Module optionnel

Développement
sensoriel
et génétique

Hélène Dollfus
Service de génétique médicale
 De Vinci Van Duyse

Ida Mann
P Ghering

H Speeman
 Plan du cours:

I. Embryologie de l’œil
II. Gènes impliqués dans le devpt de l’œil
III. Clinique des anomalies du
développement
IV. Embryologie orbito-faciale
V. Clinique des anomalies du devpt
orbitaire
 I. Formation de l’oeil
• L'embryogénèse : fécondation de l'ovocyte à la
fin de la troisième semaine. De part et d'autre de la
ligne médiane, deux dépressions qui
correspondront aux yeux
• L'organogénèse : fin de la 8ème semaine
développement des yeux de façon très avancée
• La différenciation des éléments oculaires en
cristallin, rétine, cornée; etc. survient ensuite et se
continue même après la naissance en ce qui
concerne la région maculaire
 Développement normal de l’œil
Iris
Crête neurale
Corps ciliaire

Epithélium
pigmentaire

Diencéphale Vésicule Cupule Rétine Nerf

J 22 optique optique neurale optique

Ectoderme Placode Vésicule Cristallin

de surface cristallinienne cristallinienne

Cornée

Voie de différenciation cellulaire

Processus d’induction
 Embryogénèse

Embryon humain 26 jours

Cellules de la crête neurale => vers le mésoderme crânial.
sous l'ectoderme => orbite et face.
Les cellules de la crête neurale: stroma cornéen et l'endothélium, le muscle ciliaire, le stroma
uvéal et les mélanocytes, la plupart de la sclère, les gaines méningées et le tissu conjonctif du
nerf optique.
Au niveau de la face: les paupières, la conjonctive, l'orbite.
Seuls l'endothélium des vaisseaux et les muscles striés => mésoderme paraaxial et les somites
préotiques.
 œil = évagination du cerveau
L'ébauche des yeux apparaît vers le 22ème
jour, comme 2 sillons de chaque côté de la
ligne médiane à l'extrémité encore ouverte des
plis neuraux antérieurs.

Ces 2 sillons sont situés entre le télencéphale et

le diencéphale et sont donc formés par
l'invagination des plis neuraux. Cela va
aboutir à la formation des gouttières optiques
Lorsque le neuropore se ferme le 24ème jour, les ébauches
optiques se transforment en évagination du tube neural et
deviennent les vésicules optiques.
Ces vésicules sont en continuité avec le tube neural, les futurs
ventricules cérébraux.
La pression qui règne dans le liquide contenu dans le tube neural
va permettre une expansion de ces vésicules optiques.
Les vésicules vont ainsi se développer et venir près de
l'ectoderme.
Une constriction va apparaître entre les vésicules et le tube
neural.
Le 27ème jour, les cellules ectodermiques
recouvrant la vésicule optique vont se
transformer et deviennent la placode
optique .

Le 28ème jour la zone de la vésicule

optique qui touche l'ectoderme forme le
disque rétinien.
A ce stade les deux feuillets de la vésicule
peuvent donner une rétine sensorielle ou
une rétine pigmentée (épithélium
pigmentaire)
Le 29ème jour l'invagination induit la
formation de la placode cristallinienne
qui n'était qu'un épaississement de
l'ectoderme au contact de la vésicule
optique. sur les bords de la placode.=> la
vésicule cristallinienne et se sépare de
l'ectoderme petit à petit.
Cette invagination va se faire progressivement et va laisser une fente inférieure ouverte
au niveau du nerf optique, c'est la fente colobomique.

