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Drogues à alcaloïdes isoquinoléïques

1- Généralités :

Leur noyau de base est le noyau isoquinoléïque:

Répartition botanique:
- Papavéracées: Papaver; Chelidonium; Fumaria
- Renonculacées: Hydrastis
- Monimiacées: Peumus
- Rubiacées: Ipeca
- Ménispermacées Curares

2- Alcaloïdes isoquinoléïques type morphinane:

Spécifiques des Papaver.

100 espèces  10 biosynthétisent la thébaïne.
Seulement P. somniferum et P. somniferum supsp. setigerum élaborent la morphine.

Pavot somnifère: Papaver somniferum (Papaveraceae) ‫ خشخاش‬/ ‫أبو النوم‬

Le concentré de paille de pavot, l’opium, la morphine et les dérivés morphiniques, la plupart de leurs
dérivés synthétiques ainsi que leurs analogues structuraux sont inscrits à la liste des stupéfiants (Annexe I).
La codéïne, la pholcodine, l’éthylmorphine dans l’Annexe II.
L’opium est le latex séché à l’air, obtenu par incision des capsules encore vertes de P. somniferum L. Il
contient au minimum 10% de morphine et 2% de codéïne.
L’opium brut n’est destiné qu’à servir de matière première dans la fabrication de préparations
galéniques. Il n’est pas délivré tel quel.
2-1- Description botanique:
Plante annuelle, à tige dressée, 1 à 1,5 m de haut. Feuilles alternes, oblongues, pennatiséquées à la base,
seulement dentées au sommet. Fleurs solitaires , grandes, calice à 2 sépales qui tombent au moment de
l’épanouissement. Très nombreuses étamines à anthères noirs. Ovaire uniloculaire (8 à 12 carpelles) . La
cavité ovarienne est divisée par des cloisons incomplètes. Au-dessus de l’ovaire , le stigmate aplati forme
un large plateau circulaire.
Le fruit est une capsule sphérique ou ovoïde portée par un pédoncule renflé à la jonction. Renferme de
très nombreuses graines. Les graines sont réniformes, très petites, finement réticulées , de coloration
variable : blanc jaunâtre, gris, noir violacé. Un latex blanc s’écoule par incision des différentes parties de la
plante.

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 Climat tempéré:
Culture:
Europe centrale et orientale, Pays-Bas, France  graines oléagineuses.
- Paille de pavot:
Les quantités nécessaires de paille de pavot pour obtenir des Opiacées sont au moins 10 fois plus qu’à
partir de l’opium.
Récolte: 2 possibilités:
A maturité complète (en sec) : Dès que les tiges et les feuilles sont desséchées sur la plante et que la
capsule se brise facilement dans la main  couper le tiers supérieur de la plante et séparer les graines
des capsules.
En vert: 3 semaines après la floraison  « pavot vert » riche en alcaloïdes.
 Climat chaud:
Culture:
Le pavot est cultivé pour la production d’opium.
Les graines sont semées à la fin de l’automne.
La floraison a lieu en Avril-Mai et les capsules sont formées en Mai- Juin. Maturation par changement de
couleur : vert-bleuté  jaune.
Récolte:
A maturité, avant dessèchement, on collecte le latex par incisions. Le latex blanc qui s’écoule coagule et
brunit rapidement. Le matin suivant l’incision, les écoulements sont recueillis par raclage.
Production:
 Licite:
er
Le 1 producteur licite d’opium à usage médical est l’Inde.
Principaux producteurs de paille de pavot : Turquie, Australie, France, Espagne, Hongrie.
 Illicite:
Près de 90% de la production illicite d’opium est assurée par les 2 grandes régions de production: Le
croissant d’or et le triangle d’or.
La drogue = Opium
Macroscopie: Masses arrondies ou ovoïdes ou des pavés de 300 gr à 2 Kg.
Pâte de forme homogène ou à grains fins, dont la coloration varie du brun marron au brun rougeâtre ou
noirâtre.
Microscopie:
La poudre est caractérisée par la présence de débris d’épicarpe de la capsule, formés de cellules
polygonales à parois épaissies blanc jaunâtre et à lumen étoilé à contenu brun noirâtre (aspect de peau de
panthère).
2-2- Composition chimique de l’opium:
- Substances banales:
Eau : selon l’origine géographique ( 10 à 30% opium de l’Inde) .
Matières minérales: 5- 10%
Mucilages: 20%
Acides organiques ( dont 5% acide méconique) . Il existe chez un nombre limité de pavots et peut être
utilisé comme marqueur d’identité.
- Principes actifs: 10 à 20% d’alcaloïdes.
La teneur en alcaloïdes varie selon l’origine et l’espèce.
1- Alcaloïdes isoquinoléïques (10 à 20%): (4 groupes)
 Groupe des morphinanes:
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1- Morphine: 8 à 15% (20% si Afghanistan).

