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4q4
Annales
AnnalesdEndocrinologie
dEndocrinologie6969(2008)
(2008)S44-S52
Sx-Sx

Les actualits de linsufsance surrnalienne

News for adrenal insufciency
M.-L. Nunes*, A. Tabarin
Service dendocrinologie, CHU de Bordeaux, Hpital Haut Lvque, avenue de Magellan, 33604 Pessac, France

Rsum
Le congrs de lEndocrine Society 2008 a abord les actualits diagnostiques, tiologiques, pronostiques et thrapeutiques de linsufsance surrnalienne (IS). Le diagnostic dIS a souvent recours au dosage du cortisol plasmatique lors de tests dynamiques. Le dosage du
cortisol salivaire par chromatographie liquide couple la spectromtrie de masse a une performance diagnostique quivalente au cortisol
plasmatique voire suprieure dans les situations o les concentrations de CBG sont altres. Actuellement, lIS iatrogne est beaucoup plus
frquente que la maladie dAddison. Plusieurs travaux ont rvl quune IS devait tre dpiste chez les patients traits par de fortes doses
de corticodes inhals ou par des opiodes. Un travail norvgien retrouve une esprance de vie infrieure la population gnrale chez les
jeunes hommes dont la maladie dAddison est diagnostique avant lge de 40 ans. Les concentrations de cortisol plasmatique avec les
schmas conventionnels de substitution glucocorticode ne reproduisent pas le cycle nycthmral physiologique de scrtion. Cette substitution imparfaite peut tre responsable deffets indsirables somatiques et dune qualit de vie altre. Actuellement, deux formulations
dhydrocortisone libration prolonge, le DuoCort et le Chronocort, sont en cours dvaluation. Les premiers rsultats sont intressants dmontrant une bonne biodisponibilit et une capacit mimer plus dlement le rythme de scrtion nycthmral du cortisol. Cette
nouvelle formulation vient dtre value chez des patients prsentant une hyperplasie congnitale des surrnales.
2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs
Abstract
The congress of the Endocrine Society 2008 approached the diagnostic, etiologic, prognostic and therapeutic novelties of adrenal insufciency (AI). Diagnosis of AI often requires serum cortisol measurement during dynamic tests. Salivary cortisol measurement was reported
to have an equivalent diagnostic performance to serum cortisol and that is even better when CBG levels are altered. Iatrogenic AI is much
more frequent than Addisons disease. Two studies have shown that patients with inhaled corticosteroid and opioid treatments should be
tested for AI. A Norwegian study reported an increased mortality in the subgroup of young men that presented Addisons disease before the
age of 40. Plasma cortisol concentration in patients with current glucocorticoid replacement therapy differs notably from those observed in
physiological condition. This imperfect replacement may be responsible for adverse physical condition and impaired quality of life. Two
formulations of delayed hydrocortisone tablets with different pharmacokinetics from usual hydrocortisone (DuoCort and Chronocort)
are in development. The rst study is promising and shows that these formulations better mimick the bodys natural cortisol release. Its use
in the treatment of AI in patients with congenital adrenal hyperplasia has also been tested.
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Mots cls : Insufsance surrnale ; Substitution glucocorticode ; Esprance de vie ; Hydrocortisone libration prolonge
Keywords: Adrenal insufciency; Glucocorticoid replacement therapy; Life expectancy; Delayed-release hydrocortisone

1. Introduction
Linsufsance surrnalienne chronique est une maladie
qui affecte plus de 125 000 patients en Europe et plus de
100 000 patients en Amrique du Nord. Malgr sa relative

Correspondance.
Adresse e-mail : marie-laure.nunes@chu-bordeaux.fr

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raret, si elle est mal prise en charge, elle peut menacer le

pronostic vital. Il est donc important dy songer et de savoir
identier linsufsance surrnalienne dans diverses circonstances notamment iatrognes. Depuis les annes 70, lesprance
de vie des patients prsentant une insufsance surrnalienne

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tait considre comme quivalente celle de la population

gnrale. Cette notion a t remise en cause par quelques
rcents travaux suggrant une surmortalit et une morbidit
accrue chez les patients prsentant une insufsance surrnalienne. Cette morbidit recouvre la fois une qualit de vie
altre et certaines pathologies pouvant tre favorises par
une substitution glucocorticode imparfaite. La substitution
par hydrocortisone ne parvient pas reproduire le cycle nycthmral physiologique du cortisol, induisant des taux plasmatiques alternativement supra ou infra physiologiques, et
ces imperfections peuvent tre lorigine deffets iatrognes
indsirables. Plusieurs quipes de recherche se sont mobilises
pour tenter damliorer la pharmacocintique et les schmas
conventionnels de substitution glucocorticode.
Nous aborderons successivement les actualits diagnostiques, les nouveaux aspects tiologiques, les rcentes donnes
pronostiques et enn les actualits thrapeutiques de linsufsance surrnalienne voques durant le congrs de lEndocrine Society de lanne 2008.

2. Aspects diagnostiques
Le cortisol salivaire a t largement tudi pour le diagnostic des hypercorticismes mais son utilit pour le diagnostic
de linsufsance surrnalienne est peu connue [1-3]. Pourtant, cet outil prsente de nombreux avantages. Son recueil
est simple, non invasif et indolore. Il existe une bonne reproductibilit dun jour lautre du taux de cortisol salivaire
chez des sujets volontaires sains [4]. Enn, et contrairement
au cortisol plasmatique, il rete la fraction libre, biologiquement active, du cortisol plasmatique et est indpendant
des uctuations de la Cortisol Binding Protein (CBG). Une
limite des dosages du cortisol salivaire dans ltude de linsufsance surrnalienne tient leur sensibilit mdiocre dans
les valeurs basses.
I. A. Perogamvros a prsent une tude comparant les
rsultats du dosage du cortisol salivaire celui du cortisol
plasmatique lors des tests dynamiques pour le diagnostic dinsufsance surrnalienne (OR13-6). Les concentrations de cortisol salivaire tant en moyenne dix fois moindres que celles
du cortisol plasmatique, la mesure ncessite des techniques
prcises telles que la chromatographie liquide couple la
spectromtrie de masse en tandem (LC-MS/MS). Les ractions croises avec les autres strodes classiques des mesures radio-immunologiques sont galement vites. Soixante
patients bnciant dune exploration de laxe corticotrope
par test au Synacthne IM (250 g) ou par hypoglycmie
insulinique furent tudis. Vingt cinq avaient des antcdents de chirurgie ou dirradiation hypophysaire, 7 prsentaient un adnome hypophysaire, 3 avaient des antcdents
de chirurgie surrnalienne, 11 prenaient des glucocorticodes
de manire chronique, 5 prsentaient une hyperplasie congnitale des surrnales. Les prlvements pour doser le cortisol
taient raliss simultanment dans le sang et la salive. Chez
les 53 patients explors par le test au Synacthne, et en utili-

