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Jean-Francois Mor~re
Fr6d~rique Penault-Llorca
Matti S. Aapro
R~my Salmon
Le cancer du sein
Springer
Morhre Jean-Franqois Penault-Llorca Fr4d4rique
H6pital Avicenne Centre Jean Perrin
Service d'oncologie m4dicale Bureau de recherche clinique
125, r o u t e de S t a l i n g r a d 58, r u e M o n t a l e m b e r t
93000 B o b i g n y C e d e x BP 392
63011 C l e r m o n t - F e r r a n d C e d e x
9 S p r i n g e r - V e r l a g France, 2007
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par comparaison a la litt4rature existante.
Preface .................................................................................................................................. 9
I~pid~miologie, facteurs de risque, d~pistage
P. Amsalhem, R. Etessami, J.-F. Mor#re ................................................................... 11
Facteurs de risque des cancers du sein familiaux
A. Nkondjock ................................................................................................................. 23
Diagnostic, bilan et prise en charge des cancers du sein: principes
g~n~raux
L. Zelek, J.-F. Mor#re, E. Maissiat, M.-D. Destable ................................................ 37
Prise en charge du cancer du sein : place du pathologiste
F. Penault-Llorca ........................................................................................................... 55
Traitement chirurgical du cancer du sein
S. Alran, R. Salmon ....................................................................................................... 73
Radioth~rapie pour quiet comment ?
Y. Kirova, F. Campana, N. Fournier-Bidoz, M. Boiler, R. Dendale,
J.-C. Rosenwald, A. Fourquet .................................................................................... 111
Quand faire de la chimioth~rapie n~oadjuvante ? L'utilisation de la
chimioth~rapie n~oadjuvante chez des patientes atteintes de cancer
du sein operable (stades II et III)
C. Abrial, F. Penault-Llorca, M.-A. Mouret-Reynier, H. Curd, R Chollet ........... 125
Traitement adjuvant du cancer du sein n'exprimant pas HER2
J.-Y. Pierga ...................................................................................................................... 167
Importance de la dose densit~ dans la chimioth~rapie des cancers du sein
L. Ze/ek ............................................................................................................................ 189
Traitement adjuvant du cancer du sein surexprimant HER2
C. Bernard-Marty, M. Piccart-Gebhart ................................................................. 197
Traitement du cancer du sein m~tastatique
A. Dufresne, X. Pivot .................................................................................................... 209
Cancer du sein associ~ ~ la grossesse
P. Pautier, S. Delaloge .................................................................................................. 227
Particularit~s du cancer du sein chez la personne ~g~e
M.S. Aapro ...................................................................................................................... 239
Cancer canalaire in situ (CClS)
B. Cutuli ........................................................................................................................... 251
Suivi gyn~cologique apr~s cancer du sein
M. Moraillon, A. Gompel, S. Perrot .......................................................................... 273
Cancer du sein :aspects psycho-oncologiques
S. Dauchy, P. Rouby ...................................................................................................... 291
Preface
Introduction
Avec 42 000 nouveaux cas en France, le cancer du sein occupe le premier rang
des cancers f~minins. Dans la plupart des pays industrialists, il constitue la
premiere cause de mortalit~ par cancer chez les femmes, sauf aux Etats-Unis et
en Grande-Bretagne o~ le cancer bronchique induit une mortalit~ plus ~lev~e
( 1, 2). Ces statistiques en font un v~ritable probl~me de sant~ publique. I1 touche
de faqon pr~f~rentielle les femmes de moins de 60 ans, avec un pic de fr~quence
observ~ vers l'~ge de 50 ans (3). Un diagnostic pr~coce est, au c6t~ des avanc~es
th~rapeutiques significatives r~centes, un ~l~ment clef permettant d'am~liorer
le pronostic.
R sultats
Incidence
Uincidence du cancer du sein varie selon de nombreux criteres dont la r6gion
g6ographique et l'origine ethnique, le mode de vie et les catdgories socio-dcono-
miques. Elle est estim~e ~ plus d'un million de cas par an/a l'6chelle mondiale
(prOs de 22 % de l'ensemble des cancers f6minins), conduisant encore/a la mort
de 400000 femmes (pres de 14 % des cas de ddc~s dus aux cancers feminins)
(4, 5). Si dans les pays occidentaux l'incidence de ce cancer accuse des valeurs
devees, die est parfois jusqu'~ dix fois plus faible dans certaines rdgions de
Chine (6). M6me si l'incidence de ce cancer tend ~ augmenter de faqon g6n~rale
travers le monde, il est int6ressant de noter que les caractdristiques de vie occi-
dentale sont en faveur d'une augmentation plus prononcee (7).
Les donn~es relatives ~tl'incidence du cancer de sein en France montrent une
augmentation de pres de 100 %, depuis la fin des ann6es 1970/a nos jours (8)
12 Le cancer du sein
(fig. 1). Le taux standardis6 accuse lui une hausse de 60 % (6, 8). I1 est int&
ressant de noter que, si l'incidence croit, les proportions observees au sein des
diff&entes cohortes d'ttge (tableau I) restent conserv4es au cours de ces deux
d&ennies (9-11 ).
Tableau I - Incidence et prevalence du cancer du sein par groupe d'~ge (en France en 2000).
G r o u p e d'fige
30000
25000
20000
15000
10000
5000
0
1980 1985 1990 1995 2000
o~.xo Cas - 4 - D~c~s
Mortalit~
En France, la mortalit6 par cancer du sein a evolu~ de maniere in,gale selon les
r~gions au cours des 25 dernieres ann6es. I1 faut toutefois noter que l'augmen-
tation globale de cette incidence annuelle de ddces demeure faible ~ l'6chelle
nationale, son taux se situant autour de 20 pour 100000 femmes (10).
300
250
?
E 200
E
0
o 150
0
0
0
~ 100
~ 50
0
15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85 +
Groupes d'~ge
........~-.-oMortalit~ ~Incidence
Fig. 2 - Incidence et mortalit6 du cancer du sein estim~es par groupe d'~ge (en France pour
l'ann~e 2000).
Predisposition g~n~tique
Le risque de survenue d'un cancer du sein en cas de mutation BRCA1 et/ou
BRCA2 est supdrieur ~t celui de la population gdndrale. I1 est estim6 ~ 65 % pour
BRCA1 et 45 % pour BRCA2 ~ 70 ans (16, 17). La frdquence des personnes
porteuses d'une telle mutation est de 1 sur 420, soit environ 35000 femmes
porteuses ~g6es de 30 ~ 69 ans.
14 Le cancer du sein
Age ~ la m6nopause
Le risque augmente avec Page de survenue de la m4nopause. Chaque annee de
retard dans l'installation de la m4nopause s'associe ~i une augmentation de 3 ~i
4 % du risque (18).
Parit~
La parite, plut6t a un age jeune, semble aussi avoir un effet protecteur. Chaque
naissance reduit le risque de cancer du sein d'environ 7 % (25).
Allaitement
I1 est presente depuis trhs longtemps comme ayant un effet protecteur mais les
r4sultats des 4tudes sont controvers4s et varient selon la dur4e de l'allaitement.
Rosero-Bixby (26) rapporte une diminution du risque pour la dur4e de l'allai-
tement, chaque annde reduisant en moyenne le risque de 8 %.
Contraception orale
Uaugmentation du risque de cancer du sein par la prise d'une contraception
orale apparait minime et de courte dur4e. La meta-analyse du Collaborative
Group on Hormonal Factors in Breast Cancer regroupant 54 etudes 6pidemio-
t~pid6miologie, facteurs de risque, d@istage 15
logiques, retrouve un risque relatif de 1,24 chez les utilisatrices qui disparait
dix ans apr~s l'arret de la prise, une augmentation du risque lorsque le d~but
de la prise se fait avant l'~ge de 20 ans mais aucun lien avec la durde de la prise
(27). Cependant, les dtudes restent encore insuffisantes.
La litt~rature reste tr~s controversSe. Dans une 6tude portant sur 41837 femmes,
Sellers et al. ne retrouvent aucun effet du THS sur le risque de cancer du sein
(28). L'~tude du WHI (Women Health Initiative) retrouve une augmentation
du risque de 26 % au-delg de 5,2 ann6es d'utilisation d'un traitement hormonal
substitutif de la mSnopause de type combin6 (29).
Alcool
Tabac
Car4
Les 6tudes sont parfois contradictoires. Dans une m~ta-analyse regroupant 7 379
cas, aucune association n'a 6t~ observ~e entre la consommation de viande rouge,
blanche ou de laitage (33), tandis que quelques autres ont relat6 le contraire. La
consommation de graisses satur4es semble accroitre le risque de cancer du sein
tandis que celle d'origine v6g4tale le diminuerait (34, 35). Franceschi et al. (36)
16 Le cancer du sein
dans une 4tude cas-t4moin comparant 2 569 femmes atteintes a 2 588 t4moins
retrouvent une diminution du risque avec de fortes consommations de graisses
(p = 0,01) en particulier avec les acides gras polyinsaturds et insaturds.
Fibres et vitamines
Les r4sultats des 4tudes sont en g4n4ral en faveur d'un effet protecteur de la
consommation de fruits, 14gumes, vitamines (A et C) (37). Certaines 4tudes ne
retrouvent cependant pas de lien (38). L'activit4 des phytoestroghnes n'est pas
4tablie (39).
Obdsit#.
Activitd physique
La grande majorit6 des 4tudes retrouvent une diminution du risque chez les
femmes ayant une activit6 physique m~me apr6s la m4nopause (46, 47) sans
tenir compte du type d'activit6 ou de son intensit6.
Autres
Radiations ionisantes
Leur r61e a 6t6 6tabli apr~s l'explosion de bombes atomiques au Japon (48). I1 a
6t6 mis en 6vidence chez des patientes suivies par radioscopie pour une tuber-
culose (49) ainsi que chez celles trait6es pour une maladie de Hodgkin (50).
Le r61e de ces radiations semble plus marqu6 si elles ont 6t6 administr6es dans
l'enfance ou l'adolescence.
Champs magn#.tiques,pesticides
Antitmnspimnts
Quelques dtudes ont montr~ que certains agents de conservation tels que les
parabens, utilisds dans la fabrication d'antitranspirants, pourraient mimer l'ac-
tivitd des oestrog~nes et, de ce fait, favoriser la croissance des cellules cancdreuses
mammaires. Une dtude portant sur vingt dchantillons de tumeurs mammaires a
retrouv6 la prdsence de parabens sur dix-huit d'entre eux (52). Une dtude cas-
tdmoins portant sur 813 femmes atteintes d'un cancer du sein et 793 femmes
sans cancer du sein n'a retrouv6 aucune preuve pour confirmer une associa-
tion entre antitranspirants et cancer du sein (53). La commission europdenne a
conclu que le pouvoir oestrogdnique des parabens dtait n6gligeable, ne pouvant
pas entrainer de risque de cancer du sein.
D pistage
Le cancer du sein satisfait ~ tous les crit~res ndcessaires selon I'OMS pour
qu'une maladie soit accessible au ddpistage. Le cancer du sein constitue en effet
un probleme majeur de santd publique, on l'a vu dans les chiffres dpiddmiolo-
giques :
- le pronostic est lid ~t son stade ;
- il existe des traitements efficaces ;
- il existe un test de ddpistage simple, applicable/a la population gdndrale
facilement, sans danger : la mammographie.
L'intdret de ce ddpistage dans le cancer du sein est confirmd par les conclu-
sions de I'US Preventive Service Task Force (USPSTF). Le test efficace est
constitud d'une mammographie bilatdrale, les anomalies radiologiques sont
ddcrites selon les regles de l'American College of Radiology (ACR) (54). Cinq
classes sont ddcrites :
- O : ndcessitd d'une imagerie compldmentaire et/ou mammographie ant&
rieure pour comparaison ;
- 1 :normal ;
- 2 : anomalie bdnigne ;
- 3: anomalie probablement bSnigne mais suivi ndcessaire ~ un intervalle
court ;
- 4 : anomalie suspecte, une biopsie doit etre rdalisde ;
- 5 : anomalie suggdrant fortement une ldsion maligne ndcessitant une prise
en charge appropriee.
La sensibilit~ de la mammographie varie entre 77 et 96 %. Sa spdcificite
varie entre 94 et 97 %. La mammographie numdrique prend tout son int~ret en
cas de seins denses. Depuis 1963, huit grandes dtudes de l'impact du d6pistage
par mammographie ont dtd conduites, toutes vont dans le sens d'une rdduction
du risque de mortalitd (tableau II). Une malta-analyse de sept des essais dont la
18 Le cancer du sein
Toutes participantes
Suivi m6dian Risque relatif de mortalit6
Essais N
(mois) (IC 95 %)
HIP 0,77
18 60,490
(0,61 0,98)
Malmo 0,82
17,1 42,283
(0,67 1,00)
Swedish Two 0,68
County 17,3 133,065
(0,59 0,80)
Edinburgh 0,79
13 54,643
(o,6o ~,o2)
CNBSS-1 13 NA
CNBSS-2 13 NA
Stockholm 0,91
13,8 60,117
(0,65 1,27)
Gothenberg 0,76
12,8 50,200
(0,56 1,04)
D'apres Newman LA, Hayes DF (54).
femmes ayant d'autres priorit6s (18 %), test n'ayant pas 6t6 recommand6 par le
m6decin g6n6raliste (15 %). Les facteurs positifs sont list6s dans le tableau III.
Odds ratio IC ~ 95 %
Conclusion
En France, le cancer du sein est aujourd'hui le cancer le plus fr6quent. Malgr4
les progres r~alisds ces dernieres ann6es en th~rapeutique, le pronostic reste
grave dans un quart des cas. Ces chiffres justifient la motivation, les efforts de
tous pour am~liorer l'adh6sion de la population franqaise au d6pistage, meilleur
garant d'une d~tection pr&oce.
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Facteurs de risque des cancers
du sein familiaux
A. Nkondjock
Tableau I - Les facteurs de risque des cancers du sein li6s aux mutations de BRCA1/2.
Densit6 mammographique ++
> 50%
Gain important de poids
durant l'adolescence et le ++
d4but de la vie adulte
Facteurs 6tablis
Ovariectomie
prophylactique
Tamoxif~ne
Grossesse
M4nopause
(BRCA1)
]~nergie totale ++
Tabac
Caf6
Contraception orale
Allaitement (BRCA1)
++ mod6r6e/a forte augmentation du risque (risque relatif > 1,5) ; + augmentation du
risque faible/a mod6r6e (1,0 < risque relatif ~ 1,5);--mod6r4e/a forte diminution du
risque (risque relatif < 0,5) ;-diminution du risque faible/t mod6r6e (0,5 ~ risque relatif
< 1,0). Notons par ailleurs que le niveau des preuves reste insuffisant quant/t l'activit6
physique et la consommation d'alcool.
Facteurs de risque des cancers du sein familiaux 25
IVl~nopause
D'une maniSre g~n~rale, les femmes qui ont leur m6nopause apr~s 50 ans
environ pr~sentent un risque accru de cancer du sein par rapport/a celles dont
les menstruations cessent pr4cocement. Le risque augmente d'environ 3 %,
pour chaque ann6e suppl4mentaire,/a partir de l'~ge pr~sum~ de la m4nopause
26 Le cancer du sein
(10). Les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 ont un risque accru de
cancer du sein, en particulier avant la menopause dans le cas des BRCA1 (11).
Aprhs la menopause, le risque de cancer du sein controlateral pour les patientes
porteuses d'une mutation de BRCA1/2 est particulihrement augmente de 4 %
~i 53 % en comparaison ~i la population gen4rale o6 les valeurs ne depassent
gu6re 2 %. Toutefois, il existe des differences specifiques dans la mesure o~l le
risque de cancer controlateral tend ~idiminuer pour les femmes porteuses d'une
mutation de BRCA1 (12), tandis que le risque continue d'augmenter chez les
porteuses d'une mutation de BRCA2 (13).
Contraception orale
Une utilisation a long terme des contraceptifs oraux est associee a une augmen-
tation du risque de cancer du sein dans la population generale. Une m4ta-
analyse de 54 etudes epidemiologiques a montre que le risque de cancer du sein
est augmente significativement de 24 % chez les femmes utilisant couramment
les contraceptifs oraux (14). Cependant, cet accroissement de risque chute des
l'arr4t de la consommation, de sorte que, dix ans aprhs l'utilisation, aucune
augmentation significative de risque n'est manifeste. Le risque de cancer du
sein associe a l'utilisation des contraceptifs oraux est particulihrement accru
dans la population des femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2. Une
etude multicentrique menee dans 52 centres issus de quatre pays et compre-
nant 2622 femmes genetiquement pr4dispos4es a revel6 que les femmes qui
ont utilis4 les contraceptifs oraux pour la premihre lois avant 1975 (quand les
preparations contenaient d'importantes doses d'oestroghnes et de progesterone),
qui les ont utilise avant Page de 30 ans et qui en ont poursuivi l'usage durant
au moins cinq ans ont un risque accru statistiquement significatif de 20 % de
developper un cancer du sein precoce. Dans cette recherche, l'utilisation de ces
medicaments n'etait pas associee a une augmentation de risque de cancer du
sein chez les porteuses d'une mutation de BRCA2 (15). De faqon generale, l'ob-
servation selon laquelle l'utilisation des contraceptifs oraux augmente le risque
de cancer du sein chez les jeunes femmes porteuses d'une mutation de BRCA1,
en comparaison avec les femmes plus ~tg6es, concorde avec l'observation que le
risque de maladie associ~ ~i la grossesse est augment6 chez les jeunes porteuses
d'une mutation de BRCA1, mais n'exercerait aucune influence sur les cancers
du sein diagnostiqu6s apr6s l'~ige de 40 ans (16).
