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Du bon usage

du mdicament

Cest certainement en cancrologie que la


chronothrapeutique connat aujourdhui ses
applications pratiques les plus nombreuses,
pour traiter aux heures o le mdicament
sera le plus efficace et le mieux tolr
( droite, culture de cellules cancreuses
HeLa ; en fond, cellules tumorales gliales).
Dr Gopal MURTI - PHOTOTAKE - ISM

Chronopharmacologie (3)
Cancers, asthme, infections :
les horaires de lefficacit et de la tolrance

PHARMACOLOGIE
ET PRATIQUE
QUOTIDIENNE
Parus :

Pharmacologie
de la fatigue (AIM 76)
Chrono
pharmacologie (1)
Est-il temps de passer
la pratique ? (AIM 77)
Chrono
pharmacologie (2)
Cur, cerveau : soigner
la bonne heure (AIM 78)
A paratre :

Pharmacologie
de la douleur
Pharmacologie
des vertiges

En pathologie cardiovasculaire ou neurologique, la chrono-

thrapie sajuste en fonction de la


pharmacocintique des mdicaments et des rythmes biologiques
de lactivit des enzymes ou des
rcepteurs concerns. Dans ce
numro, tout en gardant lesprit
la chronocintique des mdicaments, nous nous intresserons
plus aux rythmes circadiens de la
multiplication cellulaire et des rparations, en particulier au niveau
des membranes cellulaires.

quentes, acrophase quatre


heures du matin, sdation parfois
complte la journe. Ces variations, galement observes avec
dautres allergies, suivent lvolution nycthmrale de la scrtion du cortisol, de ladrnaline et de lhistamine.
Limportance de lheure dadministration des corticodes, btamimtiques et anti-histaminiques
devient vidente.

Cest peut-tre en cancrologie que les recherches en


chronothrapeutique sont les plus
actives, avec deux objectifs souvent en contradiction :
dune part, administrer lanticancreux au moment du cycle
mitotique des cellules tumorales o il est le plus actif.
dautre part, ladministrer au
moment o il est le mieux tolr par les cellules saines. Selon lheure dadministration, la tolrance peut tre amliore dun
facteur dix ou plus.
Pour atteindre ces objectifs, on
a mis au point des pompes
chronoprogrammables qui
permettent dadapter le dbit de
perfusion aux rythmes biologiques. Fini le temps de la perfusion dbit constant !

Avec les anti-infectieux, le


problme est double :
dune part, la sensibilit des
germes aux antibiotiques dpend de la phase de multiplication.
dautre part, la tolrance du
sujet lantibiotique varie sur
les 24 heures : ainsi, lototoxicit
des aminosides est moindre en
priode diurne.
De plus, du point de vue pidmiologique, les maladies infectieuses suivent un rythme annuel : par exemple, la mortalit
des infections pulmonaires est
plus importante au premier trimestre de lanne.

On sait depuis longtemps


que lasthme connat des variations circadiennes importantes : crises nocturnes fr-

Mais beaucoup reste faire

avant de modifier en profondeur


les habitudes ancestrales de prise
de mdicaments matin, midi et
soir

Pr Jean-Robert Rapin
(pharmacologue, Dijon)

J.C. Revy/ISM

Cet article est le quatrime


de la srie

a sensibilit de lil la
photopriode, qui nous
permet de rgler nos horloges internes (voir Le Point
sur Les horloges biologiques ,
par Pierre Sonigo, dans AIM 18),
est totalement indpendante de
la vision. En effet, deux systmes
sensoriels partent de la rtine :
celui de la vision et celui de la
sensibilit nycthmrale, aussi
nomm systme photique, qui
permet notre re-synchronisation quotidienne. Chez les nonvoyants, ou chez des animaux vivant sous terre comme la taupe,
seul le systme photique existe.
Dans un rcent article publi
par Nature (31/1/2002), des chercheurs ont montr quau niveau
rtinien, le contrle du rythme
nycthmral est assur par des
cellules ganglionnaires situes
sous les cnes et btonnets.
Une substance dcouverte dans
ces cellules, la mlanopsine,
pourrait tre le pigment permettant de dtecter la lumire. Beaucoup de travaux restent raliser,
notamment la biosynthse de
cette substance et la dtermination de son prcurseur. Mais la
gntique permettra peut-tre de
rattacher certaines maladies,
comme la dpression saisonnire,
une anomalie du gne de la
mlanopsine

