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BONNES PRATIQUES DE

FABRICATION
EN PHARMACIE HOSPITALIRE
Sylvie Crauste-Manciet, CH Saint Germainen-Laye
Claudine Gard, Pharmacie Centrale des
Hpitaux APHP
________________________________

Introduction
Les Bonnes Pratiques de fabrication en Pharmacie Hospitalire sintgrent
dans un projet global de rdaction des Bonnes Pratiques en Pharmacie
Hospitalire. Dans ce cadre plusieurs sous-commissions ont t constitues
sous limpulsion des autorits de tutelle, du Conseil de lOrdre et des
syndicats de pharmacie hospitalire. Les sous-commissions de rdaction ont
pour objectif de rdiger les bonnes pratiques en matire de qualit, de
locaux et matriel, de personnel, de prparation des dispositifs striles, de
strilisation, de dispensation et dans le cas qui nous intresse les bonnes
pratiques de fabrication.
La sous-commission Bonnes Pratiques de fabrication est elle-mme constitue
de 4 sous-groupes :
- Gnralits
- Formes liquides et pteuses non ncessairement striles
- Formes sches
- Formes ncessairement striles
Ltat actuel des travaux de ce dernier sous-groupe dont des membres du
GERPAC en font partie, fait lobjet de cette intervention.
La dmarche gnrale du sous-groupe a t dadopter un point de vue
pragmatique en fonction des textes existants en matire de prparation
striles, en utilisant les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) 1998 quand
celles-ci pouvaient sadapter lexercice hospitalier et quand ces dernires
taient inadaptes de rdiger de nouveaux textes spcifiques lexercice
hospitalier.
Loin de prsenter de faon exhaustive le texte rdig toujours en discussion,
cet expos prsente les grandes lignes directrices du texte retenu par
lensemble de la sous-commission prparations hospitalires.

1-Les prparations
hospitalire

injectables

ralises

en

pharmacie

Le texte prvoit en dehors de prparations injectables de type industriel


(prparation partir dune matire premire et strilisation dans le
conditionnement final), la reconstitution de mdicaments injectables partir
de spcialits pharmaceutiques.
La ralisation des prparations injectables de type industriel suit les lignes
directrices des BPF98.

Pour la reconstitution, dimportantes notions sont introduites telles le


transfert en systme clos et les risques microbiologiques et/ou toxiques. Ces
notions conditionnent le choix de linstallation et de son environnement.

Il nest pas fait de diffrences entre les dfinitions des prparations,


magistrales ou hospitalires, cest la qualit injectable qui conditionne les
rgles de fabrication.

2-Dfinition des environnements contrls


Le grand principe retenu quelles que soient les modalits de prparation des
injectables en pharmacie hospitalire est lobligation de disposer dun
environnement contrl. Le type dinstallation et son environnement immdiat
est dfini en fonction des niveaux de risques microbiologique et/ou toxique,
comme nous le verrons dans la suite de cet expos.
La dfinition gnrale des zones est base sur les BPF98. Ces zones sont
dfinies en fonction de leur niveau de contamination particulaire et
microbiologique.
Le tableau I, prsente les caractristiques des diffrentes zones en fonction
de leur contamination particulaire.
Tableau I : Caractristiques particulaires des diffrentes zones
datmosphre contrle (BPF98)
Au repos
Classe

En activit

Nombre maximal autoris de particules par m 3, de taille gale


ou suprieure
0,5 m

5 m

0,5 m

5 m

3500

3500

3500

350 000

2000

350 000

2000

3 500 000

20 000

3 500 000

20 000

Non dfini

Non dfini

En rgle gnrale, la classe A correspond la zone de fabrication de


linjectable, les autres classes B, C, D aux environnements de cette classe en
fonction du mode de prparation et de linstallation.
Un isolateur est en classe A, quel que soit lenvironnement adjacent, dans la
mesure o lespace dlimit est entirement clos par une barrire physique
tanche.
Le poste flux dair laminaire est galement en classe A, mais uniquement si
lenvironnement immdiat du flux est plac en atmosphre contrle (Classe B
ou C).