Avec un noyau isoquinoléïne hydrogéné et un noyau phénanthrénique.
Origine biosynthétique des PA des Opiacées:

Propriétés:
- Fonction phénol libre 
Solubilité particulière:
Se dissout dans les solutions d’hydroxydes alcalins ou alcalino-terreux avec formation de morphinates
(sels de Grégory dans l’extraction).
Propriétés réductrices:
Se colore en bleu-vert par le FeCl3.
2- Codéïne: 1 à 3,5% .
Ether méthylique de la morphine.
Pas de fonction phénol libre  pas de propriétés réductrices, ne se colore pas par le chlorure ferrique.

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3- Thébaïne: 0,2 à 1%.

 Groupe de la noscapine: (-) noscapine = narcotine 3 à 8%

Noyau tétrahydroisoquinoléïne . Base très faible.
 Groupe de la papavérine: 0,5 à 1,5 %. Noyau benzylisoquinoléïne
 Groupe de la protopine: 0,5 à 2%. Noyau isoquinoléïne ouvert

2-3- Propriétés pharmacologiques :

2-3-1- Morphine:
 Effets centraux:
- Effet analgésique:
Elle se fixe de façon réversible sur des récepteurs spécifiques au niveau du SNC: µ , σ, κ.
Agoniste pur, elle agit en reproduisant l’action des endorphines. Elle élève le seuil de perception de la
douleur, provoque une sédation accompagnée d’euphorie qui se transforme en sommeil à forte dose.
Elle se fixe de façon réversible sur des récepteurs spécifiques au niveau du SNC: µ , σ, κ.
Agoniste pur, elle agit en reproduisant l’action des endorphines. Elle élève le seuil de perception de la
douleur, provoque une sédation accompagnée d’euphorie qui se transforme en sommeil à forte dose.
Diminution du GABA  élévation de la concentration de dopamine  euphorie.

-Effets respiratoires:

Dépression des centres respiratoires bulbaires: Elle diminue la sensibilité de ces centres au CO2 et à
l’hypoxie. Si dose plus élevée  bradypnée et rythme irrégulier.
- Autres effets centraux:
Dépression du centre de la toux  antitussive
Myosis ( signe important de l’imprégnation morphinique).
Action sur le centre de vomissements  vomissements.
- Dépression de l’activité hypophysaire: diminution de la sécrétion de FSH, LH, ACTH.
 Effets périphériques:

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- Effets digestifs: Diminution du tonus des fibres longitudinales et une augmentation de celui des fibres
tissulaires et sphincters  constipation + rétention urinaire.

- Antidiurétique.
- A forte dose : bradycardisante, vasodilatatrice et hypotensive.
2-3-2- Codéïne:
-Antitussive.
-Légère dépression des centres respiratoires.
-Faible bronchoconstriction.
-Ralentissement des sécrétions.
-Effet histamino-libérateur.
-Partiellement O- déméthylée en morphine  analgésie.
2-3-3-Thébaïne: Sans action thérapeutique propre – convulsivante à forte dose.
2-3-4-Papavérine: Spasmolytique
2-3-5-Noscapine: Antitussive.
Relation Structure-Activité:
- L’estérification ou l’étherification du OH en C3 diminue l’activité analgésique ( exp. Codéïne).
- L’inversion de la configuration en C9 et C13 fait disparaitre l’activité.

- Le remplacement sur l’N du CH3 par des petits radicaux alkyle en antagoniste.
- L’introduction d’un OH en C14 augmente l’action analgésique.
- Le clivage du pont oxygéné réduit l’activité.
- L’acylation du OH phénolique augmente l’activité (exp: héroïne).
2-4-Essais :
2-4-1- Botaniques:
- L’opium peut être additionné de substances multiples: matières minérales, sucres, résines, poudres
végétales .
- Caractères microscopiques: Masses granuleuses de latex + débris d’épicarpe d’aspect caractéristique.
2-4-2- Physico-chimiques:
Extraction des alcaloïdes: selon la matière première.
 A partir de l’opium:
On utilise maintenant les résines échangeuses d’ions.
Procédé de Grégory-Robertson.