La vésicule va se trouver entourée

par des branches de l'artère hyaloïde.
 5ème semaine

Oblitération de la cavité anciennement vésicule optique située entre la rétine neuro-

sensorielle et l'épithélium pigmenté de la rétine.
Le nerf optique va également se refermer progressivement.
La vésicule crsitalinienne est assez importante et elle remplit une grande partie de la vésicule optique.
Les cellules de la vésicule cristallinienne ont une orientation antéro-postérieure.
 6ème semaine

L'événement capital est la fermeture de la fente embryonnaire. Cette fermeture commence au milieu de la fente et va
progresser vers l'avant et vers l'arrière. A la fin de la sixième semaine, on ne remarque qu'une encoche au niveau du bord
antérieur et une quasi-fermeture en arrière, autour de l'artère hyaloïde.
L'épithélium pigmentaire existe en tant qu'une couche de cellules cubiques. La membrane basale de cet épithélium va être à
l'origine d'une membrane de Bruch primitive. La rétine sensorielle s'amincit progressivement.
 Le vitré primitif est formé, fortement attaché au cristallin, à la rétine et au futur disque optique. La fin de la sixième semaine
voit apparaître les fibrilles du vitré secondaire à la face interne de la rétine sensorielle. Ce nouveau vitré pousse le vitré
primitif vers l'avant et le détache de la rétine.

Les cellules du cristallin s'allongent pour remplir la cavité cristallinienne et se transformer ainsi en fibres cristalliniennes à
la direction antéro-postérieure. Ce sont les fibres cristalliniennes primaires.
.
L'endroit où les fibres secondaires des points opposés de l'équateur se rejoignent correspond aux sutures cristalliniennes
antérieures et postérieures.

Ainsi les fibres près de la périphérie sont les plus jeunes. Le cristallin va évoluer en apposant de nouvelles couches de fibres
sur les plus anciennes.
L'événement capital est la fermeture de la fente embryonnaire.
 7ème semaine

La rétine poursuit son développement puisque les cellules de l'épithélium pigmentaire forment une couche unicellulaire de
cellules cubiques et on voit apparaître à l'intérieur des mitochondries, du réticulum endoplasmique, des ribosomes et des
promélanosomes. Ces derniers vont se transformer progressivement en mélanosomes qui donneront l'aspect pigmenté de cet
épithélium.
Le neuro-épithélium va lui aussi se transformer petit à petit pour voir apparaître les cellules visuelles, cônes et bâtonnets.
Le cristallin est rempli par les cellules postérieures qui se sont allongées au maximum et vont remplir la vésicule
cristallinienne.
 II. Principaux gènes impliqués
dans le devpt de l’œil
• Plus de 2500 gènes
• Nombreux travaux chez animal
• Peu de gènes identifiés comme pathogènes
chez l’homme
Aspects génétiques du développement
oculaire
Pitx2, Rieg Iris
Crête neurale
Corps ciliaire

Epithélium
Pax6, pigmentaire
Sox2
Chx10 Mi, Rb Pax2
Diencéphale Vésicule Cupule Rétine Nerf
optique optique neurale optique

Pax6 Sox2
Pax6
Ectoderme Placode Vésicule
Cristallin
de surface cristallinienne cristallinienne

Six3, Sox2,
Lmaf, , 1
Prox1,Fox3 Cornée

Voie de différenciation cellulaire

Facteur transcriptionnel cible de Pax6
Processus d’induction
 Aspects génétiques du développement oculaire
Gènes loci hérédité manifestations phénotypiques
anomalies
Microphtalmie/ Nerf segment segment extra
Anophtalmie optique postérieur cristallin antérieur oculaires
PAX6 11p13 AD + + + + + +
10q24.3-
PAX2 q25.1 AD + rétine +
3q26.3-
SOX2 q27 AD +
Peters,
FOXE3 1p32 AD cornée

PITX2 4q25-26 AD + +
angle
irido
PITX3 10q25 AD + + cornéen

et cornée

FOXC1 6p25 AD +
HESX1 3q21 AR + +
CHX10 14q24.1 AR + rétine + iris
 Aspects génétiques du
développement oculaire
• Gènes de la famille PAX
– Facteurs de transcription
• Paired Box codant pour domaine PAIRED
• Homéodomaine (PAX 3, PAX4, PAX6, PAX7)
Æ Liaison spécifique à ADN
– Très conservés
– Rôle majeur dans développement embryonnaire
 Aspects génétiques du
développement oculaire
• PAX6
¾11p13.3, 14 exons
¾PRD + HD : liaison à ADN
PST : transactivation
C terminal : modulation
liaison à ADN par HD
¾Système complexe de
régulation transcriptionnelle
¾Modèles animaux
ADNc de PAX6 et la protéine PAX6
eyeless chez drosophile
small-eye chez souris
Aspects génétiques du développement
oculaire : PAX6
¾ Régulation développement de plusieurs organes
¾ Rôle critique dans développement oculaire
¾ Profil d’expression au niveau oculaire
ƒ Induction (stades précoces) : neuroectoderme
ectoderme de surface
ƒ Organogenèse oculaire
ƒ Différentiation : cristallin, rétinogénèse
¾ Interaction avec de nombreux gènes
¾ Cascades géniques contrôlées par PAX6 très
conservées
 III. Principales malformations
oculaires
1. Groupe des MAC:
Microphtalmies – Aniridies –Colobomes