Antioestrog~nes
Le tamoxifhne est un antioestroghne qui bloque les r4cepteurs aux oestroghnes
(RE) du sein et inhibe la secretion des facteurs de croissance par l'entremise
des oestroghnes. I1 est d4montr4 que le tamoxifhne reduit l'incidence des
tumeurs RE positives sans avoir un effet sur les tumeurs RE n4gatives. Les
cancers du sein associ4s aux mutations de BRCA1 ont tendance a 4tre RE
n4gatifs tandis que ceux associ4s aux mutations de BRCA2 sont souvent RE
Facteurs de risque des cancers du sein familiaux 27
Grossesse et parit~
G~n~ralement, les femmes qui ont men~ au moins une grossesse ~ terme avant
l'~ge de 30 ans pr4sentent, en moyenne, un risque de cancer du sein diminu4 de
25 % par rapport aux femmes nullipares (20). La multiparit~ a un effet protec-
teur sur le risque de cancer du sein sporadique et cet effet semble augmenter
proportionnellement au nombre d'accouchements. Les femmes porteuses d'une
mutation de BRCA1/2 qui ont eu une premi6re grossesse apr~s 30 ans ont un
risque de cancer du sein multipli~ par trois (21 ). Une 4tude cas-t~moins appari~e
de 2 520 femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 a montr~ que compa-
rativement aux femmes nullipares, les porteuses d'une mutation de BRCA1 qui
ont eu plus de trois maternit6s ont un risque de cancer du sein diminu4 de 38 %
alors que les porteuses d'une mutation de BRCA2 qui ont men4 ?aterme 3 gros-
sesses voient leur risque accroitre de 68 %, et chaque grossesse suppl4mentaire
provoque une augmentation de risque de 15 % (22). Par ailleurs, les cancers du
sein associ~s ~ la grossesse (d~finis comme ceux qui apparaissent durant la gros-
sesse ou dans l'espace d'une annie apr~s la maternitY) sont rares dans la popu-
lation g~n6rale et surviennent chez 10 ~ 39 femmes pour 100000 naissances
(23). Ces formes de cancers sont plus fr4quentes chez les femmes porteuses
d'une mutation de BRCA1/2 en comparaison avec les femmes non g~notyp~es
et une augmentation significative de risque de 70 % a ~t~ rapport~e chez les
femmes porteuses d'une mutation de BRCA1 dans l'espace de 1 ~ 2 ans suivant
la grossesse (22). Un risque de cancer du sein associ~ ~ la grossesse multipli6 par
4 fois a aussi 8t~ rapport6 chez les femmes islandaises porteuses d'une mutation
de BRCA1 (24).
La grossesse provoque une diff~renciation acc41~r4e du tissu mammaire et
une prolif6ration rapide de l'6pith41ium. Les changements amorcSs au cours
de la premiere grossesse, en particulier si elle est survenue pr4cocement, sont
accentu~s par chacune des grossesses ult4rieures, et le d~veloppement du cancer
28 Le cancer du sein
Allaitement maternel
Densit~ mammographique
Caf~
Le caf4 est parmi les boissons les plus consomm4es dans le monde. Une impor-
tante 4tude cas-t4moin men4e dans 40 centres r4partis dans 4 pays (t~tats-unis,
Canada, Pologne et Israel) a trouv4 que la consommation de caf4 est associ4e
une diminution de risque de cancer du sein reli4 aux mutations de BRCA1/2.
L'4tude portait sur 845 femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 atteintes
d'un cancer du sein, appari4es ~i845 femmes 4galement pr4dispos4es g4n4tique-
ment mais indemnes. Les r4sultats montrent que les femmes qui boivent 1 a 3, 4
~i 5, et au moins 6 tasses de caf4 par jour pr4sentent un risque de cancer du sein
diminu4 respectivement de 10 %, 25 % et 69 % par rapport aux non-buveuses
(38). L'hypothhse d'un lien entre le caf4 et le cancer du sein est 4tay4e par
plusieurs m4canismes. La caf4ine exerce une influence favorable sur la concen-
tration des hormones st4roidiennes et sur le m4tabolisme des oestroghnes (39).
Le deux diterphnes sp4cifiques au caf4, le kahweol et le cafestol, expriment des
propri4t4s anticarcinog4niques en particulier l'inhibition de l'expression des
enzymes de phase I impliqu4es dans l'activation des carcinoghnes et l'induc-
tion des enzymes de phase II impliqu4es dans la d4toxication des carcinoghnes
(40). Le caf4 est riche en phytoestroghnes, particulihrement la diazine, qui du
fait de la similarit4 de sa structure biochimique ~ celle des oestroghnes endo-
ghnes et de sa propension ~i se fixer sur les RE, peut r4duire le risque du cancer
du sein. Le caf4 est 4galement une source importante d'acide ph4nol chlorog4-
nique qui participe ~i son effet antioxydant (41). I1 a 4t4 montr4 que l'apport
en acide chlorog4nique diminue la concentration s4rique en glucose chez le
rat (42), tandis que les quinides, produits du m4tabolisme de l'acide chlorog4-
nique, augmentent la sensibilit4 ~il'insuline (43). L'hyperinsulin4mie et la r4sis-
tance ~ l'insuline sont des biomarqueurs d'un risque 41ev4 du cancer du sein.
Finalement, l'acide caf4ique est le principal composant du caf4. I1 a 4t4 montr4
r4cemment que l'acide caf4ique r4prime la m4thylation de I'ADN des cellules
mammaires canc4reuses en culture (44). L'hyperm4thylation de I'ADN est une
caract4ristique des cellules tumorales.
Activit~ physique
Une m4ta-analyse de 19 4tudes cas-t6moins et 4 4tudes de cohorte sur la rela-
tion entre l'activit4 physique et le cancer du sein a montr4 une diminution de
risque de cancer du sein de 20 % associ4e ?aune pratique r4gulihre de l'exercice
physique durant l'adolescence et le d4but de la vie adulte (12-24 ans) (53). D'une
mani~re g6ndrale, l'activit~ physique mod~r6e (30/l 60 minutes au moins 4 fois
par semaine) diminue le risque de cancer du sein sporadique d'environ 35 %, en
particulier chez les femmes m6nopaus6es (36). Bien que plusieurs m6canismes
indiquent que l'activit~ physique serait associ6e/a un risque r6duit, notamment
la r~duction de la production d'oestrog~nes, le maintien de l'6quilibre ~nerg&
tique et la diminution de l'exposition g6n6rale aux cestrog~nes endog6nes, deux
6tudes analysant la relation entre la pratique de l'activit6 physique et le cancer
du sein familial associ~ aux mutations de BRCA1/2 ont rapport6 des r~sultats
contradictoires. La pratique de l'activit6 physique durant l'adolescence retar-
derait le d6veloppement du cancer du sein associ6 aux mutations de BRCA1/2
chez les femmes juives ashk6nazes (54) alors qu'elle n'exercerait aucun effet
ind~pendant sur les femmes canadiennes francophones (45).
Tabagisme
La fum6e du tabac est une importante source de substances carcinog~nes. Pour-
tant, le tabac n'est pas consid6r6 comme un facteur de risque 6tabli du cancer
du sein. Dans la population g6n6rale, certains investigateurs ont rapport6 que
les fumeuses pr~sentent un risque r6duit, d'autres aucun risque, d'autres encore
ont trouv6 une augmentation de risque associ6e au tabagisme. Les donn6es de
53 ~tudes ~pid~miologiques comprenant 58 515 femmes atteintes de cancer du
sein et 95067 femmes exemptes de maladie sur le risque de cancer du sein et
le tabagisme ont ~t6 r~analys6es. Cette m~ta-analyse a montr~ que la cigarette
ne joue aucun r61e significatif sur le risque de cancer du sein (37). Chez les
femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2, le tabac semble avoir un effet
protecteur contre le cancer du sein. Une 6tude cas-t6moins appari6e de 372
femmes porteuses d'une mutation BRCA1/2 a rapport6 un effet protecteur de
la cigarette. Les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 qui fumaient au
moins 4 paquets-ann6es avaient un risque de cancer du sein diminu6 de 50 %
(55). Toutefois, cette 6tude a 6t6 6tendue r6cemment/a 1097 paires de BRCA1/2
sans r6pliquer l'influence favorable du tabac sur le risque de cancer du sein (56).
Facteurs de risque des cancers du sein familiaux 33
Conclusion
R f rences
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Diagnostic, bilan et prise en charge des
cancers du sein : principes gdndraux
L. Zelek, E. Maissiat, M . - D . Destable et J.-E Mor~re,
Le diagnostic de cancer du sein peut etre dvoqu~ soit devant des signes radio-
logiques frustes, mis en ~vidence lors d'un clich6 de d~pistage, soit devant des
signes cliniques souvent ddcouverts par la patiente elle-meme. Quelles que
soient les circonstances, ce diagnostic reposera sur une confrontation clinicora-
diologique et surtout sur une confirmation pathologique obtenue par biopsie.
Imagerie
L'imagerie est r4alis6e pour pr6ciser une anomalie clinique (on parle d'ima-
gerie diagnostique) ou de fa~on syst4matique (on parle d'imagerie de d6pis-
tage). L'imagerie de d4pistage peut se faire/i titre individuel ou dans le cadre
des campagnes de d4pistage de masse. Les differences essentielles entre ces
deux modes de d4pistage sont les tranches d'tige int4ress4es (uniquement pour
les femmes entre 50 et 74 ans dans le d4pistage de masse) et l'existence d'une
deuxihme lecture, organis6e et syst6matique, des cliches mammographiques
dans le d4pistage de masse (cette deuxihme lecture n'est faite que pour les
examens classes normaux ou b4nins par le premier lecteur).
Quelles ques soient les circonstances de r4alisation de l'imagerie, les objec-
tifs du radiologue restent les m4mes : ddpister les anomalies, d4crire leur aspect
avec le plus de pr6cision possible pour approcher au mieux leur potentiel
4volutif (utilisation de la classification BI-RADS de I'ACR r6vis6e par I'ANAES),
proposer une conduite ~t tenir.
Les techniques d'imagerie dont dispose le radiologue pour le diagnostic sont
la mammographie, l'4chographie-Doppler, l'imagerie par r4sonnance magn4-
tique nucl6aire (IRM) et l'imagerie interventionnelle.
La mammographie reste l'examen diagnostique de r4f4rence. Elle est faite en
premier dans la majorit4 des situations.
L'4chographie est r4alis6e selon certaines indications en compl4ment de la
mammographie. Elle est en revanche pratiqu6e en premihre intention dans le
bilan diagnostique d'une anomalie clinique d4couverte chez une femme jeune,
en cours de grossesse ou d'allaitement.
L'IRM a 4galement des indications bien pr4cises (tableau I). C'est une tech-
nique trhs sensible. Mais elle est d'une sp4cificit4 inf4rieure/t la mammogra-
phie. Elle doit donc imp4rativement 4tre corr414e aux r4sultats de la clinique et
des autres examens radiologiques.
La mammographie
Elle sera au mieux realisee pendant la deuxi6me semaine du cycle. En effet, en
periode premenstruelle, il existe un certain degre de congestion mammaire qui
va limiter la compression radiologique. La densite mammographique sera alors
plus forte, et par consequent les anomalies plus difficiles fi depister et/t classer.
Toute mammographie comprend systematiquement un cliche de face
et d'oblique externe de chaque sein. En fonction des anomalies detectees
sur ces cliches, on rdalisera des clichds complementaires : profil interne ou
externe (indispensable pour localiser une anomalie), cliche externe, inci-
dence tangentielle, cliche localise (indispensable pour preciser les contours
d'une lesion, pour trancher entre image construite et anomalie), cliche
agrandi (indispensable pour l'analyse precise du nombre et de la forme des
micro c al cificatio ns ).
En tout premier, le radiologue classe la densite du sein en quatre categories
puis il recherche les anomalies. Celles-ci sont decrites dans le lexique BI-RADS
et ce sont les termes presents dans cette classification qui seront employes
par le radiologue. I1 s'agit de masse ou densite, de calcification, de distorsion
architecturale, d'asymetrie de densit6, de lesions associees (retraction cutanee,
r6traction du mamelon, 6paississement cutan~ focal ou diffus, ~paississement
trabeculaire).
I1 faut savoir que la mammographie peut, dans certaines circonstances, 6tre
consideree comme negative:
- carcinome lobulaire ;
- cancers inflammatoires ;
- seins denses ;
- tumeurs tr~s etendues apparaissant comme une densite de tout le sein ;
- tumeurs trOs peripheriques ;
- patientes jeunes ;
patientes allaitantes.
-
L'dchogmphie
Elle est r~alisee avec des sondes de haute frequence (10 ~ 14 MHz). L'explo-
ration est bilaterale et interesse l'ensemble de la glande mammaire, en faisant
attention ~ ne pas oublier le sillon sous-mammaire et le creux axillaire.
40 Le cancer du sein
Les signes 4chographiques 6vocateurs de cancer sont les contours flous, irr4-
guliers ou anguleux ; une forte hypodchog4nicit4 avec att4nuation du faisceau
ultrasonore en arrihre de la 14sion ;le grand axe perpendiculaire au plan cutan4 ;
les microlobulations ; un halo hyper4chog6ne ; une extension intracanalaire.
L'IRM
Elle sera de pr4f4rence r4alis6e en deuxihme semaine du cycle chez les femmes
non m4nopaus6es, au moins 28 jours aprhs une chirurgie et un an aprhs la fin
d'une radioth4rapie sur le sein. Chez les femmes sous THS, il ne faudra pas
h4siter a refaire l'examen six semaines aprhs arr4t du traitement en cas de prises
de contraste pr4coces d'interpr4tation difficile.
Elle comprend des s4quences sans injection de gadolinium (pond4ration T1
et T2) et aprhs injection de gadolinium (s4quences dynamiques).
L'analyse des anomalies est celle de leur morphologie et de l'4volution de
leur signal en fonction du temps awes injection de gadolinium. A partir de ces
crithres, certains auteurs ont 4tabli des scores de probabilit6, de b4nignit4 et de
malignit4.
L'imagefie interventionnelle
- I ' I R M peut 6galement guider les pr~l~vements. A c e jour, elle n'est pas
disponible en France en routine.
Les procedures se font en ambulatoire. Une anesth~sie locale h la Xylo-
caine pr6c~de toute biopsie. On d6pistera par l'interrogatoire les patientes
ayant des troubles de la coagulation et celles aux ant6c~dents d'allergie aux
anesthdsiques locaux. I1 est recommand~ que la patiente ne prenne ni AINS,
ni d&ives salicyles pendant les 8-10 jours prdcddents le geste afin d'6viter
les h~matomes volumineux, cette recommandation ~tant particulierement
importante pour les microbiopsies assist6es par le vide (taille et nombre de
carottes plus 6lev6s).
Les complications des pr~levements sont rares. La plus frdquente est l'h6-
matome, en g6n6ral de petite taille. La plus grave est le pneumothorax ; ce
risque existe plus particuli&ement pour les ldsions proches de la paroi thora-
cique et les seins de petite taille. Quelques cas d'abces du sein ont 6galement
6t~ rapport6s.
Circonstances du diagnostic
Plusieurs situations peuvent se prdsenter :
-anomalie radiologique isol6e: il peut s'agir soit d'une masse non
palpable, soit d'une modification architecturale du sein, soit de calcifica-
tions anormales. Toute image, m~me si elle n'est pas ~ l'~vidence maligne,
d'apparition nouvelle, n~cessite des cliches compl~mentaires et une ~ventuelle
confirmation biopsique ;
-l'6chographie peut aider ~ distinguer les l~sions solides d'images
kystiques. Une cytoponction avec aspiration sous contr61e dchographique peut
la fois apporter le diagnostic et le traitement d'une l~sion b~nigne. En cas de
l~sion solide, une cytoponction sous ~chographie ou une biopsie st&~otaxique
permettent de pr~ciser la nature de la l~sion ;
-une anomalie consistant en un foyer de fines calcifications (surtout si
elles sont vermiculaires, i.e. moulant la lumi~re des canaux galactophoriques
et groupies en triangle dont la pointe est orient~e vers l'ar~ole, dessinant ainsi
l'arbre galactophorique- signe de Lanyi) est tr~s suspecte et n~cessite une v&i-
fication histologique soit par biopsie st&~otaxique, soit par chirurgie apr~s
rep&age. Dans tous les cas, les anomalies doivent ~tre d6crites selon la classifi-
cation de l'American College of Radiology (ACR) ;
- d e s calcifications 6tendues dans un sein peuvent correspondre ~ une
affection b~nigne telle qu'une ad~nose scl&osante mais aussi ~ un carcinome in
situ de type com~docarcinome ;
-masse palpable : l~a encore la mammographie sera indispensable dans
l'6valuation. L'6chographie permet de faire la part des choses entre l~sion
kystique et 16sion solide. Les l~sions kystiques feront l'objet d'une aspiration
42 Le cancer du sein
pour cytologie. Le diagnostic des 16sions solides sera fond6 sur une cytoponc-
tion, une biopsie st6r6otaxique ou une biopsie chirurgicale. La mammogra-
phie peut dans certaines circonstances 8tre consid6r6e comme n~gative.
