Candidémie Et Candidose Généralisé PDF

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Candidémie et candidose généralisée

P. Eggimann, D. Pittet
Les infections nosocomiales compliquent de 5 % à 10 % des admissions hospitalières dans les pays
développés et leur incidence est de deux à cinq fois plus élevée en réanimation. Les infections dues aux
levures du genre Candida prennent une importance grandissante et leur impact en termes de morbidité
et de mortalité, comparable à celui du choc septique, n’a pas régressé au cours des trois dernières
décennies. L’émergence de levures résistantes aux antifongiques et la tentation d’une utilisation plus
large des nouvelles molécules peu toxiques font craindre le spectre d’une situation épidémiologique de
plus en plus difficile. Malgré les progrès récents des techniques de biologie moléculaire, le diagnostic des
infections sévères dues à des levures du genre Candida demeure complexe. Leur confirmation
microbiologique est souvent tardive. Ces éléments ont imposé le concept de traitement présomptif
susceptible d’améliorer leur pronostic. L’application de ce concept repose sur l’identification précoce de
signes cliniques peu spécifiques, en présence de facteurs de risque qui ne le sont guère. La validation du
concept de traitement empirique est plus compliquée et diverses règles prédictives sont en cours
d’investigation ou de validation. La palette des antifongiques disponibles s’est considérablement élargie
au cours des deux dernières décennies, grâce au développement de nouveaux agents moins toxiques et à
l’apparition de nouvelles classes de médicaments. La prophylaxie des candidoses sévères s’est imposée
pour certains groupes de patients particuliers de réanimation. Après avoir revu les éléments
épidémiologiques et diagnostiques, ce chapitre propose une démarche d’aide à la prise en charge des
patients suspects de candidose invasive.
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Mots clés : Candidose ; Candidose invasive ; Candidémie ; Candida spp. ; Infection nosocomiale ;
Levures du genre Candida ; Infections liées aux procédures de soins ; Endocardite ; Pneumonie ;
Endopthalmite ; Péritonite ; Antifongiques ; Traitement empirique ; Prophylaxie ; Traitement préemptif ;
Index de colonisation
Plan ¶ Traitements antifongiques 10

Définition des types de traitements antifongiques 10
¶ Épidémiologie des candidoses invasives 1 Polyènes 10
Incidence des candidoses invasives 1 Dérivés de l’imidazole 12
Échinocandines 12
Impact des candidoses invasives 4
Traitements combinés 12
Distribution géographique 4
Émergence d’espèces de Candida non albicans 5 ¶ Prophylaxie antifongique 15
Traitements antifongiques empirique et préemptif fondés
¶ Pathogenèse et facteurs de risque des candidoses invasives 6
sur des règles prédictives 18
Définitions 6
Sensibilité vis-à-vis des agents antifongiques 6 ¶ Algorithme pratique face à une suspicion de candidose invasive 18
Pathogenèse 7 ¶ Conclusion 21
Facteurs de risque 7
¶ Diagnostic et prise en charge clinique des candidoses
invasives 8 ■ Épidémiologie des candidoses
Difficultés diagnostiques 8
Candidémies et candidose hématogènes 9 invasives
Candidémies liées aux accès vasculaires 9
Péritonites 9 Incidence des candidoses invasives
Infections urinaires 10 Compte tenu de l’absence de consensus concernant les
Pneumonie 10 définitions des infections à levures du genre Candida autres que
Endophtalmite à Candida 10 les candidémies, c’est seulement pour ces dernières que des
Anesthésie-Réanimation 1
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36-983-D-10 ¶ Candidémie et candidose généralisée
Tableau 1.
Incidence des candidémies dans la population générale.
Auteurs Période observée Région Type de population Nombre/10 000 personnes/an
Kao et al. Clin Infect Dis 1999 1992-1993 États-Unis a Générale 8,0
Kao et al. Clin Infect Dis 1999 1992-1993 États-Unis a 0-12 mois 75,0
Kao et al. Clin Infect Dis 1999 1992-1993 États-Unis a 13 mois-19 ans 2,0
Kao et al. Clin Infect Dis 1999 1992-1993 États-Unis a 20-44 ans 4,0
Kao et al. Clin Infect Dis 1999 1992-1993 États-Unis a 4-64 ans 10,0
Kao et al. Clin Infect Dis 1999 1992-1993 États-Unis a > 65 ans 26,0
Kao et al. Clin Infect Dis 1999 1992-1993 États-Unis a Caucasienne < 1 an 41,0
Kao et al. Clin Infect Dis 1999 1992-1993 États-Unis a Caucasienne > 65 ans 20,0
Kao et al. Clin Infect Dis 1999 1992-1993 États-Unis a Noire < 1 an 165,0
Kao et al. Clin Infect Dis 1999 1992-1993 États-Unis a Noire > 65 ans 40,0
Pfaller et al. Clin Microbiol Rev 2007 2003 États-Unis, général b Générale 29,0
Hajjeh et al. J Clin Microbiol 2004 1998-2000 États-Unis c Générale 10,0

Hajjeh et al. J Clin Microbiol 2004 1998-2000 États-Unis, Baltimore c Générale 24,0
Hajjeh et al. J Clin Microbiol 2004 1998-2000 États-Unis, Connecticut c Générale 7,0
Hajjeh et al. J Clin Microbiol 2004 1998-2000 États-Unis c Blanche < 1 an 37,0
Hajjeh et al. J Clin Microbiol 2004 1998-2000 États-Unis c Blanche > 65 ans 37,0
Hajjeh et al. J Clin Microbiol 2004 1998-2000 États-Unis c Noire < 1 an 160,0
Hajjeh et al. J Clin Microbiol 2004 1998-2000 États-Unis c Noire > 65 ans 100,0
Diekema et al. J Clin Microbiol 2002 1998-2001 États-Unis, Iowa Générale 6,0
Almirante et al. J Clin Microbiol 2005 2002-2003 Espagne, Barcelone Générale 4,3
Almirante et al. J Clin Microbiol 2005 2002-2003 Espagne, Barcelone < 1 an 38,8
Almirante et al. J Clin Microbiol 2005 2002-2003 Espagne, Barcelone 1-19 ans 1,5
Almirante et al. J Clin Microbiol 2005 2002-2003 Espagne, Barcelone > 65 ans 12,0
Laupland et al. J Antimicrob Chemother 2005 1999-2004 Canada, Calgary Générale d 2,9
Laupland et al. J Antimicrob Chemother 2005 1999-2004 Canada, Calgary < 1 an 19,8
Laupland et al. J Antimicrob Chemother 2005 1999-2004 Canada, Calgary 1-19 ans 0,9
Sandven et al. J Clin Microbiol 2006 1991-2003 Norvège Générale 2,4

Sandven et al. J Clin Microbiol 2006 1991-2003 Norvège < 1 an 10,3
Sandven et al. J Clin Microbiol 2006 1991-2003 Norvège 10-19 ans 0,4
Sandven et al. J Clin Microbiol 2006 1991-2003 Norvège > 80 ans 8,4
Asmundsdóttir et al. J Clin Microbiol 2002 1980-1984 Islande Générale 1,4