2. Dysgénésies du segment antérieur

3. Anomalies orbito-palpébrales: position,

malformations des annexes
 MAC
• Microphtalmies –anophtalmies - colobomes
• Preuve histologique ou IRM de l’absence de
tissu oculaire
• +/- kyste
 Aniridie
• Absence d’iris , +/- hypoplasie irienne
• Nystagmus, cataracte , hypoplasie fovéale
• ! Au syndrome WAGR microdélétion
11p13)
• Première description de mutation dans
PAX6
• Formes autosomiques dominantes +++
 Syndrome WAGR
• WILMS TUMOR--ANIRIDIA--
GENITOURINARY ANOMALIES--
MENTAL RETARDATION SYNDROME
• Syndrome des gènes contigus
• Délétion 11p13
• A rechercher impérativement devant
toute aniridie isolée
 Mutations gène PAX 6 AD
• PAX6
¾11p13.3, 14 exons
¾PRD + HD : liaison à ADN
PST : transactivation
C terminal : modulation
liaison à ADN par HD
¾Système complexe de
régulation transcriptionnelle
¾Modèles animaux
ADNc de PAX6 et la protéine PAX6
eyeless chez drosophile
small-eye chez souris
 Colobomes

• Absence de fermeture de la fente

colobomique: iris ou rétine ou nerf optique
• Uni-bilatéral +/- colobome
F. adressé à l’âge d’un mois pour
colobome irien de l’œil gauche
anomalie du comportement visuel
nystagmus
Nystagmus familial coté maternel
Examen ophtalmologique : Colobome
choriorétinen majeur bilatéral
comprenant la macula et englobant la
papille
 I:1 I:2

Famille F II:1 II:5 II:2 II:6 II:7 II:3 II:4

male
III:3 III:1 III:2 III:4

• Mutation R203X dans PAX6 chez patients atteints

• Variabilité phénotypique intrafamiliale :
– Malformation segment antérieur
hypoplasie/agénésie irienne, colobome irien
– Pathologie colobomateuse segment postérieur
– Hypoplasie fovéale
– Nystagmus
Recherche de mutation dans le gène PAX6 devant une
hypoplasie irienne, une hypoplasie fovéale, un nystagmus
familial, ou une pathologie colobomateuse familiale
 Syndrome Branchio-Oculo-Facial

1° Atteinte branchiale:
Anomalie cutanée branchiale,+/- atteinte
région cervicale ou supra-auriculaire
2° Atteinte ophtalmologique:
Microphtalmie, colobome et obstruction des
voies lacrymales
3° Atteinte faciale:
Fente Labiale (et pseudo fente) ou palatine,
 BOFS: a review
Lin et al, AJMG1995
• PATHOGNOMONIQUE :Sinus branchiaux
ou défaut supra auriculaires recouverts de
peau anormale +/- fistule
• Défaut le long du sterno-cleïdo-mastoïdien
• Linéaires +/- sévère +/- fistulisés
• Anapath: reliquats thymiques; glandes
muqueuses, épithelium respiratoire,
• => reliquats du second arc pharyngien
 BOFS a review Lin et al, 1995
• FACE: Dolichocéphalie, rares cheveux, front haut,
hypoplasie malaire, petit menton, hypertélorisme,
racine du nez large qui est proéminent à la pointe
arrondie
• Fentes: labiale et/ou palatine
• Lèvre supérieure anormale: pilier philtrum
infiltrés, malformés, pseudo-fente « cicatriciel »
• Autres Malformations: + fréquente, rein, pas ou
peu de retard…
• Anomalies ectodermiques: cheveux gris –dents?
 Syndrome Branchio Oculo Facial
• Patient adressé Dr Pennerath (Colmar)
• Arthur M Né en 2003
– Hypotrophie et détresse respiratoire naissance
– Fente LP opérée à 6 mois de vie
– CIA mineure

