Chapitre I: Partie 2 : Caractéristiques de la substance étudiée CYTARABINE

I. Généralité sur CYTARABINE :

La dissémination métastatique est la cause la plus fréquenté de décès des patients cancéreux.
De plus, l’apparition de cellules tumorales résistantes limite considérablement l’efficacité des
chimiothérapies actuellement en vigueur. Le développement de nouveaux médicaments, actifs sur
les cancers résistants et empêchant la formation de métastases est désormais une nécessité
incontournable [30].

I.1 CYTARABINE ou ARA-C :

CYTARABINE est un composé organique, contenant le carbone, l’hydrogène, l’oxygène et
l’azote. Il a été découvert entre 1951 et 1955 par Werner Bergmann qui a isole de nucléosides
inhabituels, la spongothymidine (thymine) et la spongouridine (uracile), obtenus à partir
d'éponges marines recueillies en Floride, États-Unis. Cette éponge s‘appelle Cryptotheca crypta
(Figure 1), que l’on trouve dans les eaux des Caraïbes. Les nucléosides isolés sont des analogues
structuraux des bases pyrimidiques ou puriques, ou le ribose est remplacé par un arabinose(11).

Figure 1 : Cryptotheca crypta

Leur incorporation dans l’ADN et/ou l’ARN inhibe les enzymes responsables dans la
synthèse d’ADN. Ces produits naturels n’ont pas été utilisés en thérapeutique, mais ils ont inspiré
les chimistes organiciens qui ont par la suite synthétisé la cytarabine Ara-C (figure 3) en 1959 par
Richard Walwick, Walden Roberts, et Charles Dekker. « 12 »
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Figure 3 : Structure de la cytarabine

En 1960, Pizer et Cohen ont évalué son activité métabolite sur la bactérie E. coli, en concluant
que le nucléoside synthétique inhibait le métabolisme des nucléosides. Apres en juin 1969 il a été
approuvé par l’US Food and Drug Administration et a été initialement commercialisé aux États-
Unis par Upjohn sous le nom commercial Cytosar-U.
Curieusement, en 1984, soit plus de dix ans après la commercialisation de la cytarabine, les
chimistes eurent la grande surprise d'isoler cette molécule dans un autre organisme marin, une
gorgone (fig2). «Avant même d'avoir été imaginé par l'homme, l'analogue de synthèse avait déjà
été préparé par la nature » (3) « 13 »

Figure 2 : La gorgone
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I. 2 Définition :

La cytarabine ou le cytosine-arabinoside (Cytosar-U) est composée d’une cytosine et d’un

arabinose liés par une liaison osidique. La cytarabine est un nucléoside pyrimidique de
synthèse. Sa structure est proche de la cytidine, cependant le ribose a été remplacé par
l’arabinose.

La cytarbine est un agent de chimiothérapie utilisé principalement dans le traitement des cancers
des globules blancs tels que la leucémie myéloïde aiguë (LMA), la leucémie aiguë
lymphoblastique (LAL), le lymphome non hodgkinien. Et certains lymphomes de Hodgkin . Il est
également connu comme Ara- C (arabinofuranosyl cytidine).Il tue les cellules cancéreuses en
interférant avec la synthèse d'ADN.
Elle est appelée cytosine arabinoside car il combine une base cytosine avec un sucre
arabinose. Cytosine combine normalement avec un sucre différent, désoxyribose, pour former la
désoxycytidine, un composant d'ADN. Certaines éponges, où il a été trouvé, utilisent sucres
arabinoside pour former un composé différent (ne faisant pas partie de l'ADN). Cytosine
arabinoside est assez similaire à désoxyribose cytosine humain (désoxycytidine) devant être
incorporée dans l'ADN humain, mais suffisamment différente qui tue la cellule. Ce mécanisme est
utilisé pour tuer les cellules cancéreuses. La cytarabine est le premier d'une série de médicaments
contre le cancer qui a modifié le composant sucre de nucléosides. Autres médicaments contre le
cancer modifient la base.