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sant un seuil critique de cortisol plasmatique de 500 nmol/l,

49 prsentaient une rponse normale et 4 patients taient suspects dinsufsance surrnalienne. Chez les patients prsentant une rponse normale du cortisol plasmatique, les valeurs
moyennes de cortisol plasmatique taient de 344,5 nmol/l
au temps zro, 601 nmol/l 30 minutes et 725 nmol/l 60
minutes. Les valeurs moyennes de cortisol salivaire taient
respectivement de 3,9 nmol/l, 23,9 nmol/l et 39,8 nmol/l.
Ainsi, laugmentation relative des valeurs de cortisol salivaire aprs stimulation surrnalienne tait signicativement
plus importante et plus prcoce que celle du cortisol plasmatique (p < 0,0001). Un seuil de cortisol salivaire 9,6 nmol/l
permettait didentier 50 rponses normales et 3 rponses
insufsantes. Trois patients ayant une rponse pathologique
et concordante entre cortisol plasmatique et salivaire, prsentaient une insufsance surrnalienne prouve (triamcinolone,
panhypopituitarisme, maladie dAddison). De manire intressante, un cas tait discordant entre les rsultats des pics de
cortisol salivaire (jug normal 41,5 nmol/l) et plasmatique
(jug insufsant 115 nmol/l). Des tudes complmentaires
ont pu mettre en vidence un dcit en CBG (13,6 mg/l pour
des normes comprises entre 38 et 50 mg/l) chez ce patient
expliquant cette discordance. Sept patients bncirent dune
hypoglycmie insulinique. Chez les patients prsentant une
rponse normale du cortisol plasmatique, les valeurs mdianes de cortisol plasmatique taient de 374,7 nmol/l au temps
zro et 598 nmol/l au pic. Les valeurs de cortisol salivaire
taient respectivement de 5 et 16,8 nmol/l. Lhypoglycmie
insulinique identia 2 cas dinsufsance surrnalienne, avec
des rsultats de cortisol plasmatique et salivaire concordants.
Il est surprenant de constater que le pic de rponse du cortisol est retard dans la salive par rapport au plasma, alors
quil survient de manire identique la soixantime minute
lors du test au Synacthne.
Cette tude illustre lexcellente performance diagnostique
du cortisol salivaire mesur par LC-MS/MS pour le diagnostic de linsufsance surrnalienne lors du test au Synacthne
250 g ou de lhypoglycmie insulinique. Lamplitude relative de rponse du cortisol est plus importante dans la salive
que dans le sang et peut sexpliquer par la capacit de saturation de la CBG. Dans les situations o les concentrations
de CBG sont altres, la mesure du cortisol salivaire savre
plus performante que celle du cortisol plasmatique. Le cortisol salivaire mesur par LC-MS/MS peut donc se substituer au cortisol plasmatique lors des explorations dynamiques
de linsufsance surrnalienne. Nanmoins, la technique de
mesure utilise ici est coteuse ce qui limite les perspectives
dutilisation grande chelle.

3. Aspects tiologiques
Linsufsance surrnalienne dorigine iatrogne est beaucoup plus frquente que la maladie dAddison. Plusieurs communications ont abord linsufsance surrnalienne secondaire
aux corticodes inhals et la prise dopiodes.

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H. W. Daniell rapporte son exprience de limpact des opiacs et des corticostrodes inhals sur les taux de SDHEA.
Chez les patients prsentant une insufsance surrnalienne, les concentrations de SDHEA diminuent de manire
plus importante que les concentrations de cortisol plasmatique [5]. Le SDHEA peut tre un indice dinsufsance surrnalienne [6,7] et tre utile pour son dpistage.
Par ailleurs, les opiodes sont connus pour inhiber laxe
corticotrope et tre lorigine de cas dinsufsance surrnalienne [8-10]. Leur action sur les concentrations dandrognes
surrnaliens comme le SDHEA est moins documente.
H. W. Daniell (OR 13-4) rapporte une tude soulignant la
frquence de linsufsance en DHEA et SDHEA parmi des
patients consommant des opiodes. Les mcanismes par lesquels les opiodes interagissent avec la fonction corticotrope
sont loin dtre compltement compris. Laxe hypothalamohypophyso-surrnalien peut tre inhib par les opiodes, en
particulier par le fentanyl [11]. Lquipe de Howlett [12] a
montr que ladministration aigue dopiodes stimulait la
scrtion de CRF [13] et dACTH [14] chez les rats alors
quelle linhibait chez lhomme [15]. Ladministration chronique de morphine induit un dcit en corticostrone active
chez le rat [16]. Lquipe de Daniell a prsent une tude des
concentrations de SDHEA chez des patients consommant des
opiodes de manire chronique. Soixante six sujets (32 femmes et 34 hommes), dge moyen 51,2 9,4 ans ont t tudis en ambulatoire ; ces patients consommaient des opiodes
de longue dure daction (codine, oxycodone, hydrocodone, sulfate de morphine, propoxyphne, fentanyl) pour le
contrle de douleurs non cancreuses (douleurs post opratoires, membre fantme , cphales chroniques, douleurs
abdominales ou pelviennes sans cause identie). Parmi eux,
46 patients consommaient galement des doses supplmentaires dopiodes de courte dure daction. La posologie de
ces opiodes est exprime en quivalent mthadone et
tous les patients prenaient des doses suprieures ou gales
20 mg dquivalent mthadone par jour depuis au moins
un mois. Les donnes des patients ont t compares celles de 86 sujets contrles dge moyen 54,3 9,2 ans.
Les concentrations de SDHEA taient infrieures aux normes tablies pour lge chez 8 % des sujets contrles, 69 %
des patients consommant des opiodes de longue dure daction et 24 % des patients consommant des opiodes de courte
dure daction (doses suprieures 40 mg dhydrocodone par
jour). Les concentrations de SDHEA taient en dessous de la
limite de dtection, soit 15 g/dl, chez 1 % des sujets contrles, 29 % des patients consommant des opiodes de longue
dure daction et 10 % des patients consommant des opiodes de courte dure daction.
Un autre volet de ltude a t dtudier linuence de la
prise chronique de corticostrodes inhals sur les concentrations de SDHEA (P2-134). Quatre vingt patients asthmatiques, traits depuis au moins un an par corticostrodes
inhals avec un asthme stable, furent tudis an ambulatoire. Quarante huit prenaient du uticasone, 12 de la beclo-

