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I- Dfinition
II- Donnes dmographiques
III- Hormonologie de la pri et de la post-mnopause
A- La pri-mnopause
B- La mnopause
C-La post-mnopause
IV- La mnopause : savoir laffirmer
A- Dans sa forme typique
B- Dans ses formes atypiques
V- Les consquences de la mnopause : la carence estrognique
A- Les consquences court terme
B- Les consquences tissulaires long terme de la carence estrognique
1- Lostoporose post-mnopausique
2- Les maladies cardio-vasculaires
3- Laltration des fonctions cognitives
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B- La mnopause
La mnopause s'installe lorsque le nombre de follicules atteint le seuil critique d'environ 1000
follicules, en moyenne vers l'ge de 51 ans.
Les gonadotrophines hypophysaires FSH et LH sont leves, reflets de l'atrsie folliculaire et lies la
chute de la scrtion de l'inhibine B, puis des strodes sexuels et notamment de l'estradiol.
La production ovarienne d'estradiol est effondre avec des concentrations circulantes de l'ordre de 10
20 pg/ml, provenant de la conversion priphrique des andrognes surrnaliens, notamment
de l'androstnedione en estrone (tableau 1). Les concentrations circulantes d'androstnedione
diminuent galement avec des taux infrieurs de moiti en post-mnopause. La plus grande
partie de cette androstnedione provient des surrnales, les ovaires n'en produisant qu'une
quantit infime. En dbut de phase post-mnopausique, les taux de testostrone varient peu et
on peut mme observer une augmentation transitoire de leurs concentrations du fait d'une
stimulation par les concentrations leves de LH de la scrtion de testostrone par le stroma
ovarien.
Avec
le
vieillissement,
la
production
des
andrognes
surrnaliens,
POST-MENOPAUSE
Estradiol (pg/ml)
40 - 400
10 - 20
Estrone (pg/ml)
30 - 200
30 - 70
Testostrone (ng/dl)
20 - 80
15 - 70
Androstnedione (ng/dl)
60 - 300
30 - 150
4-5
1-3
DHEA (ng/ml)
C- La post-mnopause
En post-mnopause, la production d'estradiol n'est donc plus la consquence que de la conversion
priphrique des andrognes surrnaliens. Cette imprgnation estrognique rsiduelle peut varier
d'une femme l'autre, essentiellement fonction du degr d'adiposit et de la capacit
d'aromatisation des andrognes par le tissu graisseux. Celle-ci associe une diminution de la
SHBG (sex hormone binding globulin) explique chez les femmes obses l'augmentation des estrognes
disponibles. Ils sont la base tant de l'augmentation de la frquence du cancer de l'endomtre
que dune perte osseuse plus faible qui sont classiques chez ces femmes.
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SIGNES MENTAUX
Bouffes vasomotrices
Troubles du sommeil
Sueurs nocturnes
Insomnies
Scheresse vulvo-vaginale
Asthnie
Prise de poids
Perte d'attention
Cphales
Manque de motivation
Etourdissements, vertiges
Irritabilit
Constipation
Dpression nerveuse
Arthralgies, myalgies
Pertes de mmoires
Prurit
40
V-
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1- Lostoporose post-mnopausique
L'ostoporose se dfinit par un tat de fragilit diffuse du squelette li une diminution de sa
masse minrale et des altrations de la micro-architecture osseuse pouvant se compliquer de
fractures l'occasion de traumatismes minimes.
A la mnopause, la carence estrognique entrane des modifications de l'activit du remodelage
osseux caractrises par une hyperactivit ostoclastique. Il en rsulte une acclration de la
perte osseuse qui peut conduire un tat de fragilit suffisant pour entraner des fractures. Les
fractures les plus typiques sont reprsentes par la fracture du poignet, le tassement des
vertbres et la fracture du col du fmur.
Le risque d'ostoporose va donc dpendre la fois du capital osseux avec lequel la femme
aborde sa mnopause (reflet de l'acquisition du "capital osseux maximum" pendant
l'adolescence) et de sa vitesse de perte osseuse post-mnopausique.
En pratique, le dpistage des femmes " risque" reste surtout bas sur la mesure du capital
osseux par ostodensitomtrie par la technique de rfrence d'absorptiomtrie biphotonique
rayons X (DEXA). Cet examen apparat particulirement intressant aprs la mnopause,
chaque fois que la connaissance de ce risque va conditionner la prise en charge. De plus, la
dmonstration d'une relation troite entre la diminution de la densit minrale osseuse et
l'augmentation de l'incidence des fractures a conduit une nouvelle dfinition
"densitomtrique" de l'ostoporose : tout sujet sera considr comme tant ostoporotique,
lorsque sa valeur de densit minrale osseuse sera infrieure 2,5 cart-types en dessous
de la moyenne de l'adulte jeune (T-score < -2,5).
Cette nouvelle dfinition a ainsi pour principal intrt de permettre une prise en charge plus
prcoce de la maladie avant la survenue de la fracture dont on sait qu'elle reprsente dj une
forme de gravit de l'ostoporose.
