EUROPEAN MEDICINES AGENCY NCE MEDICINES HEALTH Christophe Leguevaques Ge reseau d'avocats 76, Allées Jean-Jaurés 31000 Toulouse France 13 March 2018, EMA/62437/2018 European Medicines Agency W/REF.: 17-243-CLE/RS Monsieur Leguevaques, Nous vous remercions pour votre lettre datant du 22 janvier 2018, Veuillez noter que les médicaments contenant de la lévothyroxine n'ont pas été évalués par 'Agence Européenne des Médicaments (EMA) pour une autorisation de mise sur le marché (AMM), mais ont été approuvés dans certains Etats membres conformément aux procédures d’autorisation nationales. En France, 'AMM initiale ainsi que le changement de formulation du Levothyrox ont été évalués par "Agence Nationale de Sécurité des Médicaments et des Produits de Santé (ANSM - www.ansm.fr) et rnon par EMA. En outre, le titulaire de AMM du Levothyrox (le laboratoire Merck) 2 présenté une ‘demande visant & introduire les mémes modifications de formulation de ce médicament aux autorités compétentes des autres Etats membres de 'UE ot le produit est autorisé. Cette procédure de ‘changement de formulation a débuté en mars 2017 auprés de 'autorité de régulation allemande, le BBFACM, qui coordonne cette procédure d'autorisation de ta nouvelle formulation. Le 19 décembre 2017, le BIArM a demandé l'avis du Comité d'évaluation des risques de pharmacovigilance (PRAC) de I'EMA sur les problémes de sécurité potentielsliés a la nouvelle formulation et sur la nécessité d'une stratégle de communication commune. Cette demande davis a 426 suscitée par "augmentation du nombre de déclarations d'effets indésirables suspectés en France. Selon un recent communique de ANSM datant du 30 envier 2018 (utpi/éansm.santest/S- poureentage de patients ayant déclaré des effets indésirables dus au Levothyrox en France est estimé 4.0,75% des patients traltés (solt 2,3 millions de patients). La question a été discutée lors de la réunion du PRAC en janvier 2018, oii Il a été convenu que les informations actuellement disponibles ne suggérent aucune différence dans le profil des effets indésirabies rapportés avant et aprés passage & la nouvelle formulation. Le PRAC a reconnu que l'attention particuliérement élevée des médias et le renforcement de la surveillance mis en place en France ont peut-étre jou un réle dans la notification accrue des effets indésirables suspectés. En outre, le PRAC a également noté que certains patients vulnérables peuvent éprouver des déséquilibres thyroldiens au cours de la substitution en raison de la 30 Churchil Place «Canary Wharf e Lonéon E14 SEU « Urited kingdom “Telephone 444 (0)20 3680 6000 Facsille +44 (0}20 2660 5555 fo] ‘Send 2 quastion via our website wwrw.oma.curopa eu/eontact ner athe enon nemarge thérapeutique étroite de la lévothyroxine, nécessitant un ajustement de la dose. Le PRAC, par conséquent, a recommandé de donner des conseils spécifiques aux professionnels de santé sur la fagon d’accompagner les patients lorsquils passent d'une formulation & une autre. Ceci inclut des tests sanguin afin de stassurer que la dose individuele du patient reste appropriée. Une attention particuliére devra étre accordée aux groupes vulnérables, notamment les patients atteints de cancer de la thyroide et de maladies cardiovasculires, les femmes enceintes, les enfants et les personnes agées. Veuillez noter que la formulation du Levothyrox 2 été modifiée pour améliorer la stabilité & long terme du produit et ainsi assurer le maintien du contréle hormonal des patients au fl du temps. Ceci a &é réalisé en ajoutant les excipients suivants : le mannitol et acide citrique. En outre, 'excipient lactose, tun excipient & effet notoire chez les patients présentant une intolérance au lactose a été retiré. Dans le paragraphe sulvant, nous répondons point par point & vos questions, cependant nous vous Invitons & prendre contact avec 'ANSM et le BFARM si vous désirez de plus amples informations: 1. Le changement de formulation en France a été demiandé par 'ANSM, et le titulaire de 'AMM a réalisé les études de bioéquivalence nécessaires afin de démontrer la bioéquivalence entre la nouvelle formulation du Levothyrox demandée et la formulation précédente. Le faboratoire Merck a en effet sournis une demande de modification de la formulation d'autres