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methasone, 3 du funisolide et 2 du triamcinolone. Un dcit

en SDHEA tait observ chez 17 % des patients traits par
des doses de uticasone comprises entre 50 et 250 g/j,
72 % des patients traits par des doses de uticasone suprieures 250 g/j et 38 % des patients traits par les autres
corticostrodes inhals. Les taux de SDHEA taient en
dessous du seuil de dtection soit 15 g/dl chez 13 % des
patients traits par 50 250 g/j de uticasone, 48 % des
patients traits par des doses suprieures 250 g/j de uticasone et 17 % des patients traits par les autres corticostrodes inhals.
En conclusion, ces travaux permettent de souligner que le
dcit en SDHEA est trs frquent parmi les adultes consommant de manire chronique des opiodes ou des doses modres de corticostrodes inhals. Ltude de Daniell soulve
dune part la question du dpistage de linsufsance surrnalienne chez cette catgorie de patients et dautre part la question de lutilit dune substitution en DHEA comme lvoque
lauteur. On peut nanmoins sinterroger sur la signication
dun taux de SDHEA bas. Il est regrettable que cette tude
nait pas tudi en parallle les concentrations de cortisol plasmatique sur lesquels repose le diagnostic nal dinsufsance
surrnalienne. Par ailleurs, la signication clinique dun taux
de SDHEA isolment effondr est discute [6] et le bnce
de la substitution en DHEA na pas fait ses preuves [17].
Les quipes de pharmacologie et dendocrinologie de Bordeaux se sont intresses la prvalence et la prsentation
clinique de linsufsance surrnalienne secondaire la prise
de corticostrodes inhals (P2-135) [18]. Plusieurs travaux
ont montr que les corticostrodes inhals des doses suprieures 400-500 g/j chez lenfant et 800-1000 g/j chez
ladulte pouvaient induire une ostoporose, un syndrome de
Cushing iatrogne ou une insufsance surrnalienne [19-25].
Le risque dinsufsance surrnalienne est corrl la dose de
corticostrodes inhals. Dans ltude mene par lquipe de
Mortimer, les doses moyennes quotidiennes de corticodes
inhals chez les patients prsentant une insufsance surrnalienne iatrogne taient de 1116 g/j pour le dipropionate de
beclomethasone, 444 g/j pour le budesonide et 890 pour le
propionate de uticasone [26]. Nanmoins, il existe peu de
donnes de prvalence de linsufsance surrnalienne chez
les patients prenant des corticodes inhals. Depuis 2000,
seulement 5 publications de type case report ou des petites sries de patients ont rapport 60 cas dinsufsance surrnalienne secondaire lutilisation des corticodes inhals.
Ltude de pharmaco pidmiologie prsente a t mene
auprs de 11 783 pdiatres, endocrinologues, pneumologues
et ranimateurs franais qui ont reu par courrier un questionnaire concernant les cas dinsufsance corticotrope chez
des patients traits par corticothrapie inhale entre 2000 et
2005. De plus, la base de donnes de pharmacovigilance a
t examine pour dterminer la frquence des dclarations
spontanes des cas dinsufsance surrnalienne secondaire
la prise de corticodes inhals et vrier les ventuels doublons avec les cas recenss dans ltude.

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Soixante dix cas dinsufsance surrnalienne furent rapports mais seulement quarante six furent valids par le comit
dexperts. Les patients ayant pris des corticodes autres quinhals dans les 3 mois prcdant ou prsentant une autre cause
potentielle dinsufsance surrnalienne taient exclus de lanalyse. Dun point de vue clinique, 23 sujets prsentaient une
insufsance surrnalienne dclare cliniquement isole et 23
avaient une insufsance surrnalienne associe des stigmates cliniques dimprgnation en corticodes. Il est important
de mentionner que linsufsance surrnalienne a t rvle
cliniquement par des symptmes de dcompensation aigue
chez 12,5 % des patients. Les corticodes inhals prescrits
taient le uticasone, le budesonide, et la beclomethasone
et tous taient consomms des doses leves (suprieures 500 g/j dquivalent beclomethasone chez les enfants
et 1000 g/j chez les adultes). Une majorit de cas dinsufsance surrnalienne impliquait la uticasone (7 cas sur 14
chez les enfants et 20 cas sur 30 chez les adultes). De plus,
une interaction mdicamenteuse potentielle tait suspecte
chez 8 patients avec lutilisation simultane de uticasone et
ritonavir (n = 3), uticasone et itraconazole (n = 3) et budesonide et itraconazole (n = 2). La technique pidmiostatistique de capture-recapture estimait 598 le nombre de cas
dinsufsance surrnalienne secondaire lutilisation des corticodes inhals pour la priode de 2000 2005 en France.
Ce chiffre est certainement sous estim du fait du caractre
peu spcique de la symptomatologie de linsufsance surrnalienne qui rend son diagnostic clinique difcile. Il est
galement vraisemblable que le taux de rponse lenqute
minimise la prvalence apparente de linsufsance surrnalienne. Quoiquil en soit, il est intressant de comparer ces
chiffres la prvalence suppose de la maladie dAddison qui
nest que de 39 60 cas par million dhabitants [27].
Linnocuit apparente des corticodes inhals est donc
discutable. Le risque dinsufsance surrnalienne est proportionnel la dose utilise et dpend dinteractions mdicamenteuses avec les substances inhibant le cytochrome P
450 comme le ritonavir ou litraconazole, qui ralentissent la
clairance hpatique des corticodes. La prescription des corticostrodes inhals doit se faire aux plus petites doses efcaces. Les patients prenant des corticostrodes inhals des
posologies leves ou des drogues interfrant avec le mtabolisme des corticodes devraient bncier dune exploration biologique de leur axe corticotrope.