L'IRM peut alors ~tre int~ressante mais elle n'est cependant indiqu4e (~ vis~e
diagnostique) qu'en cas de problhmes non r6solus par l'imagerie standard. Elle
est 4galement utile dans le bilan des ad4nopathies axilaires isol4es correspon-
dant a des m4tastases d'ad4nocarcinome ;
-cancer du sein chez l'homme : une 14sion mammaire suspecte ou persis-
tante devra faire l'objet des m4mes investigations diagnostiques que chez la
femme.
Note: les niveaux de preuves (I ?a V), les grades de recommandation (A
D) utilis6s sont ceux de l'American Society of Clinical Oncology et suivent les
guidelines de I'ESMO.
Tableau I I - Definition des categories de risque pour les patientes atteintes de cancers du sein
localises (Saint Gall 2007).
Categorie
lfi3N+ET
RE ou RP exprimes, ET
Pas de surexpression d'HER2
(1) certains consid~rent que tous les T1 de moins de lcm doivent etre consideres ~ bas risque
quels que soient l'~tge et le grade
(2) le risque intermediaire inclut donc des N- et des N+ (1 ~ 3)
(3) les emboles extensifs ne modifient pas le risque des N+
(4) certaines tumeurs RH- comme les carcinomes medullaires ou les apocrines peuvent etre
consideres de bas risque
(5) immuno-histo-chimie ou FISH
Traitement local
La technique du ganglion sentinelle peut etre utilisee dans les centres ayant
une experience documentee.
La radiotherapie du sein est recommandee apr~s chirurgie conservatrice (I,
A). La radiotherapie postmastectomie est recommandee pour les patientes avec
une atteinte ganglionnaire > 4 ganglions axillaires (II, B). Elle est aussi sugger6e
pour les tumeurs T3 ayant une atteinte ganglionnaire axillaire (III, B).
Pour les tumeurs inoperables localement (T4, N2 - N3, M1 regional), une
therapeutique systemique d'induction est proposee (III, B).
Th~rapeutiques adjuvantes
Avant de decider l'utilisation d'une therapeutique systemique adjuvante, le
pronostic sans traitement devra 4tre estime. Les b4n4fices potentiels doivent
4tre mis en balance avec les effets secondaires probables et la preference de
la patiente doit etre prise en compte, voir <<Prise en charge du traitement
adjuvant ~. L'utilisation systematique d'un syst6me informatique d'aide a la
decision reste debattue : actuellement le seul accessible est Adjuvant. OnLine
mais il n'est pas exempt de critiques et ne prend notamment pas en compte
le statut HER2.
Suivi
Un examen clinique sera effectue tousles trois ~i six mois pendant trois ans puis
tousles six ~i douze mois pendant trois ans, ensuite annuellement (grade A).
Une attention particuliere sera portee aux effets secondaires ~i long terme
tels que l'osteoporose. D'autres effets secondaires (notamment dyslipidemies)
meritent probablement une surveillance particuli~re mais celle-ci n'est pas pour
l'instant codifi6e. I1 faut egalement s'attacher ~imettre en place des programmes
d'accompagnement post-therapeutiques (survivorship care plan) reposant sur
le soutien psychologique et l'education des patientes et destines ~t les aider ~i
reprendre une vie la plus normale possible apr~s la fin du traitement adjuvant.
Une mammographie est realisee tous les un ~i deux ans (D).
Chez les patientes asymptomatiques, des tests sanguins de routine de meme
que la realisation d'examen radiologique ne sont pas recommandes (en dehors
de la mammographie), car il n'existe pas de demonstration du fait qu'un
diagnostic precoce de recidive metastatique se traduise par une amelioration du
pronostic vital (I, A).
Diagnostic, bilan et prise en charge des cancers du sein : principes g4n4raux 45
l~valuation de I'extension
Elle fait appel a l'examen clinique et aux m4mes tests radiologique ou scintigra-
phique que dans la situation pr4c4dente.
L'4valuation du risque pourra faire appel aux param6tres 6nonc4s dans le
tableau Ill.
RE/RP
Intervalle sans rdcidive long (> 1 a 2 ans)
Pas d'atteinte visc4rale (en particulier lymphangite pulmonaire ou m4tastases h4patiques)
Sites tumoraux limit4s, faible masse tumorale
HER2
Traitement
Une r4cidive locor4gionale isol4e peut 4tre trait4e comme un nouveau primitif
avec une intention curative incluant un traitement adjuvant.
Le traitement d'une maladie syst4mique est actuellement palliatif. Les buts
de ce traitement sont l'am41ioration de la qualit4 de la vie et la prolongation
de la survie (/, A). Ce traitement fait appel a un traitement hormonal ou ~ la
chimioth4rapie, associ4e ou non au trastuzumab. La radioth4rapie et les soins
de support font partie int4grante du traitement (Les diff4rentes options th4ra-
peutiques sont d4taill4es plus avant dans le chapitre : prise en charge des cancers
du sein m4tastas4s).
46 Le cancer du sein
Annexe 1,
Classification TNM
Tumeurs du sein (ICD-O C50)
R~gles de classification
Cette classification s'applique uniquement aux carcinomes. Line confirmation
histologique est indispensable.
Le si6ge pr4cis du point de d4part de la tumeur pourra 4tre pr4cis4 mais ne sera
pas retenu pour la classification. En cas de tumeurs multiples dans le m4me
sein, c'est la tumeur ayant la classification T la plus 61ev6e qui sera retenue.
Les cancers bilat6raux simultan6s seront codifi4s s4par6ment pour permettre
une codification par types histologiques.
Sites anatomiques
1. Mamelon (C50.0)
2. R6gion centrale (C50.1)
3. Quadrant sup6ro-interne (C50.2)
4. Quadrant inf6ro-interne (C50.3)
5. Quadrant sup6ro-externe (C50.4)
6. Quadrant inf6ro-externe (C50.5)
7. Prolongement axillaire (C50.6)
8. L6sions se chevauchant (C50.8)
1. Cette partie a fait l'objet d'une publication avec des figures dans l'ouvrage T N M Atlas, 5 e 6dition,
Ch. Wittekind, F.L. Greene, R.V.P. Hurter et al., Springer-Verlag France, 2006.
Diagnostic, bilan et prise en charge des cancers du sein : principes g6n6raux 47
Toutes les autres ad6nopathies sont cod6es comme des m6tastases ?a distance
(M1) comportant les ganglions sus-claviculaires, cervicaux et mammaires
internes controlat6raux.
Note : Les ganglions intramammaires sont cod6s comme des ganglions axillaires.
T - Tumeur primitive
TX La tumeur primitive ne peut 4tre 4valu4e
TO Pas de tumeur primitive d4celable
Tis Carcinome in situ :
Tis (DCIS) Carcinome canalaire in situ
Tis (LCIS) Carcinome lobulaire in situ
Tis (Paget) Maladie de Paget du mamelon sans tumeur
Note : Une maladie de Paget avec tumeur d4celable est a classer en fonction de la taille
de la tumeur.
sites de micro-invasion existent la taille la plus grande est prise en compte pour classer la
micro-invasion (ne pas prendre en compte la somme des sites). La presence de multiples
sites de micro-invasion doit 4tre not4e.
Note : La paroi thoracique comprend les c6tes, les muscles intercostaux et le muscle
dentel4 ant4rieur mais ne comprend pas les muscles pectoraux.
T4c Association de 4a et de 4b
T4d Carcinome inflammatoire
Note : Le carcinome inflammatoire du sein est caract4ris4 par une induration cutan4e
diffuse d'aspect charnu a bord 4rysip41oide, en g4n4ral sans tumeur palpable sous-
jacente. Si la biopsie cutan4e est n4gative, et s'il n'y a pas de tumeur primitive localis4e
mesurable, un carcinome inflammatoire clinique (T4d) sera dass4 pTX sur le plan
histopathologique. Une d4pression cutan4e, une r4traction du mamelon ou d'autres
modifications cutan4es, a l'exception de celles cod4es en T4, peuvent coexister en T 1, T2
ou T3 sans modification de la classification.
N - A d 4 n o p a t h i e s r4gionales
NX Les ad4nopathies r4gionales ne peuvent 4tre 4valu4es
NO Pas d'ad4nopathie r4gionale m4tastatique
N1 Ad4nopathie(s) m4tastatique(s) r4gionale(s) axillaire(s), homolat4rale(s)
mobile(s)
N2 M4tastase(s) ganglionnaire(s) axillaire(s) homolat4rale(s) ftx4e(s) ou
m4tastase(s) ganglionnaire(s) mammaire(s) interne(s) homolat4rale(s)
cliniquement apparente(s)* en l'absence de m4tastase ganglionnaire axillaire
cliniquement 4vidente
N2a M4tastase(s) ganglionnaire(s) axillaire(s) homolat4rale(s) fix4e(s) l'une
l'autre ou a d'autres structures
N2b M4tastase(s) ganglionnaire(s) uniquement mammaire(s) interne (s),
homolat4rale(s) et cliniquement apparentes*, sans m4tastase ganglionnaire
axillaire homolat4rale cliniquement 4vidente
N3 M4tastase(s) ganglionnaire(s) sous-claviculaire(s) homolat4rale(s) avec ou
sans ad4nopathie(s) axillaire(s) ;ou m4tastase(s) ganglionnaire(s) mammaire(s)
interne(s) homolat4rale(s) cliniquement apparente(s)* accornpagn4e(s)
de m4tastase(s) ganglionnaire(s) axillaire(s) cliniquement 4vidente(s); ou
m4tastase(s) ganglionnaire(s) sus-claviculaire(s) homolat4rale(s) avec ou sans
envahissement des ganglions lymphatiques axillaires ou mammaires internes
N3a M4tastase(s) ganglionnaire(s) sous-claviculaires(s) homolat4rale(s)
Diagnostic, bilan et prise en charge des cancers du sein : principes g4n4raux 49
M - Mdtastases ~ distance
Mx Renseignements insuffisants pour classer la m4tastase ~ distance
M0 Absence de m6tastase ~ distance
M1 Pr4sence de m6tastase(s) ~adistance
Classification h i s t o p a t h o l o g i q u e pTNM
pT - Tumeur primitive
La classification histopathologique n6cessite l'examen de la tumeur primitive
sans tumeur macroscopique au niveau des limites de l'ex6r~se. Une tumeur
associ6e ~ une tumeur microscopique ~ cette limite sera class4e pT.
La classification pT correspond ~ la classification T.
pN - Ad6nopathies r6gionales
La classification histopathologique n4cessite l'ex~r~se et l'examen d'au moins
tous les ganglions axillaires inf~rieurs (niveau 1). Une telle ex4r~se comporte
en g4n4ral au moins six ganglions. Si les ganglions r~gionaux sont n~gatifs mais
que le nombre habituellement examin4 n'est pas atteint la tumeur est class~
comme pN0.
L'examen d'un (ou plusieurs) ganglion (s) sentinelle (s) peut ~tre utilis~ pour
la classification anatomopathologique. Si la classification ne se fonde que sur la
seule analyse du ganglion sentinelle non suivie d'un curage ganglionnaire axil-
laire, elle sera cod~e (sn) pour ~ sentinel node ~, p. ex., pN1 (sn).
pNX Les ad4nopathies r4gionales ne peuvent 4tre ~valu4es (absence d'ex4r~se
ou ex4r~se ant4rieure)
pN0 Pas d'ad4nopathie r~gionale m4tastatique
pN1 (mi) Microm~tastase (de plus de 0,2 mm mais de 2 mm maximum dans sa
plus grande dimension)
Note 9 Les cas qui se caract4risent par la seule pr4sence de cellules tumorales isol4es
(CTI) dans les ganglions lymphatiques r4gionaux sont class4s en pN0. Les CTI sont des
cellules tumorales uniques ou de petits ensembles de cellules atteignant au maximum
0,2 mm dans leur plus grande dimension. Ils sont habituellement d4tect4s par immuno-
histochimie ou par des m4thodes mol4culaires, qu'il est toutefois possible de v4rifier
par des colorations H et E. Classiquement, les CTI ne pr4sentent pas de signe d'activit4
m4tastatique, tel que prolif4ration ou r4action du stroma.
50 Le cancer du sein
Note : ** Non cliniquement apparent = non d4tect4 par l'examen clinique ou l'imagerie
(~i l'exclusion de la lymphoscintigraphie).
p M - M4tastases ~ distance
La cat4gorie pM correspond ~i la cat~gorie M.
Diagnostic, bilan et prise en charge des cancers du sein 9 principes g6ndraux 51
9 i!iiiiii!!~iiiiiii~i!!~i~ I
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2: i I J
52 Le cancer du sein
Annexe 2
R Mrences
ESMO (2005) Minimum Clinical Recommendations for diagnosis adjuvant treatment and
follow up primary breast cancer. Ann Oncol 16 (supl 1): I7-I9
ESMO (2005) Minimum Clinical Recommendations for diagnosis treatment and follow up
of locally recurrent or metastatic breast cancer. Ann Oncol 16 (supl 1): I10-I12
American Society of Clinical Oncology (2006) Update of the breast cancer follow up and
management guidelines in adjuvant setting. J Clin Onco124:5091-7
Sites Internet
Microbiopsies et macrobiopsies
Les diagnostics en pathologie mammaire sont souvent port,s en premier lieu
sur des pr~l~vements biopsiques (microbiopsies dans le cas de 16sions mani-
festement carcinomateuses ou de macrobiopsies dans le cas de microcalcifi-
cations).
Le pathologiste doit connaitre le degr~ de suspicion radiologique, le type de
rep~rage, le degr6 de precision du guidage et l'aspect de l'image. En particulier,
la presence de microcalcifications et leurs localisations devront ~tre consignees
et compar6es ~ l'image radiologique.
Plusieurs difficult~s peuvent ~tre rencontr~es par le pathologiste
(tableau II).
Renseignements g~n~raux
Ils sont indispensables pour une identification correcte du pr4lhvement et pour
que le pathologiste puisse identifier la pihce op4ratoire dans le sein. En dehors
des donn4es d4mographiques, des ant4c4dents cliniques, il est fondamental de
connaitre la localisation exacte dans le sein.
Examenextemporan~
Les indications portant sur la r~alisation d'un examen extemporan~ en cas de
l~sion dont le diagnostic n'a pu ~tre fait avant l'intervention chirurgicale sont
bien cadr4es par les recommandations de I'ANAES. Un examen extemporan4
est d4conseill~ pour les microcalcifications, ou des tumeurs mesurant moins de
10 mm. Cependant dans de rares cas en dehors de ces indications, et si le patho-
logiste est tr~s entrain~ ?a la pathologie mammaire, une consultation perop6ra-
toire pourra ~tre effectu~e, en en pr6cisant les limites au chirurgien (fig. 4). Les
donn6es de cet examen seront rapport4es sur le compte rendu (valeur m6dico-
l~gale en cas de probl~me).
Fig. 4 - Examen extemporan~ : cryostat off sont r~alis~s les coupes ~acong41ation.
Description microscopique
Le pathologiste doit fournir dans son compte rendu : le diagnostic l~sionnel, les
limites d'ex6r~se, l'envahissement ganglionnaire. I1 devra pr~ciser les param~-
tres ~t valeur pronostique ou importants pour la prise en charge th&apeutique.
60 Le cancer du sein
Stade TNM
Lc nouveau stade TNM publi~ en 2003 int~gre des param~tres immunohis-
tochimiques et de biologie mol~culaire dans les crit~res de classifications des
m6tastases ganglionnaires.
Taille tumorale
La taille tumorale est l'un des marqueurs pr6dictifs le plus puissant du
comportement d'un carcinome mammaire. L'6valuation pr6cise de la taille
tumorale est n6cessaire pour stratifier correctement les patientes, en particu-
lier depuis l'av~nement du d6pistage et l'augmentation du taux de patientes
avec des cancers pT1.
Un certain nombre de param~tres peuvent 6tre responsables d'erreurs ou
de variations interpathologistes : la multicentricit6, la pr6sence d'un contingent
de carcinome in situ, le type du carcinome, le type de stroma. Un carcinome
lobulaire est souvent sous-6valu6 macroscopiquement alors qu'un carcinome
stroma desmoplastique est souvent sur6valu6.
I1 est recommand6 de :
- mesurer la tumeur dans au moins deux dimensions et de pr6ciser la taille
du contingent invasif seul ;
- toujours contr61er la taille au microscope. En cas de diff6rence avec l'6va-
luation macroscopique, la mesure microscopique de la taille du contingent
invasif sera prise en compte pour la stadification ;
- en cas de tumeurs multiples, ne pas additionner les tailles. Rapporter les
diff6rentes tailles, la plus volumineuse servira pour la stadification.
Fig. 5 - Cellules tumorales isol4es dans un ganglion sentinelles r4v614espar une immunod4-
tection anti KL1 (pN0 (i+)) (IHC anti KL1 X40).
Type histopathologique
Certains types histopathologiques refl~tent un comportement tumoral
particulier.
La majorit4 des carcinomes mammaires est de type canalaire (70-80 %). Les
carcinomes tubuleux et mucineux sont de bon pronostic. Un carcinome lobu-
laire a un comportement particulier qui correspond ?aun g4notype particulier :
une mutation ou une extinction du ghne de la E-cadh4rine ou CDH1 (localis4
en 16q22) observ4e en biologie mol4culaire (fig. 7). La mise en 4vidence par
Grade Histopronostique
Le grade est un 414ment important qui permet une stratification pronostique
nette des cancers du sein. I1 existe plusieurs types de grade histopronostique :
grade nucl4aire (Black), grade SBR, grade SBR modifi4 ou grade SBR modifi4
par Elston et Ellis (Nottingham). C'est ce dernier qui est actuellement recom-
mand4, il permet une standardisation des donn4es (tableau III) (fig. 8).