Il nen demeure pas moins quau plan individuel, la mesure de la densit minrale osseuse
(DMO) ne doit pas tre utilise de manire isole. En aucun cas un t-score < -2.5 (cest--dire
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Enfin, ces effets artriels sont associes des altrations de la dynamique cardiaque.
. Augmentation du cholestrol total et du LDLcholestrol (et un degr moindre du VLDLcholestrol, de l'apoB et de la Lp(a))
. Diminution du HDL-cholestrol
. Augmentation des triglycrides
. Augmentation de l'oxydation des LDL
. Dveloppement d'une rsistance l'insuline
. Redistribution abdominale des masses adipeuses
("androde")
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Facteurs de l'hmostase
Facteurs vasculaires
. Augmentation du fibrinogne
. Augmentation du facteur VII
. Augmentation du PAI-1
. Tendance une augmentation de la PSA
systolique
. Augmentation de la rigidit artrielle
. Dveloppement de l'athrosclrose
En pratique, le dpistage du risque cardio-vasculaire reste bas sur la recherche des facteurs de
risque classique et la prise en charge doit intgre la notion de mnopause qui constitue un
facteur de risque additionnel.
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initi dans les premire annes qui suivent la mnopause (femmes de 50 60 ans). Des
discussions sont toujours en cours sur le rle propre des diffrents schmas thrapeutiques
(estrognes conjugus quins ou de synthse versus estradiol naturel, diffrents type de
progestatifs) vis--vis de laugmentation de ce risque chez les femmes plus ges. Les modalits
du traitement hormonal semblent galement en cause dans laugmentation du risque de cancer
du sein qui est par ailleurs, corrl la dure du traitement (lgre augmentation du risque de
cancer du sein aprs 5 ans de traitement). Laddition du progestatif apparat ainsi jouer un rle
non ngligeable dans laugmentation du risque de cancer du sein attribuable un traitement
de mnopause. Des donnes rcentes issues dune tude dobservation franaise (tude E3N),
bien que mthodologiquement non de niveau 1, ont montr une absence daugmentation du
risque de cancer du sein chez les femmes recevant lassociation de 17-estradiol (administr
majoritairement par voie non orale) et de progestrone (dite naturelle ou micronise ),
tout au moins pour une dure de traitement de lordre de 5-6 ans.
Il nen demeure pas moins quil est actuellement acquis que le THS ne doit plus tre prescrit
titre systmatique chez une femme mnopause asymptomatique et faible risque
dostoporose. Dans les autres cas (femme symptomatique ou risque dostoporose), le THS
peut tre prconis, mais toute prescription doit tre prcde d'une valuation la plus
soigneuse possible de la balance risque/bnfice pour chaque femme.
Le THS repose sur l'administration d'estrognes qui doivent tre obligatoirement associs
un progestatif chez la femme non hystrectomise, en raison du risque de cancer de
l'endomtre induit par les traitements estrogniques seuls. Ce traitement tend actuellement
tre le plus "substitutif" possible, c'est--dire se rapprocher des conditions de la physiologie
ovarienne. Il est donc fondamentalement diffrent de la contraception estro-progestative
qui impose l'utilisation de strodes de synthse dont l'activit estrognique et progestative doit
tre suffisamment puissante pour bloquer l'axe gonadotrope.
L'estrogne humain, le 17-estradiol est l'estrogne de rfrence du THS, ce qui a permis de
lever la plupart des contre-indications d'ordre mtabolique (tabac, obsit, diabte,
hypercholestrolmie) de la pilule estro-progestative. Celui-ci peut tre administr par voie
orale, mais galement par voie parentrale (percutane, transdermique, pernasale), ce qui
permet d'viter le catabolisme digestif et l'effet de premier passage hpatique. Les progestatifs
les plus utiliss sont la progestrone naturelle, la retrogestrone et les drivs nor-pregnanes
(promegestone, actate de nomgestrol) qui sont dpourvus d'effets secondaires androgniques
et qui bnficient d'une trs bonne tolrance mtabolique. Les derniers rsultats de ltude E3N
sur le risque de cancer du sein attribuable au traitement hormonal ont conduit privilgier
lutilisation de la progestrone au dtriment des autres progestatifs de synthse et notamment
des drivs pregnanes et nor-pregnanes.
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J13
J25
J28
Estrognes
Progestatifs
. Schmas sans rgles : les traitements combins continus ou discontinus.