4. Aspects pronostiques
Lesprance de vie des patients atteints de maladie dAddison et traits est peu connue.
Avant que les glucocorticodes ne soient disponibles, le
taux de survie un an de ces patients ne dpassait pas 20 %
[28]. Les travaux de Mason [29] ont montr que lesprance
de vie des patients substitus par glucocorticodes tait quivalente celle des sujets contrles, lexception des patients
appartenant des milieux sociaux dfavoriss.

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Plus rcemment, lquipe de Bergthorsdottir a remis en

cause cette notion. Leur tude rtrospective a t mene
partir du registre national hospitalier et de dcs sudois
[30]. Mille six cents soixante quinze patients (995 femmes et 680 hommes) atteints de maladie dAddison furent
suivis en moyenne pendant 6,5 ans. Le ratio de mortalit standardis (SMR) toutes causes confondues tait de
2,19 pour les hommes et de 2,86 pour les femmes. Cette
surmortalit tait due aux causes cardiovasculaires, noplasiques et infectieuses dans les deux sexes. Une des hypothses avance pour expliquer la surmortalit dorigine
cardiovasculaire chez ces patients est celle de la substitution glucocorticode excessive. En effet, lexcs de corticodes prdispose lhypertension artrielle, lobsit
abdominale et au diabte. Lanalyse des doses substitutives prises par les patients de cette tude rvlait que plus
de la moiti taient en ralit surdoss. Le risque accru de
cancer na pas dexplication claire. Les causes de cancers
retrouves dans cette tude taient varies (colon, rectum,
poumons, endomtre, rein, lymphomes non hodgkinien)
et lobsit nest un facteur de risque que pour certains
dentre eux. Le taux de mortalit dorigine infectieuse tait
5 fois plus lev que le taux de mortalit attendue. Cela
suggre la ncessit dune bonne information du patient
sur la majoration de dose dhydrocortisone en cas dpisode infectieux. Du fait de son caractre rtrospectif
partir dun registre hospitalier, cette tude prsente des
limites : dune part, lge moyen des patients au moment
du diagnostic est plus lev que celui des patients issus
denqutes locales ou dtudes transversales descriptives
antrieures ; dautre part, ltude ne permet pas de dtecter les patients qui dcdent dinsufsance surrnalienne
aigu avant le diagnostic.
Le rle mtabolique dltre dun surdosage en glucocorticodes est galement illustr par les rsultats issus de la
cohorte de patients hypopituitaires substitus par hormone
de croissance de ltude KIMS [31]. Lquipe de H. Filipsson a montr que les patients substitus par des doses dhydrocortisone suprieures 20 mg/j avaient une augmentation
signicative du BMI, des taux de cholestrol total, de LDL
cholestrol et de triglycrides, par rapport aux patients ayant
une fonction corticotrope prserve.
MM Erichsen (OR 13-5) a prsent les rsultats dune
tude rtrospective sur la mortalit et les causes de dcs
des patients atteints de maladie dAddison en Norvge. Les
patients ont t identis partir des dossiers hospitaliers et du
registre national de dcs norvgien. Cent vingt sept patients
atteints de maladie dAddison furent identis (71 femmes
et 56 hommes) avec un ge de diagnostic de la maladie situ
entre 5 et 90 ans. Le ratio de mortalit standardis (SMR)
tait de 1,1 pour les hommes et de 1,18 pour les femmes,
ne diffrant donc pas de la population gnrale. Cependant,
dans la cohorte de jeunes patients chez qui la maladie dAddison tait diagnostique avant lge de 40 ans, le SMR tait
de 2 et donc signicativement plus lev. Les morts brutales

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taient les causes les plus frquentes de dcs (insufsance

surrnale aigu, mort subite, accidents) et plus particulirement linsufsance surrnale aigu identie (15 % des cas).
En revanche, le taux de dcs par cancers tait plus bas que
dans la population gnrale et les taux de dcs par infections ou maladies cardiovasculaires taient similaires ceux
de la population gnrale.
Ces donnes soulignent limportance de lducation systmatique des mdecins et des patients dans le but de rduire
cette surmortalit par insufsance surrnale aigu.
En dehors des consquences somatiques de linsufsance
surrnalienne, plusieurs tudes ont montr une altration de
la qualit de vie chez le patient atteint de maladie dAddison
ou dinsufsance corticotrope [32, 33]. Certains dentre eux
ont rapports une altration de celle-ci dautant plus svre
que la dose de glucocorticodes est leve. Cette observation
suggre que lexcs de glucocorticodes altre la qualit de
vie. Une hypothse inverse est que laugmentation de dose
soit la consquence dune qualit de vie altre. Limpact de
la substitution glucocorticode sur la qualit de vie a galement t suggr dans ltude dArlt [34].
Les donnes soulignent la difcult de prise en charge de
ce dcit endocrinien. Une substitution hormonale imparfaite est donc suspecte davoir des consquences la fois
en termes de morbidit somatique (esprance de vie, complications cardio-vasculaires) et de qualit de vie.
De fait, laspect thrapeutique de linsufsance surrnalienne a t un autre grand volet abord lors du congrs.

5. Aspects thrapeutiques
5.1. La scrtion physiologique de cortisol
La scrtion de cortisol par la surrnale suit un rythme nycthmral. Le pic survient au petit matin, environ 2 heures avant le
rveil, tandis que le nadir est observ vers 23 heures. Le maintien
de concentrations basses de cortisol entre 23 heures et 4 heures
semble important pour viter les symptmes dun excs de glucocorticodes. Des expriences menes chez lanimal ont montr
quune perfusion continue de glucocorticodes, sans augmenter
la quantit quotidienne totale, favorisait le dveloppement dune
insulinorsistance et dune immunosuppression [35]. Il existe
galement un rythme pulsatile infradien dont le retentissement
physiologique est mal connu. Sur ce rythme nycthmral peuvent se greffer une augmentation de la scrtion en rponse au
stress, quil soit physique ou psychique [36].
Des tudes rcentes ont rvl que la quantit de cortisol
produit quotidiennement est bien moins importante que celle
classiquement admise au pralable. La production quotidienne
de cortisol mesure par des techniques de dilution radio-isotopiques se situe entre 5 et 10 mg/m/j [37]. Les schmas de
substitution sont trs variables mais apportent le plus souvent 30 mg dhydrocortisone par jour, ce qui laisse penser
que beaucoup de patients sont en ralit surdoss.