I1 est important, en outre, de sp6cifier le compte mitotique en valeur
absolue.
Tableau III - Grade SBR modifi6 par Eston et Ellis.
Score
Formation de tubes
Majoritaire (> 75 %)
Mod6r4e (10-75 %)
Faible ou nulle (< 10 %)
P16iomorphisme nucl6aire
Cellules petites et r4guli~res
Augmentation de taille mod~r4e, variation intercellulaire
Variation marqu6e
Index mitotique
Variable selon le diam6tre du champ 1-3
9 Grade SBR
Marges d'exdr~se
Aucun consensus n'existe ?al'heure actuelle pour la d~finition de marges saines.
Les limites d'ex6r~se ont des d~finitions vari~es selon les 4quipes et la place
qu'elles donnent au contr61e local et ~ la radioth4rapie. Pour 4viter au maximum
le risque de rechute locale, les marges d'ex4r~se doivent ~tre suffisantes. Les
SOR (Standard, Options et Recommandations) recommandent des marges
minimum de 3 mm pour les CCIS et les cancers invasifs. Beaucoup d'4quipes
recommandent plut6t des marges de 5 ?a 10 mm pour les CCIS de haut grade.
Pour les marges superficielles (limit4es par la peau) et profondes (limit4es par
le fascia), une plus grande tolerance existe. Des marges non saines impliquent
une reprise chirurgicale. Le pathologiste rapporte donc la plus petite distance
par rapport aux marges d'ex~r~se (PPDM). Si une marge est envahie, il faudra
pr6ciser la topographie, la nature du processus (invasif ou in situ) et son 6tendu
(focal ou ~tendu) (fig. 9).
Rdcepteurshormonauxet HER2
Les r4cepteurs hormonaux et le statut HER2 ont 4t4 reconnus comme facteurs
pronostiques et pr4dictifs indispensables ~t la prise en charge th4rapeutique lors
des conf4rences de consensus de Saint Gallen et du NCC. Ils sont r4alis4s par
immunohistochimie, sur coupes en paraffine, ~t partir des pr41hvements utilis4s
pour le diagnostic.
La d4termination du statut des r4cepteurs hormonaux et de HER2 est obli-
gatoire pour toutes les tumeurs invasives pour le choix de la th4rapeutique et
l'4tablissement du pronostic. Une th4rapeutique hormonale et une th4rapeu-
tique ciblant HER2 ne peuvent 4tre prescrites en l'absence d'une positivit4
respective du statut des r4cepteurs hormonaux et de HER2.
Les laboratoires amen4s ~t d4terminer le statut tumoral en RH et HER2
doivent participer ~t des contr61es de qualit4 en relation avec des centres sp4cia-
lis4s r4gionaux ou nationaux.
R~cepteurs hormonaux
La recherche du statut des r4cepteurs hormonaux peut 4tre faite sur des biop-
sies, des cellules isol4es (cytobloc ou cytologie en milieu liquide) et sur les
sp4cimens chirurgicaux. En cas de n4gativit4 du statut des r4cepteurs sur
biopsie ou pr41hvement de cytologie, il est recommand4 de refaire la tech-
nique sur la pihce op4ratoire en raison de l'h4t4rog4n4it4 tissulaire possible
pour les tumeurs ?afaible r4ceptivit4 hormonale. I1 est 4galement recommand4
de refaire le test si des biopsies ou des pr41hvements cytologiques de m4tas-
tases sont disponibles pour 4valuer l'4ventuelle s41ection de clones n4gatifs ou
positifs (variation du statut des r4cepteurs hormonaux 4valu4e dans la litt4-
rature entre 10 et 20 %). Aprhs chimioth4rapie n4oadjuvante, une nouvelle
d4termination doit 4tre r4alis4e en raison des modifications possibles du
statut des r4cepteurs hormonaux.
I1 n'existe pas de consensus international quant ~t la notion de <<positivit4 >>
des r4cepteurs hormonaux. Le seul immunomarquage significatif est nucl4aire.
Une tumeur est dite <<r4cepteurs positive >>lorsqu'elle exprime les r4cepteurs
aux oestro@nes et/ou ~t la progest4rone. Le seuil de positivit4 reconnu commu-
n4ment est de 10 % de cellules marqu4es quelle que soit l'intensit4.
I1 est recommand4 de rapporter le pourcentage de cellules marqu4es et l'in-
tensit4 du marquage (en faible ou +, mod4r4 ou ++ et fort ou +++). En fonc-
tion des 4quipes, le seuil de positivit4 varie de 1 ~t 10 % de cellules positives.
Plusieurs scores combin4s ont 4t4 propos4s afin de donner une 4valuation semi-
quantitative la plus proche possible de la quantification apport4e par les techni-
ques biochimiques. I1 s'agit par exemple du ~<quick score >>ou du score d'Allred
(fig. 10). I1 faut rechercher le statut RE (Alpha) et RP. I1 n'y a pas de place en
2007 pour une 4valuation du statut des r4cepteurs b4ta aux oestroghnes.
66 Le cancer du sein
Allred DC 1998
Proportion score (PS) Elledge RM2000
0 1 2 3 4 5
1/ 1O0 1/ 10 1/3 2/3 100%
HER 2
Plusieurs types tissulaires peuvent ~tre utilis6s pour l'6valuation du statut
HER2 : pi&es op6ratoires ou biopsies, 6talements cellulaires, s6rum.
Les trois m6thodes actuellement pr&onis6es en routine sont l'immunohis-
tochimie (IHC), et les techniques d'hybridation in situ chromog6nique (CISH)
ou par fluorescence (FISH). Ces techniques permettent un contr61e morpholo-
gique ais6, le statut devant ~tre 6valu6 dans le seul contingent infiltrant, pr~sen-
tent une grande sp6cificit6 puisqu'elles permettent une visualisation directe du
signal recherch6 au niveau des cellules carcinomateuses infiltrantes. Ces trois
techniques sont adapt6es aux tissus fix6s en formol et inclus en paraffine. I1 n'y
a actuellement pas de place, en routine, pour la PCR et/ou le Western Blot. Les
taux circulants de la fraction extracellulaire d'HER2 (ECD) ne sont pas suffi-
samment corr616s au statut HER2 tumoral qui ne peut donc pas servir ?a s61ec-
tionner les patientes en vue d'un traitement ciblant HER2.
L'IHC est, le plus souvent, consid6r6e comme la premiere option pour
l'6valuation du statut HER2. Un cas est dit positif s'il pr6sente un marquage
membranaire complet, intense dans plus de 30 % des cellules tumorales inva-
sives (Tableau IV) (fig. 11). Dans environ 60-65 % des cas une patiente pr6sen-
tera un test n6gatif (0 ou 1+), dans 15-20 % des cas un test positif (3+) et dans
20-25 % des cas un test ambigu (2+).
Prise en charge du cancer du sein : place du pathologiste 67
Tableau I V - Score de HER2 par IHC (score r4visd d'apres les recommandations ASCO
2007, Wolf et al.).
Fig. 11 - Score HER <<3+ )~en immunohistochimie (X40) (AC 4B5 Ventana).
Renseignements g~n4raux
Identification de la patiente
Renseignements cliniques
Type de pr61~vement
C6t6 du pr61~vement, quadrant
Description macroscopique (pr~ciser si encrage des limites, radiopi6ce, mesures)
Examen extemporan~
Description microscopique (peut ~tre courte)
Conclusion (+/- rappel du contexte dinique)
9 Type histopathologique
9Taille 9 Grade SBR, mSBR
9 Emboles
9 CCIS associ6, son type, son %, sa topographie (extensif ou non)
9 Ganglion
- Sentinelle
- Curage nbre de GG envahis/nbre de GG pr61ev~s
9 Limites d'ex6r~se
Carcinomes in situ
r"
Non
N .-. :?: ......... ~I
com6do
Com6do (p6joratif)
Fig. 12- Diff6rents types de carcinome canalaire in situ.
Diam~tre tumoral sup6rieur ~i40 mm, atteinte axillaire de plus de trois ganglions,
atteinte cutan6e et/ou du muscle pectoral, berges envahies, jeune ~ige.
70 Le cancer du sein
Profil luminal
Prohl basal
Une tumeur mammaire de profil basal est d4finie par une tumeur n'exprimant
ni les r4cepteurs hormonaux (RE et RP) ni HER2 (triple n4gative). I1 s'agit donc
de tumeurs pour lesquelles les th4rapeutiques cibl4es valid4es dans les cancers
du sein ne sont pas efficaces comme les traitements hormonaux et l'Herceptine|
En outre, une tumeur mammaire pour 4tre de ph4notype basal doit 4galement
exprimer une partie des marqueurs ~ basaux ~ soit des cytok4ratines 5/6, 17, 14,
EGFR, c-kit, la moesin, caveolin, NGFR/p75. Ces tumeurs sont g4n4ralement
mut4es pour p53. En pratique courante, pour rep4rer une tumeur de ph4notype
basal, il convient simplement de rechercher dans les tumeurs triples n4gatives
celles qui expriment CK 5/6 et/ou EGFR, p-cadh4rine, moesin, CK14. L'identi-
fication de cette classe tumorale pr4sente plusieurs int4r4ts : elles correspondent
une classe de mauvais pronostic, mais seraient sensibles aux taxanes et pour-
raient b4n4ficier de th4rapeutiques ciblant EGFR, voire c-kit. Plusieurs 4tudes
ont montr4 que cette cat4gorie de tumeurs englobait la plupart des tumeurs
mammaires li4es des mutations de BRCA1, les carcinomes m4dullaires et les
carcinomes m4taplasiques du sein (anciens carcinosarcomes)
Les tumeurs HER2 peuvent pr4senter des degr4s divers de r4ceptivit4 hormo-
nale et des co-amplifications de ghnes comme la topoisom4rase 2 alpha (cible
des anthracyclines) et du c-myc.
Conclusion
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Traitement chirurgical
du cancer du sein
S. Alran et R. S a l m o n
Introduction
Glande mammaire
La glande mammaire, constitu6e de tissu glandulaire ~pith~lial, conjonctif et
adipeux, est situ6e en avant du muscle grand pectoral. Sa base s'6tend du bord
inf~rieur de la deuxi~me c6te jusqu'au sixi6me cartilage costal et, transversa-
lement, du bord externe du sternum ~i la ligne axillaire ant~rieure. Ses limites,
sa forme et son volume sont, cependant, variables d'un sujet ~i l'autre. Elle
comporte ~i son sommet la plaque a6rolo-mamelonnaire (PAM) compos~e de
l'ar~ole et du mamelon.
Aisselle
L'aisselle est limit6 :
- en avant par la face post6rieure du grand pectoral en superficie et par les
muscles sous-claviers et petit pectoral en profondeur. Le muscle petit pectoral
divise artificiellement l'aisselle en trois parties: sous-pectorale, r6tropectorale
et suspectorale qui correspondent aux classiques ~ 6tages de Berg ~. Ces 6tages
n'ont pas de r6alit6 anatomique, mais la simplicit6 de la description faite par
cet anatomopathologiste, il y a plus de cinquante ans, l'ont fait adopter par la
communaut~ internationale ;
- en dedans par la paroi thoracique constitute des cinq premieres c6tes
recouvertes par le muscle grand dentel6 ;
- en arri6re par le muscle sous-scapulaire et le muscle grand dorsal ;
- en dehors par le bord ant6rieur du muscle grand dorsal ;
-en haut par la veine axillaire ;
-en avant et en has par l'apon~vrose clavi-pectoro-axillaire, c16 de l'ouver-
ture du creux axillaire lors des dissections ganglionnaires.
L'aisselle comporte des ~l~ments vasculaires et nerveux :
- le nerf du grand dentel~ (ou nerf de Charles Bell) qui descend le long du
muscle grand dentel~ et qui constitue la limite interne du curage ;
- les premier, deuxi~me et troisi~me nerfs perforants intercostaux (ou nerfs
intercostobrachiaux) qui traversent la paroi thoracique et raisselle transversale-
ment pour innerver les t~guments de la face interne de l'aisseUe et du bras. I1 existe
une anastomose entre le deuxi~me perforant et le nerf accessoire brachial cutan6
interne ;
- le nerf du grand dorsal qui court verticalement le long du muscle sous-
scapulaire. L'art6re scapulaire inf~rieure (art~re subscapulaire) accompagne
ce nerf. Elle se divise pour donner une branche scapulaire (art~re circonflexe)
et une branche thoracique (art~re thoracodorsale). Cette branche thoracique
Traitement chirurgical du cancer du sein 75
se divise ensuite en une branche ant4rieure pour le grand dentel4, une branche
externe pour le grand dorsal et une branche inf4rieure descendant vers la paroi
thoracique. Cette dernihre division constitue la limite inf4rieure du curage. La
branche thoracique accompagn4e de sa veine forme avec le nerf du grand dorsal
le p4dicule vasculonerveux du grand dorsal ;
- la veine axillaire transversale en dessous de l'arthre constitue la limite
sup4rieure du curage. L'arthre axillaire, au-dessus de la veine, ne doit pas 4tre
vue lors de la r4alisation d'un curage ganglionnaire axillaire.
Chirurgie du sein
pectoral pour permettre un curage des trois 4tages de Berg. C'est Madden (9), en
1972, qui proposa la mastectomie telle qu'elle est pratiqu4e actuellement, c'est-
a-dire conservant les deux muscles pectoraux et r4alisant un curage axillaire des
deux premiers 4tages de Berg (mastectomie radiale modifi4e). Le principe de
cette intervention est de pratiquer l'ex4rhse monobloc de la glande mammaire
en conservant les muscles grand et petit pectoral, associ4e ~ un curage axillaire
des deux premiers 4tages.
En pratique chirurgicale
Incision (fig. 1)
Elle doit r~pondre ~ des objectifs carcinologiques et esth~tiques. Elle emporte
la plaque ar4olo-mamelonnaire en totalit4 ainsi que les ~ventuelles cicatrices
pr4alables de tumorectomie ou de biopsie et la peau en regard de la tumeur
en cas d'atteinte cutan~e. Uincision est fusiforme oblique en haut et en dehors
ou horizontale ; elle reste ~ distance du bord lateral du sternum et de la ligne
axillaire post4rieure. Elle est men4e jusqu'?a la r4gion axillaire pour permettre la
r4alisation du curage. L'ex6rhse cutan4e doit 4tre suffisante afin d'4viter un exchs
Fig. 2 - Decollement
cutan6o-glandulaire
(partie suparieure du sein).
Fig. 3 - D6collement
glandulo-musculaire.
Aponevrose
clavi-pectoro-axillaire
2e perforant
Points inversants
U
Surjet intradermique et Redon
Fig. 5 - Fin de l'intervention.
Complications
Elles sont essentiellement pari6tales :
- les abc6s qui surviennent plus volontiers chez des femmes obeses. Ils peuvent
etre sources de d6sunion cutan6e et ils doivent 6tre 6vacuds et drainds ;
Traitement chirurgical du cancer du sein 81
En pratique chirurgicale
Incision
Le dogme chirurgical imposait l'abord direct des lesions ; ce dogme reposait sur
le danger de greffe tumorale sur le trajet d'excision et sur le souhait de limiter
la taille d'un champs de surdosage d'irradiation eventuel. I1 n'a pas survecu
t~ l'attrait d'incisions plus esthetiques, peri-areolaires surtout mais aussi sous-
mammaires et axillaires.
82 Le cancer du sein
Ex{r~se tumorale
L'ex4rese de la 14sion palpable doit se faire au large, en passant a 1 ou 2 cm de ses
limites. L'ex4rese glandulaire part du plan superficiel sous-cutan4 et arrive en
profondeur jusqu'au plan du pectoral (fig. 8). Les tranches de sections doivent
etre franches et verticales pour permettre a l'anatomopathologiste de mieux
analyser la piece op4ratoire et au chirurgien de bien remodeler la glande. La
piece est orient4e dans les trois plans de l'espace par des ills (superficiel ; bord
externe ; bord inf4rieur).
Remodelage
Le remodelage glandulaire aprhs tumorectomie est syst4matique, l'absence de
comblement donnant un mauvais r4sultat esth4tique et faisant courir le risque
de collection postopOratoire.
Le principe du remodelage est de confectionner deux lambeaux glandulaires
qui comblent la zone d'ex6rhse par glissement. La preparation des lambeaux
glandulaires s'est faite lors du d4collement sous-cutan6 initial. Les dOcollements
antdrieur et post4rieur seront limit4s chez les patientes dont la glande est d'in-
volution adipeuse.
La confection de lambeaux de glissement permet de remodeler la glande
pour la majorit~ des tumorectomies. Pour des ex6r~ses plus larges ou des
tumeurs situ4es notamment au niveau des quadrants inferieurs, ce remodelage
simple n'est pas suffisant. I1 faut alors faire appel tt un lambeau glandulaire de
rotation, voir un recentrage de la plaque ar4olomamelonnaire.