Asmundsdóttir et al. J Clin Microbiol 2002 1989-1999 Islande < 1 an 11,3
Asmundsdóttir et al. J Clin Microbiol 2002 1989-1999 Islande 61-70 ans 19,3
a
Atlanta et San Francisco, États-Unis.
b
Les données originales sont tirées du Center for Disease Control and Prevention (CDC) (http://cdc.gov/nchs).
c
Baltimore et État du Connecticut, États-Unis.
d
Taux (nombre de cas/100 000/an) en fonction des pathologies sous-jacentes : hémodialyse, 388 ; transplantation, 273 ; cancer, 44 ; cardiopathie, 25 ; diabète, 14 ; accident
vasculaire cérébral, 13 ; pneumopathie, 10 ; polyarthrite rhumatoïde, 8 ; insuffisance rénale, 4 ; alcoolisme chronique, 4.
données épidémiologiques interprétables existent. Globalement, chez les jeunes adultes jusqu’à la quatrième décennie et est à
l’incidence des candidémies est plus élevée dans la population nouveau très élevée, jusqu’à 10 fois plus, après la sixième
générale aux États-Unis qu’en Europe (Tableau 1). Cette inci- décennie.
dence varie largement en fonction de l’âge. Elle est très élevée L’incidence en milieu hospitalier varie largement en fonction
chez les nouveau-nés jusqu’à l’âge d’un an, devient très faible du type de patients considérés. Relativement rare dans la
2 Anesthésie-Réanimation
Candidémie et candidose généralisée ¶ 36-983-D-10
Tableau 1.
(Suite) Incidence des candidémies dans la population générale.
Auteurs Période observée Région Type de population Nombre/10 000 personnes/an
Poikonen et al. Emerg Infect Dis 2003 1995-1999 Finlande Générale 1,9
Poikonen et al. Emerg Infect Dis 2003 1995-1999 Finlande < 1 an 9,4
Poikonen et al. Emerg Infect Dis 2003 1995-1999 Finlande 1-15 ans 0,5
Poikonen et al. Emerg Infect Dis 2003 1995-1999 Finlande 16-64 ans 1,4
Poikonen et al. Emerg Infect Dis 2003 1995-1999 Finlande > 65 ans 5,2
Arendrup et al. J Clin Microbiol 2003 2003 Danemark Générale 11,0
Chen et al. Emerg Infect Dis 2006 2001-2004 Australie Générale 1,81
Chen et al. Emerg Infect Dis 2006 2001-2004 Australie < 1 an 24,8
Chen et al. Emerg Infect Dis 2006 2001-2004 Australie 2-14 ans 1,8
Chen et al. Emerg Infect Dis 2006 2001-2004 Australie 15-64 ans 3,9
Chen et al. Emerg Infect Dis 2006 2001-2004 Australie > 65 ans 13,7
a
Atlanta et San Francisco, États-Unis.
b
Les données originales sont tirées du Center for Disease Control and Prevention (CDC) (http://cdc.gov/nchs).
c
Baltimore et État du Connecticut, États-Unis.
d
Taux (nombre de cas/100 000/an) en fonction des pathologies sous-jacentes : hémodialyse, 388 ; transplantation, 273 ; cancer, 44 ; cardiopathie, 25 ; diabète, 14 ; accident
vasculaire cérébral, 13 ; pneumopathie, 10 ; polyarthrite rhumatoïde, 8 ; insuffisance rénale, 4 ; alcoolisme chronique, 4.
Tableau 2.
Incidence des candidémies chez les patients hospitalisés.
Auteurs Période observée Type de patients Taux/1 000 admissions Taux/10 000 jours-patients
Richet et al. Clin Microbiol Infect 2002 1995 Tout l’hôpital 0,17 0,17
Poikonen et al. Emerg Infect Dis 2003 1995-1999 Tout l’hôpital 0,17 a 4,0
Chen et al. Emerg Infect Dis 2006 2001-2004 Tout l’hôpital 0,21 -
Klingspor et al. Scand J Infect Dis 2002 1998-1999 Tout l’hôpital 0,32 -
Rennert et al. Infection 2000 1994 Médecine interne 0,36 -
Tortorano et al. Hosp Infect 2002 1997-1998 Tout l’hôpital 0,38 0,44
Richet et al. Clin Microbiol Infect 2002 1995 Tout l’hôpital 0,38 0,52
Luzzati et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000 1997 Tout l’hôpital - 1,2
Rennert et al. Infection 2000 1994 Chirurgie générale 0,47 -
Arendrup et al. J Clin Microbiol 2005 2003 Hôpitaux danois 0,49 -
Almirante et al. J Clin Microbiol 2005 2002-2003 Tout l’hôpital 0,53 a 0,73
Garbino et al. Medicine 2002 1990-1999 Tout l’hôpital 0,62 0,27
Alonso-Valle et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003 1995-1999 Tout l’hôpital 0,81 -
Richet et al. Clin Microbiol Infect 2002 1996 Centre anticancéreux 0,71 0,16
Ellis et al. Med Mycol 2003 1995-2001 Tout l’hôpital 0,77 a -
Hajjeh et al. J Clin Microbiol 2004 1998-2000 Tout l’hôpital 0,80 1,50
Pittet et al. JAMA 1994 1983-1992 Tout l’hôpital 0,96 0,11
Garbino et al. Medicine 2002 1990-1999 Réanimation, adultes 1,12 2,8
Lagrou et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007 2001-2005 Tout l’hôpital - 1,52
Nolla-Salas et al. Intensive Care Med 1997 1995 Réanimation, adultes 2,0 -
Charles et al. Intensive Care Med 2003 1990-2000 Réanimation, adultes 2,1 -
Colombo et al. J Clin Microbiol 2006 2003-2004 Tout l’hôpital 2,49 3,7
Leleu et al. J Critical Care 2002 1998 Réanimation, adultes 3,1 22,0
Bougnoux et al. Intensive Care Med 2008 2001-2002 Réanimations méd. 5,3 5,9
Rennert et al. Infection 2000 1994 Réanimation, adultes 6,06 -
Bougnoux et al. Intensive Care Med 2008 2001-2002 Réanimation, adultes 6,7 6,9
Bougnoux et al. Intensive Care Med 2008 2001-2002 Réanimations chir. 7,3 6,0
Rennert et al. Infection 2000 1994 Néonatologie 8,29 a -
Rangel-Frausto et al. Clin Infect Dis 1999 1993-1995 Réanimation chir. 9,8 9,9
Saiman et al. Pediatr Infect Dis J 2001 1993-1995 Néonatologie 12,3 6,4
Petri et al. Intensive Care Med 1997 1989-1990 Réanimation, adultes 20,0 b -
Fridkin et al. Pediatrics 2006 1995-2004 Néonatologie - 14,6
Bougnoux et al. Intensive Care Med 2008 2001-2002 Réanimation, brûlés 38,2 15,5
chir. : chirurgical ; méd. : médical.
a
Par 1 000 sorties.
b
Par 1 000 patients séjournant plus de 10 jours.
population hospitalière générale, l’incidence des épisodes répertoriée aux États-Unis, dans le cadre du programme national
survenant en réanimation est 10 fois plus élevée que dans les de surveillance des infections nosocomiales (National Nosoco-
services généraux (Tableau 2). Des différences importantes mial Infection Surveillance [NNIS]) des Centers for Disease
existent entre les régions du monde. Au cours des années Control and Prevention (CDC), avait doublé, passant de deux à
1980 et 1990, l’incidence hospitalière des infections fongiques 3,8 épisodes par 1 000 jours-patients [1]. Parmi celles-ci, les
Tableau 3.
Évolution de l’incidence des candidémies, séries choisies, 1980-2008.
Auteurs Période d’observation Type d’hôpital, pays Taux/10 000 Taux/10 000
Début de la période Fin de la période
Wey et al. Arch Intern Med 1988 1983-1985 Universitaire, États-Unis 5,1 a 10,3 a
Banerjee et al. Am J Med 1991 1980-1989 Universitaire, États-Unis 1,6 a 6,1 a
Richet et al. Clin Microbiol Infect 2002 1983-1987 Centre anticancéreux, France 10,0 a 32,0 a
Debusk et al. Scand J Infect Dis 1994 1986-1988 Universitaire, États-Unis 2,0 a 13,0 a
Debusk et al. Scand J Infect Dis 1994 1989-1991 Universitaire, États-Unis 13,0 a 8,0 a
Pittet et al. Arch Intern Med 1995 1983-1992 Universitaire, États-Unis 0,15 b 1,75 b
Bregenzer et al. Schweiz Med Wochenschr 1996 1987-1992 Universitaire, Suisse 1,2 a 6,7 a
Voss et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996 1987-1995 Universitaire, Hollande 0,37 b 0,72 b
Girmenia et al. Clin Infect Dis 1996 1983-1986 et 1991-1994 Centre anticancéreux, Italie 34,0 a,c 63,0 a,c
Girmenia et al. Clin Infect Dis 1996 1983-1986 et 1991-1994 Centre anticancéreux, Italie 7,5 a,d 74,0 a,d
Voss et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis1996 1987-1994 Réanimation, Hollande 4,7 b 7,4 b
MacDonald et al. Clin Infect Dis 1996 1989-1993 Universitaire, pédiatrique, États-Unis 0,12 b 0,28 b
Sandven et al. J Clin Microbiol 1998 1991-1996 Tous les hôpitaux, Norvège 0,29 b 0,27 b
Garbino et al. Medicine 2002 1989-2000 Universitaire, Suisse 0,32 b 0,24 b
Macphail et al. Mycoses 2002 1992-2002 Universitaires, Canada 4,5 a 7,6 a
Marchetti et al. Clin Infect Dis 2004 1991-2000 Universitaires et de référence, Suisse 0,37 b 0,48 b
San Miguel et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2005 1988-94 et 1995-2000 Universitaire, Espagne 5,0 6,0
San Miguel et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2005 1988-94 et 1995-2000 Universitaire, réanimations, Espagne 18,0 23,0
Asmundsdóttir et al. J Clin Microbiol 2002 1980-1999 Universitaire, Islande 1,5 5,5
Fridkin et al. Pediatrics 2006 1995-2004 Réanimations (nouveau-nés 3,37 2,56
< 1 000 g), États-Unis
Honderlick et al. Pathol.Biol 2007 2000-2006 Hôpital Foch, Paris 0,87 b 1,25 b
Girao et al. Medical Mycology 2008 1999-2006 Universitaire, Sao Paolo, Brésil 3,9 b 5,3 b
a
Par 10 000 admissions ou sorties de patients.
b
Par 10 000 jours-patients.
c
Candida albicans par 10 000 admissions de patients.
d
Candida parapsilosis par 10 000 admissions de patients.
levures du genre Candida étaient responsables de plus de trois affiliés (80 % des hôpitaux de soins aigus de plus de 300 lits du
quarts des infections. L’incidence des candidémies avait aug- pays), les auteurs constatent une stabilité de l’incidence des
menté de 2,2 fois dans les hôpitaux de moins de 200 lits et de candidémies (de 0,4 à 0,5 épisodes pour 10 000 jours d’hospi-
cinq fois dans les hôpitaux universitaires de plus de 500 lits [2]. talisation) entre 1991 et 2000 [7]. Des observations comparables
Les données de la décennie en cours montrent que cette ont été faites au cours de la même décennie en Norvège [8], et
évolution se poursuit et que le nombre de cas de sepsis d’ori- plus récemment à l’hôpital Foch à Paris entre 2000 et 2006 [9],
gine fongique augmente plus rapidement que celui dû aux à Modène en Italie entre 2000 et 2003 [10] et à Louvain en
bactéries à Gram positif et négatif [3] . Une large étude de Belgique entre 2001 et 2005 [11] (Tableau 3).
surveillance nord-américaine ayant rassemblé des informations
sur 24 179 épisodes de bactériémies nosocomiales au sein de Impact des candidoses invasives
49 hôpitaux entre 1995 et 2002 (Surveillance and Control of
Compte tenu d’une mortalité brute comprise entre 40 % et
Pathogens of Epidemiologic Importance [SCOPE]), a montré que
60 %, les candidoses invasives figurent parmi les complications
