Ces rsultats sont dautant plus in-

tressants quils corroborent ceux de

ltude PAQUID
Mdicaments
daujourdhui
G Le rle exact jou par lallle
de lapo E4 dans la pathognie de la
maladie dAlzheimer nest pas encore
tabli. Il semble en tout cas que sa
prsence ou son absence ne puisse
pas prdire la rponse un traite-
ment anti-cholinestrase par un m-
dicament tel que le donepezil (Ari-
cept voir dans ce numro
Comment fonctionne un inhibiteur
de lactylcholinestrase ). Les r-
sultats un an dune tude euro-
penne multicentrique contre placebo,
mene chez 286 patients des stades
prcoces et intermdiaires de la ma-
ladie, ont montr des diffrences si-
gnificatives entre les deux groupes au
plan de la fonction cognitive, confir-
mant lactivit du donepezil. Mais au-
cune corrlation na t retrouve
entre le gnotype de lapo E4 et lef-
ficacit du traitement dans lanalyse
de covariance (rsultats exposs au
congrs Mondial de lAlzheimer par
H. Soininen, Finlande).
GLe Pr Orgogozo nous annonait
rcemment (AIM 65) larrive pro-
chaine dun nouveau mdicament, la
galantamine. Cet inhibiteur de lac-
tylcholinestrase parat galement
agir sur les rcepteurs nicotiniques
intra-crbraux, dont la modulation
entrane la libration dune plus
grande quantit dactylcholine par
les neurones cholinergiques.
La galantamine (Rminyl, Labo-
ratoire Janssen) est maintenant dis-
ponible sur le march europen. Les
tudes sur un an montrent quelle
amliore de faon significative la co-
gnition du patient, notamment le lan-
gage et les fonctions mnsiques.
et de demain
GLes rsultats des premiers essais
cliniques de phase III effectus avec la
mmantine, premier antagoniste des
rcepteurs N-mthyl-D-aspartate
(NMDA), tmoignent de son activit
neuro-protectrice. Pour la premire fois,
une molcule semble possder une ef-
ficacit sur la fonction cognitive de
patients ayant des formes modr-
ment svres svres de la maladie.
Cest la conclusion dune tude multi-
centrique en double aveugle contre pla-
cebo mene chez 250 patients (Barry
Reisberg, New York, communication
au Congrs Mondial Alzheimer).
GAutre nouvelle perspective th-
rapeutique intressante, le ltprinim
(Neotrophin, Laboratoire Neothera-
peutics). Cette molcule originale agi-
rait en stimulant les facteurs de
croissance neuronaux. Sur des cel-
lules en culture, le ltprinim dimi-
nue le taux de bta-amylode. Il res-
taure, sur des modles animaux, la
fonction neuronale.
Les rsultats des essais cliniques
de phase II, chez 400 patients, sem-
blent trs prometteurs. En effet, on
observe une amlioration dautant
plus marque que les patients pr-
sentent un dficit mnsique impor-
tant. Les essais de phase III, chez
1 500 patients traits six mois, de-
vraient bientt dmarrer, a dclar
S. Wieland (Neotherapeutics) lors du
Congrs Mondial Alzheimer.
G Enfin, la suite de rsultats
prometteurs obtenus sur la souris
transgnique (voir AIM 62), les pre-
miers essais dun vaccin anti-pro-
tine bta-amylode viennent de
commencer chez lhomme. Cest ce
que Dale Schenk (Elan Pharmaceu-
ticals) a annonc lors du Congrs
Mondial Alzheimer.
Partant de lhypothse que les
plaques amylodes sont la cause prin-
cipale de laltration de la fonction de
la cellule nerveuse puis de la mort neu-
ronale, des chercheurs ont eu lide
dutiliser une forme synthtique du
peptide bta-amylode humain afin de
susciter une raction immunitaire chez
le patient. Laction des anticorps anti-
-amylode venant se lier la plaque
et celle des cellules immunitaires de
la microglie doit provoquer le gri-
gnotage de la plaque amylode, at-
taquant lenvahisseur sa source .
