais le
marqueur de lef-
ficacit du produit, efficacit clinique (sur la
morbi-mortalit) et peut-tre anatomopatholo-
gique (sur la plaque).
Ainsi, le seuil de 1,25 g/l de LDL-cholestrol,
au-dessous duquel il ny aurait, selon certains, plus
rien gagner, est peut-tre artificiel. Selon les cas,
il peut tre utile de descendre plus bas. On ne voit
plus le LDL comme une cible mais comme un mar-
queur.
AIM Vous pensez donc quil faudrait lar-
gir lindication actuelle des hypolipidmiants et
ne plus se contenter de cibler les anomalies du bi-
lan lipidique?
Pr Puel Une
anomalie du bilan
lipidique nest pas
en elle-mme une
pathologie. Il faut
revenir au traite-
ment des manifesta-
tions pathologiques,
soigner un malade
et sa maladie plu-
tt quun chiffre.
En pratique, on dpasse dj le cadre de la cor-
rection dun dsordre mtabolique ds lors que,
systmatiquement, on prescrit une statine chez
tout coronarien victime dun infarctus, quel que
soit son taux de cholestrol
(1)
. Il est clair que cette
attitude, que tout le monde admet aujourdhui, ne
sadresse plus une hypercholestrolmie, mais au
malade coronarien.
AIM Les doses de statines actuellement em-
ployes en pratique quotidienne sont-elles
conformes aux enseignements des grandes tudes
dintervention?
Pr Puel La prescription actuelle nest pas en
rapport avec les rsultats des tudes rfrentes. Dans
la plupart de ces tudes, les posologies moyennes
On dpasse dj
le traitement du
taux de LDL-
cholestrol en
prescrivant
une statine aprs
tout infarctus
La variation des
taux de
cholestrol nest
plus le but du
traitement, mais
le marqueur de
son efficacit.
Les statines
pourraient
renforcer la
cardiologie
interventionnelle
A.I.M. 1999 N 61
AIM Pensez-vous que les indications actuelles
des statines soient adaptes la ralit clinique
que vous observez dans votre pratique?
Pr Jacques Puel Les recommandations ac-
tuelles concernant la prescription des statines repo-
sent pour lessentiel sur des repres biologiques, re-
prsents par le bilan lipidique et surtout par le taux
de LDL-cholestrol. Mais elles ne sont pas forc-
ment adaptes au traitement des urgences car-
diovasculaires.
En effet, les statines, ayant un effet hypocho-
lestrolmiant majeur, ont dabord t indiques
uniquement pour corriger des anomalies du bilan
lipidique, car on avait dmontr quun taux lev
de LDL-cholestrol tait un facteur de risque car-
diovasculaire important. Ce nest que secondaire-
ment que les rsultats de grandes tudes dinter-
vention menes avec la pravastatine et la
simvastatine (4S, Woscops, CARE) ont permis de
constater que lon pouvait obtenir un bnfice cli-
nique en quelques mois, donc plus rapidement
que ce que lon at-
tendait de la cor-
rection du
dsordre mtabo-
lique et de son
ventuel effet sur
l vol ut i on des
plaques dathrome.
Puis, ltude AF-
CAPS/ TexCAPS
(avec la lovastatine)
a montr quune statine apportait un bnfice mme
chez des sujets ayant un taux normal de choles-
trol.
Devant ces constatations cliniques, une grande
question se pose : quoi est d leffet thrapeu-
tique de la prescription dune statine un coro-
narien? A la correction dun ventuel dsordre
lipidique ? A une action directe sur la plaque
dathrome? Aux deux? Cette question nest pas
encore rsolue. Et la prescription dune statine en
fonction des seuls paramtres chiffrs du bilan lipi-
dique ne facilite pas la rponse.
AIM Les tudes angiographiques de r-
gression de plaque nont-elles pas fourni dl-
ments de rponse?