les levures du genre Candida étaient responsables de 9 % des
infectieuses nosocomiales les plus sévères. La mortalité attribua-
cas. Elles se situaient au quatrième rang des agents étiologiques,
ble qui suscite certaines controverses dans la littérature, se situe
après les staphylocoques à coagulase négative (31,3 %), les
entre 20 % et 40 % (Tableau 4). Dans une revue systématique
staphylocoques dorés (20,2 %) et les entérocoques (9,4 %), mais
des études cas-témoins, Falagas et al. concluent que, malgré une
largement avant les bacilles à Gram négatif tels que Escherichia
certaine hétérogénéité, il existe bien une surmortalité liée à la
coli (5,6 %), Enterobacter cloacae (3,9 %) ou Pseudomonas aerugi-
candidémie et que la durée de séjour, ainsi que les coûts
nosa (4,3 %) [4]. Cette étude a mis en évidence que les candidé-
hospitaliers sont significativement augmentés pour les survi-
mies survenant en moyenne deux à trois semaines après le
vants [12]. Bien que cette mortalité ne semblait pas avoir évolué
début de l’hospitalisation, se plaçaient au troisième rang
au cours des deux dernières décennies du XXe siècle [13, 14],
(10,1 %) des épisodes diagnostiqués en réanimation.
l’analyse des résultats des études les plus récentes montre que
En Europe, une enquête de prévalence des infections nosoco-
l’utilisation des échinocandines permettrait de réduire ce taux
miales conduite en 1992 auprès de 2 417 services de réanima-
de mortalité en dessous de 30 % [15-22].
tion de 14 pays européens (European Prevalence of Infection in
Intensive Care [EPIC]) et recueillant les données de
10 038 patients avait révélé que, parmi les patients infectés
Distribution géographique
(45 %), 17 % l’avaient été par des levures ou des champi- Depuis quelques dizaines d’années, une modification pro-
gnons [5]. L’augmentation d’incidence rapportée pour les États- gressive de la distribution des espèces de Candida est signalée
Unis ne semble toutefois pas avoir été observée en Europe. dans de nombreux pays [23-26]. Plusieurs enquêtes épidémiologi-
Ainsi, la proportion de sepsis nosocomiaux due à Candida était ques internationales ont montré que cette distribution variait en
de 20 % au cours d’une étude multicentrique européenne fonction des continents, des caractéristiques sous-jacentes de la
réalisée dix ans plus tard (en 2002) par les mêmes investiga- population et des centres étudiés. Il est également important de
teurs, auprès de 198 services de réanimation [6]. relever que la proportion de Candida du type glabrata augmente
Cette stabilité est confirmée par une observation du groupe progressivement avec l’âge pour représenter plus d’un tiers des
Fungal Infection Network in Switzerland (FUNGINOS). Par cette souches chez les octogénaires [25] (Tableau 5).
étude, qui comporte des informations sur 1 137 épisodes de Cependant, comme le suggère l’analyse des données du
candidémies recueillis auprès de 17 hôpitaux universitaires et Tableau 5, la distribution des diverses souches de Candida
Tableau 4.
Impact des candidémies au sein de diverses populations.
Auteurs Période Type d’hôpital, pays Nombre de Mortalité Mortalité
d’observation cas brute attribuable
Wey et al. Arch Intern Med 1988 1977-1984 Universitaire, États-Unis b 88 57 % 38 % a
Zanetti et al. Schweiz Med Wochenschr 1989 1980-1986 Universitaire, Suisse 52 46 % 21 %

Verfaillie et al. Bone Marrow Transplant 1991 1979-1987 Centre anticancéreux, États-Unis 76 58 % 30 %
Komshian et al. Rev Infect Dis 1989 1983-1986 Universitaire, États-Unis 135 59 % 45 %
Fraser et al. Clin Infect Dis 1992 1988-1989 Universitaire, États-Unis 106 57 % 48 %
Rex et al. N Engl J Med 1994 1989-1993 Général, États-Unis 206 36 % 7%
Debusk et al. Scand J Infect Dis 1994 1986-1991 Universitaire, États-Unis 106 55 % 35 %
Stamos et al. Clin Infect Dis 1995 1988-1992 Universitaire, États-Unis 70 19 % 19 %
Bregenzer et al. Schweiz Med Wochenschr 1996 1987-1992 Universitaire, Suisse 41 44 % 13 %
Phillips et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997 1991-1994 Universitaire, Canada 106 30 % 12 %
Karlowsky et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1997 1976-1996 Universitaire, Canada 95 52 % 23 %
Nolla-Salas et al. Intensive Care Med 1997 1991-1992 Universitaire, Espagne 46 56 % 22 %
Voss et al. Infection 1997 1987-1994 Universitaire, Hollande 40 58 % 20 % a
MacDonald et al. Clin Infect Dis 1998 1992-1993 Universitaire, États-Unis 24 21 % 21 %

Saiman et al. Pediatr Infect Dis J 2000 1993-1995 Universitaire, États-Unis 35 23 % 19 %
Chapman et al. Pediatr Infect Dis J 2000 1981-1999 Universitaire, États-Unis 96 36 % 11 %
Mora-Duarte et al. N Engl J Med 2002 1997-2001 Général, 17 pays 224 34 % 6%
Viudes et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002 1995-1997 Universitaire, Espagne 145 44 % 30 %
Blot et al. Am J Med 2002 1992-2000 Universitaire, Belgique b 73 48 % 43 % a
Leleu et al. J Critical Care 2002 1995-1997 Universitaire, France 121 56 % 31 % a
Alonso-Valle et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003 1995-1999 Universitaire, Espagne 143 45 % 29 %
Pappas et al. Clin Infect Dis 2003 1995-1997 Universitaire, États-Unis adultes 1447 46 % 12 %
Pappas et al. Clin Infect Dis 2003 1995-1997 Universitaire, États-Unis enfants 144 24 % 12 %
Morgan et al. Med Mycol 2005 1998-2000 Universitaire, États-Unis b 214 42 % 19 %
Morgan et al. Med Mycol 2005 1998-2000 Universitaire, États-Unis b 529 39 % 24 %
Puzniak et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2004 2000 Universitaire, États-Unis b 87 38 % 34 %
Zaoutis et al. Clin Infect Dis 2005 2000 Général, adultes, États-Unis b 8949 31 % 15 %
Zaoutis et al. Clin Infect Dis 2005 2000 Général, enfants, États-Unis b 1118 16 % 10 %
Ellis et al. Med Mycol 2003 1995-2001 Universitaire, Émirats arabes unis 60 50 % 30 %
Gudlaugsson et al. Clin Infect Dis 2003 1997-2001 Universitaire, États-Unis b 108 61 % 49 %
Colombo et al. J Clin Microbiol 2005 2003-2004 Universitaire, Brésil 712 54 % -
Kung et al. J Microbiol Immunol Infect 2007 1995-2005 Universitaire, Taiwan 56 55 % 32 %
DiNubile J Crit Care 2007 1997-2001 Groupe amphotéricine B [18] 115 40 % 11 %
DiNubile J Crit Care 2007 1997-2001 Groupe caspofungine [18] 109 45 % 5%
a
Mortalité attribuable à la candidémie établie par des études de type cas-témoins ou des études de cohortes rétrospectives avec appariement.
b
Études de cohortes avec témoins appariés.
semble stable au plan épidémiologique global ; seules les études dans certains centres [31-33] . Ces éléments ont logiquement
réalisées auprès de populations particulières ou au sein de conduit à une modification des recommandations de traitement
centres spécifiques accueillant des patients à risque, et proba- empirique des candidoses invasives [33-37].
blement exposés largement aux agents antifongiques, semblent Plusieurs équipes ont clairement démontré que l’exposition à
associées à des modifications de la distribution des souches une prophylaxie antifongique constituait l’un des facteurs
pathogènes. principaux responsables de cette évolution [10, 38-40] . Il est
cependant essentiel de relever que cette augmentation de
Émergence d’espèces de Candida proportion de souches résistantes est rapportée presque exclusi-
vement dans les séries où la proportion de patients oncohéma-
non albicans tologiques est importante. L’analyse détaillée de la situation du
La sévérité du pronostic des candidoses invasives chez les MD Anderson Cancer Center à Houston, Texas, confirme que la
patients neutropéniques a conduit, après quelques expériences proportion de Candida glabrata et de Candida krusei est nette-
préliminaires favorables, à la généralisation progressive de la ment plus élevée chez les patients traités pour une hémopathie
prophylaxie antifongique chez la plupart des patients après maligne (55 %) que chez ceux présentant une tumeur solide
chimiothérapie d’induction. Une méta-analyse portant sur plus (20 %) [39]. Ce concept est confirmé par l’observation d’une
de 7 000 patients inclus dans 38 études prospectives a confirmé autre équipe nord-américaine, qui a récemment démontré une
qu’une telle prophylaxie permettrait de réduire le nombre corrélation directe entre l’augmentation de l’utilisation d’une
d’infections et la mortalité qui leur est liée [27]. échinocandine (caspofungine) et celle de la proportion de
Parallèlement, plusieurs centres spécialisés dans le traitement Candida parapsilosis vis-à-vis de laquelle cette souche présente
des patients cancéreux et des hémopathies malignes ont mis en une sensibilité diminuée [41].
évidence, à partir des années 1980, l’apparition d’une propor- Globalement, hormis les séries dans lesquelles la proportion
tion de plus en plus élevée d’espèces de Candida non albicans, de patients immunodéprimés est élevée, la distribution des
en particulier Candida glabrata et Candida krusei [28-30] . La espèces de Candida démontre une large prépondérance de
littérature spécialisée des années 1990 fait largement état de Candida albicans (60-80 %) [42, 43]. Dans les séries où les patients
l’émergence de ces espèces de sensibilité diminuée ou résistantes de réanimation sont majoritaires, la proportion des autres
au fluconazole, qui peuvent représenter plus de 50 % des cas espèces est variable, mais celle des souches résistantes aux
Tableau 5.
Distribution des espèces Candida spp. Surveillance fondée sur les données de laboratoire, 1997-2005.
Auteurs Période Étude Pays Nombre Candida Candida Candida Candida Candida Autres
d’observation de souches albicans tropicalis parapsilosis glabrata krusei Candida
Pfaller et al. 1997 SENTRY Mondial a 306 53 % 8% 16 % 15 % 2% 6%
J Clin Microbiol 1998 États-Unis 203 56 % 7% 9% 19 % 3% 6%
Canada 61 53 % 8% 23 % 12 % 2% 2%
Amérique du Sud 42 41 % 12 % 38 % 2% 0% 8%
Pfaller et al. 1997-1998 SENTRY États-Unis 409 56 % 7% 9% 19 % 2% 7%