Drainage et fermeture (fig. 9)
Dans la quasi-totalit6 des cas, le drainage n'est pas ndcessaire si le lit de tumo-
rectomie est combl4 et que l'h4mostase est minutieuse. Pour les plus grands
d6collements ou en cas de trouble de l'h4mostase ou de suintement diffus, un
drainage peut 4tre laiss6 en place soit par drain aspiratif, soit par lame. Ce drain
ne doit pas 4tre sous-cutan~ pour ne pas crier de depression cutan4e en regard
de la zone d'ex4rhse. La fermeture se fait par surjet intradermique, plus ou
moins pr4c4d4 de points inversants.
Complications
H~matomes
Ils sont rares. Ils peuvent justifier d'une reprise chirurgicale pour h~mostase et
mise en place d'une lame de drainage.
Lymphoc~le
Une lymphoc~le du lit de tumorectomie se traite par ponction. La prevention
de ces complications repose sur une h4mostase soigneuse et sur le comblement
du lit de tumorectomie par la confection de lambeaux glandulaires.
Abc6s
I1 n4cessite une reprise chirurgicale pour lavage et drainage.
D6formations s6quellaires
S~quelle esth4tique de traitement conservateur, (SETC), les d4formations
s4quellaires sont de r4paration difficile, en particulier aprhs radioth4rapie. La
meilleure pr4vention de ces d4formations r4side dans le remodelage du sein lors
de la tumorectomie qui doit 4tre syst4matique. Ce remodelage peut faire appel
aux techniques de chirurgie plastique.
En pratique chirurgicale
Limites anatomiques (fig. 10)
Les lirnites anatorniques de l'aisselle ont 4t4 d4velopp4es pr4c~demment. Le
curage axillaire dolt respecter le neff du grand dentel4, le neff du grand dorsal et
le p4dicule vasculaire qui l'accompagne et, si possible, les premier et deuxihme
nerfs perforants intercostaux. En cas de traitement conservateur, l'arthre et la
veine mammaires externes peuvent 4galement 4tre diss4qu4es et r4s4qu4es.
C6t6 4paule
C6t4 bras
V. Axillaire
Niveau II de Berg
ili:i~ V. mammaire esterne
2e perforant .................i::-....... ......
(n. intercosto-brachial) ......... !........... .................
~i!ii!iii.i!.i!.i~................................................................................V.
.......granddorsal
...........
Loge du GS "!i!i!iii~
(niveauI de Berg) i!i!!i' ~i!i!i!i!!
i!i!!i!i!~
d i!!i!i!il)i~
i)!~!~!~i!i N. dentel4
Incision
En cas de mastectomie, l'incision permet toujours de r~aliser facilement un curage
axillaire, m4me lorsqu'elle reste en dedans de la ligne axillaire ant~rieure.
En cas de traitement conservateur, une incision distincte peut etre r6alis6e :
- elle peut etre transversale, (fig. 6), situ6e 5 un ou deux travers de doigt sous
le sommet de l'aisselle dans l'axe des plis. Elle ne doit pas d6passer en avant le
bord externe du grand pectoral. En arri6re, elle est prolong4e jusqu'au bord
externe du grand dorsal; elle se situe en gdn6ral 5 la limite de l'implantation
des p61es axillaires ;
- e l l e peut etre aussi verticale en arri6re du bord externe du grand pectoral.
Elle doit rester ~ distance du sommet de l'aisselle afin d'6viter les cicatrices
rdtractiles. Pour les tumeurs tr6s latdrales du quadrant sup6ro-externe et du
prolongement axillaire, l'incision radiaire de tumorectomie peut etre prolong4e
jusqu'5 l'aisselle.
Traitement chirurgical du cancer du sein 87
Curage axillaire
I1 emporte la lame ganglionnaire situ6e sous la veine axillaire (fig. 12) et entre
le nerf du grand denteld (fig. 11) et le p~dicule vasculonerveux du grand dorsal
(fig. 13). La conservation des nerfs perforants n'est pas systdmatique (13) (fig. 14).
Le curage se termine syst~matiquement par une exploration digitale, en particu-
lier au-dessus de la veine axillaire, la partie externe du pddicule grand dorsal et la
loge interpectorale de Rotter. Tout ganglion suspect doit 6tre prdlevd.
Drainage et fermeture
Le drainage aspiratif est quasiment systdmatique et sera extdriorisd par le
bas de l'aisselle. Certains rdalisent un capitonnage musculaire pour cloi-
sonner l'aisselle, en adossant trois muscles: le grand pectoral, le grand
denteld, le grand dorsal, prdalablement ddcollds de la peau. Cet adossement
est rdalis6 par plusieurs points de ills r~sorbables qui permettent de combler
l'espacement.
La fermeture cutande est effectude par surjet intradermique plus ou moins
prdcddd de points de rapprochement.
Complications
Perop~ratoires
La section du deuxi~me et troisi~me perforant intercostal ne constitue pas en
soi une rdelle complication, mais leur conservation peut parfois etre difficile.
Une plaie de la veine axillaire est possible soit par arrachage d'une de ses bran-
ches, soit par traumatisme direct. Elle doit alors ~tre suturde au Prol~ne 5,0
apr~s avoir dventuellement dtd clampde ~ l'aide d'un clamp vasculaire courbe.
La section du nerf du grand denteld ou du nerf du grand dorsal ndcessite une
suture. Une section du pddicule vasculaire scapulaire infdrieur ne justifie pas de
rdparation mais doit 6tre mentionnde sur le compte rendu pour interdire ult&
rieurement une reconstruction par lambeau de grand dorsal.
Postop~ratoires pr~coces
La lymphorrhde et le lymphoc~le sont les principales contraintes postopdra-
toires. Le drainage par drain de redon doit etre conserv~ quelques jours tant
qu'il est productif. A l'Institut Curie, il est retird quand il donne moins de 30 mL
sur 24 heures. Dans tousles cas, il est retir~ au septi~me jour postop~ratoire,
la patiente dtant alors pr~venue des possibilitds de ponctions de lymphoc~le.
Des troubles sensitifs varids du thorax, de la face interne du bras (hypoesthdsie,
hyperesthdsie, paresthdsie) sont frdquents et lids ~ la section des perforants
intercostaux. On retrouve aussi des hdmatomes, des retards de la cicatrisation,
des lymphangites, et plus rarement des abc~s.
88 Le cancer du sein
Nerf dentel6
Veine axillaire
Postop~ratoirestardives
Elles constituent l'essentiel de la morbidit6 du curage, domin6es par le
lymphodeme dont la fr6quence est estim6e de 2 ta 20 %. I1 est dt~ t~ la section
des canaux lymphatiques du bras et est aggrav6 par la radioth~rapie axillaire.
Sa prise en charge est difficile. C'est surtout une prdvention par rd6ducation
du membre supdrieur en postop6ratoire. On retrouve aussi tardivement des
raideurs de l'6paule, des troubles neurologiques (hypoesth6sie de la face infe-
rieure du bras, hyperesth6sie, dysesth6sie) et des troubles esthetiques (perte
du galbe de l'aisselle).
Enpratique chirurgicale
M6thodes de d6tection et d'ex6r6se du (des) ganglion(s) sentinelle(s) axillaire(s)
- M~thode c o t o r i m ~ t r i q u e (fig. 15): Le colorant lymphotrope (2 mL de bleu
patent4 pur) est inject4 en p4ri-ar4olaire en d4but d'intervention c6t4 nodule.
Aprhs massage doux du sein, un d41ai de 5 a 15 minutes est n4cessaire avant
l'incision cutan4e au niveau du creux axillaire. La recherche du ganglion senti-
nelle est visuelle. On r4alise une courte incision transversale axillaire suivie d'un
d4collement sous-cutan4 dans toutes les directions.
L'apon4vrose clavi-pectoro-axillaire est incis4e le long du muscle grand
pectoral sur une courte distance en prenant garde de ne pas sectionner le
lymphatique color4, puis on recherche minutieusement a la partie basse de
l'aisselle un vaisseau lymphatique bleut4. D~s qu'il est rep4r4, il peut ~tre suivi
l'aide d'un dissecteur jusqu'au premier ganglion bleu (fig. 16). Celui-ci est
pr41ev4 41ectivement aprhs avoir clipp4 le lymphatique aff4rent et eff4rent. Un
ou plusieurs ganglions (deux en moyenne) peuvent 4tre bleus.
L'intervention se termine par une exploration digitale de l'aisselle a la
recherche d'un ganglion macroscopiquement suspect qui sera alors pr41ev4. La
fermeture cutan4e se fait sans drainage. La non-d4tection du ganglion sentinelle
color4 peut relever d'une faute technique, de conditions d4favorables (ob4sit4,
tumeur interne, sein volumineux, patiente ag4e), d'un drainage extra-axillaire
de la tumeur ou d'un envahissement massif du ganglion qui r4alise alors un
obstacle ~ la diffusion du colorant. Le principal avantage de cette m4thode est
sa simplicit4 et son faible corot, mais elle n4cessite de l'exp4rience de la part de
l'op4rateur et ne permet pas de retrouver des ganglions sentinelles extra-axil-
laires. Une coloration cutan4e r4siduelle est souvent observ4e et de rares acci-
dents allergiques ont 4t4 mentionn4s.
- M ~ t h o d e i s o t o p i q u e (fig. 17) : Le colloide marqu4 (sulfure de r~nium
marqu4 au technicium 99) est inject4 de la m4me faqon quelques heures avant
Methode isotopique
Fig. 1 7 - M4thode
isotopique.. Detection de la radio-activite en periareolaire & l'aide d'une sonde
92 Le cancer du sein
Methode isotopique
Fig. 1 9 - D4tection
directe de la radioactivit4
du ganglion sentinelle.
!:!iiiii~
i .... ' ~ ' " ~ ...... ....
Fig. 20 - V6rification de
l'absence de radioactivit6
rOsiduelle aprOs 6xOr~se
du(des) GS radio-actif.
Traitement chirurgical du cancer du sein 93
K. J. V A N Z E E E T A L
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Points
NUCGRADE
LVI
MULTIFOCAL
N O
Positive
ER
NUMNEGSLN
+
2 4 6
NUMSLNPOS . . ................... t . . . . . . . . . . . . . . . . ~ ........................... , ......... .......... = ........ --~ . . . . . . . . . . . . . . . * -:~ -= - -
1 3 5 7
PATHSIZE
METHDETECT2
'& ....."~ J ~o&.,
Total Points
, ...................... , :~ .... , ....... ~ ....... , ...... . ..... , . _ , . , . . . , . , ; ~ ;: .-+ ~ ........
0 20 40 60 80 100 120 140 160 t80 200 220 240 260 280
Predicted Probability of 0.'02.......... 0/05- {d.1 ...... o'.; .......& .... o'.;, & o:~ o:7 o:8 o.~2
+ Non-SLN
Cas clinique" I1 s'agit d'une patiente de 56 ans, T1N0 clinique, qui vient
d'etre op6r6e (tumorectomie + GS bleu et isotopes) que nous voyons en consul-
tation postop6ratoire avec les r6sultats histologiques 9
- tumorectomie" carcinome canalaire infiltrant de 2 0 m m ; ex4rese
complete; grade I ; pas d'embols, pas de multifocalit4 ;
- RO et RP positifs ;
-ganglions sentinelles 91 microm4tastase sur 2 GS.
Chaque constante ci-dessus est report4e sur le nomogramme ( + ) .
En additionnant les points ~ , le nomogramme nous donne un risque d'at-
teinte ganglionnaire r4siduel de 8 % ~.
En pratique, nous avons r4alis4 un curage axillaire compl4mentaire"
13 ganglions indemnes de m4tastase.
Nous avons valid4 l'utilisation du nomogramme a la population de GS posi-
tifs de l'Institut Curie sur une s4rie de 588 patientes (29). Nous avons obtenu
une aire sous la courbe ROC de 0,724. Cependant, le nomogramme est impar-
fait a la sous-population de GS avec atteintes lymphatique minime corres-
pondant aux GS microm4tastatiques ou ayant des cellules immunomarqu4es
(ROC - 0,538).
Plusieurs centres ont d6j/t valid6 le nomogramme it leur propre popula-
tion (tableau I)"
96 Le cancer du sein
Extension de la pratique du GS
Cancers in situ (CIS):plusieurs series ont rapport4 des taux d'atteinte axillaire
(GS) variant de 5 ~ 15 % bases sur l'analyse immunohistochimique, mais la
signification clinique de telles metastases n'est pas claire. Les recommandations
actuelles (ASCO 2005) (25) sont de realiser un GS quand une mammectomie
est realisee (CIS etendu) ou quand une reconstruction mammaire est prevue
(dans le cas o/1 serait mis en evidence un foyer de carcinome infiltrant, car le GS
est pratiquement impossible a realiser secondairement. Le GS n'est pas recom-
mand4 en cas de traitement conservateur, m4me si un carcinome infiltrant est
retrouve dans 10 a 15 % des patientes ayant eu un diagnostic de CIS sur des
biopsies pr~-operatoires. Certains recommandent la pratique de GS pour les
CIS etendus (> 3 cm) ou en cas de CIS de haut grade.
- Ant&~dent de chirurgie mammaire:la majorite des publications ont exclu
les patientes ayant des antecedents de chirurgie. Les donnees limitees de la
litterature sugghrent que les biopsies chirurgicales prealables n'affectent pas le
succ~s du GS (35).
- Apr~s chimioth&apie: ce type de procedure est evalue par le protocole
NSABP 27 (36). R4sultats publics en avril 2005 sur une s6rie de 428 patientes :
taux d'identification a 84,8 % (taux augment4 en cas d'utilisation de radio-
isotopes 88,6 %) ; taux de faux negatif ~ 10,7 %. Ces donnees sont comparables
celles obtenues ~ partir d'etudes multicentriques 4valuant le GS avant chimio-
therapie neoadjuvante, cet essai sugghre que la procedure du GS est concevable
aprhs chimiotherapie ndoadjuvante.
-AprOs hormonoth~rapie:la procedure du GS semble realisable aprhs
hormonothdrapie (37). Cependant ces resultats doivent etre confirmes par des
essais aux effectifs plus importants.
Ne perdons pas de vue que la technique du GS a dt4 mise au point dans
les anndes 1990, son principal intdret 4tant de limiter la morbidit4 induite par
le curage axillaire, chez les patientes ayant un cancer du sein operable d'em-
bide. Cela a ~t~ confirme par un premier essai contr61~ randomisd incluant 298
patientes avec cancer du sein opdrable d'emblee : diminution significative de
la morbiditd physique et psychologique (38). L'essai ALMANAC (39) dont les
resultats ont 6td publics en mai 2006 conclut que la procedure du GS est associee
~t une diminution de la morbidit~ au niveau du bras (lymphoed~me et dyses-
thesie) et une amelioration de la qualite de vie par rapport au curage axillaire et
98 Le cancer du sein
que cette proc4dure devrait 4tre le traitement de choix chez les patientes ayant
un cancer op4rable d'embl6e et sans ganglion palpable.
Un protocole d'4valuation mddico-6conomique de la technique du GS
compar4e au curage axillaire dans les cancers opdrables d'embl6e est en cours
de rdalisation par la Fdd4ration Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer
(FNCLCC) (JM Classe, coordonnateur principal).
Plasties mammaires
La premiere plastie mammaire qui a 4t4 ddcrite dans le traitement des cancers
du sein a 4t4 la plastie mammaire de rdduction des quadrants infdrieurs.
La rdalisation d'une tumorectomie large lorsqu'une tumeur sihge i l'union
des quadrants infdrieurs ou du sillon sous-mammaire, surtout lorsque le sein est
ptose (distance...) entraine de fagon constante un resultat mediocre. L'incision
peut 4tre verticale ou en ancre de marine. Elle permet une rdsection glandu-
laire importante, avec une ascension de l'areole qui conserve sa vascularisation
i partir d'un pddicule glandulaire superieur. L'etendue de cette resection est
reconnue par toutes les 4quipes qui ont publi4 sur le sujet, ce qui entraine un
taux particulierement bas de rdcidives locales.
partir de cette technique de plastie des quadrants infdrieurs, se sont
ddveloppdes, par analogie, des techniques de plastie des quadrants supdrieurs
avec un pedicule glandulaire supdrieur, puis des techniques de glissement des
quadrants pour les quadrants externes ou internes, qui font appel au ddplace-
ment de l'ardole et i son repositionnement.
La realisation de ces techniques necessite un sein suffisamment gros pour
que le volume du sein reste suffisant aprhs l'intervention. La rdduction du sein
controlatdral peut se faire dans le m4me temps opdratoire ou aprhs l'irradiation,
une fois que l'oedeme postradiothdrapie a disparu.
Ces techniques donnent globalement des resultats tres satisfaisants sur le
volume glandulaire, cependant, la rangon cicatricielle, notamment pdri-areolaire,
vient souvent compromettre la qualit4 du rdsultat esthetique. La sensibilit4 mame-
lonnaire peut 6galement etre modifiee et ce de fagon imprdvisible.
D'autres techniques ont 4t4 ddcrites dans le cas de plastie de reduction, qui
portent toutes le nom de leur auteur : Thorek, Holstr6m... leur principe reste
le meme, base sur une rdduction des quadrants infdrieurs avec une rdsection
cutan4e plus ou moins importante, liee i la morphologie du sein, i l'exp4rience
des opdrateurs et au siege de la tumeur.
Proth~ses
C'est apparemment le moyen le plus simple de remplacer un volume.