– Microphtalmie bilatérale:
• Microphtalmie droite majeure
• Microphtalmie colobomateuse gauche
• Dacryorhinostomie bilatérale 2006
• Prothèse œil droit – correction hypermétropie œil
gauche
 Biologie moléculaire BOFS
• Hypothèse allélique du BOR exclue malgré
données linkage 6p21-6p25.3 (Kaiser et al, 2007)
et patients translocations
• => Milunsky, Am J Hum Genet, May 2008
• Analyse 500K SNP Affymetrix
• Délétion 3.2 Mb en 6p24 cas familial
• (phénotype modéré sans fente alors que délétions plus larges dans
région incluaient fentes)
• 9 gènes candidats
⇒Identification gène TFAP2A:
mutations ponctuelles pour 5 cas sporadiques
 Gène TFAP2
• Autres délétions de la région avec malformations oculaires
dans région
• Activating enhancer-binding protein 2

• TFAP2 interaction gène avec élément régulateur du gène

IRF6 du syndrome de Van der Woude

• Famille AP-2 de facteurs de transcription:

• Régulation de gènes au cours du développement :
bourgeons faciaux, extrémités, sutures crâniennes, vésicule
cristallin
• Impliqué dans la régulation système monoaminergique du
cerveau
Dysgénésie du segment antérieur
• Malformations variables du segment
antérieur – Continum – Glaucome et bv
 1. Glaucome congénital
• « Gros yeux » - buphtalmie, photophobie ,
opacifaction de la cornée
• Classiquement autosomique récessif

Gènes identifiés:
8 loci
3 gènes identifiés: CYP1B1,
MYOC, OPTN
 Gènes glaucome congénital
• Forme autosomique récessive

Trois gènes seraient impliqués mais un seul est identifié à ce

jour,
le gène CYP1B1 (codant pour le cytochrome P4501B1).
De nombreuses mutations ont été rapportées pour diverses
ethnies.
 Embryotoxon postérieur

Sclérocornée
Syndrome de Rieger
 Gènes dysgénésies
• Syndrome dominant autosomique

• PITX2
• FOXC1

• Dysgénésies segment antérieur: FOXE3

• PITX3 (segment antérieur et catarcte)
 Aspects génétiques du
développement oculaire
Gènes loci hérédité manifestations phénotypiques
anomalies
Microphtalmie/ Nerf segment segment extra
Anophtalmie optique postérieur cristallin antérieur oculaires
PAX6 11p13 AD + + + + + +
10q24.3-
PAX2 q25.1 AD + rétine +
3q26.3-
SOX2 q27 AD +
Peters,
FOXE3 1p32 AD cornée

PITX2 4q25-26 AD + +
angle
irido
PITX3 10q25 AD + + cornéen

et cornée

FOXC1 6p25 AD +
HESX1 3q21 AR + +
CHX10 14q24.1 AR + rétine + iris
 Cataractes héréditaires
• Congénitales ou juvéniles ou adultes
• Nombreuses formes cliniques
• Éliminer une maladie métabolique ou un
syndrome
• Eliminer un syndrome
• AD ++, AR +/-, RX rare
 Cataractes héréditaires pédiatriques
• Modes de transmission:
• Autosomique dominant ++++
– Variabilité d’expressivité ++
– Risque de récurrence de 50% pour un sujet atteint
• Récessif autosomique et récessif lié à l’X PLUS RARES
• GENES IDENTIFIES (liste non exhaustive):
• Hétérogénéité génétique++++
• Pas de diagnostic systématique moléculaire accessible à
ce jour
• Gènes de la famille des Connexines (46 et 50):
– Protéines cytoplasmiques majeures de cristallin maintenant la
transparence
• Gènes de la famille des Crystallines: αD – αC – βA3 –
αA4 βB2
– Protéines membranaires assurant un pont avec l’espace extracellualire
et le passage de petites molécules
IV. Embryologie de la région orbitaire
 La tête primitive est formée par la courbure du disque embryonnaire lors de la quatrième semaine.
Au début de cette quatrième semaine, la zone "tête et cou" représente environ le tiers de la longueur de l'embryon.
La face se forme progressivement entre la quatrième et la dixième semaine de vie.