Les normes de contamination particulaire au repos permettant de qualifier les


diffrentes zones ont t retenues pour les Bonnes Pratiques Hospitalires.
Les normes en activit sont galement prsentes dans le texte, mais
seulement titre indicatif. En effet, le suivi et le respect des normes en
activit semblent peu applicables lhpital compte tenu de la trs grande
diversit des prparations ralises. Ces normes tant plutt applicables une
production monoproduit sur un temps fixe.
La qualit microbiologique de ces zones est galement dfinie, le suivi
microbiologique prsent par les BPF98 a t retenu pour qualifier et suivre
la qualit microbiologique de ces zones en pharmacie hospitalire. Les limites
de contamination microbiologique des diffrentes zones sont prsentes dans
le tableau II.
Tableau II : Recommandations sur la surveillance microbiologique des
zones atmosphre contrle.
Limites recommandes de contamination microbiologique
CLASSE Echantillo
n dair
ufc/m3

Boite de Ptri
Gloses de
Empreintes de
(diamtre 90 mm) contact (diamtre gant (5 doigts)
ufc/4heures
55 mm)
ufc/gant
ufc/plaque

<1

<1

<1

<1

10

100

50

25

200

100

50

3-Le transfert en systme clos


Dfinition : .Le prlvement dun produit strile et le transfert dun
contenant strile vers un autre contenant strile dans lequel les systmes
de fermeture des contenants et le matriel de transfert restent en place
pendant toute la dure du processus de transfert, uniquement assur par une
aiguille strile et/ou par une tubulure strile. Le transfert du produit strile
exclusivement en phase liquide est ralis de telle manire quil ne soit
jamais en contact avec lenvironnement.

Cette dfinition correspond la reconstitution et/ou dilution des spcialits


pharmaceutiques injectables dont la dose est adapte au patient et prsente
dans le contenant final dadministration. Le texte recommande lutilisation de
flacons plutt que dampoules quand ceux-ci sont disponibles. Cependant, le
prlvement partir dune ampoule est inclus dans la dfinition du transfert
en systme clos dans la mesure o le geste de prlvement est extemporan et
que lampoule ouverte nest pas conserve.

4-Notions de risques
Deux grands types de risques sont prendre en compte lors de la fabrication
des injectables :
- le risque microbiologique pour la prparation
- le risque toxique pour le manipulateur et lenvironnement.
4.1 Le risque microbiologique
Trois niveaux de risque microbiologique ont t dfinis en fonction du mode
de prparation et de la dure de conservation de la prparation avant
administration.
Le risque de niveau I, ou risque faible de contamination, correspond la
reconstitution du produit en systme clos telle que dfinie dans le paragraphe
prcdent, associe une administration immdiate au patient. Labsence
denvironnement contrl pour ce type de prparation est tolre dans la
mesure o les prparations ne sont pas ralises lavance. Ceci permet de
prendre en compte la prparation de la majorit des injectables dans les
services de soins. Cette dfinition exclue par la mme la prparation
lavance des injectables dans les services de soins.
Le risque de niveau II, ou risque moyen de contamination, correspond une
rpartition aseptique en systme clos associe un dlai avant administration
au patient. La notion de dlai entre la fabrication et ladministration implique
une prparation en pharmacie hospitalire en zone atmosphre contrle. Le
type de zone et son environnement immdiat est li au mode de rpartition en
systme clos. Le tableau suivant prsente les diffrentes installations pouvant
tre utilises pour ce type de prparations.
Tableau III : environnement de fabrication en fonction de linstallation et du
risque microbiologique de niveau II (rpartition aseptique en systme clos)
Lieu de Fabrication :
Classe A

