BMCTTM- Tolrance, tachyphylaxie

Mercredi 2 octobre
ABECASSIS Anna L2
BMCTTM
Pr BOULAMERY
4 pages
Tolrance, tachyphylaxie

Plan
A. Dfinitions
B. Mcanismes impliqus
C. Classes thrapeutiques concernes
D. Exemples de molcules sujettes la tolrance
E. Comment viter les phnomnes de tolrance (prvention)
A. Dfinitions
Tolrance : diminution de l'effet pharmacologique d'une dose de mdicament lors de l'administration rpte de
cette mme dose. Il est ncessaire d'augmenter les doses pour retrouver l'effet de la dose initiale.
Tachyphylaxie : apparition rapide de la tolrance ds les premires doses.
Frquent avec les benzodiazpines (ex : oxazpam), escalade des doses pour maintenir un effet constant
constat pour des doses infrieures au dpart, sinon reprise de lanxit, insomnies
La tolrance peut tre
- croise : si elle s'observe avec plusieurs molcules de la mme classe pharmacologique.
- partielle : simplement avec une ou quelques molcules de la mme classe.
Exemple avec les antalgiques opiacs : lors d'une tolrance la morphine, si on administre de l'oxycodone on
observera le mme effet de tolrance.
B. Mcanismes impliqus
*Mcanisme pharmacocintique : augmentation du mtabolisme. Plus on administre le mdicament de faon
rpte, plus le mtabolisme est induit, plus la molcule est dgrade, d'o une baisse de l'effet initialement
observ.
*Mcanisme pharmacodynamique (cas le plus frquent) :
- dsensibilisation des rcepteurs par modification de la conformation, par phosphorylation (qui rend les
rcepteurs non fonctionnels), par dcouplage entre rcepteur et effecteurs (protines G) ou encore par
internalisation dans des puits de clathrine.
- up rgulation des effecteurs.
- puisement des stocks des mdiateurs (molcule psychotrope avec puisement des neuro mdiateurs).
*L'adaptation physiologique
C. Classes thrapeutiques concernes
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- antalgiques opiacs : morphine et tous ses drivs possibilit de contournement de la tolrance

- barbituriques (phnobarbital comme anticonvulsivant, pentotal en ranimation avec son effet sdatif) dont la
caractristique est une diminution de l'excitabilit par son effet modulateur et stabilisateur de membrane.
- benzodiazpines (suffixe -pam) : tolrance +++, elles sont toutes myorelaxantes, anticonvulsivantes,
hypnotiques et amnsiantes.
- drivs nitrs, qui sont vasodilatateurs et utiliss dans le traitement de l'angine de poitrine : sont des radicaux
capables de produire du NO qui a en aval un effet vasodilatateur via le GMPc.
- amphtamines
- 2 agonistes utiliss dans le traitement de l'asthme : ce sont des bronchodilatateurs (ex : salbutamol). Il faut
bien respecter leur posologie surtout si lasthme est dsquilibr et ne pas augmenter les doses, sinon on va
augmenter la tolrance et ils deviendront donc inefficaces.
- diurtiques thiazidiques
D. Exemples de molcules sujettes la tolrance
1) Analgsiques opiodes
Les mcanismes impliqus sont :
*up rgulation du systme effecteur (up rgulation de l'adnylate cyclase AC)
stimulation aigu des rcepteurs coupls une protine G inhibitrice Gi entranant une inhibition de
l'AC donc une diminution de l'AMPc
stimulation chronique des rcepteurs : une inversion de l'activit de l'AC entrane une suractivation de
l'AC puis une hyperproduction d'AMPc, libration de neurotransmetteurs et augmentation de la
perception douloureuse
*dsensibilisation des rcepteurs
par down rgulation c'est dire une diminution du nombre de rcepteurs la surface de la cellule
correspondant une internalisation des rcepteurs
dcouplage entre rcepteur et systme effecteur, la protine Gi (inhibitrice)
phosphorylation du rcepteur par diverses phosphorylases telles que la PKA ou la PKC d'o l'activation
de la NO synthase qui augmente la perception douloureuse.
2) Benzodiazpines
Les mcanismes impliqus seraient des dsensibilisations des rcepteurs GABA A
par diminution du nombre de sites de fixation aux benzodiazpines sue les rcepteurs GABA A
par diminution de synthse de certaines sous units du rcepteur GABA A (sous units 1, 2L,
2S).
3) 2 agonistes
dsensibilisation des rcepteurs par down rgulation (internalisation, diminution de synthse des
rcepteurs)
dcouplage entre les rcepteurs (protine Gs) et le systme effecteur (AC)