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 A partir de la paille de pavot (méthode de Kabay)

- Epuisement des pailles et capsules par H2O + sulfite acide de sodium
- Concentration des liqueurs aqueuses.
- Reprise par l’alcool, distillation de ce solvant et précipitation de la morphine par le sulfate
d’ammonium en milieu alcalin en présence de benzène.
Essais qualitatifs: (caractérisation)
Réaction d’identité:
Caractérisation de l’acide méconique:
- Macéré aqueux d’opium au 1/10e  filtrer  + HCl + éther .
- Couche éthérée + FeCl3  Coloration rouge intense de la couche aqueuse.

Réactions colorées : Réaction de Marquis:

Extrait chloroformique ammoniacal  évaporation  + Réactif sulfo-formolé  coloration rouge.
CCM
Essais quantitatifs:
-Dosage de l’eau (perte à la dessiccation) : < 15 %
-HPLC > 10%
Essais physiologiques :
-Cathatonus de la queue de la sourie: A dose très faible, la morphine provoque le redressement en S de la
queue des animaux.
-Pouvoir analgésique chez l’animal: Pression sur la queue du chat, sensibilité à la chaleur ou électrocution
chez le rat  allongement du temps de réaction.

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-Action dépressive sur le cerveau: Epreuve du labyrinthe (rats entrainés à chercher leur nourriture dans
un labyrinthe  plus de temps)
-Action sur intestin isolé de rat ou de lapin: Diminution du péristaltisme.
2-5- Emplois :
2-5-1- Graines:
Directement dans l’alimentation de l’homme (biscuits) ou des oiseaux.
Extraction de l’huile d’oeillette employée :
Dans l’alimentation comme huile de table.
Dans l’industrie des peintures (augmente la brillance et augmente le temps de séchage de la peinture)
2-5-2- Opium et paille de pavot:
Utilisés pour l’extraction des alcaloïdes.
L’opium reste employé pour l’obtention de préparations galéniques mais la demande mondiale de ces
préparations est maintenant faible.
Selon la PE 8e éd.
- Poudre titrée d’opium :
Opium brut pulvérisé et séché (10% de morphine, >1% de codéïne, <3% de thébaïne).
Associations avec la colchicine et le tiémonium, ou avec le paracétamol et la caféïne (exp. LAMALINE ®)
Cp. À base de poudre d’opium+ acide benzoïque (Elixir parégorique)  contre les diarrhées.
- Extrait titrée d’opium :
( 20% de morphine, >2% de codéïne, <6% de thébaïne). Préparer le sirop d’opium fort.
Utilisé en suppo. Associé avec le paracétamol et la caféïne contre la douleur.
- Alcaloïdes naturels:
- Morphine (Stupéfiant- ANNEXE 1)
La consommation mondiale est en nette augmentation.
Seulement une faible quantité de la morphine extraite est utilisée comme analgésique, l’essentiel de la
production est transformé en diverses molécules actives (codéïne+++).
Indications: (opioïde niveau 3 de 1ère intention)
-Antalgique non spécifique, prise en charge des douleurs persistantes intenses et/ou rebelles aux
antalgiques de niveau plus faible. (Douleurs cancéreuses, post-traumatiques, post-opératoires,..)
Formes d’utilisation:
- Voie orale: libération immédiate (chlorhydrate) (Morphine® , Sevredol®)
libération prolongée (sulfate) (Moscontin® LP , Skenan® LP).

- Voie parentérale (chlorhydrate)

-Voie péridurale: permet d’obtenir une analgésie médullaire de longue durée.

Contre-indiquée en cas de :
Insuffisance respiratoire – insuffisance hépatocellulaire sévère – grossesse – allaitement.
Ne pas associer avec:
-Les agonistes-antagonistes ( risque du syndrome de sevrage) - alcool –
-Benzodiazépines et barbituriques  Augmentation risque de dépression respiratoire.
-Dépresseurs du SNC  majorer la sédation.
-Anticholinestérasiques  potentialiser l’effet dépresseur respiratoire.
Effets indésirables:
Constipation – nausées- vomissements qui cèdent après 4 à 5j – somnolence qui disparait en qlq jours –
hallucinations et cauchemars chez les âgés.