Pr Puel Il est curieux de constater que, trs
honntement, les statines (ou les autres traitements
hypolipidmiants) ne donnent pas grand-chose sur
le degr de stnose dans les tudes angiogra-
phiques de rgression de plaque, alors quelles ont
un effet thrapeutique parfaitement dmontr dans
les tudes cliniques de morbi-mortalit. En fait, au-
cun lment anatomopathologique ne permet en-
core daffirmer que le bnfice clinique observ
dans les tudes est li un effet direct de la sta-
tine sur la plaque. On a des pistes, mais rien de do-
cument. Eclaircir cette discordance entre la fai-
blesse de la rgression angiographique et
limportance du bnfice clinique reprsente sre-
ment une voie de recherche clinique importante.
AIM Comment pourrait-on alors expliquer
leffet des statines sur lvolution de la maladie
athrosclreuse, en dehors de leur effet sur le cho-
lestrol ?
Pr Puel Les
statines ont plu-
sieurs effets plio-
tropiques (non hy-
polipidmiants) bien
dmontrs, au
moins in vitro. Le
plus intressant est sans doute leur action sur la
fonction endothliale, observe avec toutes les sta-
tines chez les hypercholestrolmiques et les coro-
nariens. Peut-tre les statines permettent-elles une
dpltion du cholestrol sous-membranaire?
Les statines possdent aussi un effet anti-oxy-
dant, et des proprits anti-thrombotiques qui pas-
sent par un effet anti-agrgant
Statines et accidents
coronariens :
vers une
chimiothrapie
de lathrosclrose
Et si la baisse du LDL-cholestrol ntait que le marqueur de lefficacit
clinique dune statine, due en fait une autre action? Cela pourrait
expliquer les rsultats de plusieurs tudes.
Et cela pourrait mme, selon le Pr Jacques Puel (Toulouse-Purpan),
ouvrir des perspectives thrapeutiques nouvelles et originales,
notamment dans le traitement des accidents coronariens.
Agora
Source
Le Pr Jacques Puel dirige le service de Cardiologie du CHU
Purpan, Toulouse.
Deux membres de son quipe, le Dr Michel Jean (respon-
sable des essais cliniques) et le Dr Meyer Elbaz (chef de cli-
nique) ont rpondu avec lui nos questions.
Le bnfice
clinique li aux
statines est trop
rapide pour tre
expliqu par la
seule correction
du cholestrol
Quelle est le rle
des effets
pliotropiques
des statines?
Une plaque dathrome riche en lipides ( gauche)
est menace par la rupture, qui dclenche la for-
mation dun thrombus plus ou moins occlusif, et se
traduit par un syndrome coronarien aigu.
Une authentique chimiothrapie de la lsion ath-
romateuse doit associer plusieurs types de mol-
cules, visant diverses cibles (ci-dessus) pour cal-
mer la plaque et la stabiliser.
N.B. Certains des effets mentionns ici nont t d-
montrs quexprimentalement.
Dlester
le cur lipidique
(hypolipidmiants :
statines)
Restaurer la fonction
endothliale (IEC,
statines, facteurs
dangiogense)
Lever la contrainte
paritale (estrognes,
antihypertenseurs)
Contrler les phnomnes
thrombotiques (anti-
agrgants, anticoagulants)
Protger la
chape
fibreuse (anti-
oxydants,
statines)
B
S
IP
V
E
M
Les cibles de la chimiothrapie
de lathrosclrose
Chape fibromusculaire
Cur lipidique
Paroi artrielle
Plaque dathrome
Lumire artrielle
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sont plus leves que les posologies recomman-
des standards, calcules pour traiter une anoma-
lie mtabolique chiffre.
Les fortes posologies de plus en plus souvent
utilises dans les tudes rcentes et dans les tudes
en prparation se justifient parce que le but re-
cherch nest pas dabaisser le taux de cholest-
rol, mais bien de sattaquer la lsion elle-mme.
Cest ainsi que, dans ltude AVERT, on a utilis
80 mg/jour datorvastatine (au lieu de 10 mg/jour,
dose de base habituelle). Sur 18 mois, ce traitement
sest montr aussi efficace quune angioplastie chez
des patients porteurs dune lsion coronarienne iso-
le (B. Pitt et al, N Engl J Med 1999; 341 : 70-6).
AIM Quel devrait tre alors le mode de pres-
cription des statines ?