Il est sur la liste de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) des médicaments essentiels; une
liste des médicaments les plus importants nécessaire dans un système de santé de base. « 14 »

I.3 Propriétés physico-chimique :

 Nom propre : cytarabine

 Nom chimique : 4-amino-1-β-D-arabinofuranosylpyrimidin-2(1H)-one
 Nom commercial : CYTARABINE
 DCI : ARA-C
 La classe pharmacologique: anticancéreuse et antivirale
 Formule generale: C9H13N3O5
 Poids moléculaire : 243,22 g .mol−1
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 Description :
• Poudre cristalline, inodore, blanche à blanchâtre
• Point de fusion de 212 à 213 °C
• pKa = 4,2
• Coefficient de partage (octanol-eau) = 0,0071
• PH = 7 pour une solution de 10 mg/ml
 Solubilité :
• Très soluble dans l'eau.
• Légèrement soluble dans l'alcool et le chloroforme.

Figure 7: La Structure chimique de CYTARABINE en 2D et 3D.

I.4 Classe pharmaco -thérapeutique :

La cytarabine, un analogue nucléosidique de la pyrimidine, est un agent antinéoplasique de

la classe des anti-métabolites, qui inhibe la synthèse de l’acide désoxyribonucléique. Elle possède
aussi des propriétés antivirales et immunosuppressives. Des études détaillées sur le mécanisme de
la cytotoxicité in vitro suggèrent que l’action primaire de la cytarabine est l’inhibition de la
synthèse de la désoxycytidine, bien que l’inhibition des kinases cytidyliques et l’incorporation du
composé dans les acides nucléiques peut également jouer un rôle dans ses effets cytostatique et ses
actions cytocides. « 15 »
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I.5 Indications et Les utilisations médicales :

La Cytarabine est principalement utilisé dans le traitement de la leucémie myéloïde aiguë,
la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) et dans les lymphomes, où il est l'épine dorsale de la
chimiothérapie d'induction.

La Cytarabine possède également une activité antivirale, et il a été utilisé pour le traitement de
l'infection par le virus de l'herpès généralisé. Cependant, la cytarabine n’est pas très sélective en ce
réglage et provoque la suppression de la moelle osseuse et d'autres effets secondaires graves. Par
conséquent, l'ara-C n’est pas un agent antiviral utile chez l'homme en raison de son profil toxique
et en fait, c’est principalement utilisé pour la chimiothérapie des cancers hématologiques.
La Cytarabine est également utilisée dans l'étude du système nerveux pour contrôler la
prolifération des cellules gliales dans les cultures, la quantité de cellules gliales ayant un impact
important sur les neurones. « 16 »

I.6 MECANISME D’ACTION :

Cytosine arabinoside interfère avec la synthèse de l'ADN. C’est un agent anti métabolique.
Son mode d'action est due à sa conversion rapide en la cytosine arabinoside triphosphate (Ara-
CTP), après sa phosphorylation en dérivés mono-phosphate, (Ara-CMP) et di-phosphate, (Ara-
CDP) et son incorporation dans l’ADN, perturbe la structure dimensionnelle et le fonctionnement
d’ADN. Résulte l`endommage de ce dernier quand le cycle cellulaire tient dans la phase S
(synthèse d'ADN).

Les cellules à division rapide, qui nécessitent la réplication de l'ADN à la mitose, sont donc
les plus touchées. Cytosine arabinoside inhibe également à la fois l'ADN et les ARN polymérases
et les enzymes réductase de nucléotides nécessaires pour la synthèse de l’ADN. Ces enzymes
« kinases » sont celles qui assurent l’activation du ribonucléoside naturel, la désoxycytidine.
Elle passe par les formes cytosine mono-phosphate par l’action de la désoxycytidine-kinase, puis
di-phosphate par l’action de la désoxycytidinemonophosphate-kinase et enfin tri-phosphate
par l’action de la nucléosidediphosphate-kinase.

La cytarabine est désaminé rapidement dans l'organisme en le dérivé d'uracile et donc inactif est
souvent administré par perfusion intraveineuse continue. « 17 »
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La cytarabine est un anti-métabolite spécifique de la phase S du cycle cellulaire (phase de

division cellulaire).
La cytotoxicité de la cytarabine dépend de son métabolite actif l'ARA-CTP qui, incorporé à
l'ADN (acide désoxyribonucléique), en bloque la synthèse. La molécule d'ADN comprenant de
l'ARA-CTP présente des anomalies structurales aboutissant à des perturbations du
métabolisme cellulaire et altérant sa reproduction. La cytotoxicité passerait aussi par une
inhibition de l'ADN polymérase et par une action sur le système des kinases.
L'utilisation de hautes doses de cytarabine a montré qu'elles permettent de vaincre la
résistance des cellules leucémiques .
Plusieurs mécanismes semblent intervenir pour vaincre cette résistance : l’augmentation de la
quantité de substrat et l’augmentation du pool intracellulaire d'ARA-CTP. Il existe une
corrélation positive entre la rétention intracellulaire d'ARA-CTP et le pourcentage de cellules
en phase S.
Chapitre I: Partie 2 : Caractéristiques de la substance étudiée CYTARABINE
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Figure 6 : Mécanisme d’activation et d’élimination de la cytarabine