Diagn Microbiol Infect Canada 118 53 % 8% 23 % 11 % 2% 3%
Dis 1999 Amérique du Sud 107 41 % 12 % 38 % 2% 0% 7%
Europe 170 53 % 6% 21 % 12 % 1% 7%
Edmond et al. 1995-1998 SCOPE États-Unis Nord-Est 288 46 % 16 % 8% 26 % 4% 1%

Clin Infect Dis 1999 États-Unis Sud-Est 351 51 % 12 % 13 % 18 % 4% 3%
États-Unis Nord-Ouest 121 56 % 10 % 12 % 17 % 3% 2%
États-Unis Sud-Ouest 164 70 % 9% 5% 15 % 1% 1%
Rangel-Frausto et al. 1993-1995 NEMIS États-Unis 42 48 % 19 % 7% 24 % 0% 2%

Clin Infect Dis 1999 États-Unis 35 63 % 0% 29 % 6% 0% 3%
Blumberg et al. 1993-1995 NEMIS Mondial b 1 184 55 % 9% 15 % 15 % 2% 4%

Clin Infect Dis 2001 États-Unis c 589 55 % 9% 11 % 21 % 2% 2%
Canada d 161 60 % 6% 16 % 12 % 2% 4%
Amérique du Sud a,e 132 45 % 16 % 25 % 6% 1% 7%
Europe f 302 58 % 7% 19 % 10 % 1% 5%
Pfaller et al. 1997-2000 SENTRY 273 60 % 7% 24 % 3% 0% 6%

J Clin Microbiol 2002
Pfaller et al. 1997-2000 ARTEMIS Mondial g 55 229 71 % 5% 5% 10 % 2% 7%

J Clin Microbiol 2007 2001 21 804 65 % 7% 7% 11 % 2% 7%
2002 24 680 61 % 7% 7% 11 % 3% 11 %
2003 33 002 62 % 8% 7% 12 % 3% 8%
2004 33 046 63 % 8% 7% 12 % 2% 9%
2005 28 387 66 % 8% 6% 11 % 2% 7%
SCOPE : Surveillance and Control of Pathogens of Epidemiologic Importance ; NEMIS : The National Epidemiology of Mycosis Survey.
a
20 centres de 13 pays. Données issues de 34 sites ; 87 % des infections survenant en réanimation.
b
En 36 mois, de janvier 1997 à décembre 1999.
c
Trente-deux centres. La proportion de C. albicans varie de 35 % en Caroline du Nord à 83 % dans un centre au Texas.
d
Sept centres. La proportion de C. albicans varie de 51 % au Québec à 85 % en Ontario.
e
Neuf centres. La proportion de C. albicans varie de 24 % dans un centre brésilien à 64 % au Chili.
f
Vingt-trois centres. La proportion de C. albicans varie de 29 % dans un centre espagnol à 88 % dans un centre italien.
g
Inclut des données de 5 continents : Asie-Pacifique (28 sites), Amérique latine (16 sites), Europe (66 sites), Afrique/Moyen-Orient (11 sites), Amérique du Nord (13 sites).
dérivés azolés de première génération (fluconazole et itracona- Toute hémoculture se révélant positive pour une levure du
zole) demeure largement inférieure à 5 % [9, 10, 25, 44, 45] genre Candida doit être prise en considération. Si la candidémie
(Tableau 5). asymptomatique a parfois été considérée comme une entité
bénigne ou transitoire, il est admis actuellement que, compte
tenu des taux élevés de morbidité et de mortalité associées,
■ Pathogenèse et facteurs toute candidémie doit faire l’objet d’une investigation et d’un
traitement initiés le plus rapidement possible [33-37, 50].
de risque des candidoses invasives
Sensibilité vis-à-vis des agents antifongiques
Définitions L’émergence de souches de Candida résistantes et le dévelop-
La compréhension de l’épidémiologie des candidoses invasi- pement de nouvelles classes d’antifongiques ont nécessité une
ves est rendue difficile par l’absence de consensus sur les standardisation des techniques de laboratoire permettant
définitions et la terminologie utilisées pour les infections autres d’établir des normes de référence. Celles en vigueur aux États-
que les candidémies. Les candidoses hématogènes correspon- Unis sont toutefois complexes et de nombreux laboratoires
dent à une candidose disséminée où une levure du genre préfèrent utiliser des tests commerciaux, bien que leur repro-
Candida a été identifiée dans une hémoculture au minimum. La ductibilité soit limitée [51, 52].
candidose disséminée correspond à une situation dans laquelle Malgré les progrès réalisés, la relation entre les données de
une levure du genre Candida a été identifiée dans plusieurs sensibilité testées au laboratoire et la réponse clinique des
tissus non contigus impliquant une dissémination hémato- patients est difficile à établir. C’est à Rex et al. que revient le
gène [46]. Compte tenu de la faible sensibilité des hémocultures mérite d’avoir introduit le concept de seuils de sensibilité liés à
dans la détection des levures, cette entité n’est pas rare. La la dose, dose-dependent (Tableau 6). Cependant, seule une bonne
candidose chronique disséminée, également nommée « candi- connaissance de l’épidémiologie locale permet aux cliniciens, en
dose hépatosplénique », est exclusivement décrite chez les collaboration avec les microbiologistes et les spécialistes en
patients présentant une neutropénie sévère et prolongée, révélée maladies infectieuses, de déterminer la conduite à tenir au lit du
le plus souvent au sortir d’un épisode de neutropénie [47-49]. malade.
Tableau 6.
Résumé de la sensibilité des principales espèces de Candida spp. vis-à-vis des antifongiques (adapté de [34, 35, 52]).
Amphotéricine B
Anidulafungine
Ravuconazole
Caspofungine
Posaconazole
Voriconazole
5-flucytosine
Micafungine
Itraconazole
Fluconazole
Espèce
C. albicans S S S S S S S S S S
C. tropicalis S S S S S S S S S S
C. parapsilosis S S S S S S S IàS IàS IàS
C. glabrata S-DD à R S-DD à R S S S S SàI S S S
C. krusei R S-DD à R S S S IàR SàI S S S
C. guilliermondii S S S S S I S I I I
C. lusitaniae S S S S SàR S SàR S S S
S : sensible ; S-DD : sensibilité dépendante de la dose ; I : intermédiaire ; R : résistant.
Tableau 7.
Source Source Facteurs de risque prédisposant au développement d’une candidose
exogène endogène invasive.
Facteurs de risque importants Facteurs de risque
non spécifiques
Colonisation de sites corporels Âges extrêmes
Colonisation multiples Diabète
Antibiothérapie à large spectre Insuffisance rénale
Immunosuppression Chirurgie récente
Adhésion aux Neutropénie Sondage urinaire
surfaces muqueuses
Brûlures (> 50 %) Accès vasculaire
Lésion du tractus digestif Séjour prolongé en réanimation
Chirurgie digestive majeure (> 7 jours)
Micro-invasion
Chirurgie des voies urinaires Transfusions multiples
(en présence de candidurie)
Candidémie Traumatisme majeur (ISS > 20)
0,10 - 3,70 par 1 000 admissions
Nutrition parentérale
0,17- 1,20 par 10 000 jours-patients
Dialyse
1,12 - 94,0 par 1 000 admissions Score APACHE II > 20
en réanimation Voie veineuse centrale
2,80 - 22,00 par 10 000 jours-patients Candidurie > 105 cfu/ml
en réanimation
ISS : Injury Severity Score (score de sévérité du trauma) ; APACHE II : acute
65 % décèdent : physiology and chronic health status evaluation II ; cfu : colony forming units.
- 35 % des suites de la candidémie
- 30 % d'une autre cause Facteurs de risque
De nombreux facteurs de risque prédictifs du développement
ultérieur d’une candidose invasive ont été identifiés au cours
Dissémination 35 % survivent des trois dernières décennies (Tableau 7).
Figure 1. Physiopathologie des candidoses invasives (d’après [46]).
Colonisation
La colonisation préalable par Candida est le facteur de risque
le plus important [53, 59-61]. Une dissémination progressive à
partir de la cavité abdominale avant la survenue d’une candi-
Pathogenèse démie avait été identifiée dès le début des années 1980, et il
Les levures du genre Candida font partie de la flore endogène avait été observé que plus la charge colonisante était impor-
et sont présentes chez plus de la moitié des êtres humains. La tante, plus le risque était élevé [54, 62].
colonisation, qui est un prérequis indispensable au développe- Chez les patients séjournant en réanimation, il est parfois très
ment ultérieur d’une candidose invasive, se développe à la suite difficile de différencier une colonisation d’une candidose
de modifications de la flore endogène favorisant la croissance invasive. En effet, si à l’admission seuls 5 % à 15 % des patients
sont colonisés, cette proportion, qui augmente avec le temps,
des Candida sur les surfaces cutanées et muqueuses (Fig. 1) [46,
53]. L’exposition répétée ou continue à plusieurs facteurs de peut atteindre entre 50 % et 80 % en fonction du nombre de
facteurs de risque additionnels auxquels ils sont exposés [61,
risque favorise dès lors la survenue de micro-invasions [54, 55]. Il 63-65] . Cependant, seuls 5 % à 30 % de ces patients vont
a été possible de démontrer, par le recours à des techniques effectivement développer une candidose invasive [66, 67]. Dans ce
d’identification moléculaire de l’acide nucléique fongique, que contexte, la pertinence clinique de cultures de surveillance
la colonisation progressive à partir de sources endogènes était à positives pour des levures du genre Candida est difficile à
l’origine de la majorité des candidoses invasives [56, 57] . La apprécier.
transmission exogène de Candida, qui a également été bien
démontrée en milieu de réanimation, est plus rare lorsque les Index de colonisation fongique
mesures d’hygiène et de prévention des infections sont Plusieurs auteurs ont suggéré que face à une suspicion
adéquates [58]. clinique de candidose invasive, la dynamique de colonisation,
51 épisodes de candidémies en réanimation, Charles et al.