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Les principes dune substitution glucocorticode idale

seraient :
- de mimer au mieux la scrtion physiologique avec un
nadir vespral, un pic tt le matin avant le lever ;
- davoir une faible variabilit intra-individuelle de manire
pouvoir donner des doses relativement xes un mme
individu ;
- de pouvoir adapter la dose lindividu laide doutils
pertinents ;
- dviter les effets secondaires en limitant les phnomnes
de sous dosage (source dasthnie) ou de surdosage (potentiellement source deffets mtaboliques dltres voqus
dans le chapitre prcdent).
Cependant les thrapeutiques actuellement disponibles ne
permettent pas de remplir ces objectifs.
La thrapeutique la plus courante est lhydrocortisone,
forme synthtique du cortisol. Elle a une demi-vie courte,
une biodisponibilit proche de 100 % et le pic de cortisolmie est atteint environ 30 minutes aprs lingestion. La
capacit de xation de la CBG est dpasse au-del dune
cortisolmie 25 g/dl (690 nmol/l), conduisant une augmentation importante de la cortisolmie libre active et
une limination urinaire rapide en cas de prise dune dose
leve dhydrocortisone. En de de 25 g/dL, la demi-vie
moyenne du cortisol plasmatique est de 95 minutes. En raison de cette demi-vie courte, il est recommand dadministrer la dose en 2 ou 3 prises par jour. Groves et al. [38]
avaient montr une amlioration de la qualit de vie (value
par une chelle analogique de bien tre ) de 5 patients
insufsants surrnaliens sur 7 traits par 3 prises dhydrocortisone par jour plutt que 2. En 1997, lquipe de Peacey avait valu la substitution en hydrocortisone chez 32
patients insufsants surrnaliens en mesurant les taux de cortisol plasmatique et urinaire. Cette tude rvlait que 75 %
des patients taient surdoss et que la rpartition des doses
tait imparfaite [39]. La mme anne, lquipe dHowlett
montrait que la substitution en hydrocortisone tait optimale pour seulement 15 % des patients traits en 2 prises
par jour contre 60 % des patients traits en 3 prises par jour
[40]. Plus rcemment, lquipe de Ross a montr une grande
variabilit des valeurs de cortisol plasmatique dans les quatre heures suivant la prise matinale dune dose xe de 10 mg
dhydrocortisone chez des patients prsentant une insufsance surrnalienne. Lajustement de la posologie dhydrocortisone au poids des patients permet de rduire cette
variabilit interindividuelle [41]. Leurs travaux montrent
galement que labsorption dhydrocortisone est retarde
si elle est prcde dune prise alimentaire. Cest pourquoi, les auteurs recommandent de prescrire une dose quotidienne dhydrocortisone adapte au poids, avant les repas,
en donnant 0,12 mg/kg de poids le matin. Avec ce schma,
les doses quotidiennes, rparties en 3 prises, peuvent ainsi
varier de 10 mg pour un sujet pesant entre 50 et 54 kg
25 mg par jour pour un sujet pesant entre 115 et 120 kg. Ce
schma de substitution a t valu chez 40 patients prsen-

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tant une insufsance surrnalienne : 85 % dentre eux taient

satisfaits. Nanmoins, du fait de la demi-vie courte de lhydrocortisone, ce schma de substitution ne permet pas de
reproduire llvation physiologique du cortisol plasmatique en deuxime partie de nuit (Fig. 1). La cortisolmie au
rveil chez les patients est alors trs basse et peut tre responsable de symptmes gnants tels que nauses, asthnie,
cphales, qui ne samenderont que dans un dlai de 30 et
60 minutes aprs la prise dhydrocortisone [42].
Les limites des thrapeutiques ont pouss plusieurs quipes tenter damliorer la substitution glucocorticode.
Le rythme nycthmral du cortisol peut tre reproduit par
ladministration intraveineuse [43] ou sous cutane par pompe
dhydrocortisone [44]. Merza et al. ont compar ladministration intraveineuse dhydrocortisone son administration per
os avec une dose ajuste au poids en 3 prises par jour chez
2 sujets contrles et 4 atteints dinsufsance surrnalienne.
Ladministration intraveineuse permet de reproduire llvation de cortisolmie en deuxime partie de nuit et dobtenir en regard des concentrations plasmatiques dACTH et de
17 hydroxy-progestrone proches de la normale.
5.2. Avances thrapeutiques
Actuellement, deux formulations dhydrocortisone libration prolonge visant se rapprocher de la scrtion physiologique sont ltude. Lquipe de Ross en Angleterre
travaille sur le Chronocort, et lquipe de Johannsson en
Sude travaille sur le DuoCort. Les avantages potentiels
de ces formulations sont :

Fig. 1. Prol circadien du cortisol

plasmatique aprs administration des
deux formulations dhydrocortisone
libration prolonge, chez des sujets
volontaires sains dont la scrtion endogne de cortisol a t inhibe par la
dexamthasone : (a) formulation A ; (b)
formulation B. Les valeurs normales
de cortisol plasmatique sont comprises
dans laire bleue et la valeur mdiane
est reprsente par la courbe grise. Les
valeurs individuelles des sujets sont
reprsentes avec les courbes noires
(daprs [45]).
Fig. 1. Serum cortisoltime proles after administration of trial formulations:
(a) formulation A; (b) formulation B.
The normal range of serum cortisol is
indicated by the light blue area and the
median value as the thick grey line. Individual data are shown as thin black
lines (from [45]).