I.7 Propriétés pharmacocinétiques :

La cytarabine passe la barrière hémato-encéphalique et aussi elle est diffuse dans la salive, la
rate, les reins, le tube digestif, le thymus, la moelle osseuse et les larmes. La cytarabine semble être
métabolisée rapidement, principalement au niveau hépatique et probablement rénal. Le métabolite
actif (arabinofuranosylcytosine triphosphate) est formé par phosphorylations successives de la
cytarabine et le métabolite inactif (arabinofuranosyl uracile) résulte par la désamination de la
cytarabine. Après administration intraveineuse chez l’homme, 5,8 % seulement des doses
administrées sont éliminées sous forme inchangée dans l’urine sous 12 à 24 heures, 90 % de la dose
est éliminée sous forme de produit désaminé. La cytarabine semble être métabolisée rapidement,

principalement par le foie et peut-être aussi par le rein. « 18 »

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I.8 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

I.8.1 Pharmacocinétique :
La cinétique est biphasique avec une demi-vie de distribution de l’ordre de 15 minutes et une demi-
vie d'élimination de 1 à 3 heures.
 Distribution :
- Liaison aux protéines plasmatiques : 14 %.
- Passage hémato-encéphalique après de fortes doses, pouvant atteindre 10 à 40 % des
concentrations plasmatiquesaprès 2 heures de perfusion continue, et une diffusion dansla salive, la
rate, les reins, les larmes, la moelle osseuse.
 Métabolisme hépatique :
La cytarabine est transformée au niveau hépatique par la cytidine déaminase en métabolite inactif :
l’arabinofuranosyl uracile ou ara-U
 Élimination :
L’ara-U est éliminé à 90 % par voie urinaire « 81 »

I.8 Les différentes formes de CYTARABINE :

 Sous forme injectable : Injection sous-cutanée et intraveineuse « usage hospitalier ».

La cytarabine est offerte en flacons stériles comportant une préparation lyophilisée de

cytarabine de 100 mg, 500 mg, 1000 mg ou 2 000 mg prête à être diluée dans une solution
appropriée, et sous forme de solution stérile comportant 100 mg de cytarabine par ml, en
flacons de 1 ml, 5 ml, 10 ml ou 20 ml. Les flacons doivent être conservés à température

ambiante. « 19 »
 Les formes génériques :
- CYTARABINE EBEWE

- Cytosar-U®

- CYTARABINE ACCORD

- ARACYTINE™

- CYTARBEL™
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I.9 Le cas ou CYTARABINE et déconseillé :

Abstenez-vous d'employer la cytarabine dans les circonstances ci-après :

 si vous êtes allergique (hypersensible) à la cytarabine ou à l'un des ingrédients de ce

médicament. « 20 »

 l'allaitement au sein. « 20 »
I.10 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS :
Cytarabine injectable devrait être administrée uniquement par un médecin expérimenté
dans le traitement médicamenteux du cancer. Comme tous les médicaments,
CYTARABINE est susceptible d'entraîner des effets secondaires graves et
indésirables, ces derniers dépendent de la dose administrée. . Le tube digestif est
le plus fréquemment touché, ainsi que le sang. « 21 »

DESCRIPTION DES EFFETS INDESIRABLES :

 Une réaction anaphylactique (réaction allergique excessive) telle que respiration sifflante
soudaine, difficulté respiratoire, gonflement des paupières, du visage ou des lèvres,
éruption cutanée ou démangeaisons

 Sensation de fatigue ou léthargique.

 Sensation des symptômes de grippe, tels qu’une hausse de la température ou une

fièvre et des frissons (tremblement).

 Douleur intense dans la poitrine.

 Douleur intense dans l’abdomen.

 Perte de vision, perte du sens du toucher, perturbation mentale ou perte de la capacité
à bouger normalement.
 une diminution du nombre de globules dans le sang (dépression médullaire).
 des troubles du muscle cardiaque (cardiomyopathie).
 le syndrome de lyse tumorale; • des tumeurs secondaires (autres cancers). « 21 »
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