Chronothrapie et anti-infectieux
Lobjectif dans le traitement dune maladie infectieuse est de maintenir pendant 24 heures une
concentration dantibiotique nettement suprieure
la concentration minimale bactriostatique ou bactricide. Lobjectif est apparemment simple, mais il
faudrait, pour latteindre le plus efficacement, tenir
compte de nombreux facteurs trop souvent ngligs.
Les rythmes circannuels des processus immunitaires et infectieux.
Par exemple, dans tout lhmisphre nord, et ce
quel que soit le climat (froid, tempr ou chaud), le pic
annuel de mortalit des infections pulmonaires est
observ entre janvier et mars. Cest ce moment que

les processus de dfenses immunologiques sont les


plus faibles, alors que le pouvoir pathogne des microorganismes est le plus lev.
Les rythmes circadiens des processus immunitaires et infectieux.
Le risque de mortalit entran par une maladie
infectieuse est maximum la fin de la priode de repos, vers 6 heures du matin, sans doute au moment
ou les dfenses immunitaires sont les plus faibles.
La chronocintique des antibiotiques.
De nombreuses tudes ont montr que les aires
sous la courbe (ASC) des antibiotiques pouvaient va-

Chronothrapie et asthme
rier en fonction du moment dadministration. Il est difficile dobtenir une loi gnrale. Cependant, part
quelques exceptions (comme certaines cphalosporines, dont lASC est maximale aprs une prise nocturne), les ASC sont les plus grandes lors dune prise
le midi.
La chronotolrance aux antibiotiques.
Selon des tudes exprimentales effectues chez
le rat, lototoxicit et la nphrotoxicit des aminosides sont moindres si ces produits sont injects
en priode diurne. Il serait prfrable de les administrer le matin et non le soir, bien quaucune tude clinique nait t ralise.

5-FU

Chronothrapie et anticancreux
Lobjectif dune chimiothrapie est la destruction
des cellules tumorales sans toxicit pour les cellules
saines. Or, il savre que tous les agents anticancreux
ont des effets cytotoxiques dans tous les tissus, quils
soient cancreux ou non. Les schmas thrapeutiques sont donc un compromis entre deux risques :
celui dune toxicit excessive pour lhte et celui
dune efficacit antitumorale insuffisante.
Premire stratgie : sattaquer aux cellules cancreuses au moment o elles sont le plus vulnrables. Certaines diffrences entre cellules cancreuses
et cellules saines peuvent y aider.
Ainsi, les vitesses de multiplication des cellules
saines et cancreuses sont diffrentes. En gnral,
les mitoses des cellules saines sont synchronises au
rythme de 24 heures. Pour les cellules cancreuses, ce
rythme est trs raccourci, entre 6 heures et 20 heures
selon le type de cellules. Plus il est court, plus la tumeur est maligne, avec un dveloppement rapide. La
stratgie est alors vidente : il sagit dadministrer le
cytotoxique (recruteur, synchroniseur ou tueur) au bon
moment de lactivit mitotique des cellules cancreuses, et delles seules.
Du point de vue pratique, cest moins vident, car
il faut dterminer le pic dactivit mitotique. Les prlvements par biopsies rptes sont limits la recherche. Ltude des pics thermiques correspondant
la multiplication cellulaire associe une no-vascularisation nest possible que pour les tumeurs cutanes
ou peu profondes.
Actuellement, mme si lhypothse est sduisante,
cette approche stratgique na pas donn les rsultats escompts avec les cytotoxiques, sans doute
du fait que les cellules cancreuses chappent partiellement au rythme biologique. Elles se multiplient de faon alatoire dans le temps. En outre, il faut prendre
en compte beaucoup de variables, comme les atteintes
des lignes sanguines.
En revanche, et cela montre le bien-fond de lhypothse, avec la radiothrapie des cancers oraux,
la rgression de la tumeur est trois quatre fois plus
rapide si lexposition au rayonnement a lieu au moment
du pic thermique.
La deuxime stratgie est de jouer sur la tolrance du traitement par le malade, et l les rsultats
sont probants. Il sagit dadministrer le cytotoxique au

