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Chronopharmacologie (3)
Cancers, asthme, infections :
les horaires de lefficacit et de la tolrance
PHARMACOLOGIE
ET PRATIQUE
QUOTIDIENNE
Parus :
Pharmacologie
de la fatigue (AIM 76)
Chrono
pharmacologie (1)
Est-il temps de passer
la pratique ? (AIM 77)
Chrono
pharmacologie (2)
Cur, cerveau : soigner
la bonne heure (AIM 78)
A paratre :
Pharmacologie
de la douleur
Pharmacologie
des vertiges
Pr Jean-Robert Rapin
(pharmacologue, Dijon)
J.C. Revy/ISM
a sensibilit de lil la
photopriode, qui nous
permet de rgler nos horloges internes (voir Le Point
sur Les horloges biologiques ,
par Pierre Sonigo, dans AIM 18),
est totalement indpendante de
la vision. En effet, deux systmes
sensoriels partent de la rtine :
celui de la vision et celui de la
sensibilit nycthmrale, aussi
nomm systme photique, qui
permet notre re-synchronisation quotidienne. Chez les nonvoyants, ou chez des animaux vivant sous terre comme la taupe,
seul le systme photique existe.
Dans un rcent article publi
par Nature (31/1/2002), des chercheurs ont montr quau niveau
rtinien, le contrle du rythme
nycthmral est assur par des
cellules ganglionnaires situes
sous les cnes et btonnets.
Une substance dcouverte dans
ces cellules, la mlanopsine,
pourrait tre le pigment permettant de dtecter la lumire. Beaucoup de travaux restent raliser,
notamment la biosynthse de
cette substance et la dtermination de son prcurseur. Mais la
gntique permettra peut-tre de
rattacher certaines maladies,
comme la dpression saisonnire,
une anomalie du gne de la
mlanopsine
Chronothrapie et anti-infectieux
Lobjectif dans le traitement dune maladie infectieuse est de maintenir pendant 24 heures une
concentration dantibiotique nettement suprieure
la concentration minimale bactriostatique ou bactricide. Lobjectif est apparemment simple, mais il
faudrait, pour latteindre le plus efficacement, tenir
compte de nombreux facteurs trop souvent ngligs.
Les rythmes circannuels des processus immunitaires et infectieux.
Par exemple, dans tout lhmisphre nord, et ce
quel que soit le climat (froid, tempr ou chaud), le pic
annuel de mortalit des infections pulmonaires est
observ entre janvier et mars. Cest ce moment que
Chronothrapie et asthme
rier en fonction du moment dadministration. Il est difficile dobtenir une loi gnrale. Cependant, part
quelques exceptions (comme certaines cphalosporines, dont lASC est maximale aprs une prise nocturne), les ASC sont les plus grandes lors dune prise
le midi.
La chronotolrance aux antibiotiques.
Selon des tudes exprimentales effectues chez
le rat, lototoxicit et la nphrotoxicit des aminosides sont moindres si ces produits sont injects
en priode diurne. Il serait prfrable de les administrer le matin et non le soir, bien quaucune tude clinique nait t ralise.
5-FU
Chronothrapie et anticancreux
Lobjectif dune chimiothrapie est la destruction
des cellules tumorales sans toxicit pour les cellules
saines. Or, il savre que tous les agents anticancreux
ont des effets cytotoxiques dans tous les tissus, quils
soient cancreux ou non. Les schmas thrapeutiques sont donc un compromis entre deux risques :
celui dune toxicit excessive pour lhte et celui
dune efficacit antitumorale insuffisante.
Premire stratgie : sattaquer aux cellules cancreuses au moment o elles sont le plus vulnrables. Certaines diffrences entre cellules cancreuses
et cellules saines peuvent y aider.
Ainsi, les vitesses de multiplication des cellules
saines et cancreuses sont diffrentes. En gnral,
les mitoses des cellules saines sont synchronises au
rythme de 24 heures. Pour les cellules cancreuses, ce
rythme est trs raccourci, entre 6 heures et 20 heures
selon le type de cellules. Plus il est court, plus la tumeur est maligne, avec un dveloppement rapide. La
stratgie est alors vidente : il sagit dadministrer le
cytotoxique (recruteur, synchroniseur ou tueur) au bon
moment de lactivit mitotique des cellules cancreuses, et delles seules.
Du point de vue pratique, cest moins vident, car
il faut dterminer le pic dactivit mitotique. Les prlvements par biopsies rptes sont limits la recherche. Ltude des pics thermiques correspondant
la multiplication cellulaire associe une no-vascularisation nest possible que pour les tumeurs cutanes
ou peu profondes.
Actuellement, mme si lhypothse est sduisante,
cette approche stratgique na pas donn les rsultats escompts avec les cytotoxiques, sans doute
du fait que les cellules cancreuses chappent partiellement au rythme biologique. Elles se multiplient de faon alatoire dans le temps. En outre, il faut prendre
en compte beaucoup de variables, comme les atteintes
des lignes sanguines.
En revanche, et cela montre le bien-fond de lhypothse, avec la radiothrapie des cancers oraux,
la rgression de la tumeur est trois quatre fois plus
rapide si lexposition au rayonnement a lieu au moment
du pic thermique.
La deuxime stratgie est de jouer sur la tolrance du traitement par le malade, et l les rsultats
sont probants. Il sagit dadministrer le cytotoxique au
ARA-C
Doxorubicine
Mthotrexate
Cyclophosphamide
administration vesprale. Ces acquis conduisent proposer ladministration de corticodes le matin ou midi. Cest alors quils
sont le plus efficaces et le mieux tolrs.
270
230
190
150
110
90
70
30
20
10
8 10 12 14 16 18 20 22 24 2
Heures de la journe
2 Histamine plasmatique (nmol/L)
20
15
10
0
08
12
16
20
00
04
08
04
08
04
08
Heures de la journe
3 Cortisol plasmatique (nmol/L)
400
300
200
Iphosphamide IP
8 H.
100
0
08
Actinomycine IP
16
20
00
Heures de la journe
Daunomycine IP
Mthotrexate IV
Vinblastine IP
12
14 H.
2 H.
Cytarabine IP
Doxorubicine IP
Etoposide IP
Doxorubicine IV
Vincristine IP
Rayons X
20 H.
Cyclophosphamide IP
Chronotolrance des cytostatiques chez des rongeurs dactivit nocturne (rat ou souris) synchroniss par
lalternance de 12 heures de lumire et 12 heures dobscurit. Les heures de meilleure tolrance sont indiques
pour divers anticancreux. Elles peuvent diffrer pour une mme molcule selon la voie dadministration (IV :
intraveineuse, IP : intrapritonale).
Avant dextrapoler lhomme ces rsultats, il faut inverser les heures, car en gnral, lhomme est un animal
dactivit diurne !
0,4
0,2
0
08
12
16
20
00
Heures de la journe
Comparaison entre la chronopathologie de lasthme (1) et les
variations circadiennes des taux plasmatiques dhistamine (2), de
cortisol (3) et dadrnaline (4).
On constate que le pic des crises dasthme correspond celui de
lhistamine, et aux creux du cortisol et de ladrnaline.
Prochain article :
Chronobiologie et Nutrition