Isolateur en
surpression

Isolateur en
dpression

Flux dair
laminaire

Environnement du lieu Non class


de fabrication

Classe C

Classe C

Le risque de niveau III, ou risque lev de contamination, correspond une


rpartition aseptique du produit en systme ouvert lors au moins une tape du
procd de fabrication. La rpartition en systme ouvert associe ou non un
dlai entre la fabrication et ladministration au patient implique une
prparation en pharmacie hospitalire en zone atmosphre contrle. Le
tableau suivant prsente les installations ainsi que leur environnement
immdiat pouvant tre utiliss pour ce type de prparations.
Tableau IV : environnement de fabrication en fonction de linstallation et du
risque microbiologique de niveau III (rpartition aseptique en systme
ouvert)
Lieu de Fabrication :
Classe A

Isolateur en
surpression

Environnement du lieu Classe D


de fabrication

Isolateur en
dpression

Flux dair
laminaire

Classe B

Classe B

Il est important de noter que lensemble de ces dispositions exclut lutilisation


dun flux dair laminaire sans environnement contrl pour la ralisation des
prparations injectables en pharmacie hospitalire.
4.2 Le risque toxique
Ce risque est prendre en compte lors de la prparation des injectables
danticancreux ou dautres produits toxiques mutagnes, cancrignes et/ou
tratognes.
Trois niveaux de risques sont dfinis en fonction du mode de rpartition et
de ltat physique du produit manipuler. Ainsi, le risque est faible lors de la
manipulation de solutions en systme clos. Ce risque devient moyen lors de la
rpartition de liquides en systme ouvert. Il est lev lors de la manipulation
de produits pulvrulents.
Le tableau suivant rsume les diffrents niveaux de risques toxiques pouvant
tre rencontrs.
Tableau V : Risques Toxiques

Risque
faible

Injection dans un contenant clos


Dissolution dans un contenant clos
Aspiration dans un contenant clos.
Transfert clos de solutions entre plusieurs contenants
Filtration en ligne dans un rcipient clos

Risque
Moyen

Ouverture des ampoules **


Injection dans un contenant ouvert
Dissolution dans un contenant ouvert.
Filtration dans un contenant ouvert.

Risque
Elev

Oprations utilisant des poudres en systme ouvert telles que :


pese, pulvrisation, division.

** La manipulation des ampoules peut tre assimile un transfert en systme clos, dans la mesure o
les gestes sont extemporans et que llimination de lampoule dans un conteneur appropri est
immdiate aprs prlvement.

La prsence dun risque toxique pour la manipulation dun produit suppose la


prise en charge par une pharmacie hospitalire afin de garantir la protection
du personnel et de lenvironnement.
Le choix de linstallation a t orient dans le texte en faveur de lisotechnie
dans la mesure o lisolateur constitue une barrire physique entre le produit
et le manipulateur et lenvironnement. Cependant le texte nexclut pas
lutilisation dun flux dair laminaire en zone datmosphre contrle.
Concernant le type disolateur en surpression (souple) ou en dpression
(rigide), le texte nimpose pas un choix formel comme en tmoigne lextrait du
texte suivant :
..Les isolateurs en surpression ou en dpression sont appropris pour la
protection du personnel condition :
- que toutes les mesures soient prises afin dviter tout contact entre
lintrieur de lisolateur et lenvironnement lors des tapes critiques
dentres (matriel et produits) et de sorties (produits finis et dchets) de
cette zone.
- quils soient placs dans un environnement adapt ..
Cependant lutilisation de la dpression impose la matrise de lenvironnement
autour de lisolateur lors dune rpartition aseptique en systme clos (& 3.1),
environnement non impos dans le cas de lutilisation dun isolateur en
surpression.

Conclusion

Le texte vise apporter des grandes rgles pour la prparation des


injectables adaptes la pharmacie hospitalire en dfinissant des niveaux
de qualit satisfaisants.