Le premier arc pharyngien apparaît le 22ème jour et va donner un bourgeon maxillaire (futur maxillaire)
et un bourgeon mandibulaire en dessous (future mâchoire inférieure).
Les autres arcs vont donner différentes structures (étrier de l'oreille, os hyoïde, larynx par exemple).
Progressivement la face se développe à partir de cinq bourgeons, le processus fronto-nasal,
les deux processus maxillaires et les deux processus mandibulaires.
Au cours de la cinquième semaine, on voit apparaître sur le processus fronto-nasal, les placodes nasales.
Lors de la sixième semaine, elles s'invaginent et une dépression nasale apparaît dans l'ectoderme. Les placodes nasales vont
alors être divisées en un processus nasal latéral et médian.
L'ectoblaste du plancher de cette gouttière va s'invaginer lors de la septième semaine dans le mésenchyme sous-jacent pour
former le conduit lacrymo-nasal qui conduira les larmes des yeux dans le nez.

Lors de la septième semaine on assiste petit à petit à la soudure des bourgeons pour former le nez, la mâchoire supérieure
et la mandibule. Les yeux qui avaient une position très latérale deviennent plus frontaux.
 V Pathologie malformative
orbitaire
• Anomalie de position des orbites
• Malformation paupières
• Atteintes des annexes
 Friess et al, 1990

Cohen et al, 1995

Normal orbital developement

AC=CD=DB
Abnormal interocular distances

Dollfus and Verloes, 2003

Hypotelorism and
holoprosencephaly:
« the brain predicts
the face »
 Waardenburg syndrome
• Type 1 and 2 distinguished by dystopia
canthorum (WS index)
Fraser syndrome
(courtesy M Gonzales, Paris)
Down-slanting fissures Upslanting fissures

Treacher-Collins syndrome Trisomy 21

Blepharophimosis
Ptosis
Epicanthus inversus
Syndrome
Clefts or « colobomas » of the eyelid

Treacher-Collins syndrome
MALFORMATIONS OREILLES
 Tous niveaux peuvent être touchés

• Aplasie de oreille
• une aplasie majeure avec absence de
conduit entraîne une surdité de transmission
de 60 à 70dB qui peut être aggravée dans
environ 5 % des cas par une atteinte
associée de l’oreille interne.
• Chercher un syndrome
 Syndromes des arcs branchiaux
• Syndrome de Treacher-Collins = dysostose
mandibulo-faciale
– Hypoplasie zygomatique
– Atteinte malformative des oreilles
– Surdité de transmission
– Pseudocolobome des paupières inférieures
• Autosomique dominant, variabilité
• Gène identifié
– Treacle = TCOF1
– ribosomal DNA gene transcription interacting with upstream
binding factor
– ribosomal RNA production inadéquate dans les plis neuraux
préfusionnels dans les stades précoces de l’embryogénèse
 Syndrome de Goldenhar =
Dysplasie oculo-auriculo- vertébrale
Atteinte d’une hémiface et de l’oreille ipsilatréale
Atteinte vertébrale + cœur + vertèbrale
Atteinte oculaire
- Colobomes paupières supérieures
- Dermoïde du limbe
- Microphtalmie

Habituellement sporadique
Rare: AD
Pas de gène à ce jour
 Syndrome C.H.A.R.G.E

• 1 naissance sur 8000 -10 000

• C: Coloboma
• H: Heart defects
• A: Atresia choanae
• R: Retardation of Growth and development
• G: Genitourinary problems
• E: Ear abnormalities