ARA-C

Doxorubicine

Mthotrexate

Cyclophosphamide

moment o il est le mieux


tolr par lhte, ce qui
permet lutilisation de doses
8
10
12
14
16
18
20
22
24
plus leves, augmentant la
destruction des cellules tuHeure optimale dadministration chez lhomme de quelques anticancreux,
morales et surtout vitant
correspondant lheure de la meilleure tolrance.
lapparition de cellules rsistantes au traitement.
en phase nocturne. Pour chaque chimiothrapie, il y a
La tolrance de lhte varie en fonction dun
ainsi une optimisation du traitement.
rythme circadien. Cette variation fait intervenir la chroPour prendre un exemple, en utilisant la chrononocintique du mdicament et la chronesthsie des
modulation, les rsultats de lassociation classique
systmes cibles autres que cancreux, sans souvent
de chimiothrapie du cancer du poumon : 5FU, acide
diffrencier les deux paramtres. Ainsi, en fonction de
folinique et cisplatine, sont amliors de prs de 50 %,
la sensibilit des organes cibles (la synthse normale
par rapport au mme traitement non chronomodul.
dADN dans la moelle osseuse suit un rythme circadien
Que de travaux mettre en place pour dterminer
et passe par un minimum entre 2 et 4 heures du matoutes les chronomodulations !
tin), il est prfrable dadministrer les antimtabolites

Les crises dasthme se dveloppent habituellement durant la nuit et plus particulirement


au petit matin. Cette observation est lie la survenue nocturne dune diminution de la libert bronchique
avec chute du dbit respiratoire de pointe beaucoup
plus importante chez lasthmatique que chez le sujet
sain. Cette chute du dbit respiratoire se traduit par
un risque dhypoxie, voire darrt respiratoire potentiellement mortel.
Durant la nuit, linflammation des voies respiratoires
observe chez lasthmatique est secondaire lexposition des allergnes soit au cours de la nuit (raction immdiate), soit au cours de la journe prcdente
(phase retarde). Associe linflammation, apparat
une augmentation de la permabilit capillaire avec
dme et hyperscrtion bronchique.
Tous ces phnomnes sont lis au rythme circadien de trois mdiateurs. Au milieu de la nuit, les teneurs circulantes en cortisol et en adrnaline sont
les plus basses. A loppos, la libration dhistamine,
trs faible 20 heures, augmente durant la nuit avec
une acrophase 4 heures, au moment o les crises
sont les plus nombreuses.
Le traitement de lasthme passe, en fonction de
sa gravit, par une corticothrapie inhale, quil faut
parfois associer une corticothrapie orale. Ladministration de corticodes le matin ne modifie pas ou
peu la libration du cortisol naturel et ninfluence pas
de rythme circadien. A linverse, ladministration nocturne inhibe la scrtion endogne et entrane une perte
du rythme circadien. De plus, laction anti-inflammatoire des corticodes est maximale lors dune administration matinale, alors quelle est faible lors dune

administration vesprale. Ces acquis conduisent proposer ladministration de corticodes le matin ou midi. Cest alors quils
sont le plus efficaces et le mieux tolrs.

Exacerbation de la dyspne et attaques dasthme


(nombre de cas par heure)
390
350
310

Daprs Barnes et coll. (N


Eng J Med 1980, 303 : 263-7)
Distribution dans la journe
de 1 631 crises dasthme
chez 3 129 asthmatiques.