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- leur administration en une ou deux prises quotidiennes ;

- leur capacit mimer le rythme nycthmral de scrtion de cortisol de manire plus dle [45] ;
- leur biodisponibilit reproductible
- les bnces esprs sont une amlioration, dune part
de la qualit de vie, et dautre part du devenir des patients en
limitant les effets indsirables lis lexcs de glucocorticodes (prise de poids, intolrance au glucose, diabte, perte
musculaire et ostoporose [39]).
Lquipe de Ross a conu une formulation fabrique par
la compagnie pharmaceutique Phoqus (Chronocort, West
Malling, UK).Une enveloppe insoluble recouvre toutes les
faces du comprim sauf une. Cette dernire est constitue
dune enveloppe dont lrosion progressive permet la libration prolonge de lhydrocortisone situe lintrieur du
comprim. Une tude de phase I a t mene chez 6 sujets
volontaires sains dont la scrtion endogne de cortisol
tait inhibe par ladministration de dexamthasone. Ces
sujets ont reu 22 heures, en deux occasions diffrentes,
2 comprims (soit 30 mg) dune formulation A ou B. Les
dlais de libration taient de 2 heures pour la formulation
A et de 4 heures pour la formulation B. Les concentrations
de cortisol plasmatique taient compares celles de 15
sujets contrles apparis pour le BMI. Lheure laquelle
survenaient les concentrations maximales de cortisol aprs
ladministration de la formulation B tait similaire celle
du pic de cortisol spontan chez les sujets contrles (8 h vs
8h20). Les concentrations maximales moyennes de cortisol
taient diffrentes entre les formulations A et B (respectivement 521 nmol/l vs 379 nmol/l (p < 0,05)). Les valeurs

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moyennes du pic plasmatique taient similaires chez les

sujets prenant la formulation B et chez les sujets contrles (393 nmol/l) [45] (Fig. 2). Cette tude fut la premire
dmontrer quune formulation libration prolonge permettait de se rapprocher plus dlement du rythme nycthmral de scrtion de cortisol.
Le Chronocort vient dtre valu dans le cadre de lhyperplasie congnitale des surrnales. Le dcit enzymatique en 21-hydroxylase se caractrise la fois par un dfaut
de synthse de cortisol et daldostrone et par un excs de
scrtion dandrognes lie la dfreination de laxe corticotrope. Actuellement, lexcs de production dandrognes
nest souvent contrl quau prix dun excs en glucocorticodes. S. Verma (OR 13-3) a prsent une tude pharmacocintique et pharmacodynamique destine comparer le
Chronocort libration prolonge (dlai de libration :
3-4 heures) au Cortef (hydrocortisone) chez 6 hommes et
6 femmes gs de 16 55 ans atteints de forme classique
dhyperplasie congnitale des surrnales. Cette tude tait en
cross over ; les patients consommaient pendant une semaine
3 comprims quotidiens de Cortef (10 mg le matin-5 mg
le midi-15 mg le soir) puis pendant un mois 30 mg de Chronocort en une prise 22 heures. Cette tude de phase II
a permis de montrer dune part que la tolrance du Chronocort est bonne (aucun effet indsirable majeur dcrit) et
dautre part que son administration en une prise quotidienne
22 heures reproduit mieux la scrtion nycthmrale de cortisol que le schma conventionnel comme attendu, avec une
augmentation des valeurs de cortisol plasmatique en n de
nuit, juste avant le rveil puis une dcroissance diurne. De plus,
le Chronocort permet apparemment de mieux contrler le
volet de la freination ncessaire de laxe corticotrope puisque
les concentrations plasmatiques de 17 OHP et dACTH sont
plus basses quavec lhydrocortisone le matin. Les valeurs
moyennes 8 heures de 17 OHP et dACTH taient respectivement presque 7 fois moins et 4 fois moins leves chez les
patients traits par Chronocort que chez les patients traits par Cortef. Cette diffrence nest par contre pas retrouve laprs midi.
G. Johannsson a prsent les rsultats des travaux raliss avec le DuoCort. Ce comprim de 8 mm de diamtre
est compos dune enveloppe dhydrocortisone libration
rapide et dun noyau central libration prolonge. Deux
dosages 5 et 20 mg ont t valus au cours dune tude
chez des volontaires sains. Sur le plan pharmacocintique,
lenveloppe du comprim libration immdiate est absorbe trs rapidement. Les concentrations maximales de cortisol sont atteintes en 40 minutes pour le comprim dos
5 mg, 45 50 minutes pour le comprim dos 20 mg et
160 minutes sil est pris au moment dun repas. Avec les
formulations dhydrocortisone actuelles, les concentrations
maximales sont atteintes en moyenne au bout de 100 minutes. Le temps ncessaire pour atteindre le seuil de cortisol
plasmatique 200 nmol/l, correspondant la limite infrieure de la normale 8 heures, est galement rapide. Il est

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respectivement de 30 et de 25 minutes aprs la prise de 5

et de 20 mg. Son absorption est nanmoins retarde par la
prise dun repas riche en graisses ou en calories qui augmente ce dlai 70 minutes. Cette tude a permis de montrer que la prise de 5 mg ou de 20 mg 7 heures du matin
permettait datteindre des valeurs de cortisol plasmatiques
respectivement proches de 200 nmol/l et de 400 nmol/l dans
lheure suivant la prise. Cette formulation permet de mimer
le rythme de scrtion nycthmral : le pic matinal est atteint
plus rapidement quavec les thrapeutiques conventionnelles grce la libration immdiate ; la libration prolonge
permet quant elle dviter les valeurs trs basses de cortisol plasmatique nocturne. La prise unique quotidienne peut
amliorer la compliance au traitement. Nanmoins, llvation du cortisol en deuxime partie de nuit nest pas reproduite puisque la prise a lieu au rveil.
Actuellement, DuoCort a t valu dans des essais
de phase I et a obtenu la dsignation de drogue orpheline
en Union Europenne. Les inclusions de patients dans des
essais de phase II et III valuant 5 et 20 mg de DuoCort
pour le traitement de linsufsance surrnalienne ont ni
en dcembre 2007. La premire partie de ltude consiste
comparer le DuoCort ladministration des comprims
usuels dhydrocortisone rpartis en 3 prises par jour. Il sagit
dune tude en cross-over dans laquelle les patients prennent
pendant 12 semaines lune des thrapeutiques puis lautre
pendant 12 semaines. Il ny a pas encore de rsultats disponibles mais quelques donnes manant des centres investigateurs indiquent que le DuoCort est bien tolr et quaucun
incident na t rapport loccasion de maladies ou stress
intercurrents. Aprs cette premire phase, les patients entre-

Fig. 2. Comparaison du prol nycthmral de cortisol plasmatique entre

un sujet sain (courbe bleue) et un patient atteint dinsufsance surrnalienne (courbe en pointills) substitu par 3 prises dhydrocortisone par
jour (10 mg 6 h, 5 mg 12 h et 2,5 mg 18 h) (daprs [41]).
Fig. 2. Comparison of serum cortisol-time proles between an healthy volunteer (solid line) and a patient with adrenal insufciency (broken line)
following thrice-daily hydrocortisone administration (10 mg at 6h, 5mg at
12h and 2.5mg at 18h) (from [41]).