L'estrogne est associ un progestatif de manire discontinue, 25 jours par mois (figure b) ou
5 jours sur 7, ou en continu sans fentre thrapeutique (figure c). La posologie du progestatif
est habituellement de moiti par rapport celle utilise dans les schmas squentiels. En
gnral, l'arrt thrapeutique dans les schmas discontinus n'est pas associ la survenue
d'hmorragies de privation. Cependant, il existe une grande frquence des spottings et/ou des
mtrorragies, particulirement en dbut de traitement (3-6 premiers mois) et chez les femmes
en dbut de mnopause. Ces saignements, souvent lis une atrophie endomtriale doivent,
sils perdurent au del des 6 premiers mois, conduire la ralisation dexplorations
endomtriales (chographie endovaginale, hystroscopie).
b) Exemple de schma combin discontinu, 25 jours par mois :
J1
J25
J28
Estrognes
Progestatifs
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J28
Estrognes
Progestatifs
2- Contre-indications du THS
Il existe un certain nombre de situations cliniques qui sont des contre-indications absolues du
THS : il s'agit essentiellement des cancers gyncologiques hormono-dpendants (tableau 4)
et des pathologies thrombo-emboliques artrielles (tout accident vasculaire crbral mme
transitoire (AIT) doit tre considr comme une contre-indication absolue au THS) et
veineuses (tableau 5). Un antcdent de macro-adnome prolactine, de mme que
l'insuffisance hpato-cellulaire ou un tat de souffrance hpatique aigu ainsi que certaines
maladies auto-immunes (LEAD) doivent galement contre-indiquer le THS.
D'autres pathologies sont considres comme des contre-indications relatives (tableau 4, 5 et
6), ncessitant de bien valuer la balance bnfice/risque du traitement et une concertation
troite entre le praticien prescripteur et le(s) spcialiste(s) concern(s) avant la mise en route
ventuelle du THS.
D'autres situations ne constituent pas proprement parler des contre-indications du THS mais
imposent le choix de la voie d'administration non orale. Il s'agit essentiellement de certaines
conditions mtaboliques comme l'hypertriglycridmie ou l'HTA. Un antcdent de
thrombophlbite veineuse profonde (TVP) ancienne et surtout si survenue dans un contexte
favorisant est considre comme une CI relative (tableau 5), mais impose lutilisation des
estrognes par voie non orale (CI absolue aux estrognes par voie orale).
Tableau 4 : Pathologies gyncologiques et contre-indications du THS :
Contre-indications absolues
Cancer du sein
Contre-indications relatives
Mastopathies
volutives,
micro-calcifications
groupes
Nodule mammaire non explor
Mastoses
prolifrantes
atypiques
(attention
atypies cellulaires)
Cancer de l'endomtre (sauf stade IA et IB)
Fibrome symptomatique
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si
Contre-indications relatives
Angine de poitrine
Athrosclrose infra-clinique
Ischmie aige des membres infrieurs
Valvulopathies
thrombognes
(en
labsence
Accident vasculaire crbral (y compris AIT)
dantcdent thrombotique)
Troubles du rythme auriculaire ou supraventriculaire quilibr
HTA mal quilibre
Embolie pulmonaire
Thrombophlbite veineuse profonde (TVP) isole et
ancienne (surtout si survenue dans un contexte
Thrombophlbite veineuse profonde rcente (< 5
favorisant : immobilisation, chirurgie). Se mfier
ans)
des TVP survenues sous contraception EP orale ou
au cours de la grossesse
Thrombophilie familiale de dcouverte biologique
Thrombose de la veine centrale de la rtine
Tableau 6 : Principales conditions considres comme des contre-indications relatives, devant
conduire une valuation de la balance bnfice/risque du THS :
Pathologies hpatiques
Otospongiose
Lupus rythmateux dissmin
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La mammographie :
- En labsence de toute anomalie, elle est ralise tous les deux ans environ.
- En cas de lsion douteuse, comme des micro-calcifications ou des opacits
mal systmatises, il ne faut pas hsiter la rpter tous les ans et/ou dalterner avec une
chographie mammaire.
Le bilan mtabolique :
En labsence de facteur de risque vasculaire et normalement, il ny a pas lieu de le recontrler
surtout sil tait normal avant le dbut du traitement et dautant que la prise du traitement est
associe une amlioration du profil lipidique.
Lchographie utro-ovarienne :
Sa ralisation titre systmatique na pas tre propose. Par contre, en cas de mtrorragies ou
de spotting, il sagit du premier examen demander en privilgiant sa ralisation par voie
endo-vaginale.
La surveillance osseuse :
Elle est surtout importante chez les femmes dont la raison principale de poursuivre un THS
est la prvention du risque dostoporose, notamment chez les femmes ayant au dpart une
diminution significative de leur masse osseuse.
Les moyens de cette surveillance sont reprsents par lostodensitomtrie et les dosages des
marqueurs du remodelage osseux (marqueurs de la rsorption et de la formation osseuse).
En pratique, un 1er contrle densitomtrique (par une technique de rfrence valide, en
pratique, labsorptiomtrie biphotonique rayons X) est justifi 2 3 ans aprs la mise en
route du traitement. Le but de cet examen est de sassurer de labsence de perte osseuse.
Si le premier contrle confirme labsence de perte osseuse, il nest pas utile de re-contrler
systmatiquement lexamen densitomtrique distance, en dehors de cas particulier et/ou de
modifications des modalits du traitement.
Chez les femmes qui ne prsentent aucun risque dostoporose et qui poursuivent un THS aux
posologies adquates, un contrle osseux systmatique nest pas justifi.
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