Index de colonisation par Candida spp rapportent une forte colonisation préalable avec un index
1,0 supérieur ou égal à 0,5 chez 21 (45,6 %) des 46 patients
évalués [72]. Au moment de la candidémie, la valeur de l’index
0,8 était significativement plus élevée chez les patients chirurgicaux
(0,74 ± 0,31) que chez les patients médicaux (0,45 ± 0,40)
(p = 0,01). Une étude ultérieure du même groupe montre la
0,6
dynamique de colonisation évaluée prospectivement par la
détermination hebdomadaire de l’index chez 92 patients non
0,4 neutropéniques, consécutivement admis en réanimation médi-
cale pour une durée de plus de sept jours [71]. L’index a aug-
0,2 menté significativement de 0,1 au cours du séjour (p = 0,016)
et le seuil de 0,5 a été atteint chez 36 patients (39,1 %). Une
0,0 candidose invasive s’est développée chez six de ces patients,
0 10 20 30 40 50 60 100 140 comparés à trois du collectif chez lequel l’index était inférieur à
Nombre de jours 0,5. Dans ce collectif, un traitement antifongique a été admi-
Figure 2. Index de colonisation fongique. Dans une cohorte de patients nistré chez 14 des 36 patients (61,1 %) avec un index supérieur
admis en réanimation chirurgicale, Pittet et al. ont déterminé prospecti- ou égal à 0,5, comparés à 7 des 56 autres patients (12,5 %). Une
vement la dynamique de la colonisation par les levures du genre Candida hémopathie maligne, la durée d’exposition à des antibiotiques
par le rapport du nombre de sites corporels positifs pour Candida divisé à large spectre, la présence d’une colonisation fongique à
par le nombre de sites cultivés. Parmi 29 des 650 patients admis qui se l’admission et celle d’une candidurie constituaient les facteurs
sont colonisés, seuls 11 ont développé une candidose invasive, dont huit prédictifs d’une élévation de l’index de colonisation. Au
une candidémie, alors que les 18 autres sont simplement restés colonisés. contraire, la durée de l’exposition aux antifongiques était
La sévérité des pathologies sous-jacentes et le degré de colonisation significativement associée à une diminution de sa valeur.
(index 0,47 versus 0,70) constituaient les seuls facteurs prédictifs indépen- Piarroux et al. rapportent que, dans un collectif de patients en
dants du développement d’une candidose invasive. Un index supérieur ou réanimation chirurgicale, une prescription d’antifongique sur la
égal à 0,5 permettait d’identifier tous les patients qui allaient développer base de la détermination hebdomadaire de l’index de colonisa-
une candidose invasive, en moyenne six jours avant la documentation de tion fongique (supérieur à 0,4) a permis de réduire l’incidence
l’épisode infectieux. Reproduit avec autorisation (d’après [53]). des candidoses invasives de 7,0 % à 3,6 % [77]. Plus spécifique-
ment, cette stratégie a permis de faire disparaître les épisodes
acquis en réanimation. Dans une étude ouverte portant sur
appréciée comme importante en présence de levures dans plus 98 patients en ventilation mécanique depuis plus de 48 heures
de deux sites corporels, était suffisante pour justifier un et randomisés à recevoir de la nystatine par voie orale ou un
traitement antifongique empirique [34, 68, 69]. Cette dynamique placebo, Nordman et al. rapportent que la prophylaxie permet
de colonisation est plus finement appréciée par la détermina- une réduction significative de la colonisation et de l’index de
tion d’un index de colonisation fongique (Fig. 2). Chez des colonisation [78]. Au cours d’une évaluation prospective portant
patients admis en réanimation chirurgicale, nous avons montré sur 59 patients consécutifs admis en réanimation, Agvald-
que le degré de colonisation et un score APACHE II (acute Öhman et al. ont documenté que l’augmentation de la valeur
physiology and chronic health status evaluation II) supérieur à 20 de l’index de colonisation constituait, avec une chirurgie
étaient des facteurs indépendamment prédictifs du développe- digestive majeure, un facteur prédictif du développement d’une
ment d’une infection sévère [53]. Dans cette étude, l’index de candidose invasive [75].
colonisation (défini comme le rapport du nombre de sites
Antibiothérapie
colonisés par Candida divisé par le nombre total de sites testés)
était significativement plus élevé chez les patients qui allaient Une exposition préalable ou concomitante aux antibiotiques
développer une candidose hématogène (en moyenne 0,70), est un facteur de risque important, d’autant plus élevé que le
comparé aux patients qui demeuraient colonisés sans dévelop- spectre antimicrobien est large et la durée de l’exposition
per d’infection (en moyenne 0,47). La sensibilité de cet index, prolongée [17, 53, 54, 63, 71, 72, 79].
aujourd’hui utilisé par de nombreux réanimateurs, était de
100 % et sa valeur positive prédictive de 66 %. Neutropénie
Le délai entre l’apparition d’une colonisation et celui d’une Les neutrophiles jouent un rôle essentiel dans les mécanismes
candidose invasive permet d’envisager un traitement empirique de défense contre les levures du genre Candida et la neutropénie
précoce. Bien que la valeur de l’index de colonisation fongique représente un facteur de risque majeur de survenue d’une
n’ait jamais été spécifiquement établi par une large étude candidose invasive [17, 38, 60].
prospective, son utilité clinique est fortement suggérée par une
dizaine d’études [70-77]. Accès vasculaires
Dans un collectif de 89 patients séjournant plus de sept jours Les cathéters veineux centraux et la nutrition parentérale sont
en réanimation chirurgicale, ou ayant un taux de protéine C associés à un risque accru de candidémie [15, 54, 55, 61].
réactive supérieur à 100 mg ml− 1, Dubeau et al. ont empirique-
ment débuté un traitement antifongique chez ceux qui présen- Autres facteurs de risque
taient une valeur d’index supérieure à 0,5 [73]. Un seul patient D’autres facteurs de risque prédictifs du développement d’une
développa une candidose invasive, alors que le degré de candidose invasive ont été identifiés. Il s’agit, entre autres, des
colonisation décrut rapidement chez tous les autres. Chabasse et interventions chirurgicales, particulièrement celles du tractus
al. rapportent une bonne corrélation entre une candidurie digestif, de l’insuffisance rénale aiguë ou chronique, des
supérieure à 10 000 et un index de colonisation supérieur à traitements par corticostéroïdes, d’un score de gravité élevé à
0,5 [70] . Dans une étude prospective comparant en double l’admission ou un séjour prolongé en réanimation [46, 54].
aveugle l’efficacité du fluconazole par rapport à celle d’un
placebo dans un collectif de patients de réanimation en venti-
lation mécanique pendant cinq jours et plus, Garbino et al. ont ■ Diagnostic et prise en charge
démontré que l’index de colonisation fongique avait progressi-
vement augmenté dans le groupe placebo, alors qu’il avait
clinique des candidoses invasives
diminué dans le groupe fluconazole [67]. Dans ce collectif, 90 %
des candidoses invasives sont survenues chez des patients du Difficultés diagnostiques
groupe placebo, et uniquement dans le contexte d’une valeur Le diagnostic précoce des candidoses invasives demeure un
d’index élevée. Dans une revue rétrospective portant sur véritable défi [33-37, 50, 68] . Les hémocultures se positivent
29 30 (am) (pm) Sept 1
Site a v a v a a v c a
2500 – – 2500
1600 – – 1600
1120 – – 1120
850 – – 850
450 – – 450
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
B
Figure 3. Candidémies nosocomiales compliquant l’insertion de voie veineuse centrale.
A. Image de la lumière interne d’un cathéter veineux central infecté par Candida albicans, obtenue par microscopie électronique à balayage. La structure
mycélienne se distingue facilement au premier plan. Au fond, on devine un réseau de structures fibreuses diverses recouvrant la surface du cathéter, ainsi que
des plaquettes agrégées (sommet droit de l’image).
B. Le cathéter a été retiré et cultivé chez un patient victime d’une candidémie ; les souches de Candida albicans isolées au niveau du sang périphérique (prélevé
par voie artérielle [a] et veineuse [v] les 29 et 30 août et le 1er septembre) et à partir d’une culture quantitative de l’extrémité distale du cathéter (retiré le
1er septembre [c]) ont montré la croissance de souches de C. albicans génétiquement identiques. La colonne 1 montre la migration de produits
chromosomiques de Saccharomyces cerevisciae, utilisés comme standard de niveaux de migration, fonction des valeurs du poids moléculaire indiqué sur les
deux côtés de l’image.
d’habitude tardivement dans le cours de l’évolution et les autres lesquelles l’impact du délai de retrait de l’accès vasculaire a été
cultures reflètent souvent l’existence d’une simple colonisa- étudié. Dans neuf d’entre elles, le retrait précoce de l’accès
tion [53, 80]. Malgré les progrès réalisés dans le domaine de la vasculaire a été corrélé avec un pronostic moins défavorable [84].
biologie moléculaire, les techniques disponibles ne sont pas
encore standardisées [81] . Bien que de nombreux résultats Péritonites
préliminaires soient prometteurs quant aux mesures liées aux Les candidoses invasives survenant après chirurgie digestive
composés spécifiques de la paroi fongique, tels que les manna- sont associées à une morbidité considérable et sont compliquées
nes ou leurs anticorps spécifiques, les seuils de détection d’une mortalité proche de 50 % [53, 59, 64-66, 69, 85]. Il n’y a
permettant de différencier une colonisation d’une infection cependant pas de consensus sur les critères diagnostiques des
restent à définir [49]. La détermination des taux circulants de péritonites à levures du genre Candida. Selon certains auteurs, la
bêta-D-glucans semble être actuellement la méthode la plus présence de levures du genre Candida dans les prélèvements
prometteuse [82, 83]. Cependant, contrairement au diagnostic des intra-abdominaux justifie l’initiation d’un traitement antifongi-
aspergilloses, aucune technique ne s’est encore imposée en que empirique, alors que pour d’autres, elles ne représentent
clinique. qu’une colonisation, qui doit être appréciée dans un contexte
clinique plus large. Chez une série de patients consécutifs suivis
Candidémies et candidose hématogènes prospectivement après chirurgie digestive, la mise en évidence
de levures du genre Candida traduisait l’existence d’une coloni-
L’absence de traitement antifongique ou son début retardé sation dans la plupart des cas [59]. Ces levures n’ont été consi-
constituent des facteurs prédictifs indépendants de mortalité, et dérées comme pathogènes qu’en présence d’une atteinte
un traitement précoce a davantage de chances de limiter le pancréatique concomitante, ainsi que chez tous les patients
développement de foyers endovasculaires ou une dissémination présentant une fuite d’anastomose ou une récidive de perfora-
hématogène secondaire [31, 79]. C’est pour cette raison que les tion digestive. La présence de quantités importantes de levures
experts et les comités de consensus recommandent à l’unani- dans les prélèvements initiaux ou leur augmentation dans les
mité le traitement systématique de tous les épisodes de cultures ultérieures étaient également associées à une pathogé-
candidémies [33-35]. nicité plus marquée. Ces éléments ont été confirmés dès lors par
La candidose chronique, également connue sous le terme de d’autres groupes dont les données suggèrent qu’une origine
candidose hépatosplénique, est une complication qui se déve- située dans la partie supérieure du tractus digestif augmente
loppe ou résulte d’un épisode de neutropénie lors de la réappa- également le risque d’infection à Candida [63-65, 86].
rition des neutrophiles responsables de la formation de La prise en charge d’une péritonite à levures du genre
microabcès [47-49]. Candida nécessite la combinaison d’un traitement chirurgical
adéquat et le choix judicieux des antifongiques. Dans une étude
Candidémies liées aux accès vasculaires cas-témoins multicentrique, Montravers et al. ont suggéré que la
présence de Candida dans les prélèvements intra-abdominaux
Les accès vasculaires sont à l’origine d’une proportion initiaux était plus vraisemblablement synonyme de pathogéni-
importante des candidémies (Fig. 3). Bien que cette attitude cité, lorsque la péritonite était nosocomiale [86]. Au cas où elles
n’ait jamais fait l’objet d’une étude prospective spécifique, et devraient être confirmées, ces données permettraient de simpli-
qu’elle soit à l’origine de controverses, le retrait systématique et fier considérablement l’approche clinique, en limitant les
précoce de tous les accès vasculaires en présence d’une candi- traitements antifongiques empiriques précoces à ce type de
démie fait partie de toutes les recommandations [33-36, 50]. Cette patients. Pour l’instant, et compte tenu de l’état des connais-
proposition se fonde sur les résultats indirects de 14 séries dans sances physiopathologiques, il est recommandé de restreindre la
prescription empirique d’antifongiques aux groupes de patients

qui combinent la présence de plusieurs facteurs de risque, ainsi
qu’une colonisation progressive au cours du temps.
Infections urinaires
La candidurie est un phénomène rare dans la population
générale [87]. Elle peut cependant être mise en évidence chez
10 % des patients hospitalisés et chez plus de 30 % des patients
séjournant en réanimation et porteurs d’une sonde urinaire [87-
90]. La mortalité élevée qui est rapportée dans ce groupe de
patients semble être davantage liée aux comorbidités et à

l’affection sous-jacente qu’à la candidurie elle-même. Dans la
majorité des cas, la candidurie se résout spontanément [91, 92].
Pour la plupart des patients, le retrait de la sonde urinaire est
souvent une mesure thérapeutique suffisante, et le traitement
systématique des candiduries asymptomatiques n’a pas démon-
tré son utilité [93, 94]. En conséquence, face à une candidurie
asymptomatique, les experts recommandent de prendre en
compte l’existence éventuelle d’autres facteurs de risque dans
l’appréciation d’un traitement antifongique [34-36].
Figure 4. Endophtalmite à Candida.

Pneumonie
Il n’est pas rare d’identifier des levures du genre Candida dans
les voies aériennes des patients en ventilation mécanique. Les séries prospectives où il a été systématiquement recherché [15, 18,
caractéristiques physiologiques de l’épithélium bronchique et 102-104] . Un traitement agressif combinant une approche
des alvéoles les rendent peu propices à l’adhésion des levures. chirurgicale et l’instillation intraoculaire d’un agent antifongi-
En conséquence, les micro-invasions sont rares et la plupart des que est parfois nécessaire en plus du traitement antifongique
candidoses pulmonaires correspondent à des microabcès secon- par voie systémique [105].
daires à une dissémination hématogène [95, 96]. Plusieurs groupes
ont montré que la présence de levures du genre Candida dans
les cultures de liquides de lavage bronchioloalvéolaire corres- ■ Traitements antifongiques
pondait à une colonisation dans la grande majorité des cas [96-
98] . Selon une large enquête conduite auprès de 198 réani-
Définition des types de traitements
mateurs français, Azoulay et al. rapportent que seuls 24 %
d’entre eux considèrent la prescription d’un traitement antifon- antifongiques
gique en présence de Candida dans les aspirations trachéa- En raison de l’absence de consensus au niveau des définitions
les [99] ; 38 % estiment que cette trouvaille constitue une utilisées pour caractériser les différents modes de traitements
colonisation sans importance clinique. Au total, 62 % l’intè- antifongiques, l’analyse de la littérature relative à la prophy-
grent dans une évaluation de la dynamique de la colonisation laxie, au traitement empirique et au traitement préemptif est
en calculant l’index de colonisation fongique. Des données du difficile (Tableau 8).
groupe Outcomerea (Promotion et développement de la recher- Pendant plusieurs décennies, l’amphotéricine B et les autres
che et de l’enseignement en réanimation) suggèrent que la polyènes ont été les seuls agents disponibles [106]. Le développe-
colonisation des voies respiratoires par Candida est un facteur de ment de dérivés de l’imidazole, plus particulièrement le groupe
risque pour le développement ultérieur de pneumonie à Pseudo- des triazolés, nettement moins toxiques, a permis l’introduction
monas aeruginosa [97]. Dans une analyse rétrospective de de traitements empiriques précoces. L’introduction de dérivés
639 épisodes de pneumonies liées à la ventilation mécanique, triazolés de seconde génération et celle de nouvelles classes
Delisle et al. rapportent que la présence de Candida dans les d’antifongiques à large spectre, telles que les échinocandines,
prélèvements microbiologiques constitue un facteur indépen- ont considérablement renforcé les possibilités thérapeutiques.
dant d’augmentation tant de morbidité que de mortalité [100]. Leur excellente tolérance par rapport aux polyènes ouvre des
Cependant, les analyses réalisées ne permettent pas de détermi- perspectives intéressantes (traitements combinés).
ner si la présence de ces levures représente un facteur causal ou Le choix d’un agent antifongique fait l’objet de nombreuses
le simple marqueur d’une sévérité plus importante de l’atteinte recommandations d’experts et de comités de consensus, pério-
sous-jacente. Cette situation reflète parfaitement l’avis des diquement mises à jour, auxquelles ce chapitre ne saurait se
experts, qui recommandent de considérer la présence de levures substituer [33-37, 50, 107]. Cependant, il est utile de revoir briève-
du genre Candida dans les sécrétions respiratoires des patients ment quelques-uns des éléments essentiels de chaque option
ventilés comme une colonisation ne nécessitant pas de traite- thérapeutique.
ment antifongique systématique [34-37, 50].
Polyènes (Tableau 9)
Endophtalmite à Candida
Amphotéricine B deoxycholate (Fungizone®)
La présence de lésions blanchâtres exsudatives à l’examen du
fond d’œil est hautement suggestive d’une candidémie [101] L’amphotéricine B dispose d’un très large spectre d’activité
(Fig. 4). Ce signe, considéré comme pathognomonique en antifongique qui englobe pratiquement toutes les levures et
raison de sa spécificité est cependant peu sensible, puisqu’il n’a champignons filamenteux. Considéré comme agent fongistati-
pu être retrouvé que dans 2 % à 25 % des cas inclus dans des que, il est nécessaire d’atteindre une dose cumulative de 1 à 2 g
Tableau 8.
Définitions des modes de traitements antifongiques.
Prophylaxie antifongique Traitement antifongique empirique Traitement antifongique préemptif
S’adresse aux patients sans candidose mais qui présen- S’adresse aux patients avec suspicion clini- S’adresse aux patients avec des signes cliniques évo-
tent des facteurs de risque de développer cette infection que de candidose invasive cateurs de candidose invasive
Tableau 9.
[106, 108, 110, 152-157]
Pharmacologie des antifongiques : polyènes et dérivés (adapté de ).
Amphotéricine B Nystatine liposomale Amphotéricine B Amphotéricine B Amphotéricine B
deoxycholate complexes lipidiques dispersion colloïdale liposomale
Spectre
C. albicans +++ ++ +++ +++ +++