Pr Puel A partir du moment o lon cherche
traiter, non pas seulement un facteur de risque m-
tabolique, mais la maladie athromateuse elle-mme,
il y a potentiellement dautres faons de prescrire
les statines que la recherche dun taux prdtermin
de LDL. Ainsi, devant un angor instable, on peut
vouloir agresser le malade (ou plutt la ma-
ladie) par un vritable assaut thrapeutique .
Prenons lexemple dun patient victime dune
pousse dune maladie inflammatoire (asthme grave,
polyarthrite) : on le met durant quelque temps
sous corticodes fortes doses. Devant une pous-
se dathrosclrose telle quun angor instable, il
nest pas illogique dadministrer, au moins pendant
une priode dattaque, de fortes doses dune statine.
On pourrait ainsi en venir utiliser les statines, non
en fonction du taux de LDL, mais en fonction de
la prsentation fonctionnelle et coronarogra-
phique de la maladie coronarienne.
Ce raisonne-
ment ne sapplique
dailleurs pas
quaux statines. De-
vant un angor in-
stable survenant
chez un patient re-
lativement jeune, avec des lsions relativement peu
volues, il faudrait attaquer avec de fortes
doses de toutes les drogues dont on dispose pour
stabiliser la plaque, interrompre le processus throm-
botique et peut-tre mme ralentir lvolution de la
maladie coronarienne. On associerait ainsi une
forte dose de statine (bien suprieure la dose quo-
tidienne standard), de laspirine, du clopidogrel
En pareil cas, il faut faire flche de tout bois. Sans
doute navons-nous pas encore de base factuelle pour
une telle prescription, mais ces bases exprimen-
tales, cest nous de les tablir! Les donnes ac-
quises sont forcment toujours en retard dune in-
novation!
AIM Mais quelle devrait tre alors la dure
de cet assaut thrapeutique ?
Pr Puel Ces fortes doses de statines ne seraient
pas administrer toute une vie durant, dautant
quelles augmentent videmment le risque dintol-
rance et, avec certaines molcules, dinteractions
mdicamenteuses au niveau du mtabolisme hpa-
tique. La dure du traitement dattaque, comme
sa posologie, seraient adapter en fonction de
ltat clinique et coronarographique, et de lvo-
lution de la maladie. Cest dailleurs tout aussi vrai
pour les autres thrapeutiques utilises et notamment
pour les anti-agrgants plaquettaires, de laspirine
au clopidogrel en passant par les anti-GP IIb/IIIa.
Diffrents travaux ont tudi le cas particulier du
traitement visant prserver la permabilit dune
coronaire aprs une coronaroplastie. Il semble
quau bout de six mois de traitement, on nobserve
pas moins de restnose sous statine que sans. Mais
dans ltude REGRESS, le sous-groupe qui a t di-
lat a t revu 18 mois. Le taux de restnose est
bien plus faible sous 40 mg de pravastatine que sans
statine. Il semblerait donc quen six mois, le traite-
ment par statine na pas le temps dtre efficace, mais
que cette efficacit apparat en 18 mois 2 ans.
AIM Vous avez inclus 42 malades dans ltude
LIPS (voir encadr), ce qui fait de votre centre ce-
lui qui a inclus le plus de malades en France. Ce
travail peut-il conforter votre raisonnement sur
la prescription des
statines forte
dose?
Pr Puel Nous
ne sommes pas lipi-
dologues, mais car-
diologues interven-
tionnistes. Cest
nous qui dcouvrons
la maladie coronarienne une priode critique din-
stabilit. Dans ces situations aigus auxquelles nous
sommes confronts, mesurant les limites de notre
approche mcanique et ponctuelle de la stnose, il
est naturel que nous nous posions des questions sur
la chimiothrapie de la lsion athromateuse. Et il
est comprhensible que nous portions un grand in-
trt une tude comme LIPS, qui sinterroge pr-
cisment sur lintrt de complter une coronaro-
plastie par une statine forte dose. Dans LIPS, la
posologie de fluvastatine est en effet de 80 mg par
jour, alors que la posologie quotidienne habituelle
est de 40 mg.
AIM LIPS pourrait-elle rpondre la ques-
tion sur la dure du traitement forte dose?