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ront dans une phase dextension ouverte de 6 mois sous DuoCort. Durant la totalit de ltude, la qualit de vie des
patients est value laide de 4 questionnaires diffrents
de qualit de vie. Un projet dessai pdiatrique est en cours
dlaboration aux Etats-Unis [46].
De plus, le clinicien ne dispose pas doutil simple dvaluation biologique pertinent pour juger si la dose globale de
glucocorticodes est adapte au sujet. ce titre l, un travail original portant sur le dosage du cortisol capillaire a
t prsent par S. Thomson (P1-414). Son quipe a ralis
une tude du cortisol dans le cheveu chez 4 patients prsentant un hypercorticisme clinique et biologique secondaire
un adnome hypophysaire corticotrope ou cortisolique surrnalien. Le cortisol tait dos laide dun kit de dosage
de cortisol salivaire EIA, dans un chantillon de cheveux
coups une longueur de 1 cm, tous les mois. Lanalyse
des valeurs retrouves chez des tmoins a permis dtablir
des normes de cortisol capillaire avec des uctuations dun
mois lautre. Les valeurs des patientes taient signicativement plus leves avant traitement que chez les tmoins,
et redevenaient normales aprs traitement. Cette tude prliminaire a concern des hypercorticismes endognes. On
peut se demander si le cortisol capillaire, mmoire de
limprgnation cortisolique, ne pourrait tre utile pour aider
ladaptation des traitements substitutifs glucocorticodes.
Il convient nanmoins de citer quelques limites de cet outil,
en particulier la ncessit dune longueur de cheveux sufsante, les problmes de contamination par les produits capillaires, les limites dinterprtation lies la variabilit de la
vitesse de pousse du cheveu dun sujet lautre qui mritent dtre prciss.

6. Conclusion
Les rcentes tudes menes chez des patients atteints dinsufsance surrnale chronique ont permis de rvler que cette
pathologie, mme traite, tait greve dune morbidit non ngligeable voire dune surmortalit. Ces donnes illustrent la ncessit damliorer les schmas conventionnels de substitution en
glucocorticodes. Deux quipes dveloppent des formulations
dhydrocortisone libration prolonge dont la prise est quotidienne ou biquotidienne et qui reproduisent de manire plus
physiologique le rythme de scrtion du cortisol. Les bnces
esprs de ces formulations sont une amlioration de la qualit
de vie et une diminution de la morbidit. Ces paramtres sont
en cours dvaluation dans des essais de phase III.
Conits dintrts : aucuns.

[3]

[4]

[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]

[11]

[12]
[13]
[14]
[15]
[16]

[17]
[18]

[19]

Rfrences
[1]
[2]

Cetinkaya S, Ozon A, Yordam N. Diagnostic value of salivary

cortisol in children with abnormal adrenal cortex functions.
Horm Res 2007;67:301-6.
Marcus-Perlman Y, Tordjman K, Greenman Y, Limor R, Shenkerman G, Osher E, et al. Low-dose ACTH (1 microg) sali-

2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. - Document tlcharg le 28/04/2016

[20]
[21]

S51

vary test: a potential alternative to the classical blood test. Clin

Endocrinol (Oxf) 2006;64:215-8.
Patel RS, Wallace AM, Hinnie J, McGarry GW. Preliminary results
of a pilot study investigating the potential of salivary cortisol
measurements to detect occult adrenal suppression secondary to
steroid nose drops. Clin Otolaryngol Allied Sci 2001;26:231-4.
Viardot A, Huber P, Puder JJ, Zulewski H, Keller U, Muller
B. Reproducibility of nighttime salivary cortisol and its use
in the diagnosis of hypercortisolism compared with urinary
free cortisol and overnight dexamethasone suppression test. J
Clin Endocrinol Metab 2005;90:5730-6.
Rittmaster RS, Loriaux DL, Cutler GB Jr. Sensitivity of cortisol and adrenal androgens to dexamethasone suppression in
hirsute women. J Clin Endocrinol Metab 1985;61:462-6.
Nasrallah MP, Arafah BM. The value of dehydroepiandrosterone sulfate measurements in the assessment of adrenal function. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5293-8.
Parker LN. Control of adrenal androgen secretion. Endocrinol Metab Clin North Am 1991;20:401-21.
Hall GM, Lacoumenta S, Hart GR, Burrin JM. Site of action
of fentanyl in inhibiting the pituitary-adrenal response to surgery in man. Br J Anaesth 1990;65:251-3.
Oltmanns KM, Fehm HL, Peters A. Chronic fentanyl application induces adrenocortical insufciency. J Intern Med
2005;257:478-80.
Raff H, Norton AJ, Flemma RJ, Findling JW. Inhibition of the
adrenocorticotropin response to surgery in humans: interaction between dexamethasone and fentanyl. J Clin Endocrinol
Metab 1987;65:295-8.
Broadbear JH, Winger G, Woods JH. Self-administration
of fentanyl, cocaine and ketamine: effects on the pituitaryadrenal axis in rhesus monkeys. Psychopharmacology (Berl)
2004;176:398-406.
Howlett TA, Rees LH. Endogenous opioid peptides and hypothalamo-pituitary function. Annu Rev Physiol 1986;48:527-36.
Buckingham JC. Secretion of corticotrophin and its hypothalamic releasing factor in response to morphine and opioid peptides. Neuroendocrinology 1982;35:111-6.
Meites J, Bruni JF, Van Vugt DA, Smith AF. Relation of endogenous opioid peptides and morphine to neuroendocrine functions. Life Sci 1979;24:1325-36.
Delitala G, Grossman A, Besser M. Differential effects of
opiate peptides and alkaloids on anterior pituitary hormone
secretion. Neuroendocrinology 1983;37:275-9.
Nock B, Cicero TJ, Wich M. Chronic exposure to morphine
decreases physiologically active corticosterone in both male
and female rats but by different mechanisms. J Pharmacol Exp
Ther 1998;286:875-82.
Chang AY, Ghayee HK, Auchus RJ. Dehydroepiandrosterone
replacement therapy-panacea, snake oil, or a bit of both? Nat
Clin Pract Endocrinol Metab 2008;4:442-3.
Molimard M, Girodet PO, Pollet C, Fourrier-Reglat A, Daveluy A, Haramburu F, et al. Inhaled corticosteroids and adrenal insufciency: prevalence and clinical presentation. Drug
Saf 2008;31:769-74.
Kennedy MJ, Carpenter JM, Lozano RA, Castile RG. Impaired recovery of hypothalamic-pituitary-adrenal axis function
and hypoglycemic seizures after high-dose inhaled corticosteroid therapy in a toddler. Ann Allergy Asthma Immunol
2002;88:523-6.
Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: A systematic review and meta-analysis. Arch
Intern Med 1999;159:941-55.
Lipworth BJ. The ISOLDE trial. Side effects with inhaled steroids should not be forgotten. BMJ 2000;321:1349.