C. tropicalis +++ ++ +++ +++ +++
C. parapsillosis +++ ++ +++ +++ +++
C. glabrata +++ ++ +++ +++ +++
C. krusei +++ ++ +++ +++ +++
Aspergillus spp. +++ a ++ +++ +++ +++
Cryptoccus spp. +++ ++ +++ +++ +++
Coccidiodis spp. +++ ++ +++ +++ +++
Histoplasma spp. +++ ++ +++ +++ +++
Fusarium spp. ++ ++ ++ ++ ++
Mucor spp. + + + + +
Effets secondaires 70-90 % b 15-30 % 20-40 % 20-40 % 15-30 %

Frissons +++ + ++ ++ ++
Digestifs + + + + +
Hépatiques + + + + +
Rénaux +++ + ++ ++ +
Autres Anaphylaxie 1 % ±
Pharmacocinétique
Pharmacopée Dispersion colloïdale Liposomes monolamel- Complexes substance- Particules colloïdales en Liposomes monolamel-
laires lipidique suspension laires
Dose de charge Non Non Non Non Non
Dosage (par jour) 0,5-1,5 mg kg-1 0,24-4 mg kg-1 en 0,5- 5 mg kg-1 en 1-2 heures 3-4 mg kg-1 en 1-2 heures 3-6 mg kg-1 en 0,5-
en 1-6 heures 1 heure 1 heure
Voie d’administration Intraveineuse Intraveineuse Intraveineuse Intraveineuse Intraveineuse
Demi-vie (heures) 15-24 c 5 24 28 174
Voie d’élimination In situ Inconnue Inconnue Inconnue Inconnue
Pic plasmatique 0,5-2,0 4-9 1,0-2,0 1,0-2,0 7-57
(mg ml-1)
Liaison protéique 91-95 % 90 % 90 % 90 % 90 %
Volume de distribution 4 l kg-1 10 l kg-1 173 l kg-1 4 l kg-1 131 l kg-1
Pénétration du SNC < 10 % < 10 % < 10 % < 10 % < 10 %
SNC : système nerveux central.
a
Activité antifongique limitée contre A. terreus.
b
Des manifestations liées à l’administration sont rapportées dans 70-90 % des cas. Elles comprennent des nausées, des vomissements, de la fièvre, des frissons, des douleurs au
site d’injection, des troubles gastro-intestinaux, des thrombophlébites, des bronchospasmes, des hypotensions et des troubles du rythme cardiaque. Un prétraitement par
acétaminophène, diphénhydramine, chlorphéniramine, mépéridine ou des corticoïdes peuvent aider à réduire l’incidence et la sévérité de ces manifestations. Une diminution
de la vitesse de perfusion et une prolongation de la durée d’administration jusqu’à six heures peuvent également limiter ces manifestations (se référer au texte). Une toxicité
rénale se développe chez 25-80 % des patients traités. Essentiellement liée à une vasoconstriction rénale avec une diminution secondaire de la filtration glomérulaire, cette
toxicité se manifeste sous la forme d’une tubulopathie avec perte d’importantes quantités de potassium et de magnésium. Cette toxicité progresse irrémédiablement vers une
insuffisance rénale aiguë si les doses administrées ne sont pas réduites. Une charge importante en chlorure de sodium (jusqu’à 150 mmol j-1) peut limiter la sévérité de la
[106, 158]
tubulopathie .
c
La demi-vie d’élimination de l’organisme est d’environ 15 jours.
contre la plupart des champignons. Les effets secondaires, liés à pour une efficacité identique [109], les coûts considérables de ces
l’administration et à la fonction rénale, sont pratiquement préparations ont conduit la plupart des experts à recommander
inévitables (50 % à 90 %). La prolongation de la durée d’admi- de restreindre leur utilisation aux situations dans lesquelles les
nistration, de 6 à 24 heures, permet de réduire l’incidence de ces patients sont soit réfractaires, soit intolérants aux traitements
effets secondaires, mais nécessite la présence d’une voie veineuse conventionnels [33-37, 110].
dédiée et la perfusion de grandes quantités de liquide [108] .
Certains auteurs préconisent une administration alternée, un 5-flucytosine (Ancotil®)
jour sur deux, ou un traitement combiné avec la 5-flucytosine de Convertie en fluoro-uracile, la flucytosine est incorporée dans
manière à réduire les doses quotidiennes [33-35, 37]. les acides nucléiques, messagers fongiques ; elle bloque la
synthèse des protéines d’une large variété de champignons.
Formes lipidiques d’amphotéricine B Associée au développement rapide de résistance, la flucytosine
est utile en combinaison avec d’autres antifongiques ; son
Des traitements physicochimiques permettent d’associer administration est recommandée par de nombreux experts dans
l’amphotéricine à des complexes lipidiques (Abelcet®, ALBC®), le traitement d’atteintes particulièrement sévères, telles que
ou à des lipides particuliers (Amphocin®, Amphotec®) ou encore celles du système nerveux central. Des cas d’insuffisance
de l’enrober dans des liposomes (AmBisome®). Bien que les hépatite aiguë, une myélotoxicité potentiellement létale et
effets secondaires soient effectivement moins fréquents avec ces l’absence d’étude clinique randomisée expliquent que cet agent
composés, comparés à ceux de l’amphotéricine B deoxycholate ne soit actuellement que rarement utilisé [33-35, 37, 110, 111].
Dérivés de l’imidazole (Tableau 10) [43,119,159-164] Échinocandines (Tableau 10)

Les dérivés de l’imidazole ont ouvert une ère nouvelle dans Les échinocandines inhibant la synthèse des 1,3-b-glucans de
le traitement des infections fongiques. Ils inhibent sélective- la paroi cellulaire de la plupart des champignons sont une classe
ment le cytochrome P450 fongique, provoquant une diminu- d’antifongiques nouvellement développée. Elles sont fongicides
tion de la synthèse des ergostérols membranaires. Ils sont contre une large variété de champignons, y compris les espèces
toutefois caractérisés par une biodisponibilité aléatoire et à de Candida résistants aux triazolés [126, 127]. Comme le montre
l’origine de nombreuses interactions rendant leur utilisation la Figure 5, avec des taux de mortalité pour la première fois
parfois délicate. Malgré le développement de composés de inférieurs à 30 %, il est possible que ces agents représentent un
seconde génération dont le spectre est élargi, le développement réel progrès dans le traitement des candidoses invasives.
de résistances dites « de classe » semble inéluctable [112].
Caspofungine (Cancidas®)
®
Itraconazole (Sporanox ) La caspofungine, disponible pour usage parentéral unique-
L’itraconazole possède un large spectre antifongique compre- ment, a l’avantage d’une excellente tolérance. Dans le cadre
nant la plupart des levures et champignons filamenteux. d’une étude multicentrique en double aveugle, la caspofungine
Cependant, la biodisponibilité non prédictible des formes (50 mg j −1 après une dose de charge initiale de 70 mg le
encapsulées et la mise à disposition tardive d’une forme premier jour) s’est avérée aussi efficace que l’amphotéricine B
parentérale ont largement contribué à limiter son utilisa- deoxycholate (0,6 à 1,0 mg kg−1 j−1) dans le traitement des
tion [113, 114]. candidoses invasives. Lorsque l’analyse était restreinte à un
groupe de patients répondant à des critères d’évaluation
Fluconazole (Triflucan®) prédéfinis, l’effet de la caspofungine était supérieur (81 % versus
65 % ; différence : 15,4 % ; intervalle de confiance [IC] à 95 % :
Pendant les années 1990, l’efficacité du fluconazole
1,1-29,7) [18]. Cet agent est également un excellent traitement
(400 mg j−1) a été montrée similaire à celle de l’amphotéricine B
de sauvetage dans les aspergilloses invasives réfractaires aux
dans le traitement des candidémies au cours de deux études
autres antifongiques [128, 129]. Son efficacité est désormais bien
randomisées et deux larges études observationnelles [15, 16, 115,
116]. Malgré le développement de nouveaux agents à plus large
établie et cet agent figure au premier plan des recommandations
de traitement des candidoses invasives chez les patients insta-
spectre, le fluconazole demeure l’agent antifongique le plus
bles en réanimation. La généralisation de son usage pourrait
utilisé dans le traitement des candidoses invasives du sujet non
toutefois faciliter l’émergence de souches moins sensibles, telles
immunodéprimé. La mise en évidence d’espèces de Candida,
que Candida parapsilosis [41].
particulièrement Candida glabrata, dont la sensibilité vis-à-vis du
fluconazole n’est maintenue qu’en présence d’un taux sérique Micafungine
plus élevé justifie l’augmentation des doses initiales à
10 mg kg−1 jusqu’à identification de l’espèce et détermination Dans le cadre d’une étude randomisée multicentrique,
de sa sensibilité [33-35, 37]. Pour autant que la souche y soit conduite en double aveugle, la micafungine (Mycamine ®
sensible, le fluconazole est efficace dans le traitement de la 100 mg j−1) s’est révélée aussi efficace et moins toxique que
candidose hépatosplénique [47, 117]. l’amphotéricine B deoxycholate (3 mg kg −1 j −1 ) en cas de
candidémie et de candidose invasive [20]. Selon une autre étude,
Voriconazole (Vifend®) également conduite en double aveugle et portant sur 595 épi-
sodes, l’efficacité de la caspofungine était identique à celle de la
Le voriconazole est un dérivé triazolé de seconde génération, micafungine [19].
structurellement proche du fluconazole, disposant d’un spectre
antifongique élargi incluant les souches résistantes de Candida, Anidulafungine
Aspergillus et la plupart des autres champignons pathogènes, tels
que Blastomyces, Fusarium et Pennicillium [118]. Disponible par Dans une étude randomisée multicentrique, conduite en
voie parentérale et orale, le voriconazole s’est imposé comme double aveugle, l’anidulafungine (Ecalta® 100 mg j−1 après une
traitement de premier choix pour toutes les formes d’aspergillo- dose de charge de 200 mg le premier jour) s’est montrée
ses invasives [119, 120]. Au cours d’une étude multicentrique supérieure au fluconazole (400 mg j−1 après une dose de charge
randomisée et ouverte de non-infériorité, le voriconazole initiale de 800 mg) dans le traitement de candidoses invasi-
(6 mg kg−1 j−1 après une dose de charge de 12 mg kg−1 le ves [22]. Après le retrait de l’analyse des patients du centre qui
premier jour) s’est montré aussi efficace et moins toxique que en avait recruté le plus grand nombre, l’effet de l’anidulafun-
l’amphotéricine B deoxycholate (0,7 à 1 mg kg−1 j−1) avec un gine s’est avéré non inférieur au traitement comparatif.
relais par fluconazole (400 mg j −1 ) dans le traitement des Une analyse des taux d’échecs au traitement antifongique,
candidoses invasives [21]. Chez les patients traités par voricona- dans le cadre des études prospectives réalisées depuis deux
zole, des effets secondaires visuels transitoires, entièrement décennies dans le traitement des candidoses invasives et des
réversibles, sont survenus dans 20 % à 40 % des cas et une candidémies, suggère que l’utilisation des échinocandines
perturbation des tests hépatiques dans 5 % à 15 % [121] . permette pour la première fois de réduire ces taux en dessous de
L’efficacité du voriconazole pourrait être influencée par une 30 % (Fig. 5) [15, 16, 18-22, 130].
pharmacocinétique non linéaire (c’est-à-dire une modification
du dosage se traduisant par une modification non proportion- Traitements combinés
nelle de la concentration sérique) et un polymorphisme impor- Compte tenu de la sévérité du pronostic des candidoses
tant du cytochrome CYP2C19, impliqué dans le métabolisme de invasives et de la diversité actuelle des antifongiques à disposi-
nombreux médicaments. La vérification des taux plasmatiques tion, les traitements combinés font l’objet d’intenses recherches.
peut permettre de les ajuster entre 1-2 et 6 mg l−1 dans les Cependant, étant donné la grande variabilité des résultats in
situations où le pronostic vital est en cause [122, 123]. vitro, probablement en raison de l’absence de standardisation
des méthodes, il est difficile d’en prédire l’efficacité dans les
Posaconazole (Noxafil®), ravuconazole modèles animaux et chez l’homme [131, 132]. Il convient par
D’autres dérivés triazolés de seconde génération ont été ailleurs de demeurer prudent, comme le montre le cas particu-
développés [118, 124]. Disponible par voie orale uniquement, le lier de la combinaison de polyènes et de dérivés azolés. Ces
posaconazole semble progressivement s’imposer comme agent derniers inhibent la synthèse des ergostérols de la paroi cellu-
prophylactique de première ligne des infections invasives à laire, cible principale de l’amphotéricine B. Cet antagonisme,
levures et champignons filamenteux chez les patients sévère- confirmé dans un modèle animal d’aspergillose, ne l’est pas
ment immunodéprimés [125]. Ces composés n’ont toutefois pas dans celui des candidoses [131, 133, 134]. Il n’est également pas
encore fait l’objet d’études comparatives dans le traitement des validé en clinique où un effet additif est même possible. Dans
candidoses invasives. le cadre d’une étude randomisée en double aveugle, comparant
Tableau 10.
Pharmacologie des antifongiques : dérivés de l’imidazole et échinocandines (d’après[43,119,159-164]).
5-flucytosine Kétoconazole Itraconazole Fluconazole Voriconazole Posaconazole Ravuconazole Caspofungine Micafungine Andinulafungine
Spectre
C. albicans +++ + +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
C. tropicalis +++ + +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
Anesthésie-Réanimation
C. parapsillosis +++ + +++ +++ +++ +++ +++ + + +
C. glabrata +++ + ± ± +++ +++ +++ +++ +++ +++
C. krusei +++ - - - +++ +++ +++ +++ +++ +++
Aspergillus spp. ++ - ++ - +++ +++ +++ +++ +++ +++
Cryptoccus spp. +++ - + ++ +++ +++ +++ +++ +++ -
Coccidiodis spp. ++ ++ ++ - +++ +++ +++ +++ +++ ND
Histoplasma spp. ++ ++ ++ - +++ +++ +++ +++ +++ -
Fusarium spp. ++ + ± - ++ + ++ + + -
Mucor spp. - - - - + ++ ± ± ± ±
Effets secondaires 30-50 % 15-20 % 10-15 % 10-15 % 10-20 % a 10-20 % 10-20 % 10-15 % 10-15 % 10-15 %
Frissons - - - - Fièvre - - + + ND
Digestifs + ++ + + + + + + + ND
Hépatiques ++ + - - - - - - - ND
Rénaux + - - - - - - - - ND
Autres Myélotoxicité Endocrinologique Arrythmies Cutanés Visuels ND ND Éruption ND ND
éruption (rare) éruption (10 %) cardiaques
Pharmacocinétique
Dose de charge Non Non 600 mg 10 mg kg-1 6 mg kg-1 ND NA ND 70 mg ND ND
-1 -1 b -1
Dosage (par jour) 100 mg kg j 200-400 mg 200 mg 5 mg kg 4 mg kg-1 d-1 100-800 mg 400 mg 50 mg 50-200 mg 200 mg
en 3-4 doses en 1 heure
Voie d’administra- Intraveineuse/orale Orale Intraveineuse/orale Intraveineuse/orale Intraveineuse/orale Orale Orale Intraveineuse Intraveineuse Intraveineuse
tion
Demi-vie (heures) 3-6 6-9 19-22 24-30 6-9 15-20 113 9-11 12-15 28
Voie d’élimination Rénale Hépatique Hépatique Hépatique Hépatique Hépatique Hépatique Hépatique Hépatique Hépatique
Inhibiteur CYPsA
Pic plasmatique 50-100 b 1,5-3,1 0,2-0,4 10,2 2-3 1 ND 10 ND 8,7
(µg/ml)
Biodisponibilité 95 % 80 % Variable 95 % 90 % ND ND <5% ND ND
Liaison protéique Basse > 90 % 99 % 10 % 60 % 90 % 95 % 96 % 99 % 80 %
Pénétration SNC > 75 % < 10 % < 10 % 80 % 90 % < 10 % ND ND ND ND
ND : non disponible ; hMG co-A : hydroxy-3-méthyl glutaryl coenzyme A ; CYPsA : cytochromes P450.
a
Troubles visuels transitoires, éruptions cutanées, et élévation dose-dépendante des enzymes hépatiques ont été rapportés jusqu’à 20 % des patients. Les troubles visuels semblent dus au blocage de récepteurs à la lumière et peuvent
prendre plusieurs formes : éblouissement, opacités, sensibilité à la lumière, modification de la vision des couleurs. Ces anomalies sont rapportées par environ 30 % des patients traités par voie parentérale. Ils surviennent dans les
30 minutes après l’administration et durent environ 30 minutes. Leur régression est complète et sans séquelles[119,164].
b
Certains auteurs recommandent d’augmenter les doses à 150 mg kg−1 j−1. Dans tous les cas, les taux plasmatiques visés sont < 100 µg ml−1 et doivent être ciblés entre 40 et 60 µg ml−1[43, 161-163].
13
Tableau 10.
14
(Suite) Pharmacologie des antifongiques : dérivés de l’imidazole et échinocandines (d’après [43,119,159-164]).
5-flucytosine Kétoconazole Itraconazole Fluconazole Voriconazole Posaconazole Ravuconazole Caspofungine Micafungine Andinulafungine
Interactions
Augmentation des Cyclosporine Cyclosporine Cyclosporine Cyclosporine ND ND Cyclosporine ND ND