médicaments & base de lévothyroxine dans d'autres Etats membres de I'UE (8 savoir : remplacer excipient lactose par le mannitol et I'acide citrique, comme dans la formulation francaise) suite & une ‘demande de I'ANSM, Lz demande de l'agence francaise fait sulte & des demandes similaires faites aux Etats-Unis par la FDA en 2007. En 2007, dans le cadre de l'autorisation de plusieurs génériques de lévothyroxine et pour s'assurer que les patients prenant des médicements antithyroidiens recoivent un médicament approprié a leur condition, la FDA a demandé de resserrer les spécifications du principe actif lévothyroxine sodique. (Communiqué de presse de la FDA datant du 3 octobre 2007: m161259.htm). 2. et 3. Deux médicaments sont bioéquivalents lorsquills produisent les mémes taux de substance active dans le corps. Ceci est déterming en mesurant ce que l'on appelle des paramatres pharmacocinétiques, qui devront étre compris dans un certain intervaile d'acceptation. Lorsqu'un médicament & marge thérapeutique étroite subit un changement de formulation, il doit étre démontré que les deux formulations sont biogquivalentes en utilisant des études de bioéquivalence appropriées. Si elles sont biogquivatentes, cela signifie que les résultats des essais cliniques de la formulation originale s‘appliquent également au nouveau prodult. Veulllez noter que pour les médicaments & marge thérapeutique étroite, un intervalle d'acceptation plus restreint est appliqué aux paramétres pharmacocinétiques afin de démontrer la bioéquivalence. Nous vous invitons & consulter la ligne directrice sur Vinvestigation de la biogquivalence pour plus d'informatior ‘S.pdf (page 16 et page 25). 4, et 5. La biogquivalence a été démontrée a travers deux études: ~ Une étude chez des votontaires sains a teste la bioéquivalence entre 600 microgrammes de la ‘nouvelle formulation de lévothyroxine et 600 microgrammes (donnés en 3 x 200 microgrammes) de ancienne formulation de lévothyroxine, L'étude a été publiée sur le site de I'ANSM: =paf ~ De plus, la proportionnalité des différents dosages de la nouvelle formulation a été démontrée dans une deuxiéme étude chez des sujets sains en estimant la biodisponibilité relative et par des tests de Page 2/4biogquivalence par paires. Les résultats de l'étude ont également été publiés: hntto://www.tandfonline.com/doi/odt/10.1080/03007995.2016.1246434 Pour plus d'informations, veuillez contacter 'ANSM ou le BfArM, 6. La modification d'un excipient ne sult pas la méme procédure qu'une demande d'autorisation de mise sur le marché d'un médicament générique. Un médicament générique est défini par l'article 10, paragraphe 2, point b), de la directive 2001/83 / CE comme un “médicament présentant fa méme composition qualitative et quantitative en substances actives et la méme forme pharmaceutique que le médicament de référence et dont la bioéquivalence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité.” La Directive susmenttonnée définit les tests & effectuer pour démontrer que le médicament générique est comparable au médicament de référence pour quill puisse de ce fait recevoir une autorisation de mise sur le marché. Plus précisément, un laboratoire pharmaceutique Produlsant un médicament générique doit fournir des informations sur la qualité du médicament. Dans {a plupart des cas, il devra également fournir des données provenant d'une étude de bioéquivalence our montrer que le médicament générique produit les mémes niveaux de substance active dans le ‘corps (humain ou animal) que le médicament de référence. 7. Veuillez vous reporter & I'introduction et au point 1. '8. Pour plus d’informations sur les données de stabilité de I'ancienne formulation du Levothyrox, veuillez consulter ’ANSM, Vous pouvez également vous référer aux données de la FDA qul a publié des informations & ce sujet indiquant que les formulations de lévothyroxine peuvent perdire jusqu’a dix Pour cent de leur activité pendant leur durée de conservation: hhttos://www, fda, gov/Drugs/DruaSafety/PostmarketDruaSafetyinformationforPatientsandProviders/uc m161259.htm 9. Le changement de formulation n'a pas été principalement motivé par des problémes d'intolérance et 2 principalement été fait pour résoudre les problémes de stabilité décrits ci-dessus. Dans tous les cas, le lactose étant un excipient a effet notoire, il peut provoquer des effets indésirables chez les personnes intolérantes a certains sucres. En outre, les patients présentant des problémes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre de médicaments contenant du lactose. Ces informations doivent étre mentionnées dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) et les informations contenues dans la notice doivent étre conformes & I'annexe EMA de la directive de la Commission européenne “Excipients dans I'étiquetage et la notice des médicaments a usage humain” (SANTE-2017-11668) *(itto://vw.