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-Codéïne: (Stupéfiant – ANNEXE1)

- Comme antalgique (seul ou en association, exp: Codoliprane ® ) :
TRT des affections douloureuses de l’adulte ( douleurs d’intensité modérée (palier 2 OMS).
- Comme antitussif (seul ou associée, exp: Neocodion®):
TRT de la toux non productive (en sirop).
Noscapine: ( Tussisedal® sirop) Contre les toux non productives surtout à prédominance nocturne.
- Alcaloïdes hémisynthétiques: dérivés conservant le squelette morphinane.
- Buprénorphine: Agoniste-antagonistes
Stimule exclusivement les récepteurs µ et κ cérébraux.
Liaison lentement réversible  minimiser le besoin des toxicomanes en stupéfiants.
Agoniste partiel  bonne marge de sécurité d’emploi.
Indications :
-Douleurs intenses d’origine cancéreuse.
-Les cp. de chlorhydrate pour la voie sublinguale sont utilisés pour le traitement substitutif des
pharmacodépendances majeures aux opiacés.
- Nalbuphine: NALORPHINE ® Agoniste-antagoniste
-Activité analgésique équivalente à celle de la morphine.
-Dépression respiratoire induite modérée.
- Naloxone: NALONE ® Antagoniste pur .
-Traitement des dépressions respiratoires secondaires aux morphinomimétiques en fin d’intervention
chirurgicale à but thérapeutique ou diagnostique.
-Traitement des intoxications secondaires à des morphinomimétiques.
- Pholcodine:
-Antitussif, plus spécifique que la codéïne, très peu analgésique; agit de façon prolongée.
-Entre dans la composition de plusieurs sirops et autres formes destinées au traitement de courte durée
des toux sèches.
--Cas particulier : Héroïne ( O-O-diacétyl-morphine )
-Non utilisé en thérapeutique. Induit une forte tolérance et une dépendance.
-La production, la mise sur le marché et l’emploi de cette molécule sont interdits.

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3- Alcaloïdes isoquinoléïques type troponolique:

Colchique: Colchicum automnale L. Colchicaceae

3-1- Description botanique :
- Herbacée des prés humides d’Europe.
- Cycle végétatif particulier :
En Octobre: le bulbe émet un groupe de 2 à 6 fleurs trimères roses, sur un très long tube étroit . L’ovaire
reste au niveau du bulbe, sous le sol.
- Repos végétatif hivernal  feuilles oblongues, linéaires + l’ovaire fécondé (fruit) sort de la terre et
poursuit sa maturation.
- Pérennité de l’espèce assurée par un bulbe de remplacement qui, chaque année, se développe aux
dépens de l’ancien.
Drogue: La graine
Petite, diamètre ne dépassant pas 3mm. Globuleuse, dure. Tégument brun rougeâtre finement ponctué,
développé anormalement sur le côté en formant un strophiole qui renferme de l’amidon.
3-2- Composition chimique:
- Alcaloïdes 0,3 à 1,2% :
Amides faiblement basiques formant difficilement des sels.
Des fois sous forme d’hétérosides (colchicoside)
Colchicine +++ (0,6%).

2-3- Propriétés physico-chimiques:

- Amide  soluble dans l’éthanol, chloroforme et l’eau.
- Photo-isomérisé par l’UV de la lumière  isomère inactif.

2- 4- Propriétés pharmacologiques:

-Bloque la mitose au stade de la métaphase en empêchant la formation du fuseau mitotique.

-Fixation sur la tubuline de façon prolongée  inhibition de la formation des microtubules.
-Toxicité trop importante  ne peut être utilisée comme antitumorale.
-Traitement de la goutte : action sur les polynucléaires neutrophiles (responsables de la réaction
inflammatoire), (aucune action sur la concentration de l’acide urique).
Toxicité:
Très toxique: ingestion de toute ou une partie de la plante provoque des vomissements, douleurs
abdominales et diarrhées  déshydratation + hypotension et état de choc.
Les doses fortes induisent une défaillance cardiaque en moins de 72H.
L’intoxication est mortelle dans 30 à 40% des cas.
2-5-Emplois:
- Accès aigu de goutte ainsi que la prophylaxie de celui-ci.
- Employée en cas d’échec d’un anti-inflammatoire.
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