taux plasmatiques Phénitoine Digoxine Phénytoïne Sirolimus
Rifampicine Phénytoïne Rifampicine Quinine
Wafarine Rifampicine Wafarine Cisapride
Antiprotéases Wafarine Antiprotéases
Antiprotéases
Antihistaminiques
Inhibiteurs réduc-
tase (atorvastatine,
lovastatine, simvas-
tatine) de l’hMG
co-A
ND : non disponible ; hMG co-A : hydroxy-3-méthyl glutaryl coenzyme A ; CYPsA : cytochromes P450.
a
Troubles visuels transitoires, éruptions cutanées, et élévation dose-dépendante des enzymes hépatiques ont été rapportés jusqu’à 20 % des patients. Les troubles visuels semblent dus au blocage de récepteurs à la lumière et peuvent
prendre plusieurs formes : éblouissement, opacités, sensibilité à la lumière, modification de la vision des couleurs. Ces anomalies sont rapportées par environ 30 % des patients traités par voie parentérale. Ils surviennent dans les
30 minutes après l’administration et durent environ 30 minutes. Leur régression est complète et sans séquelles[119,164].
b
Certains auteurs recommandent d’augmenter les doses à 150 mg kg−1 j−1. Dans tous les cas, les taux plasmatiques visés sont < 100 µg ml−1 et doivent être ciblés entre 40 et 60 µg ml−1[43, 161-163].
d’organes ou sur la mortalité. Dans un collectif de patients

50 % brûlés, suivi de 1985 à 1991 et comparé à un collectif histori-
que, l’introduction d’une décontamination digestive avec
40 % application topique oropharyngée de nystatine a permis de
réduire la colonisation (26,7 % versus 15,6 % ; p < 0,05), les
candidoses (21,3 % versus 10 % ; p < 0,05) et de faire disparaître
30 % les épisodes de sepsis (12,2 % versus 0 % ; p < 0,01) [142]. Dans
un groupe de patients chirurgicaux victimes d’un lâchage
20 % d’anastomose ou d’une perforation récurrente après chirurgie
digestive, l’efficacité d’une prophylaxie par fluconazole
(400 mg j-1) a été prospectivement comparée en double aveugle
10 % à celle d’un placebo [64]. Les cultures de surveillance ont montré
que chez les patients non colonisés au moment de la randomi-
0% sation, celle-ci s’est développée chez 62 % (12/20) du groupe
placebo comparés à 15 % (3/23) du groupe sous prophylaxie
oB oB oB zo
le ole gin
e
gin
e
idu
la
ph ph ph le na az
Am m Am nazo luco c on o fun a fun An gine (p < 0,05). Une péritonite à Candida s’est développée chez
L-a o F Vo
r i sp Mi
c fun sept patients du groupe placebo (35 %) comparés à un des
luc Ca
+f 23 patients du groupe fluconazole (4 %) (p = 0,02). Dans un
Figure 5. Taux d’échec de divers agents antifongiques dans le traite- collectif plus important de patients admis en réanimation
ment de candidoses invasives incluses dans des études prospectives chirurgicale pour plus de trois jours, Pelz et al. ont mesuré
randomisées entre 1994 et 2007 [15, 16, 18-22, 130]. Ampho B : ampho- l’efficacité d’une prophylaxie en double aveugle par rapport à
téricine B. celle d’un placebo [66]. À l’inclusion, plus de 80 % des patients
étaient sous ventilation mécanique et 80 % d’entre eux coloni-
sés par Candida, traduisant un risque particulièrement élevé de
chez des patients non neutropéniques l’efficacité du fluconazole développement d’une candidose invasive. Une candidose
(800 mg j-1) associé à l’amphotéricine B (0,7 mg kg-1 j-1) ou à invasive s’est effectivement développée chez 20 patients
un placebo, aucune différence en matière d’efficacité n’a été (15,3 %) du groupe placebo comparés à 11 patients (8,5 %) du
démontrée, malgré une négativation plus rapide des hémocul- groupe recevant la prophylaxie (p = 0,07). Dans un groupe de
tures sous traitement combiné [130]. Face à ces incertitudes, la patients sous ventilation mécanique depuis 48 heures au moins
plus grande prudence est requise et les traitements combinés ne et chez lesquels il était attendu qu’elle se poursuive pendant
font pas partie des recommandations de traitement des candi- 72 heures au moins, Garbino et al. ont comparé, en double
doses invasives [33-35, 37]. aveugle, l’efficacité d’une prophylaxie de fluconazole
(100 mg j-1 ; n = 103) par rapport à celle d’un placebo (n = 101)
■ Prophylaxie antifongique dans le cadre d’une décontamination digestive sélective [67]. Une
candidose invasive s’est développée chez six patients (5,8 %) du
La prophylaxie antifongique chez les patients non immuno- groupe fluconazole, comparés à 16 (15,8 %) dans le groupe
déprimés séjournant en réanimation a fait l’objet de nombreuses placebo (risque relatif [RR] : 0,35 ; IC à 95 % : 0,11-0,94). La
études cliniques ; la plupart d’entre elles n’ont cependant pas la prophylaxie était par ailleurs associée à une réduction voisine de
puissance statistique requise ou sont méthodologiquement 90 % du risque de candidémie (RR : 0,10 ; IC à 95 % : 0,02-
critiquables. En conséquence, la prophylaxie antifongique n’est 0,74). Dans le cadre d’une étude prospective randomisée,
pas considérée comme établie avec suffisamment d’évidence conduite en double aveugle chez 71 patients dans la phase
pour faire l’objet de recommandations définitives [33-37, 50, 107]. précoce d’un choc septique, Jacobs et al. ont montré qu’une
Cependant, au moins 18 études cliniques, dont 14 incluent prophylaxie par fluconazole (200 mg j-1) permettait d’éviter le
un groupe placebo, suggèrent que la prophylaxie antifongique développement d’une candidose invasive chez les patients dont
est bénéfique à certains groupes de patients bien définis le choc septique était d’origine digestive. Dans ce sous-groupe,
(Tableau 11). Il faut noter que quatre études ont été conduites les patients présentaient moins de défaillances d’organes
chez des prématurés [135-138]. (2,8 versus 1,7 ; p < 0,01), ainsi qu’une réduction significative
Dans le cadre d’une étude randomisée prospective, conduite de la mortalité [85]. Chez un collectif de patients atteints d’une
en double aveugle, Soltman et al. ont comparé l’efficacité du pancréatite aiguë sévère, la prophylaxie antifongique a permis
kétoconazole (200 mg j-1 pour une durée de 21 jours au moins de prévenir le développement d’une candidose invasive [143]. Au
ou d’une semaine après le transfert) par rapport à celle d’un cours de cette étude randomisée ouverte, l’administration de
placebo chez des patients admis en réanimation chirurgi- dérivés d’ail avait un effet comparable à celui du fluconazole par
cale [139]. Une candidose invasive s’est développée chez rapport au placebo. Finalement, dans une étude ouverte auprès
cinq patients du groupe placebo (17 %) et aucun de ceux de 95 patients en ventilation mécanique depuis 48 heures,
bénéficiant de la prophylaxie (p < 0,01). Aucun effet sur la Normand et al. ont montré que, par rapport à un placebo,
mortalité n’a été observé, mais la durée de séjour en réanima- l’administration orale de nystatine permettait de réduire la
tion était significativement plus courte (6,0 versus 12,5 jours ;
valeur de l’index de colonisation des patients colonisés et de la
p < 0,01) dans le groupe bénéficiant de la prophylaxie. Todd et
prévenir chez ceux indemnes de colonisation au moment de la
al. ont conduit une étude observationnelle et mesuré l’impact
randomisation [76].
de l’introduction d’une prophylaxie par fluconazole dans un
service de réanimation pour tous les patients bénéficiant d’une L’efficacité de la prophylaxie par fluconazole est également
antibiothérapie à large spectre [140]. L’incidence des candidoses reconnue chez les prématurés chez lesquels l’incidence de
invasives nosocomiales a diminué de 24,2 % (31/218) à 2 % candidose invasive est particulièrement élevée. Au cours d’une
(2/145). Elle a ensuite augmenté à 14,5 % (9/62) durant les étude prospective, conduite en double aveugle, une prophylaxie
quatre mois suivant l’arrêt de la prophylaxie, pour diminuer à par fluconazole a permis de réduire la colonisation (de 60 % à
nouveau à 1,9 % (1/53) après sa réintroduction. Par rapport à 20 %) et la proportion des infections invasives (de 22 % à
un placebo, Cerra et al. rapportent qu’une solution de déconta- 0 %) [136]. L’effet est encore plus marqué pour les prématurés de
mination digestive combinant de la norfloxacine et de la moins de 1 000 g [137]. Ce bénéfice a été confirmé par des
nystatine, administrée dans les 48 heures suivant l’admission études récentes, et une prophylaxie antifongique systématique
pour une durée minimale de cinq jours, a permis de réduire de est actuellement appliquée aux prématurés de moins de 1 500 g
manière très significative les épisodes infectieux nosocomiaux, dans la plupart des services de néonatologie [137, 144, 145].
y compris les candidoses [141]. Dans ce collectif de 46 patients, Il existe également des études de prophylaxie dont les
il n’y a eu cependant aucun effet sur le nombre de défaillances résultats sont négatifs. Elles sont toutes caractérisées par une
Tableau 11.
16
Prophylaxie antifongique chez les patients non immunodéprimés : résumé des études prospectives, 1987-2008.
Auteurs Dessin Type de patients Agents prophylactiques Nbre de Nbre de Candidoses Mortalité Commentaires
patients colonisations invasives
Études positives
Slotman et al. 1987 Prospective en double Réanimation chirurgicale Ketoconazole 200 mg/j p.o. 27 8 (30 %) 0 7 (26 %) Coûts : US $ 4 800 vs US $
Arch Surg 1988 aveugle + ≥ 3 facteurs de risque Placebo 30 18 (60 %) a 5 (17 %) a 11 (37 %) b 10 000 a
Durée de séjour : 6,0 vs
12,5 jours a
Todd et al. 1992 Observationelle 4 pério- Réanimation Fluconazole i.v. 218 - 31 (24,2 %) - Publié sous forme de résumé uni-
J Trauma 1991 des successives de 4 à + antibiothérapie à large Ketoconazole/myconazole 145 - 3 (2,0 %) a - quement
12 mois spectre p.o.
Pas de prophylaxie 62 - 9 (14,5 %) -
Fluconazole i.v. 53 - 1 (1,9 %) a -
Savino et al. 1992 Prospective en double Réanimation chirurgi- Nystatine/norfloxacine p.o. 25 13 (52 %) 6 (24 %) 13 (40 %) Infections nosocomiales par pa-
J Trauma 1994 aveugle cale + hypermétabolisme Placebo 21 18 (85 %) b 13 (62 %) b 10 (48 %) b tient : 0,9 vs 2,0 a
Desai et al. 1992 Cohorte rétrospective Brûlés sévères Nystatine/polymyxine 1042 219 (16 %) 34 (3,3 %) - Infections fongiques superficiel-
Arch Surg 1992 p.o./topique les : 59 (21 %) vs 22 (10 %) a
Pas de prophylaxie 1439 277 (27 %) a 0a -
Eggimann et al. 1999 Prospective en double Chirurgicaux Fluconazole 400 mg/d i.v. 23 2/13 (15 %) 2 7 (30 %) Péritonite à Candida
Crit Care Med 1999 aveugle + péritonite tertiaire Placebo 20 8/13 (62 %) a 7b 10 (59 %) b 1 (4 %) vs 7 (35 %) a
Pelz et al. 2001 Prospective en double Réanimation chirurgicale Fluconazole 400 mg/d p.o. 130 - 11 (8 %) 14 (11 %) > 75 % des patients colonisés à la
Ann Surg 2001 aveugle + > 3 jours Placebo 130 - 20 (15 %) a 16 (12 %) b randomisation
Kaufman et al. 2001 Prospective en double Prématurés Fluconazole 3 mg kg-1 i.v. || 50 11 (22 %) 0 4 (8 %) Une des deux études démontrant
N Engl J Med 2001 aveugle < 1000 g Placebo 50 30 (60 %) a 10 (20 %) a 10 (20 %) b une réduction de la mortalité
Garbino et al. 2002 Prospective en double Réanimation Fluconazole 100 mg p.o. 103 29/55 (53 %) 4 (4 %) (39 %) Candidémie : 9 (9 %) vs 1 (1 %)
Intensive Care Med 2002 aveugle + ventilés > 96 heures + SDD c 101 40/51 (78 %) a 10 (10 %) b (41 %) b (RR, 0,1 ; IC : 0,02-0,74) a
Placebo + SDD c
Jacobs et al. 2003 Prospective en double Réanimation Fluconazole 200 mg i.v. 32 - 0/32 7 (22 %) Mortalité réduite seulement dans
Crit Care Med 2003 aveugle + choc septique Placebo 39 - 1/39 21 (54 %) b le groupe avec une péritonite
Manzoni et al. 2003 Observationelle Prématurés Avant prophylaxie 240 - 40 (16,7 %) 27 (11,2 %) Mortalité globale des colonisés
Pediatrics 2006 avant/après < 1 500 g Fluconazole 3 mg kg-1 i.v. 225 - 10 (4,4 %) 24 (10,6 %) < 1 000 g 16/41 (39 %) vs 2/19
(10,5 %) (p = 0,01)
He et al. 2003 Prospective non aveugle Pancréatite aiguë sévère Garlicin 125 mg i.v. 25 - 4/25 (16 %) - Mortalité 1/4 (25 %) a
World J Gastroenterol 2003 Fluconazole 100 mg i.v. 22 - 2/22 (9 %) a - Mortalité 2/2 (100 %)
Placebo 23 - 7/23 (30 %) a - Mortalité 3/7 (43 %)
Normand et al. 2005 Prospective en double Réanimation Nystatine p.o. (3 mil- 51 0 (0 %) 0 (0 %) 13 (25 %) Réduction significative de l’index
Intensive Care Med 2003 aveugle lions UI/j) 47 12 (25 %) a 0 (0 %) 15 (32 %) de colonisation
Placebo
APACHE II : acute physiology and chronic health status evaluation II ; p.o. : per os ; i.v. : intraveineuse ; vs : versus ; RR : risque relatif ; IC : intervalle de confiance.
a
p < 0,05 pour la prophylaxie par rapport au placebo.
b
Différence non significative.
c
SDD : selective digestive decontamination. SDD consistant en un sirop incluant les agents non résorbables suivants : polymyxine B (150 mg), néomycine (1 000 mg), et vancomycine (1 000 mg) en solution de 60 ml administrés en six doses
de 15 ml j-1.
Tableau 11.
(Suite) Prophylaxie antifongique chez les patients non immunodéprimés : résumé des études prospectives, 1987-2008.
Auteurs Dessin Type de patients Agents prophylactiques Nbre de Nbre de Candidoses Mortalité Commentaires
patients colonisations invasives
Manzoni et al. 2007 Prospective en double Prématurés Fluconazole 3 mg kg-1 i.v. 112 11 (9,8 %) 3 (2,7 %) 9 (8,0 %) p < 0,001 pour les deux groupes
N Engl J Med 2007 aveugle < 1 500 g Fluconazole 6 mg kg-1 i.v. 104 8 (7,7 %) 4 (3,8 %) 9 (8,7 %) de prophylaxie par rapport
au placebo
Placebo 106 31 (29,2 %) 14 (13,2 %) 10 (9,4 %)
Healy et al. 2008 Observationelle Prématurés Avant prophylaxie 3012 - 19 (0,6 %) -