Les premiers essais chez lhomme
(phase I) semblent montrer une bonne
tolrance lAN-1792 (cest le nom
de code du vaccin). Mais on ignore
bien sr pour linstant si llimina-
tion des plaques amylodes aura des
consquences en clinique sur ltat
cognitif des patients Ni si des ef-
fets secondaires proccupants nap-
paratront pas terme. I
Dr Patricia de la Bretonnire
N 66 2000 A.I.M. A.I.M. 2000 N 66
U
ne des grandes proccupa-
tions concernant la maladie
dAlzheimer est de trouver
des moyens den faire le dpistage
prcoce. Actuellement, la prsence
de lallle 4 du gne de lapolipo-
protine E (apo E), au lieu de lallle
3, est le principal facteur de risque
gntique connu, mais lexistence de
cet allle (ou de lapo E4 pour la-
quelle il code) ne permet pas de d-
pister la maladie elle-mme.
Lapo E4 en voie de
disparition ?
G Linfluence du gnotype de
lapo E4 sur le risque de dvelopper
une maladie dAlzheimer parat d-
pendre de la richesse du rgime ali-
mentaire en lipides. Daprs une
tude expose au Congrs Mondial
de lAlzheimer (G. Petot et R. Fried-
land, Cleveland), les sujets porteurs
de lallle E4 ont un risque de ma-
ladie multipli par 29 quand leur
rgime alimentaire est riche en li-
pides (plus de 40 % de la ration ca-
lorique quotidienne venant des
graisses). Ce risque est multipli par
4 seulement avec un rgime com-
prenant moins de 35 %de lipides. Ces
rsultats sont ceux du sous-groupe
des sujets gs de 40 59 ans, mais
lvaluation par tranche dge semble
montrer que cette influence des li-
pides dmarre tt dans la vie.
G Mais pourquoi retrouve-t-on de
lapo E4 chez lhomme, alors que son
influence, cardiovasculaire ou neu-
rologique, est nuisible la survie ?
Des trois allles humains de lapo E,
2, 3 et 4, le dernier serait le plus
ancien ; cest dailleurs lui que lon
retrouve chez le chimpanz, notre
plus proche parent vivant. Daprs
S. Maria Fullerton et Ch. Sing, les al-
lles 2 et 3 seraient apparus il y a
seulement 300 000 ans et nous
serions en pleine priode de muta-
tion favorable de la forme mortelle
4 vers la forme 3 (Science, 2000,
788 : 798-9). Cest peut-tre une
bonne nouvelle, tout au moins pour
les gnrations futures, car cette s-
lection naturelle se fait actuellement
aux dpens des maladesReste sa-
voir pourquoi les chimpanzs por-
teurs d4 font si peu dAlzheimer.
Prsence dun gne protecteur ?
Dpistage : mmoire,
enzyme et odeurs
G Lquipe de Susan Bookheimer
(Los Angeles) a coupl la recherche
de lapo E4 avec un examen crbral
par IRM fonctionnelle, afin de d-
terminer des profils dactivation c-
rbrale au cours dexercices de
mmoire (N Engl J Med 2000 ; 343 :
457-62). Trente personnes ayant des
fonctions cognitives normales, mais
porteuses soit de lallle 3, soit de
lallle 4, ont t examines. Lors
dun exercice de mmoire, les zones
crbrales stimules dans des r-
gions affectes par la maladie
dAlzheimer, telles que lhippo-
campe, taient plus tendues chez
les porteurs de lallle 4 que chez
les porteurs de lallle 3, comme
si un dbut de dficit fonctionnel tait
compens par une augmentation de
lactivit.
Un suivi sur deux ans indique que
le degr de stimulation des zones c-
rbrales est corrl avec lvolution
de ltat de la mmoire : les sujets
ayant eu la stimulation la plus ten-
due sont ceux dont ltat sest le
plus altr. Ainsi, la dtermination
du type de lapo E et ltude du pro-
fil de stimulation crbrale au cours
dexercices de mmoire pourraient
permettre de prdire un dclin ul-
trieur de celle-ci.
G Au Canada, un test de dia-
gnostic prcoce de lAlzheimer est
en cours de mise au point. Il se fonde
sur le dosage de lhme-oxyg-
nase 1, enzyme dont la concentration
crbrale serait plus leve, mais la
fraction sanguine abaisse, chez lalz-
heimrien. Son dosage ralis sur un
chantillon de 175 personnes ges,
malades ou non, aurait permis de po-
ser un diagnostic correct dans 88 %
des cas. Selon les auteurs (Schipper
H.M. et al, Neurology, 2000, 54 :
1297-304), cette nouvelle technique
permettrait de dceler la maladie cinq
six ans avant les premiers symp-
tmes.