Cependant il suffit de se promener sur une plage pour realiser que les formes
et les volumes des seins sont infinis. Cette varidt4 ne peut bien sir pas etre
retrouvde dans les protheses actuellement disponibles. Leur consistance se doit
aussi d'etre aussi proche que possible d'un tissu mammaire normal. Interdites
pendant quelques annees pour des raisons qui sont restees un peu floues, les
protheses pr~remplies de silicone sont actuellement les plus utilisdes, alors que
des proth~ses remplies de s~rum avaient ~t6 les plus employdes. Leur consis-
tance, leur texture et leur forme, de plus en plus <<anatomique ~>s'amdliorent
d'annee en annee, ce qui impose un stock de plus en plus important disponible
dans le bloc operatoire.
100 Le cancer du sein
Les proth~ses ne sont jamais mises sous la peau, ce qui donnerait un r6sultat
mauvais avec des adh6rences et des rdtractions cutandes inesthdtiques.
Les chirurgiens plasticiens les ins~rent le plus souvent par des incisions axil-
laires ou p&i-ar6olaires, en r6troglandulaire. Apr~s amputation du sein cette
technique est bien stir impossible. Les proth~ses doivent donc etre placdes en
r~tromusculaire, en arri~re du muscle grand pectoral, au contact du gril costal.
Une loge est donc r~alis~e apres la mammectomie et la proth~se ins~r6e dans
cette loge, le muscle ~tant sutur~ pour fermer la loge.
I1 est ndcessaire de disposer d'un muscle de bonne qualitd pour faire une
loge de volume suffisant. On comprend donc que les patientes figdes, celles qui
ont des seins volumineux qui ndcessiteraient des proth~ses volumineuses et
celles dont la paroi thoracique a ~td irradi6e sont de mauvaises candidates g ce
type de reconstruction.
I1 faut encore reconstituer un sillon sous-mammaire afin que le volume
reconstitu6 soit proche du sein retir6. La morphologie de certaines patientes qui
ont un abdomen <<g~n6reux ~ permet souvent le recours g un lambeau d'avan-
cement abdominal. Ce lambeau est r~alis~ par un d6collement de la peau et de
la graisse de l'apon6vrose musculaire puis par la fixation de l'exc~s de peau ainsi
rdalis6 au niveau du sillon sous-mammaire.
Lorsqu'une proth~se ne peut pas etre mise en place ou qu'une irradiation
de la paroi thoracique est pr6vue en postopdratoire (l'irradiation risque de
r6tracter les tissus sur la proth~se en donnant ~ la reconstruction un aspect
aplati, tr~s difficile ~ corriger ult6rieurement, la reconstruction doit faire appel
aux lambeaux musculocutan~s.
Lambeauxmyocutan~s
Ils peuvent 6tre r~alis6s dans le m~me temps que la mammectomie : reconstruc-
tion mammaire immediate (RMI) ou secondairement, en fonction des strat6gies
choisies dans l'6quipe th6rapeutique. I1 en existe principalement deux types : le
lambeau de grand dorsal et le lambeau de grand droit de l'abdomen. Le choix
entre ces deux lambeaux est multifactoriel et dans la d6cision jouent,/t des
degr6s divers, le volume du sein/t reconstruire, la morphologie de la patiente,
son ~ge, son tabagisme ~ventuel, ses ant6c6dents, le choix de la patiente, les trai-
tements ult6rieurs pr6visibles et l'exp6rience de l'op6rateur.
Lambeaux 6pipldiques
La reconstruction mammaire immddiate par 4piplooplastie (pr414vement
de l'4piloon par coelioscopie) est une nouvelle technique de reconstruction
mammaire, 4vitant d'autres cicatrices cutan4es. La description et les r4sultats de
102 Le cancer du sein
cette nouvelle tchnique a fait l'objet d ' u n poster remarqud au dernier congr~s de
San Antonio en ddcembre 2006, par une 6quipe frangaise (Chauvet MP, leblanc
- Centre Oscar Lambret, Lille) Abstr 2117, SABCS 2006)1.
!
i:
La reconstructionarolo-mammelonnaire
La reconstruction de l'ar4ole et du mamelon fait partie du processus de recons-
truction mammaire quelle qu'en soit la technique. Une fois le volume mammaire
reconstitu4, certaines patientes ne souhaitent pas faire r~aliser ce temps final
qui ndcessite une nouvelle intervention, ayant 6td informdes que d'une part le
r4sultat esth~tique lui-meme 4tait inconstant et que d'autre art il n'4tait pas
possible de r4cup6rer une sensibilitY.
L'ar4ole peut ~tre tatou4e.
On peut aussi rdaliser une greffe a partir du mamelon controlatdral ou d'une
grande 16vre (gdnitale). I1 est encore possible de r4aliser des lambeaux locaux
(Little) pour cette reconstitution, les procdd4s pouvant 4tre associds.
charge donnent aux patientes les memes valeurs de risque dans un souci de
coh&ence.
Chirurgie de rattrapage
Une recidive pari6tale peut aussi se voir chez les patientes qui 6taient
porteuses d'un envahissement axillaire massiflors de l'intervention initiale. Leur
signification est beaucoup plus p6jorative et se rapproche de celle des nodules
de permdation. Une reprise chirurgicale au large, encadrde par un traitement
m6dical adapt6 fi la biologie de la tumeur est n6cessaire. La couverture cutan6e
qu'impose l'ex6r~se large n6cessite le plus souvent un lambeau myo-cutan6 de
couverture.
Enfin une r6cidive peut se faire au niveau d'une aire ganglionnaire axillaire,
susclaviculaire, mammaire interne ou interpectorale. Ces r6cidives ganglion-
naires peuvent etre trait6es par un curage ganglionnaire, en fonction des gestes
chirurgicaux d6jfi r6alis~s et en 6troite coopdration avec les autres acteurs de la
multidisciplinarit6.
I1 convient encore de mentionner que la chirurgie sur territoire irradi6 a
des suites souvent plus difficiles que d'habitude. Les retards de cicatrisation et
les d6sunions ne sont pas rares. Une r6action cutan6e inflammatoire avec un
tissu rouge <<verniss6 ~ peut se voir et la disparition de ces aspects est longue,
plusieurs mois, ce qui peut inqui6ter la patiente comme les m6decins qui la
suivent. C'est la raison pour laquelle une vieille r~gle de chirurgie cancdrolo-
gique disait <<qu'il fallait toujours suturer ou anastomoser un tissu irradi6 ~ un
tissu sain car la suture de deux tissus irradi6s ~tait toujours hasardeuse ~, dans
l'ignorance des doses exactes regues. C'est dans ces conditions que le recours
aux lambeaux myocutan6s, lorsque leur utilisation est possible, trouve l'une de
ses indications optimales.
Conclusion
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Radiothdrapie pour qui et comment ?
Y. Kirova, E C a m p a n a , N. Fournier-Bidoz, M. Bollet, R. Dendale,
J.-C. Rosenwald et A. F o u r q u e t
Techniquesd'irradiationmammaireet doses
La technique de r6f6rence est celle en ddcubitus dorsal (DD). Le traitement
est effectu6 en DD, sur un plan inclind (PI) sp6cialement congu. La glande
mammaire est 6tal6e sur la paroi thoracique. Le volume cible est traitd par deux
faisceaux oppos6s, tangentiels/~ la paroi thoracique, les faces post6rieures de
112 Le cancer du sein
Fig. 2 - Irradiation du
sein gauche en DD:
6tude dosim6trique.
Radioth6rapie pour quiet comment ? 113
de 0 ~ ~i 10 ~ par rapport ~i la verticale (fig. 5). L'dnergie est celle des photons de
4 ~l 6 m V (fig. 5). La limite posterieure des faisceaux rase la paroi costale, le
muscle pectoral et la partie profonde de la glande etant detaches de cette paroi
grace ~l la position de la patiente (fig. 4, 5). L'epaisseur du sein traite est en rhgle
generale inferieure ou egale ~i 9 cm. Cette technique necessite le plus souvent
l'interposition d'un filtre en coin dans le faisceau interne. Elle s'adresse aux
patientes qui ont des seins volumineux, mais egalement fi celles dont le sein se
R~sultats
mortalite (1, 2). Cette toxicite est lice ~ la dose, la dose par fraction, le volume
de coeur irradie et le cet6 du sein traite. Des 6tudes montrent que l'utilisation de
techniques modernes de radioth6rapie permet d'dviter ces risques de s6quelles
graves (16). La toxicit6 pulmonaire se manifeste par des pneumopathies aigues
et chroniques et par une augmentation du risque de cancer bronchopulmo-
naire : ce risque est lid ~ la dose, au volume de poumon irradid et majore chez
les fumeurs. Enfin, les essais comparant une radiotherapie/t l'abstention n'ont
pas mis en evidence d'augmentation du risque de cancer du sein controlateral
chez les patientes recevant une radiotherapie.
Formes infiltrantes
Dans les formes infiltrantes, l'atteinte des berges chirurgicales est un facteur de
risque reconnu. La probabilite qu'il persiste de la maladie r6siduelle dans le sein,
y compris ~ distance du site de la tumeur primitive, est nettement plus elevee
en presence de marges atteintes. La radiotherapie est-elle necessaire lorsque les
berges sont saines ? Plusieurs essais avaient comme crit~re d'inclusion principal
l'absence d'atteinte des berges (19, 20, 21). L'une de ces etudes (21) a utilis6
la quadrantectomie, definie comme une chirurgie tr6s <<au large ~ avec des
marges importantes de tissu sain: l'irradiation du sein a permis d'eviter 18 %
de rechutes locales sur une periode de dix ans. Des berges saines apr~s chirurgie
conservatrice d'un cancer du sein ne sont donc pas un critere pour decider
de l'abstention de la radiotherapie. L'~ge est le principal facteur de risque de
recidive locale (17, 18), independamment des autres facteurs que sont un grade
histologique elevd, une proliferation elevee, l'absence de recepteurs hormo-
naux, la presence d'emboles vasculaires lymphatiques peritumoraux. Le risque
de recidive varie de faqon inversement proportionnelle et pratiquement lin6aire
avec l'~ge au diagnostic: plus l'~tge est jeune, plus le risque augmente, et inver-
sement.
Chez des patientes ~gees qui ont de petites tumeurs dont l'exer~se a dtd large
et complete, l'int6ret de la radioth6rapie peut se discuter. A partir des resultats
d'un essai o/J la chirurgie consistait en une quadrantectomie, Veronesi et al.
(13) sugg~rent que le benefice de la radioth6rapie soit nul apr~s l'~ge de 65 ans.
Cependant, cette conclusion est tiree de l'analyse retrospective d'un sous-groupe
de 40 patientes sur les 579 (7 %) initialement incluses dans le cadre d'un essai
randomise non stratifie en fonction de l'~ge. Elle est donc trOs sujette ~ caution.
Deux essais therapeutiques ont evalue la radiotherapie chez des femmes meno-
paus6es, qui recevaient un traitement par tamoxif~ne, apr~s chirurgie avec des
berges saines. L'un (22) a inclu des femmes de plus de 50 ans. Les resultats
Radiothdrapie pour quiet comment ? 117
Cancers intracanalaires
cotit d'un traitement classique ~tait tel qu'il n'dtait pas pris en charge par les
systemes d'assurance, conduisant ainsi nombre de femmes ~ avoir une mastec-
tomie plut6t qu'un traitement conservateur. Un argumentaire scientifique a
ensuite 6t6 construit a posteriori, se basant sur deux types d'arguments : d'une
part, le fait que les r6cidives prdcoces surviennent en grande majoritd dans le
site tumoral initial est de plus mauvais pronostic que les r~cidives dans un autre
site, et ces rdcidives reprdsenteraient donc des <<vraies ~ r6cidives ; d'autre part,
certains travaux (32) suggerent que l'extension de la maladie rdsiduelle dans le
sein apr~s une tumorectomie large, se limite dans la plupart de cas ~ 20 mm ou
moins autour de la zone d'ex6r~se. Dans la plupart des 6tudes, I'IPS ne concer-
nent donc que le lit tumoral avec une marge de tissu sain <<calcul~e ~ 5. 2 cm.
ce concept d'irradiation partielle s'est ajout~ par la suite celui d'irradia-
tion acc61dr6e (irradiation partielle accdldr~e du sein ou IPAS), introduisant un
hypofractionnement ~ doses dlev6es et selon deux modalit6s : soit par irradia-
tion externe (33) ou par curiethdrapie 5. haut d6bit de dose (34), les protocoles
actuellement utilis6s d6livrant 34 Gy en dix sdances de 3,4 Gy, 5. raison de deux
s6ances quotidiennes s6pardes d'au moins six heures, sur cinq jours ; soit par
irradiation intraopdratoire par photons de faible ~nergie (35) ou 61ectrons (36),
ddlivrant une dose unique (21 Gy).
Les premiers rdsultats des dtudes sur I'IPS portent sur de petites sdries de
patientes s61ectionndes sur des crit~res de faible risque de r~cidive, avec des
reculs encore tr~s faibles, et qui ne permettent pas de conclure 5. l'6quivalence
des rdsultats de ce traitement avec le traitement conservateur classique. De plus,
l'effet du haut d6bit ou des hypofractionnements de ce type sur les sdquelles
long terme n'est pas connu dans le sein. Des essais thdrapeutiques d6marrent
en Europe et aux t~tats-Unis, dont les rdsultats ne seront pas disponibles avant
plusieurs ann6es.
Un seul essai thdrapeutique a dtd conduit en Grande-Bretagne (37), qui
comparait une irradiation partielle externe du lit tumoral en fractionnement
classique 5. une irradiation de l'ensemble du sein. Cet essai a montrd une
augmentation significative du taux de r6cidive mammaire chez les patientes
traitdes par IPS seule.
Le concept d'IPS et d'IPS acc61dr6e doit donc etre validd par des essais thdra-
peutiques. Ce traitement ne doit pas etre proposd actuellement en dehors du
cadre d'dtudes contr61des. Le traitement de r6fdrence pour toutes les patientes
reste donc l'irradiation de l'ensemble de la glande mammaire.
Conclusion
La radiothdrapie est basee sur les resultats d'dtudes qui ont montr4 que l'irra-
diation des relais ganglionnaires diminue le risque de rdcidive ganglionnaire
(38, 39). Uint&4t de l'irradiation de la chaine mammaire interne (CMI) 4tait
4voqu4 par les rdsultats de grandes 4tudes randomisees traitant le problhme
de la radioth4rapie aprhs mastectomie (40-42). L'~tude rdcemment termin4e de
I'EORTC va donner la reponse fi la question de l'indication d'une irradiation
ganglionnaire chez des patientes prdsentant des tumeurs internes ou N+.
Les zones de drainage lymphatique du sein sont les relais ganglionnaires
axillaires, sus-claviculaires et mammaires internes. L'irradiation de tout ou
partie de ces rdgions est presque toujours associde ~ une irradiation de la glande
mammaire ou de la paroi thoracique (fig. 6). Le risque de chevauchement des
jonctions de faisceaux, les difficultes d'imagerie de ces regions, la proximit4
d'organes critiques (poumon, coeur, mddiastin, paquet vasculonerveux clavicu-
laire et axillaire), et les variations d'dpaisseur importantes font que cette irradia-
tion est toujours delicate ~ mettre en oeuvre (44).
Radiothrapie de la CMI
Les ganglions mammaires internes font partie du p~dicule mammaire interne.
Ils sont dans la grande majorit6 des cas situds dans les trente premiers milli-
metres en dehors de la ligne m6diosternale, et appliques contre la pl6vre pari&
tale. Lorsqu'elle existe, l'atteinte touche en premier lieu les ganglions des trois
premiers espaces intercostaux (39, 43).
La situation en profondeur des ganglions de la chaine mammaire interne
(CMI) est tres variable d'une personne ~t l'autre, et depend principalement de
l'6paisseur du pannicule adipeux prdsternal : la profondeur de la CMI est en
g~n~ral comprise entre 1,5 et 3 cm et est estimee au mieux par des coupes scan-
nographies. La technique d'irradiation la mieux adaptee est une combinaison
de deux faisceaux directs de photons et d'dlectrons. L'6nergie de ces derniers est
122 Le cancer du sein
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Quand faire de la chimioth4rapie
n4oadjuvante ?
L'utilisation de la chimioth4rapie
n4oadjuvante chez des patientes atteintes
de cancer du sein operable (stades II et III}
C. Abrial, F. Penault-Llorca, M.-A. Mouret-Reynier, H. C u r e ,
R Chollet
Introduction
Justificatifs exp~.rimentaux
Plusieurs 6tudes exp6rimentales, r6alis6es sur des souris, montrent que l'ex6rese
incomplete d'une masse tumorale s'accompagne d'une prolif&ation des cellules
rdsiduelles (16). Ceci s'accompagne, dans les 24 heures, d'une augmentation de
l'index de marquage ~ la thymidine triti6e pendant une pdriode de quelques
jours. I1 s'ensuit une augmentation du temps de doublement cellulaire et une
augmentation de la taille tumorale. Ces modifications cellulaires constat6es
chez l'animal apr~s chirurgie sont reproductibles apr6s radioth&apie.
I1 semble que l'on puisse rapporter ce ph6nom~ne ~ l'existence d'un agent
s6rique, facteur de croissance cellulaire induit par le traitement local de la
tumeur (17). En effet, l'injection ~ des souris porteuses d'une tumeur, de s6rum
provenant de souris op6r6es du meme type de tumeur, entraine la croissance de
m6tastases chez les souris receveuses. De plus, Fisher a pu d6montrer qu'un trai-
tement syst6mique de type chimioth6rapie ou hormonoth6rapie, avant l'ex6r6se
de la tumeur primitive, permettait d'inhiber la croissance des m6tastases.