Pr Puel Pas vraiment, puisquil faudrait pour
cela un bras o la posologie serait rduite de moiti
mi-parcours de ltude. Mais lintrt majeur de
LIPS sera de montrer si une statine est bien capable
damliorer le pronostic dune intervention de re-
vascularisation par cathter, donc dagir sur lvo-
lution de la lsion athromateuse elle-mme.
AIM Les patients hospitaliss dans votre ser-
vice sont surtout des coronariens en pousse ,
victimes dun angor instable ou dun infarctus.
Mais si le tableau clinique est celui dun angor
stable, quel rle peut jouer la prescription dune
statine pour viter la survenue dun syndrome
coronarien aigu?
Pr Puel Le coronarien stable , qui nest
pas dans une situation fonctionnelle volutive, est
considrer comme le non coronarien qui pr-
sente une hypercholestrolmie, facteur de risque
confirm. Chez le coronarien, le taux sanguin
idal de cholestrol est simplement plus bas que
chez le non coronarien. Lobjectif redevient alors de
corriger le facteur de risque lipidique, et datteindre
par exemple un seuil de 1,25 g/l de LDL-cholest-
rol, voire moins, (1 g/l), en fonction de lexistence
dautres facteurs de risque cardiovasculaire. On a
alors le temps de trouver la bonne posologie pour
parvenir ce chiffre qui reste un peu arbitraire.
AIM Peut-on tenter de codifier la prescrip-
tion devant un angor instable?
Pr Puel En priode aigu, volutive, instable
du point de vue anatomopathologique, la prescrip-
tion des statines ne peut tre encore codifie, parce
que nous navons pas dlments pour le faire. Il est
sr que, devant un syndrome aigu, lorsquune lsion
coronarienne parle , les RMO actuelles sont trs
contestables. Si on considre que les variations du
LDL sont un marqueur de lefficacit de la statine
sur la lsion, mieux vaut chercher obtenir une forte
baisse de LDL, quel que soit le niveau de dpart,
que viser un taux prdtermin. Cest pourquoi,
partir de nos observations, nous pensons que ces pa-
tients devraient recevoir la plus forte dose possible
efficace et tolre de statine, pour tenter de sta-
biliser, voire de cicatriser la lsion.
Aux statines doivent tre associes toutes les
armes possibles : mdicaments (anti-agrgants bien
sr) mais aussi angioplastie, avec ou sans stent.
Cette intervention participe en effet stabiliser la
lsion, par le phnomne cicatriciel quelle induit.
Sans doute ce dernier peut-il induire une restnose,
mais la chimiothrapie peut justement viter cette
volution.
Pour lavenir, on peut mme envisager que
dautres armes sajoutent notre arsenal : langio-
gense focale par thrapie gnique, les anti-oxy-
dants, voire les antibiotiques, si le rle dune infec-
tion dans ltiologie de lathrosclrose tait
confirm. I
Propos recueillis par le Dr Frank Stora
(1) N.D.L.R. Il faut prciser quofficiellement, seule
la pravastatine bnficie de lAMM dans cette indication.
LIPS :
la fluvastatine
peut-elle
amliorer le
pronostic dune
coronaroplastie?
Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un
cadre exprimental ne correspondant pas aux indications
de lAMM. Se reporter au Vidal.
G LIPS est destine valuer les effets de la flu-
vastatine (Lescol) sur la survenue daccidents car-
diaques majeurs chez des coronariens modr-
ment hypercholestrolmiques ayant bnfici
dun traitement par cathtrisme coronaire
russi. Cette tude internationale multicentrique
est bien sr randomise en double insu, et contr-
le par placebo.
G Au moins 1700 patients doivent tre inclus.
G Le traitement par cathtrisme coronaire peut
tre une coronaroplastie par ballonnet, au Rota-
blator ou au laser, avec ou sans pose de stent
G Le traitement valu consiste en 80 mg par
jour de fluvastatine.
G Les patients seront suivis trois quatre ans.
G Le critre principal de jugement est la surve-
nue dun accident cardiaque majeur : dcs dori-
gine cardiaque, infarctus du myocarde, nouvelle in-
tervention de revascularisation.
Ltude LIPS Lescol intervention Prevention Study
Faire flche de
tout bois contre
une pousse
dathrosclrose