• Syndrome multisensoriel:
- Arhinencéphalie => troubles odorat
- Agénésie canaux semis circulaires => troubles équilibre
 CHARGE
• Majeurs :
– Colobome oculaire
– Atrésie choanes +:- Fente palatine
– Hypoplasie des canaux semi-circulaires
– Absence bulbes olfactifs
• Mineurs
– Atteinte nerfs craniens (VIII, VII)
– Insuffisance hypophysaire
– Malformation orielle externe et interne
– Malformation du cœur , œsophage
– Retard intellectuel

TYPIQUE: 3 majeurs ou 2 majeurs + 2 mineurs

PARTIEL: 2 majeurs + 1 mineur
ATYPIQUE: 2 majeurs ou 1 majeur +2 mineurs
[Sanlaville et Verloes , European Journal Human Genetics 2007]
 Histoire naturelle

• Difficultés néonatales et nourrisson

⇒ respiration – alimentation – cœur

• Déficit mutisensoriel petite enfance

=> audition – vision – équilibre -olfaction

• Difficultés puberté
=> déficit hormonal

• Intégration scolaire et sociale

=> performances cognitives variables
 Chargesyndrome.org

• chargesyndrome.org

www.ncbi.nlm.nih.gov

Baylor college of medecine

 CHARGE et malformations
•Atrésie des choanes 35-65%
Rétrécissement ou fermeture
Difficultés respiratoires néonatales
Ventilation assistée

•Fente labio palatine 15%

 Difficultés d’alimentation
• Nerfs crâniens : succion mastication (V),
déglutition (IX et X),
• Reflux gastro-oesophagien
• Fente labio-palatine
• Anosmie

• => Alimentation par sonde avec gastrostomie

parfois nécessaire (versus fausses routes et
encombrement respiratoire)
 Malformations cardiaques
• Fréquentes 75-80%
• Souvent signe d’appel prénatal
• Cardiopathie conotroncales
• CIV, Atrioventriculaire, ..
• Tétralogie de Fallot:
– CIV sténose pulmonaire
– Chirugie
– Signes patents 2 mois
Malformation Oreilles
 Anomalies oreille externe
Pavillon oreille
Mal dessiné
Carré
Tourné vers arrière
Pas de lobe

chargesyndrome.org
 Anomalies de oreille interne
• Déficit auditif 90% des enfants
• Surdité de transmission
• Surdité de perception
(atteinte nerf auditif ou cochlée;
anomalie de Mondini)
Degré variable:
léger, moyen ou sévère
Uni ou bilatéral
Appareillage – Implant cochléaire
 Anomalies vestibulaires
• 99%
• Canaux semis circulaires
• (+/- utricule et saccules)
• Sensation position corps dans
l’espace
• Mvts rotatoires, sensation
d’accélération
• « fil à plomb »
• Proprioception
• Difficultés: hypotonie, position plat
dos, 4 pattes,
• Psychomotricité +++
 Anomalies oeil
• Colobome
– Choriorétinien
– Iris + rare
• Microphtalmie
• Hypoplasie du nerf optique McMain et al, 2008

• Troubles de vision stéréoscopique

• Nystagmus
• Troubles oculomotricité (verticale)
• Trouble fermeture paupière (VII)
• Examens: Vision, CV, PEV, Fond d’œil
Syndrome CHARGE
 CHARGE: aspects génétiques
• Beaucoup cas
sporadiques
• Anomalie trouvée en
CGH array :
• Microdélétion
chevauchante
• en 8q12 de 2 enfants
• Mutations dans gène
CHD7
• Famille chromodomaine
Helicase DNA-binding:
 Recherche
• CHD7: rôle chromatine et expression de
gènes du développment
• Modèles de souris:
• Obtenues par ENU (comportement circling)
ou Transgénique ChD7Glt/+ ou
conditionnelles

Bosman et al, 2006

 CHARGE
une maladies des crêtes neurales
CHD7 Xenope et Hommes
Rôle essentiel pour la formation de cellules
migrantes multipotentes de la crête neurale
Origine ectodermique
Reprogrammation transcriptonnelle majeure:
grand nombre de cibles

- Os et carthilage
- système nerveux périphérique
- Cœur
- Cibles géniques : TWIST – SOX9 – SLUG
- Chef orchestre des cellules de la crête
neurale par remaniement de la chromatine
- BAJPAI et al, Nature 2010