Plus r~cemment, O'Reilly et al. (18) ont isol6, chez des souris atteintes d'un
carcinome pulmonaire de Lewis, un facteur s6rique inhibant la croissance des
m6tastases en prdsence de la tumeur primitive. I1 s'agit de l'angiostatine, facteur
anti-angiogdnique s6crdt6 par la tumeur primitive. Apr6s ex6r~se de cette
derni~re, ce facteur disparait rapidement du s6rum et on constate une crois-
sance des mdtastases.
Une autre base rationnelle de la chimioth6rapie ndoadjuvante d6coule
de l'hypoth~se de Skipper (19) selon laquelle la r~duction rapide du nombre
de cellules tumorales grace ~ la chimioth6rapie limite le risque d'~mergence
de clones r6sistants. Par consdquent, on peut supposer que l'administration
prdcoce de chimioth6rapie, avant tout autre traitement, est susceptible de dimi-
nuer le risque d'apparition de ces clones au niveau de la tumeur primitive et des
microm6tastases. Goldie et Coldman (20) ont propos6 un mod61e math6ma-
tique, reliant la chimiosensibilitd de la tumeur ~ son propre taux de mutation
spontan6e en cellules r6sistantes. D'apr~s les auteurs, la proportion ainsi que le
nombre absolu de cellules r6sistantes augmente avec le temps. Par cons6quent,
plus le traitement est tardif, plus il risque d'etre inefficace.
Quand faire de la chimiothdrapie ndoadjuvante ? 129
Justifkatifs cliniques
Sur ces bases exp4rimentales, les cliniciens ont utilisd la chimiothdrapie ndoad-
juvante dans deux situations cliniques diff6rentes :
- d a n s le cancer du sein localement avancG fi cause du risque presume 41eve
de (micro-) m6tastases ;
- dans le cancer du sein g tout stade, pour:
9 permettre une chirurgie conservatrice plus frequente,
9 obtenir une meilleure eradication de la maladie micrometastatique par un
traitement precoce avant le developpement de clones resistants et alors que le
facteur anti-angiogenique potentiel secrete par la tumeur primitive est toujours
present,
9 tester la chimiosensibilite tumorale in vivo.
Dans la suite de ce chapitre, nous nous limiterons exclusivement ~ l'utilisa-
tion de la chimiotherapie neoadjuvante dans le cancer du sein operable.
Indications et contre-indications
R6ponse Taux
R6ponse Taux
Auteur, patho- de conser-
Nombre clinique de survie/~ 5
ann&, logique vation
de patientes RO (%)/ ans SG (%)/
R6f. compl6te mammaire
RC(%) (%) (%) SSR (%)
Anderson,
1991 (22)
Cameron,
1997 (23)
Belembaogo,
126 83/33 85 ND
1992 (24)
Calais,
158 61/20 ND 49 73.2/ND
1994 (26)
Chollet,
50 88/51 30 78 84/84
1997 (27)
Bonadonna,
69/54 (5. 8
1990 (29), 536 76/16 85
ans)
1998 (9)
Rouzier,
594 56/9 ND 48 ND/63-75
2004 (30)
Quand faire de la chimioth6rapie n6oadjuvante ? 131
Riponse Taux
R6ponse Taux
Auteur, patho- de conser-
Nombre clinique de survie r 5
ann4e, logique vation
de patientes g o (%)/ ans SG (%)/
R6f. compl6te mammaire
SSR (O/o)
RC(%) (%) (%)
Chimiothdrapie comprenant un taxane
Gradishar,
33 85/18 ND ND
1997 (31)
Amat,
88 68/19 19.8 72.4 ND
2003 (39)
Estevez,
56 68/29 16 29 ND
2003 (40)
Watatani,
22 80/20 41 ND
2004 (41)
Miller, 37s4q
40 87/20 13 ND
1999 (32) vs 19 c~
Smith, 64/33 A
2002 (35) 15 A vs 31B 97/90 B
162 vs 85/56 B 67 B vs 48 A
et Hutcheon, vs 3C vs72/72 A
vs 47/11C
2003 (36)
Kuerer, 12.9 I
2411 85.7/40.21 vs 47.91 vs ND
1999(37) vs 26.1 II
RO : r~ponse objective ; RC : r4ponse complete ; SG : survie globale, SSR : survie sans rechute,
ND" pas donn4 ;
S~q : s~quentiel ; comb : combin~ ; AP : doxorubicine-paclitaxel ; A C : doxorubicine-cyclo-
phosphamide ;
A C - D O C : adriamycine-cyclophosphamide suivi de docetaxel; A D O C : association doce-
taxel-adriamycine ;
A : 4 CVAP + 4 CVAP ; B : 4 CVAP + 4 Docetaxel ; C : 4 CVAP + 4 Docetaxel (patientes n o n
r@ondeuses) ;
I: 4 AC + CHIR + RXTH ; II: 4 AC + 4 D + CHIR + RXTH ; III : 4 AC + CHIR + 4 D +
RXTH.
132 Le cancer du sein
La chimioth6rapie ndoadjuvante ayant tout d'abord ~t~ propos6e pour traiter les
cancers du sein localement avanc6s, connus pour 6tre une pathologie/t risque, il
fallait donc utiliser les traitements cytotoxiques les plus efficaces g disposition/~
l'6poque, c'est-5-dire une chimioth6rapie/~ base d'anthracyclines.
Chimiothdrapie comportant une anthracycline
Une des premi6res 4tudes est celle rapport4e par Jacquillat en 1990 avec 250
patientes pr4sentant des tumeurs de stades I ti IIIB. La chimioth4rapie employ6e
4tait une combinaison de type VTMF/A (vinblastine, thiot4pa, m4thotrexate,
5FU/adriamycine) avec trois ti six cycles appliqu4s en fonction du stade. Le trai-
tement locor4gional 4tait uniquement represent6 par une radioth4rapie et 195
patientes m4nopaus6es ou pr6m6nopausOes ont ensuite 4t4 trait6es par tamoxi-
f~ne pendant 5 ans. La chimioth4rapie n6oadjuvante a induit une r4gression du
volume tumoral de plus de 75 % chez 41% des patientes et un taux de RC de
30 %. Le taux de conservation mammaire 6tait de 94 %. A~cinq ans, le taux de
survie sans rechute s'4chelonnait de 46 % ti 52 % et le taux de survie globale, de
58 % ti 95 % en fonction du stade de la maladie.
Dans l'~tude 6cossaise du groupe d'fldimbourg, Forrest et al. (21) ont trait~
94 patientes atteintes de cancer du sein op4rable de taille sup4rieure a 4 cm. Les
r4sultats ont 6t6 r4actualis4s par Anderson et aL(22), puis par Cameron et al.
(23). Le traitement comprenait comprenait quatre cycles de cyclophosphamide,
doxorubicine, vincristine et prednisone et a 6t6 administr4 a deux groupes de
patientes : soit des patientes pr4sentant des r6cepteurs oestrog6niques (RE) n4ga-
tifs ou tr6s faiblement positifs (28 patientes) ; soit des patientes RE positifs en
l'absence de r4ponse/i une hormonoth4rapie premihre (22 patientes). Parallhle-
ment, 44 patientes ont 6t4 trait6es par hormonoth6rapie n4oadjuvante. Un taux
de 86 % a 4t4 obtenu pour les patientes trait4es par chimioth4rapie. Ce taux 6tait
de 40 % pour les patientes trait4es par hormonoth&apie et de 50 % pour les
patientes trait4es par chimioth6rapie aprhs 4chec de l'hormonoth4rapie. Le trai-
tement conservateur n'a 4t4 possible que dans 6,4 % des cas. Le taux de r6ponse
complhte pathologique le plus 41ev4 a 4t4 obtenu pour le traitement par chimio-
th4rapie (25 %) ;il est nul pour les patientes trait4es par hormonoth4rapie et de
5 % pour les patientes trait6es par chimioth4rapie aprhs 4chec de l'hormonoth4-
rapie. Aprhs un suivi m6dian de 7,5 ans, aucune diff4rence en termes de survie n'a
4t4 observ4e entre les patientes, quel que soit le traitement requ.
En 1992, Belembaogo et al. (24) publient les r6sultats d'un essai portant sur
126 patientes atteintes d'un cancer du sein operable et trait6es par une associa-
tion de doxorubicine, vincristine, cyclophosphamide et 5-fluoro-uracile avec
ou sans m6thotrexate. Aprhs six cycles de chimioth4rapie, le taux de RO 4tait de
83 % dont 33 % de RC. Une conservation mammaire a 6t6 possible dans 85 %
des cas. Le taux de r6ponse complhte pathologique 6tait de 7 %.
L'4quipe du Royal Mardsen Hospital ~ Londres a publi4 deux 6tudes (10-25).
La premihre 6tude portait sur 64 patientes avec des tumeurs de plus de 4 cm. Les
premihres patientes incluses ont requ six cycles d'une chimioth4rapie de type
CMF (cyclophosphamide, m4thotrexate et 5-fluoro-uracile), les suivantes ont
Quand faire de la chimiothdrapie ndoadjuvante ? 133
atteintes de grosses tumeurs (taille m6diane : 49 mm). Ces patientes ont re~u
trois ou quatre cycles d'une chimioth4rapie ~abase d'anthracyclines (AVCFM,
FAC50, FEC50 ou FEC100), suivie d'une chirugie et d'une radioth4rapie. Les
auteurs rapportent un taux de RO de 56 %. La chirurgie conservatrice a 6t4
possible dans 48 % des cas. Les taux de survie sans rechute m4tastatique ?a cinq
ans, pour les patientes ayant subi un traitement conservateur ou une mammec-
tomie, sont respectivement de 75 % et 63 %. Les taux de survie sans rechute
locale a cinq ans, pour les patientes ayant subi un traitement conservateur ou
une mammectomie, sont respectivement de 90 % et 92 %.
Chimioth~rapie comportant un taxane
Depuis l'introduction des taxanes, il a 6t6 6tabli qu'ils 6taient 6galement tr~s
efficaces en termes de r~ponse, aussi bien en monoth6rapie, qu'en association
avec des anthracyclines. L'association peut ~tre soit simultan6e, soit s~quentielle.
Des essais utilisant un taxane avec ou sans anthracyclines ont donc 6t6 publi~s.
C'est ainsi que Gradishar e t al. (31) ont rapport~ les r~sultats d'une ~tude
r6alis~e sur 33 patientes pr6sentant des tumeurs de stade III. Ces patientes ont
regu quatre cycles de doc6taxel (100 mg/m 2) en monoth~rapie, suivi d'un geste
chirurgical et d'une chimioth~rapie adjuvante de type AC. Les auteurs mention-
nent une r6ponse objective pour 85 % des patientes dont 18 % de r6ponses
compl6tes. Une seule patiente (3 %) ~tait en r6ponse compl6te pathologique.
Dans l'6tude de Miller et al. (32), 40 patientes atteintes d'un cancer du sein de
stade II-III ont 6t6 randomis~es en deux bras de traitement. Le bras A compre-
nait une th~rapie s6quentielle avec trois cycles de doxorubicine 75 mg/m 2 toutes
les deux semaines, suivis de trois cycles de doc6taxel 100 mg/m 2 toutes les deux
semaines. Dans le bras B, les patients recevaient une combinaison de quatre
cycles de doxorubicine 56 mg/m 2 avec du docetaxel 75 mg/m 2, toutes les trois
semaines. Le taux de RO 6tait similaire dans les deux groupes (87 %) incluant
un taux de r6ponse complete de 20 %. Une r6ponse complete histologique a
~t~ retrouv~e chez environ 13 % des patientes (15,8 % dans le bras A et 9,5 %
dans le bras B). Un geste chirurgical conservateur a ~t6 possible pour 37 % des
patientes ayant re~u un traitement s6quentiel, alors que cela n'a 6t6 possible que
pour 19 % des patientes trait6es par combinaison simultan6e.
L'~tude GEPARDUO (33, 34) a compar~ ~galement l'association de doc&
taxel et de doxorubicine (ADOC) toutes les deux semaines pendant quatre
cycles ~i un schdma sdquentiel AC-DOC (adriamycine-cyclophosphamide suivi
de doc4taxel) chez 913 patientes. Les r6sultats montrent que l'addition de quatre
cycles de doc6taxel apr~s quatre cycles AC am6liore significativement le taux
de rdponses pathologiques completes en comparaison avec quatre cycles de la
combinaison AD rdalis6e toutes les deux semaines (14 % v e r s u s 7 %). Le taux
de rdponses objectives est 6galement meilleur dans le premier groupe que dans
le deuxi~me : 85 % v e r s u s 75,2 %, ainsi que le taux de chirurgie conservatrice :
63,4 % v e r s u s 58,1%.
Deux autres essais ont compar4 des stratdgies sdquentielles : il s'agit de l'essai
d'Aberdeen (35, 36) et de l'essai du NSABP B-27 (37, 38).
Quand faire de la chimioth4rapie n4oadjuvante ? 135
L'essai d'Aberdeen a port~ sur 162 patientes recevant quatre cycles de CVAP
(cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine, prednisolone) en situation
ndoadjuvante. Cent deux patientes ont r@ondu partiellement ou totalement it
cette polychimiothdrapie sur le plan clinique et ont ~t~ randomisdes pour rece-
voir soit quatre cycles suppl~mentaires de CVAP (bras A), soit quatre cycles de
doc~taxel avant chirurgie (bras B). Les 60 patientes non r~pondeuses au proto-
cole CVAP ont requ systdmatiquement quatre cycles de docdtaxel avant d'etre
op~rdes de leur tumeur (bras C). Les taux de r~ponses objectives ~taient de 64 %
(bras A), 85 % (bras B) et de 47 % (bras C). Pour les patientes r~pondeuses, le
traitement s6quentiel avec doc6taxel a permis un taux de r6ponses completes
pathologiques de 31% v e r s u s 15 % pour la poursuite de quatre cycles de CVAR
A cinq ans, la survie globale est de 97 % pour le bras B v e r s u s 72 % pour le bras
A. La survie sans rdcidive est de 90 % pour le bras B v e r s u s 72 % dans le bras
A. Le taux de chirurgie conservatrice est de 67 % dans le bras sdquentiel v e r s u s
48 % dans le bras A.
L'essai du NSABP B-27 concerne 2 411 patientes. Trois bras ont dt~ proposals :
soit 4 AC suivis de chirurgie et de radiothdrapie (groupe I), ou 4 AC suivis de 4
cures de docdtaxel puis chirurgie et radiothdrapie (groupe II), soit 4 AC suivis
de chirurgie et de 4 cures de doc~taxel et radiothdrapie (groupe III). Les taux de
r@onses objectives sont de 85,7 % (groupe I), 90,7 % (groupe II) et de 85,4 %
(groupe III). Les taux de r~ponses pathologiques completes sont de 12,9 %
(groupe I), 26,1% (groupe II) et de 14,5 % (groupe III). En ce qui concerne
la chirurgie conservatrice, les taux sont respectivement de 47,9 % (groupe I),
50,8 % (groupe II) et de 48,9 % (groupe III).
Les diffdrentes ~tudes citdes ci-dessus (NSABP, Aberdeen, GEPARDUO) sont
en faveur d'un traitement s~quentiel plut6t que combin~ en termes de r@onses
objectives et de r@onses histologiques completes. Ces donn~es montrent dgale-
ment que, chez les patientes qui r@ondent 5. un traitement initial par anthra-
cyclines, l'adjonction de docdtaxel est une approche plus performante que la
poursuite des anthracyclines.
D'autres dtudes, comme celle de Gradishar e t al. (31) rapportent des rdsultas
obtenus avec les taxanes en monothdrapie. C'est ainsi que Amat e t al. (39)
ont publi~ une ~tude de phase II avec 88 patientes atteintes de cancer du sein
opdrable de stade II-III. Les patientes ont requ six cycles de docdtaxel (100 mg/
m2), suivi d'une chirurgie et d'une radioth~rapie. Une rdponse objective a dtd
obtenue pour 68 % des patientes dont 19 % de r6missions completes. Un trai-
tement conservateur a 6t6 possible dans 72,4 % des cas. Une rdponse patholo-
gique complete a 6t6 retrouvde dans 19,8 % des cas.
Une autre 6tude a 6t6 publide en 2003 par Estevez et al. (40) et rapporte les rdsul-
tats obtenus avec une chimioth6rapie hebdomadaire de type docdtaxel (40 mg/m2).
Le traitement a 6t6 administr~ en deux fois six semaines espac6es de deux semaines
de repos. Les auteurs enregistrent un taux de rdponse objective de 68 % dont 29 %
de RC. Le taux de r@onse complete pathologique atteignait 16 %.
En 2004, Watatani e t al. (41) ont publi6 les r6sultats d'une ~tude dvaluant
l'efficacit6 d'une chimioth6rapie hebdomadaire de type paclitaxel. Vingt-deux
136 Le cancer du sein
patientes pr4sentant une tumeur de plus de 3 cm ont 4t4 trait~es. Elles ont
requ du paclitaxel 175 mg/m 2. Apr6s trois semaines de repos, elles ont requ du
paclitaxel 80 mg/m 2 pendant deux lois trois semaines, s4par4es d'une semaine
de repos. Les auteurs enregistrent un taux de r4ponse objective de 80 % avec
20 % de r6ponse complhte. Le taux de r4ponse pathologique 4tait de 9 %. Une
conservation mammaire a pu 4tre r4alis6e dans 41% des cas.