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4) Drivs nitrs
Ils ont une action vasodilatatrice.
Les radicaux nitrs pntrent dans l'endothlium vasculaire, captent les radicaux SH dans les vaisseaux,
conduisant la production de NO, lui-mme impliqu dans la transformation du GTP en GMPc, responsable
d'un effet vasodilatateur et myorelaxant sur les cellules musculaires lisses par baisse du Ca2+ intracellulaire.
Il peut exister un manque de SH au niveau de l'endothlium vasculaire empchant la formation de nitrosothiols
et donc de l'action vasodilatatrice.

Mcanisme de tolrance aux drivs nitrs :

dpltion en radicaux SH au niveau de lendothlium vasculaire do pas de formation de nithrosothiols
et pas deffet vasodilatateur.
Lorsqu'on administre des vasodilatateurs, l'organisme ragit pour compenser laugmentation du
diamtre des vaisseaux et la diminution de la pression artrielle (PA).
Pour compenser, l'organisme active le systme adrnergique via des barorcepteurs carotidiens qui captent en
permanence la PA. Lorsque la PA diminue le SNC ragit en activant ce systme adrnergique qui produit des
catcholamines (Adrnaline et NA) vasoconstrictrices. Paralllement, activation du systme rnine angiotensine
en rponse rflexe, conduisant la production d'aldostrone vasoconstrictrice jouant galement un rle dans la
rtention hydrosode (donc une augmentation du volume intravasculaire par phnomne dosmose).
Ces phnomnes de tolrance ont t dcouverts chez des travailleurs d'usine de production d'explosifs (la
nitroglycrine est un driv nitr), qui avaient une vasodilatation des artres crbrales qui leur donnait des
cphales en dbut de semaine. La tolrance se cre par mise en place du systme rnine angiotensine, il y a un
quilibre avec disparition des cphales (mme si les artres crbrales sont dilates).
Le weekend il y a perte de la tolrance car ils ne sont plus exposs la nitroglycrine, le systme rnine
angiotensine na donc plus besoin de compenser ses effets et il y a rpltion en R-SH ce qui provoque de
nouveau les cphales en dbut de semaine par rexposition aux explosifs, le temps que les mcanismes de
rsistance se mettent en place.
On peut aussi parler de l'effet rebond qui correspond une rapparition brutale des effets pathologiques pour
lesquels on traitait le patient lors de l'arrt du traitement car les mcanismes de compensations viennent se
rajouter la pathologie de dpart. On a d'ailleurs observ des IDM voire la mort subite de certains ouvriers lors
de congs (vasoconstriction coronaire aigue). Le mcanisme tant l'activation du SRAA non mdi par le NO.

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E. Comment viter les phnomnes de tolrance (prvention)

antalgiques opiodes : on utilise l'analgsie multimodale (on les associe d'autres traitements
antalgiques non morphiniques) ou la rotation des opiacs dans le cas de douleurs chroniques.
benzodiazpines : on prescrit pour de courtes dures
drivs nitrs : on met en place une fentre thrapeutique en arrtant la prise du mdicament un ou
deux jours dans la semaine par exemple ; dans certains cas on n'a d'autre choix que d'augmenter les
posologies

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