Pediatrics 2008 avant/après < 1 000 g + risques élevés Fluconazole 3 mg kg-1 i.v. 6393 - 22 (0,3 %) -
Études négatives
Savino et al. 1994 Prospective non aveugle Réanimation chirurgicale Nystatine 2 x 106 4 fois par 75 11 (15 %) 5 (7 %) 14 (19 %) b
J Trauma 1994 + > 2 jours jour p.o. 65 8 (12 %) b 1 (2 %) b 5 (6 %) b
Kétoconazole 200 mg par 80 14 (18 %) b 1 (1 %) b 10 (13 %) b

jour p.o. b b b
220 33 (15 %) 7 (3 %) 29 (13 %)
Clotrimazole 10 mg 3 fois b b b
72 17 (23 %) 2 (3 %) 12 (17 %)
par jour p.o.
Prophylaxie (total)
Pas de prophylaxie
Ables et al. 2000 Prospective en double Réanimation chirurgicale Fluconazole 3 mg kg-1 3 fois 60 - 8 (13 %) 12 (20 %) La majorité des infections étaient
Infect Dis in Clin Pract aveugle + > 2 jours + facteurs de risque par semaine 59 - 11 (19 %) b 11 (19 %) b des infections des voies
2000 Placebo respiratoires
Sandven et al. 2002 Prospective en double Chirurgicaux, péritonite Fluconazole 400 mg i.v. 53 - - 4 (8 %)
Crit Care Med 2002 aveugle Placebo 56 - - 8 (14 %) b
Schuster et al. 2008 Prospective en double Réanimation ≥ 4 jours Fluconazole 400 mg i.v. 122 - 6 (5 %) 29 (24 %) Pas de différence dans l’objectif
Ann Intern Med 2008 aveugle + fièvre > 4 jours sous antibio- Placebo 127 - 11 (9 %) 22 (17 %) primaire composite défini
tiques à large spectre a priori
+ APACHE II ≥ 16 Pas d’impact dans les analyses
de sous-groupes et de sensibilité
APACHE II : acute physiology and chronic health status evaluation II ; p.o. : per os ; i.v. : intraveineuse ; vs : versus ; RR : risque relatif ; IC : intervalle de confiance.
a
p < 0,05 pour la prophylaxie par rapport au placebo.
b
Différence non significative.
c
SDD : selective digestive decontamination. SDD consistant en un sirop incluant les agents non résorbables suivants : polymyxine B (150 mg), néomycine (1 000 mg), et vancomycine (1 000 mg) en solution de 60 ml administrés en six doses
de 15 ml j-1.
17
incidence de candidose invasive inférieure à 10 % dans le précédents ; traitement immunosuppresseur au cours des
groupe placebo [65, 146, 147], suggérant un manque très probable sept jours précédents ou exposition aux corticostéroïdes entre
de puissance statistique. trois et sept jours auparavant. La prescription d’antifongique à
À ce jour, six méta-analyses, dont deux appliquant la métho- 10 % du collectif permettrait potentiellement de prévenir 34 %
dologie de la Cochrane Library, et combinant les études résu- des cas de candidose invasive identifiés par la règle. Les
mées ci-dessus selon des critères variables, ont tenté de pallier résultats, préliminaires de l’application rétrospective de cette
le manque de puissance statistique de la plupart des études et règle à un collectif multicentrique de patients séjournant en
leurs faiblesses méthodologiques. Toutes concordent sur l’exis- réanimation pour plus de quatre jours et considérant la pré-
tence d’une réduction effective des candidoses invasives dans les sence éventuelle de levures dans les prélèvements cliniques
sous-groupes de patients bien sélectionnés. Les conclusions effectués dès l’admission, augmente peu la sensibilité, mais
divergent quant à un éventuel effet sur la mortalité. La morta- beaucoup la spécificité.
lité attribuable aux infections fongiques pourrait être réduite, Une analyse rétrospective des facteurs de risque de dévelop-
mais ce point reste à confirmer dans de larges études prospec- pement d’une candidose invasive, réalisée dans un collectif de
tives. Aucune ne met en évidence un éventuel impact sur la 1 699 patients admis dans 75 réanimations espagnoles pour une
distribution des différentes espèces de Candida (Tableau 12). durée supérieure à sept jours, a permis de développer une règle
Il résulte des éléments exposés ci-dessus que la prophylaxie clinique simple, dont l’originalité réside dans la prise en compte
antifongique chez les patients non immunodéprimés séjournant d’une éventuelle colonisation fongique [152]. Cette règle addi-
en réanimation doit être restreinte à quelques groupes bien tionne des points (chirurgie, 1 ; colonisation multiple, 1 ;
sélectionnés, chez lesquels l’incidence attendue de candidose nutrition parentérale complète, 1 ; sepsis sévère, 2) ; l’incidence
invasive est supérieure à 10 %, et pour lesquels une étude au de candidose invasive est de 52 % pour les valeurs de score
minimum démontre son efficacité. Cette approche restrictive supérieures à 2,5 points. Une sensibilité de 81 % et une
limite l’usage des antifongiques à une faible proportion des spécificité de 74 % permettent désormais d’envisager une étude
patients séjournant en réanimation et doit permettre de prospective fondée sur cette règle.
diminuer la pression de sélection et l’augmentation rapide
possible de la proportion des souches résistantes de levures du
genre Candida. Ce phénomène a été observé dans une institu-
tion particulière, au sein de laquelle l’application de cette
■ Algorithme pratique face à une
stratégie a permis de réduire le nombre d’épisodes de candidoses suspicion de candidose invasive
invasives de 1,94 à 0,76/1 000 jours-patients (odds ratio : 0,44 ;
IC à 95 % : 0,2-0,78 ; p = 0,004) sans modification significative Comme évoqué préalablement, une large proportion des
de la distribution des souches de levures [66, 148, 149]. patients admis en réanimation développe une colonisation à
levures du genre Candida, mais seule une minorité d’entre eux
Traitements antifongiques empirique développe une infection invasive.
En l’absence actuelle d’outils biologiques permettant un
et préemptif fondés sur des règles diagnostic rapide des candidoses invasives, et dans l’attente de
prédictives règles prédictives plus efficaces, seule une approche systémati-
que fondée sur la présence de facteurs de risque et la prise en
Bien qu’une différence sémantique puisse être établie entre
compte de la dynamique de la colonisation fongique semble
ces deux modes de traitement antifongique, il existe peu
capable d’orienter les cliniciens, afin de leur permettre d’initier
d’études cliniques permettant de les différencier (Tableau 8). En
un traitement précoce susceptible d’améliorer leur pronostic
se basant sur la présence d’une combinaison de plusieurs
(Fig. 6) [80].
facteurs de risque, quelques groupes d’investigateurs ont tenté
d’établir des règles prédictives du développement d’une candi-
dose invasive.
Les facteurs de risques prédictifs du développement d’une
candidose invasive ont été rétrospectivement identifiés par
Dupont et al. dans un collectif de 221 patients admis en
“ Points importants
réanimation chirurgicale pour une péritonite [63]. Prospective-
ment validée ensuite auprès de 57 patients, la combinaison de Malgré les progrès réalisés tant dans le diagnostic que
quatre éléments spécifiques était associée à un risque élevé dans l’apparition de nouvelles classes d’agents
(sensibilité 84 % ; spécificité 50 %) de détection de levures antifongiques, le pronostic des candidoses invasives reste
pathogènes dans le liquide péritonéal : sexe féminin ; perfora- sombre, avec une mortalité comparable à celle d’un choc
tion localisée au tractus digestif supérieur ; défaillance cardiocir- septique.
culatoire peropératoire ; exposition préalable de plus de Le développement de nouveaux outils de biologie
48 heures à des agents antimicrobiens au moment de la
moléculaire, qui permettent de détecter précocement la
péritonite.
présence de composants fongiques dans la circulation
Dans un collectif de 327 patients séjournant en réanimation
chirurgicale pour une durée supérieure ou égale à quatre jours, sanguine, est prometteur, mais la distinction entre
et chez lesquels l’incidence de candidose invasive était de 2,8 %, colonisation et infection reste à déterminer pour chacun
la présence de l’un des trois facteurs ci-après augmentait cette d’entre eux et aucun ne s’est encore imposé en pratique
incidence à 16 % [150] : diabète ; nutrition parentérale dans les clinique.
sept jours précédents ; hémodialyse débutée entre le cinquième Parmi les facteurs de risque, une colonisation progressive
et le troisième jour précédents. Bien qu’elle soit intéressante reste l’élément le plus significatif et le suivi de la
dans sa conception, cette règle, qui n’a permis d’identifier que dynamique de colonisation peut permettre de débuter un
39 % des candidoses invasives du collectif de validation, n’est traitement empirique précoce susceptible d’améliorer le
pas utilisable dans la pratique clinique quotidienne. Le recueil
pronostic.
prospectif des facteurs de risque auprès d’un collectif multicen-
L’efficacité des différentes classes d’agents antifongiques
trique de 2 890 patients de réanimation a permis d’accélérer la
performance de cette règle en proposant une combinaison plus est globalement équivalente. Leur choix, qui fait l’objet de
précise de ces facteurs [151]. Chez les patients séjournant plus de nombreuses recommandations tant au niveau national
quatre jours et sous antibiothérapie systémique ou porteurs d’un qu’international, doit reposer sur la connaissance de
accès vasculaire central des jours 1 à 3, la présence de deux des l’épidémiologie et des résistances locales, de même que
six éléments ci-après est relevée : nutrition parentérale des jours sur la capacité du patient à supporter d’éventuels effets
1 à 3 ; épuration extrarénale des jours 1 à 3 ; chirurgie majeure secondaires.
dans les sept jours précédents, pancréatite durant les sept jours
Tableau 12.
Résumé des méta-analyses des études de prophylaxie antifongique chez les patients non immunodéprimés.
Auteurs Critères d’inclusion des études Nombre d’études Nombre Estimation cumulée de l’effet de Estimation cumulée de l’effet de Commentaires
(études incluses) randomisées revues → incluses de patients la prophylaxie sur la mortalité la prophylaxie sur les candidoses
inclus RR (IC à 95 %) RR (IC à 95 %)
Cruciani et al. 2005 Groupe contrôle sans traitement 18 → 9 1226 Azoles → mortalité globale : Azole → candidémies Pas d’évidence d’hétérogénicité statis-
antifongique systémique tiquement significative
Intensive Care Med 0,60 (0,45-0,81) 0,30 (0,10-0,82)
2005 Immunodéprimés exclus Azole → mortalité attribuable : Le taux d’infection diffère significa- Grande variabilité dans les définitions
tivement > 10 jours utilisées
0,25 (0,08-0,80)
Shorr et al. 2005I Comparaison entre fluconazole et 6 → 4 626 Prophylaxie → mortalité globale : 0,44 (0,27-0,72) Calcul de puissance indiquant qu’un
Crit Care Med 2005 placebo uniquement 0,87 (0,59-1,28) collectif de 2 000 patients serait néces-
Immunodéprimés exclus saire pour détecter une différence de
mortalité de 20 %
Patients de réanimation
L’hétérogénéité complique le regrou-
pement des résultats
Playford et al. 2006 Études randomisées utilisant un 30 →12 1 606 Prophylaxie → mortalité globale : Candidoses invasives Malgré l’hétérogénéité des méthodes,
J Antimicrob antifongique en prophylaxie 0,76 (0,59-0,97) - prophylaxie : 0,46 (0,31-0,68) les résultats sont remarquablement
Chemother 2006 Immunodéprimés exclus homogènes
Fluconazole → mortalité globale : - fluconazole : 0,47 (0,32-0,71)
0,77 (0,56-1,07) Les analyses de sensibilité ne démon-
- kétoconazole : 0,3 (0,07-1,31)
trent pas d’effet du modèle sur les ré-
Kétoconazole → mortalité glo- Colonisation fongique
sultats
bale : 0,68 (0,42-1,12)
- fluconazole, 4 études, 375 pts
0,55 (0,42-0,74)
- kétoconazole, 3 études, 417 pts
0,66 (0,47-0,94)
Vardakas et al. 2006 Comparaison avec un placebo 18 → 7 847 Prophylaxie → mortalité globale : Candidoses invasives Pas de développement de résistances
Crit Care Med 2006 Immunodéprimés exclus 0,74 (0,52-1,05). 0,20 (0,13-0,32) Pas d’impact épidémiologique de C.
Patients de réanimation Fluconazole → mortalité globale : Candidémies albicans vers des souches de C. non
0,81 (0,56-1,18) albicans
0,28 (0,09-0,86)
Prophylaxie → mortalité patients
chirurgicaux : 0,64 (0,41-1,01)
Prophylaxie → mortalité patients
de réanimation et choc septique :
0,68 (0,49-0,95)
Playford et al. 2007 Études randomisées évaluant l’ef- 33 → 12 1 606 Prophylaxie → mortalité globale : Candidoses invasives Pas d’augmentation des infections ou
Cochrane Database fet d’une prophylaxie 0,76 (0,5-0,97) 0,46 (0,31-0,68). de la colonisation par des souches ré-
Syst Rev 2006 Immunodéprimés exclus sistantes
Patients de réanimation Malgré l’hétérogénéité des méthodes,
les résultats sont remarquablement
homogènes
Van Till et al. 2007 Éudes randomisées évaluant l’effet 51 → 11 ND Prophylaxie → mortalité : 0,80 Candidoses invasives L’efficacité de la prophylaxie est inver-
Crit Care 2007 d’une prophylaxie (0,64-1,00) 0,54 (0,39-0,75) sément proportionelle à la proportion
Immunodéprimés exclus de patients chirurgicaux
Candidémie
0,2 (0,12-0,82)
Colonisation fongique
0,38 (0,20-0,70)
RR : risque relatif ; IC : intervalle de confiance ; ND : non disponible.
19
Tableau 12.
20
(Suite) Résumé des méta-analyses des études de prophylaxie antifongique chez les patients non immunodéprimés.
Auteurs Critères d’inclusion des études Nombre d’études Nombre Estimation cumulée de l’effet de Estimation cumulée de l’effet de Commentaires
(études incluses) randomisées revues → incluses de patients la prophylaxie sur la mortalité la prophylaxie sur les candidoses
inclus RR (IC à 95 %) RR (IC à 95 %)
Van Till et al. 2007 Comparaison d’agents antifongi- 51 → 1 ND Prophylaxie → mortalité 0,73 Candidoses invasives Les agents antifongiques non résorba-
Crit Care 2007 ques non résorbables administrés (0,59-0,93) 0,29 (0,18-0,45) bles préviennent mieux la colonisa-
oralement uniquement tion que ceux administrés par voie
Candidémie
Immunodéprimés exclus systémique
0,59 (0,25-1,40)
C’est l’inverse pour la réduction des
Colonisation fongique
candidémies
0,12 (0,05-0,29)
Ho et al. 2005 Comparaison d’agents antifongi- 37 → 15 34 129 Prophylaxie → mortalité globale : Infections fongiques Pas de différence entre l’amphotéri-
Crit Care Med 2005 ques non résorbables administrés 0,90 (0,77-1,05) 0,50 (0,28-0,87) cine B et la nystatine
oralement uniquement
Infections urinaires
Immunodéprimés exclus
0,27 (0,10-0,74)
RR : risque relatif ; IC : intervalle de confiance ; ND : non disponible.
Patient avec suspicion de candidose invasive
Colonisation par des levures du genre Candida

Non Oui
Recherche de la présence
de facteurs de risque
Oui
Appartenance Patient instable

à un groupe ou septique
spécifique
Oui
Oui Non
Effectuer 2 paires
d’hémocultures
Prophylaxie Traitement
antifongique empirique
Déterminer la dynamique de la colonisation

(cultures 1-2 fois par semaine)
Plaies/cicatrices chirurgicales Urines/frottis du périnée
Cathéters/sites d’insertion Expectorations/oropharynx
Détermination du degré de colonisation

≥ 0,5
< 0,5 par le calcul de l’index de colonisation
ou candidurie ≥105
(nombre de sites positifs/nombre de sites cultivés)
Figure 6. Arbre décisionnel. Prise en charge d’une suspicion clinique de candidose invasive (Eggimann TLID 2003). Les principaux facteurs de risque associés
au développement d’une candidose invasive sont détaillés dans le Tableau 6.
■ Conclusion [2] Banerjee SN, Emori TG, Culver DH, Gaynes RP, Jarvis WR, Horan T,
et al. Secular trends in nosocomial primary bloodstream infections in
Malgré les progrès continuels réalisés au cours des dernières the United States, 1980-1989. National Nosocomial Infections Sur-
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laissent entrevoir des progrès qui doivent être appliqués dès [4] Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, Seifert H, Wenzel RP,
maintenant dans la pratique quotidienne, au lit des patients. De Edmond MB. Nosocomial bloodstream infectionsin US hospitals:
nouveaux agents antifongiques, y compris de nouvelles classes analysis of 24,179 cases from a prospective nationwidestudy. Clin
d’agents aux mécanismes d’action différents, font l’objet de Infect Dis 2004;39:309-17.
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P. Eggimann, MD (philippeeggimann@chuv.ch).
Service de médecine intensive adulte, Département des centres interdisciplinaires et de logistique médicale, Centre hospitalier universitaire Vaudois, rue du
Bugnon 46, 1011 Lausanne, Suisse.
D. Pittet, MD, MS (didier.pittet@hcuge.ch).
Service de prévention et contrôle de l’infection, Direction médicale, Hôpitaux universitaires de Genève et Faculté de médecine, Genève, rue
Micheli-du-Crest 24, 1211 Genève 14, Suisse.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Eggimann P., Pittet D. Candidémie et candidose généralisée. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Anesthésie-Réanimation, 36-983-D-10, 2010.
Disponibles sur www.em-consulte.com

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¶ 36-983-D-10

Candidémie et candidose généralisée

Plan ¶ Traitements antifongiques 10

Hajjeh et al. J Clin Microbiol 2004 1998-2000 États-Unis c Générale 10,0

Sandven et al. J Clin Microbiol 2006 1991-2003 Norvège Générale 2,4

Asmundsdóttir et al. J Clin Microbiol 2002 1980-1984 Islande Générale 1,4

Arendrup et al. J Clin Microbiol 2003 2003 Danemark Générale 11,0

Banerjee et al. Am J Med 1991 1980-1989 Universitaire, États-Unis 1,6 a 6,1 a

Garbino et al. Medicine 2002 1989-2000 Universitaire, Suisse 0,32 b 0,24 b

Macphail et al. Mycoses 2002 1992-2002 Universitaires, Canada 4,5 a 7,6 a

Zanetti et al. Schweiz Med Wochenschr 1989 1980-1986 Universitaire, Suisse 52 46 % 21 %

MacDonald et al. Clin Infect Dis 1998 1992-1993 Universitaire, États-Unis 24 21 % 21 %

Leleu et al. J Critical Care 2002 1995-1997 Universitaire, France 121 56 % 31 % a

Pfaller et al. 1997-1998 SENTRY États-Unis 409 56 % 7% 9% 19 % 2% 7%

Edmond et al. 1995-1998 SCOPE États-Unis Nord-Est 288 46 % 16 % 8% 26 % 4% 1%

Rangel-Frausto et al. 1993-1995 NEMIS États-Unis 42 48 % 19 % 7% 24 % 0% 2%

Blumberg et al. 1993-1995 NEMIS Mondial b 1 184 55 % 9% 15 % 15 % 2% 4%

Pfaller et al. 1997-2000 SENTRY 273 60 % 7% 24 % 3% 0% 6%

Pfaller et al. 1997-2000 ARTEMIS Mondial g 55 229 71 % 5% 5% 10 % 2% 7%

51 épisodes de candidémies en réanimation, Charles et al.

29 30 (am) (pm) Sept 1

prescription empirique d’antifongiques aux groupes de patients

patients semble être davantage liée aux comorbidités et à

Figure 4. Endophtalmite à Candida.

C. albicans +++ ++ +++ +++ +++

Effets secondaires 70-90 % b 15-30 % 20-40 % 20-40 % 15-30 %

Dérivés de l’imidazole (Tableau 10) [43,119,159-164] Échinocandines (Tableau 10)

Augmentation des Cyclosporine Cyclosporine Cyclosporine Cyclosporine ND ND Cyclosporine ND ND

d’organes ou sur la mortalité. Dans un collectif de patients

Fluconazole i.v. 53 - 1 (1,9 %) a -

Healy et al. 2008 Observationelle Prématurés Avant prophylaxie 3012 - 19 (0,6 %) -

J Trauma 1994 + > 2 jours jour p.o. 65 8 (12 %) b 1 (2 %) b 5 (6 %) b

Kétoconazole 200 mg par 80 14 (18 %) b 1 (1 %) b 10 (13 %) b

Patient avec suspicion de candidose invasive

Colonisation par des levures du genre Candida

Appartenance Patient instable

Déterminer la dynamique de la colonisation

Détermination du degré de colonisation

Disponibles sur www.em-consulte.com

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