270
230

Les agonistes bta-adrnergiques (btamimtiques) sont largement utiliss lors des


crises, sous forme inhale daction rapide. Peu
efficaces laprs-midi, ils ont une action de
courte dure le soir ou la nuit et sont surtout
efficaces en premire partie de journe.
Certains de ces drivs sont prsents sous
une forme action prolonge. Dans ce cas,
ladministration le soir permet dviter la
crise dasthme nocturne.
Les antihistaminiques utiliss dans
lasthme allergique ou saisonnier devraient en
thorie tre administrs le soir, puisque le pic
dhistamine est observ 4 heures du matin.
En fait, le moment dadministration dpend
aussi de la demi-vie. Avec une demi-vie longue
(cas des produits du march), le moment de la
prise est moins important.
Enfin, la thophylline sous une forme
action prolonge doit logiquement tre administre le soir. La forme action prolonge libre son principe actif au milieu de la nuit, justement au moment du risque de crise. De fait,
les tudes comparatives montrent que ladministration vesprale est plus efficace et mieux
tolre que ladministration traditionnelle en
deux prises le matin et le soir.

190
150
110
90
70
30
20
10
8 10 12 14 16 18 20 22 24 2

Heures de la journe
2 Histamine plasmatique (nmol/L)
20

15

10

0
08

12

16

20

00

04

08

04

08

04

08

Heures de la journe
3 Cortisol plasmatique (nmol/L)
400

300

200

Iphosphamide IP

8 H.

100

0
08

Actinomycine IP

16

20

00

Heures de la journe

Daunomycine IP

Mthotrexate IV
Vinblastine IP

12

4 Adrnaline plasmatique (nmol/L)


0,6

14 H.

Conclusion : il est lheure dappliquer


les recherches en clinique !

2 H.

Cytarabine IP
Doxorubicine IP
Etoposide IP
Doxorubicine IV

Vincristine IP

Rayons X
20 H.

Cyclophosphamide IP
Chronotolrance des cytostatiques chez des rongeurs dactivit nocturne (rat ou souris) synchroniss par
lalternance de 12 heures de lumire et 12 heures dobscurit. Les heures de meilleure tolrance sont indiques
pour divers anticancreux. Elles peuvent diffrer pour une mme molcule selon la voie dadministration (IV :
intraveineuse, IP : intrapritonale).
Avant dextrapoler lhomme ces rsultats, il faut inverser les heures, car en gnral, lhomme est un animal
dactivit diurne !

De trs nombreuses classes de mdicaments pourraient tre tudies du point de vue de la


chronothrapie. Par exemple :
les anesthsiques locaux, dont les effets sont 2 4 fois plus long 15 heures qu 7 heures
ou 19 heures.
linsuline et les antidiabtiques oraux, qui devraient tre administrs en fonction du rythme
circadien endogne de linsuline et des coutumes alimentaires.
les anti-inflammatoires non strodiens et laspirine, dont la tolrance digestive est meilleure
le soir que le matin.
En rgle gnrale, la chronobiologie est de toute premire importance si lon veut optimiser
les effets dun mdicament. On peut regretter, dune part, le faible nombre de travaux sy rapportant et, dautre part, quand ces travaux existent, leur faible rpercussion actuelle sur la pratique quotidienne.
Pour complter cette brve tude de la chronobiologie, un chapitre sur son rle dans lalimentation permettra de donner quelques conseils utiles ceux qui abusent des nfastes foods .

0,4

0,2

0
08

12

16

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00

Heures de la journe
Comparaison entre la chronopathologie de lasthme (1) et les
variations circadiennes des taux plasmatiques dhistamine (2), de
cortisol (3) et dadrnaline (4).
On constate que le pic des crises dasthme correspond celui de
lhistamine, et aux creux du cortisol et de ladrnaline.

Prochain article :
Chronobiologie et Nutrition