GMais un tout autre test, reposant
sur la reconnaissance des odeurs,
pourrait tre tout aussi prdictif de
lapparition de la maladie. Une quipe
de New York (D.P. Devanand et al.,
AM J Psychiatry, aot 2000) a test
90 personnes se plaignant de lgers
troubles de la mmoire, en leur de-
mandant didentifier une quarantaine
dodeurs trs vocatrices (menthe, sa-
von, cacahutes), partir de
feuillets portant des molcules odo-
rantes micro-encapsules et rv-
les par le grattage. Pour chaque
odeur, quatre choix taient proposs.
Dans les vingt mois suivants, 9
des 30 sujets ayant eu de bons rsul-
tats au test ont dvelopp une mala-
die dAlzheimer, contre 19 des 47 su-
jets qui avaient obtenu de mauvais
scores. Mieux : sur ces 19 personnes,
16 pensaient avoir un bon odorat au
moment du test. Ces rsultats laissent
penser que la difficult recon-
natre les odeurs associes une
mconnaissance par le sujet de ses
troubles olfactifs pourrait tre un fac-
teur prdictif de la maladie.
La prvention par le vin
Etudiant un groupe de 238 pa-
tients issus de ltude de Framingham
et prsentant les critres cliniques de
maladie dAlzheimer, une quipe de
Boston (L. Farrer et al., communica-
tion au Congrs Mondial Alzheimer)
a observ les effets possibles de la ni-
cotine et de lalcool sur la survenue
de la maladie.
Si pour le tabac, les rsultats sont
quivoques (en particulier, on ne note
pas dlments nets en faveur dun
ventuel effet protecteur de la nico-
tine), ce nest pas le cas pour lalcool.
En effet, selon ltude MIRAGE (mal
nomme, esprons-le), il semble bien
quun deux verres de vin par jour
rduise de moiti le risque de d-
velopper la maladie !
Alzheimer :
un t de progrs
Neurologie
De nombreuses informations sur la maladie
dAlzheimer nous sont parvenues durant lt,
en particulier lors du World Alzheimer Congress
( Washington, en juillet). Examens de dpistage,
nouveau mdicament, espoirs thrapeutiques
pour le proche avenir, les perspectives
sont nombreuses, alors que la Journe mondiale
de lutte contre lAlzheimer vient de rappeler
que ce flau touche dj 12 millions
de personnes dans le monde.
Les produits cits dans cet article peuvent
ltre dans un cadre exprimental ne cor-
respondant pas aux indications de lAMM.
Se reporter au Vidal.
-amylode
Stress
oxydatif
Gne APO E
(Chromosome19)
Gnes PSI 1 et 2
(Chromosomes 14 et 1)
Gne APP
(Chromosome 21)
Gne A2M
(Chromosome 12)
Maturation de lAPP
dans les lysosomes
APP
scrtase
NH
2
COOH
S APP
6
8
7
688
713
Stimulation de la
division cellulaire
et de la croissance
neuritique
671
Transport
axonal
Clivage
normal
de lAPP
S APP
scrtase
scrtase
APP
Rinternalisation et
retour axonal
Clivage producteur
de amylode
Agrgation de la -amylode
et formation de la plaque snile
Clivage
normal
de lAPP
6
7
1
7
1
3
RAGE
O
2
-.
Rgnration
membranaire
par le cholestrol
transport par les
apo E 2 et E3
PSI 1
mutante
Neurone sain
Neurone malade
Prsnilines (PSI)
scrtase
-amylode
Stress
oxydatif
Prsniline
Nicastrine
S APP
scrtase
Rgulation de
la scrtase
et du
transport
axonal
Effet anti-
apoptose
Ce schma de quelques-uns des MECANISMES DE LA
MALADIE DALZHEIMER prcise la place de la nicas-
trine. Cette protine rcemment dcouverte par lquipe
de Peter St Georges-Hyslop (Toronto) favorise le cli-
vage de lAPP en -amylode. Son gne est situ dans
une rgion du chromosome 1 mise en cause dans une
sensibilit hrditaire lAlzheimer. La nicastrine pour-
rait tre la cible de futurs traitements (Nature 2000 ;
407 : 48-54).
Sont galement indiqus (en jaune) sur ce schma les
actions de plusieurs des mdicaments, actuels ou
lessai, voqus dans larticle.
lip
id
iq
u
e
P
e
r
o
x
y
d
a
t
i
o
n

Galantamine
Inhibiteurs
de la cholinestrase
Mmantine
Vaccin
anti--amylode
Apoptose
Rcepteur
muscarinique
Actyl-choline
Cholinestrase
Rcepteur
glutamatergique
NMDA
Ca
++

+
Activation
de NFB