S52

M.-L. Nunes, A. Tabarin / Annales dEndocrinologie 69 (2008) S44-S52

[22] Patel L, Wales JK, Kibirige MS, Massarano AA, Couriel JM,
Clayton PE. Symptomatic adrenal insufciency during inhaled
corticosteroid treatment. Arch Dis Child 2001;85:330-4.
[23] Russell G. Inhaled corticosteroids and adrenal insufciency.
Arch Dis Child 2002;87:455-6.
[24] Todd GR, Acerini CL, Buck JJ, Murphy NP, Ross-Russell R, Warner JT, et al. Acute adrenal crisis in asthmatics
treated with high-dose uticasone propionate. Eur Respir J
2002;19:1207-9.
[25] White A, Woodmansee DP. Adrenal insufciency from inhaled corticosteroids. Ann Intern Med 2004;140:W27.
[26] Mortimer KJ, Tata LJ, Smith CJ, West J, Harrison TW, Tatterseld AE, et al. Oral and inhaled corticosteroids and adrenal
insufciency: a case-control study. Thorax 2006;61:405-8.
[27] Oelkers W. Adrenal insufciency. N Engl J Med 1996;335:1206-12.
[28] Dunlop D. Eighty-six cases of Addisons disease. Br Med J
1963;2:887-91.
[29] Mason AS, Meade TW, Lee JA, Morris JN. Epidemiological and
clinical picture of Addisons disease. Lancet 1968;2:744-7.
[30] Bergthorsdottir R, Leonsson-Zachrisson M, Oden A, Johannsson
G. Premature mortality in patients with Addisons disease: a population-based study. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4849-53.
[31] Filipsson H, Monson JP, Koltowska-Haggstrom M, Mattsson
A, Johannsson G. The impact of glucocorticoid replacement
regimens on metabolic outcome and comorbidity in hypopituitary patients. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3954-61.
[32] Hahner S, Loefer M, Fassnacht M, Weismann D, Koschker
AC, Quinkler M, et al. Impaired subjective health status in
256 patients with adrenal insufciency on standard therapy
based on cross-sectional analysis. J Clin Endocrinol Metab
2007;92:3912-22.
[33] Lovas K, Loge JH, Husebye ES. Subjective health status in
Norwegian patients with Addisons disease. Clin Endocrinol
(Oxf) 2002;56:581-8.
[34] Arlt W, Rosenthal C, Hahner S, Allolio B. Quality of glucocorticoid replacement in adrenal insufciency: clinical assessment vs. timed serum cortisol measurements. Clin Endocrinol
(Oxf) 2006;64:384-9.
[35] Rafn-Sanson ML, Bertagna X. Rgulation de la fonction corti-

2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. - Document tlcharg le 28/04/2016

[36]
[37]

[38]
[39]

[40]
[41]

[42]
[43]

[44]
[45]

[46]

cotrope. Trait dendocrinologie. Ref Type : Serial (Book, Monograph). Mdecine-Sciences Flammarion Eds. 2008 ; 295-301.
Jacobson L. Hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis regulation. Endocrinol Metab Clin North Am 2005;34:271-92, vii.
Esteban NV, Loughlin T, Yergey AL, Zawadzki JK, Booth JD,
Winterer JC, et al. Daily cortisol production rate in man determined by stable isotope dilution/mass spectrometry. J Clin
Endocrinol Metab 1991;72:39-45.
Groves RW, Toms GC, Houghton BJ, Monson JP. Corticosteroid replacement therapy: twice or thrice daily? J R Soc Med
1988;81:514-6.
Peacey SR, Guo CY, Robinson AM, Price A, Giles MA, Eastell R, et al. Glucocorticoid replacement therapy: are patients
over treated and does it matter? Clin Endocrinol (Oxf)
1997;46:255-61.
Howlett TA. An assessment of optimal hydrocortisone replacement therapy. Clin Endocrinol (Oxf) 1997;46:263-8.
Mah PM, Jenkins RC, Rostami-Hodjegan A, Newell-Price
J, Doane A, Ibbotson V, et al. Weight-related dosing, timing
and monitoring hydrocortisone replacement therapy in
patients with adrenal insufciency. Clin Endocrinol (Oxf)
2004;61:367-75.
Nieman L. Treament of adrenal insufciency in adults. Ref
Type: Internet Communication 2008.
Merza Z, Rostami-Hodjegan A, Memmott A, Doane A, Ibbotson V, Newell-Price J, et al. Circadian hydrocortisone infusions
in patients with adrenal insufciency and congenital adrenal
hyperplasia. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65:45-50.
Lovas K, Husebye ES. Continuous subcutaneous hydrocortisone infusion in Addisons disease. Eur J Endocrinol
2007;157:109-12.
Newell-Price J, Whiteman M, Rostami-Hodjegan A, Darzy K,
Shalet S, Tucker GT, et al. Modied-release hydrocortisone
for circadian therapy: a proof-of-principle study in dexamethasone-suppressed normal volunteers. Clin Endocrinol (Oxf)
2008;68:130-5.
Johannsson G, Batcheller G. Improvements in cortisol
replacement therapy. Ref Type: Internet Communication
www.CSRF.net 2008.