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/Scientic_quideline/2009/09/WC5000034 12.09. 10. Uhydroxytoluéne butylé (BHT) n‘est actuellement pas répertorié comme I'un des excipients duLevothyrox dans te RCP (hitn://agence-prd.ansm.sante.fr/pho/ecadex/index.php), 11. Le rapport bénéfice / risque d'une nouvelle formulation est toujours évalué avant I'octroi d’une autorisation de mise sur le marché pour une nouvelle formulation de ce type. Dans ce cas, le changement de formulation a consisté a éliminer le lactose et & ajouter du mannitol et de lacide citrique, qui sont tous deux des excipients aux effets bien connus et aucune nouvelle étude toxicologique n'a été jugée nécessaire (voir également les points suivants). 12, Parce que Levothyrox a été autorisé par une procédure nationale en France, les modifications de sa formulation ont été approuvées par |'ANSM. Le BfArM évalue les demandes de modifications de formulation similaires dans d'autres Etats membres de 'Union européenne en tant qu'état membre de référence dans une procédure réglementaire. Par conséquent, I'EMA n'a pas participé & I'examen, & 'évaluation ou I'autorisation des changements apportés & la formulation. Le BfArM a demandé consell au PRAC 8 la fin de 2017 / début 2018. Le PRAC état d'avis que les informations actuellement Page 3/4disponibles n’indiquent aucune différence dans le profil des effets indésirables rapportés avant et aprés le passage a la nouvelle formulation, Le PRAC @ également noté que l'attention particulizrement soutenue des médias et le renforcement de la surveillance ont peut-étre jou un réle dans la notification accrue d’effets indésirables. Le PRAC a recommandé de donner des consells spécifiques aux professionnels de santé sur la fagon de gérer le passage d'une formulation a l'autre chez leurs patients. Cela inclut des tests sanguins pour s‘assurer que ta dose individuelle du patient reste appropriée. Une attention particulitre devrait étre accordée aux groupes vulnérables, incluant les patients atteints de ‘cancer de la thyroide et de maladies cardiovasculaires, les femmes enceintes, les enfants et les personnes agées. 13-15. En ce qui concerne les effets indésirables suspectés signalés, veuillez noter que tous les effets indésirables signalés aux autorités nationales compétentes sont échangés au sein du réseau européen et sont collectés dans une base de données centrale appelée EudraVigilance. Les rapports répertoriés dans EudraVigilance sont utilisés par I'EMA et les agences nationales des médicaments pour surveiller en permanence la sécurité des médicaments sur le marché et pour s'assurer que les bénéfices de ces ‘médicaments continuent I'emporter sur leurs risques. 116-17. Veuillez noter que pour I'autorisation de la nouvelle formulation du Levathyrox, aucun test dlinique n'est requis pour prouver I'équivalence thérapeutique. Des études sont nécessaires pour Prouver que les deux formulations sont bioéquivalentes. Comme indiqué précédemment, pour les médicaments ayant une marge thérapeutique étroite, les paramatres requis pour prouver la bioéquivalence sont plus étroits que pour les autres médicaments, Des études supplémentaires démontrant |'équivalence thérapeutique ne sont pas nécessaires. 18. Toutes les déclarations d'intérét des membres du PRAC peuvent étre trouvées ici Pour les déclarations d'intéréts des experts nationaux impliqués dans I'évalvation frangzise, veuillez~ vous référer directement & ANSM. Nous espérons que vous trouverez ces renseignements utiles. Salutations cordites, Dee “00* Redia Qed Federica Castellon Head of Medical and Health Information Page 4/4