Enfin, Dieras et al. (42) ont publi4 une 6tude concernant 200 patientes
qui ont requ quatre cycles de chimioth6rapie compos4e soit de doxorubicine
et de paclitaxel (bras AP), soit de doxorubicine et de cyclophosphamide (bras
AC). Le taux de r6ponse objective 4tait de 89 % (dont 15 % de RC) dans le bras
AP et de 70 % (dont 7 % de RC) dans le bras AC. Le taux de r6ponse compl6te
pathologique 4tait de 16 % dans le bras AP et de 10 % dans le bras AC. Un trai-
tement conservateur a pu 4tre possible pour respectivement 58 % et 45 % des
patientes des bras AP et AC. Aprhs un suivi m4dian de 31 mois, la survie sans
rechute 4tait de 70 % dans les deux bras. Les auteurs rapportent ~galement que
la survie sans rechute 4tait meilleure pour les patientes qui pr4sentaient une
r6ponse histologique complete (91% versus 70 %).
En r~sum~
Les ~tudes portant sur la chimioth~rapie n~oadjuvante permettent de constater
que les taux de r4ponses objectives sont relativement 61ev4s (41 ~ 98 %, avec 9
66 % de r6missions complhtes). Les taux de r4ponse histologique compl6te
s'4chelonnent de 3 ?a 31%. De plus, les patientes b4n4ficient plus souvent d'un
geste chirurgical conservateur (de 6 ?a 97 % des cas). A cinq ans, les taux de
survie globale fluctuent entre 58 et 97 %.
L'utilisation des taxanes a permis d'obtenir des taux de r4ponse objective
et de r4ponse pathologique aussi 61ev4s qu'avec des anthracyclines. D'aprhs les
r4sultats obtenus dans les essais GEPARDUO, d'Aberdeen et du NSABP B-27, il
semblerait qu'un traitement s4quentiel aboutisse ~ de meilleurs r4sultats qu'un
traitement combin4. Cependant, dans ces 4tudes comportant un taxane, le recul
est encore insuffisant pour juger de leurs effets 5 long terme sur la survie globale
et la survie sans rechute.
Des essais, r~alis~s dans les ann~es 1970-1980, ont ~valu~ le r61e de la chimio-
th6rapie adjuvante du cancer du sein op6rable. Ils ont montr~ que le traite-
ment syst6mique augmente faqon significative la survie globale et la survie
sans rechute. Cependant, depuis l'introduction du traitement chirurgical
conservateur, un int4r~t considerable a 4t~ port4 ~ l'utilisation de la chimioth6-
rapie n~oadjuvante dans le but de diminuer la taille tumorale. Une des hypo-
th6ses faites ~ l'6poque 6tait que l'administration d'un traitement n~oadjuvant
permettrait le recours plus frequent ~ un traitement conservateur. De plus, une
autre hypoth6se 6tait que la chimioth6rapie n6oadjuvante allongerait la survie
Quand faire de la chimioth4rapie n4oadjuvante ? 137
pas de difference significative entre les deux groupes, avec un suivi m~dian de
48 mois.
L'6tude am~ricaine du NSABP B-18 r~alis~e par Fisher et al. (50, 51) est
la plus importante. Entre 1988 et 1993, 1 523 patientes prdsentant une tumeur
opdrable T1-T3 ont ~t6 incluses dans cette 6tude randomisee. Les patientes du
bras chimioth6rapie ndoadjuvante ont requ quatre cycles de type AC (adriamy-
cine, cyclophosphamide) suivis d'une chirurgie. Les patientes du second groupe
ont bOnOfici6 d'une chirurgie premi6re suivie de quatre cycles d'AC. Dans le
groupe traite par chimioth~rapie ndoadjuvante, le taux de r~ponse objective
atteignait 80 % dont 36 % de rdmissions completes. Le taux de r~ponse complete
histologique est de 12 %, et on note une augmentation de 37 % des patientes
sans envahissement ganglionnaire axillaire apr~s chimiotherapie n~oadjuvante.
Un traitement chirurgical conservateur a pu etre rdalis~ dans 68 % des cas dans
le premier bras contre 60 % dans le second (p = 0,002). I1 n'y a pas de diff6rence
significative de survie globale ou sans rOcidive/a cinq ans entre les deux groupes.
N6anmoins, une corrOlation a pu etre 6tablie entre la survie sans rechute et
la r6ponse histologique/a la chimioth~rapie ndoadjuvante. Ainsi, les patientes
pr~sentant une r6ponse complete histologique ont une survie sans rechute ~a
cinq ans significativement meilleure (85,7 %, p = 0,0014). Cette ~tude, comme
les autres cit6es pr6c6demment, prouve que la chimioth6rapie n~oadjuvante est
au moins aussi efficace qu'une chimioth6rapie postop~ratoire, et qu'elle permet
une augmentation non n6gligeable du taux de conservation mammaire.
Enfin, plus r6cemment, Van der Hage et al. (52) ont publi6 une 6tude portant
sur 698 patientes incluses entre 1991 et 1999. Le traitement consistait en une
chirurgie soit pr~c~d6e, soit suivie d'une chimioth6rapie. La chirurgie 6tait soit
une mastectomie, soit une tumorectomie avec dans les deux cas un curage axil-
laire et une radioth6rapie. La chimioth6rapie consistait en quatre cycles de type
FEC (5-fluoro-uracile 600 mg/m 2, 6pirubicine 60 mg/m 2, et cyclophosphamide
600 mg/m2). Le taux de rdponse objective dtait de 49 % avec 6,6 % de r6ponse
complete. Apr6s un suivi m6dian de 56 mois, aucun b6ndfice en termes de
chirurgie conservatrice ni de survie n'a 6t6 mis en ~vidence entre le bras n6oa-
djuvant et le bras adjuvant.
Toutes ces dtudes randomis6es, qui ont 6t6 rdalis~es ces vingt derni~res
ann6es, sont difficilement comparables, parce qu'elles different ~ la fois de par
leur schdma expdrimental, les chimiotherapies employdes, et aussi par le nombre
de patientes incluses. Une reCta-analyse de ces essais a Ot6 publi6e rOcemment
(53). Au vu de ses conclusions, il semblerait que la chimiothOrapie n6oadju-
vante permette une chirurgie conservatrice plus fr6quente. Cependant, il faut
souligner que la chimioth~rapie n6oadjuvante ne semble pas am61iorer la survie
des patientes par rapport au traitement adjuvant. Elle aurait un b~n~fice sur la
survie/a court terme (cinq ans) qui n'est pas associ6 ~ un bdndfice ~ long terme
(dix ans et plus). Enfin, les auteurs soulignent une augmentation significative
du taux de r~cidive locordgionale dans le bras n6oadjuvant dans les essais o/1
une radioth6rapie seule sans chirurgie a 6t6 administr6e/a beaucoup plus de
patientes dans le bras n6oadjuvant que dans le bras adjuvant.
140 Le cancer du sein
Conclusions
Entre 1982 et 2004, 710 patientes atteintes d'un cancer du sein operable, histolo-
giquement prouv4, non m4tastas4, de stade II-III de I'UICC, ont 4t4 trait4es par
chimioth4rapie n4oadjuvante pour la plupart dans le cadre d'essais cliniques pros-
pectifs de phase II publics s4pardment. L'objectif principal de ces essais consistait
4valuer le taux de r4ponse complete histologique mammaire et ganglionnaire
awes chimioth4rapie premiere. Ces essais avaient pour objectifs secondaires
l'4valuation des taux de r4ponse clinique, mammographique, 4chographique et
de conservation mammaire awes six cures de chimioth4rapie n4oadjuvante, ainsi
que l'4valuation du profil de tol4rance de chaque traitement.
Sur cette s4rie de patientes, nous avons 4valu4 les taux de r4ponses cliniques
et histologiques, ainsi que la survie globale et sans rechute.
Modalit~s th~rapeutiques
Dans cette etude, 710 patientes atteintes d'un cancer du sein opdrable de stade
II-III ont regu une chimiotherapie n6oadjuvante. La majorit4 des patientes
(n - 500) ont 4t4 trait4es au Centre Jean Perrin a Clermont-Ferrand, tandis que
les autres ont 4t4 suivies au Centre hospitalier Universitaire de Tours, au Centre
Paul Papin d'Angers et au Centre hospitalier de Brive-la-Gaillarde.
Entre 1982 et 2004, 710 patientes ont 4t4 trait4es par diffdrents r4gimes
de chimiothdrapie ndoadjuvante, pour la plupart dans le cadre d'essais clini-
ques prospectifs de phase II publi4s s4par4ment: AVCF/M [doxorubicine,
vincristine, cyclophosphamide, fluo-rouracile + m4thotrexate; Belembaogo
Quand faire de la chimiothdrapie ndoadjuvante ? 141
R~sultats
L'fige mddian des patientes 4tait de 49,5 ans [extremes: 26-81] et 324 patientes
(45,7 %) 4taient mdnopaus4es.
Caract&istiques de la tumeur
Traitements adjuvants
Sur les 656 patientes op4r4es, 470 (72 %) ont subi un traitement chirurgical
conservateur et 109 (28 %) ont subi une mastectomie radicale modifi4e.
Concernant les traitements adjuvants, 672 (95 %) patientes ont requ une
radioth4rapie, 122 (17 %) une chimiothdrapie et 371 (52 %) patientes pr4sentant
des r4cepteurs hormonaux positifs ont requ du tamoxifhne pendant cinq ans.
Les analyses o n t 6t6 r4alis6es en novembre 2004, ce qui implique un recul mddian
de 94 mois [extremes : 9-274]. A 20 ans, la survie globale est de 55,2 % (IC 95 % :
51,5-58,9) et la survie sans rechute est de 48,4 % (IC 95 % : 44,7-52,1).
Conclusions
Les taux de r4ponses cliniques et histologiques sont similaires/t ceux de la litt~-
rature (voir ~ Chimioth6rapie n~oadjuvante du cancer du sein operable ,).
Cette partie a fait l'objet d'une publication dans Medical Oncology [Abrial et
al. 63].
A partir de cette base de donn~es, nous avons cherch6 ~ mettre en 6vidence
des marqueurs pr4dictifs et pronostiques.
jeunes (de moins de 35 ans) ont un tr~s mauvais pronostic ; les tumeurs de
petite taille ont un meilleur pronostic que les plus grosses (de 3,1 cm/t 5,0 cm) ;
chez les patientes prdsentant un envahissement ganglionnaire, le pronostic est
inversement proportionnel au nombre de ganglions envahis ; enfin, des tumeurs
faiblement diff&encides (grades II-III) induisent un pronostic plus mauvais que
des tumeurs bien diff&encides (grade I).
Facteurs dtudids
D'apres des travaux rdalisds par notre dquipe (Amat et al. 55), il s'av&e que
la chimiothdrapie premiere pourrait induire des changements dans les carac-
t&istiques histopathologiques et cliniques de la tumeur. Aussi, les facteurs
potentiellement pronostiques dvaluds dans cette dtude ont dtd pris apr~s la
chimiothdrapie ndoadjuvante. Ces facteurs ont 6td dvaluds/t partir de la tumeur
rdsiduelle lors du geste chirurgical. I1 s'agit :
-de la r@onse histologique ddterminde suivant la classification de Cheval-
lier; les rdponses histologiques completes correspondent aux classes 1 et 2 ;
- de l'index pronostique de Nottingham (NPI), calculd de la faqon suivante
(tableau II) :
Tableau I I - Rdsultats des huit essais cliniques randomisds comparant une chimiothdrapie
neoadjuvante a une chimiothdrapie adjuvante chez des patientes traitees dans le cadre d'un
cancer du sein operable.
Taux de
Suivi conser- Taux de
Auteur, ann6e, Nombre de Taux de SG
m4dian vation SSR (%) a
R6f. patientes (%) ~ 5 ans
(mois) mammaire 5 ans
(%)
Ragaz, 1997 (43) 204 104 1 O0 vs ND 74 vs 73 ND
Mauriac, 1991 50 v s 50 5
272 124 63 vsO 60 vs 60
(44), 1999 (45) 34 mois
Danforth, 1995
35 33 ND 95 vs 63 95 vs 100
(46)
Scholl, 1994 (47);
414 105 82 vs 77 86 vs 78 73 vs 81
Broet, 1999 (62)
Semiglazov, 1994
271 60 0 vsO 86 vs 78 81 vs 72
(48)
Powles, 1995 (49) 309 48 90 vs 78 78 vs 78 84 vs 82
Fisher, 1997 (50),
1523 60 68 vs 60 80 vs 80 67 vs 67
1998 (51)
Van der Hage,
698 56 22 vs21 82 vs 84 65 vs 70
2001 (52)
SG" survie globale ; SSR" survie sans rechute
144 Le cancer du sein
Rdsultats
Analyse univarJ~ede la survie
Au 20 juillet 2004, le recul m6dian est de 7,6 ans. A 20 ans, les taux de survie
globale et sans rechute sont respectivement de 52 % et de 48 %.
La survie globale et la survie sans rechute ont 6t4 analys4es en fonction de la
r6ponse histologique, du NPI, BGI, MNPI et MBGI, des grades SBR et MSBR,
des r4cepteurs h o r m o n a u x et de l'envahissement ganglionnaire, apr6s chimio-
th6rapie n6oadjuvante.
Les patientes en rOponse histologique complkte (classes I et II) ont une survie
globale et sans rechute meilleure compar4es aux patientes en classes III et IV, et
ce avec une p-value de 0,002 et 0,003 respectivement.
Les index NPI et BGI, de mOme que les index MNPI et MBG1 ont une valeur
pronostique, et ce de faqon significative (la p-value s'6chelonne de 2.10 -6 ft.
2.10-3). C'est ainsi que les patientes dont le NPI < 3,8 ou dont le BGI < 2,1 ont
un meilleur pronostic que les autres avec un taux de survie globale ~i 10 ans de
77 % et de 78 %, et un taux de survie sans rechute ~ dix ans de 65 % et de 6 1 % ,
respectivement. De faqon similaire, les patientes dont le MNPI < 4,5 ou dont le
MBGI < 2,9 ont une meilleure survie globale et sans rechute.
Le grade SBR est un facteur pronostique significatif avec une p-value de
2.10 -5 et de 1.10 -4 pour la survie globale et sans rechute. I1 en est de m~me pour
le grade MSBR avec des p-values respectives de 7.10 -7 et de 9.10 -7. Les patientes
Quand faire de la chimioth6rapie n~oadjuvante ? 145
atteintes d'une tumeur de haut grade ont une survie plus mauvaise avec 2,4 fois
plus de risque de rechute pour les tumeurs de grade III (p = 4.10 -4) et avec 2,3
fois plus de risque de rechute pour les tumeurs de grade 5 (p = 2 . 1 0 - 4 ) .
Les r&epteurs hormonaux ne semblent pas avoir une influence sur la survie
globale mais une corr6lation significative a dtd retrouvde entre la survie sans
rechute et la prdsence de rdcepteurs hormonaux positifs (p = 1 . 1 0 - 3 ) .
Le taux de survie globale/a 10 ans est de 76 % chez les patientes NO, de
55 % chez les patientes N1-3, de 59 % chez les patientes N4-9 et de 27 % chez
les patientes N >_ 10. Le taux de survie sans rechute ~ dix ans est de 69 % chez
les patientes NO, de 49 % chez les patientes N1-3, de 40 % chez les patientes
N4-9 et de 0 % chez les patientes N >_ 10. La survie globale et la survie sans
rechute sont tr~s significativement corrdldes ~ l'envahissement ganglionnaire
et diminuent au fur et g mesure que l'envahissement ganglionnaire augmente
(p = 1.10 -5 et p = 1.10 -7, respectivement).
Conclusion
Facteurs tudi s
Nous avons donc 6valu~ l'impact/t la fois pr6dictif et pronostique de plusieurs
biomarqueurs tumoraux tels que les r&epteurs hormonaux RH, la surex-
pression d'HER2 et de certains marqueurs de proliferation cellulaire tels que
le Ki 67, la Cycline D1 et la Cox-2. De plus, concernant l'~tude pronostique,
nous nous sommes ~galement int~ress6s/a la r~ponse objective clinique et/a la
r~ponse compl6te histologique 6valu6e/a la fois selon la classification de Cheval-
lier et de Sataloff.
Rsultats
Les facteurs analysSs pour l'6tude predictive (RH, HER2, Ki 67, Cycline D 1 et
Cox-2) ont 6t6 mesur6s avant la chimioth6rapie n6oadjuvante (tableau III).
En analyse univari6e, seule la surexpression de Ki 67 est pr6dictive de la
rdponse clinique ~ la chimioth6rapie (p = 0,032). Pour des valeurs de Ki 67 inf&
rieure ou 6gale ~ 20 %, le risque d'avoir une r6ponse mod6r6e ou une stabilit6
est augment6 respectivement de 18 % et de 38 %. Les r&epteurs hormonaux et
la surexpression d'HER2, de la Cox-2 et de la Cycline D 1 ne sont pas prSdictifs
de la r~ponse.
Quand faire de la chimiotMrapie n4oadjuvante ? 147
Tableau III- Valeur predictive des biomarqueurs tumoraux mesur& avant la chimiothdrapie
premiere.
Les facteurs analys& pour l'dtude pronostique (RH, HER2, Ki 67, Cycline D 1
et Cox-2) ont ~td mesur& avant et apr~s la chimioth~rapie ndoadjuvante. Nous
avons ~galement ~tudi6 l'impact pronostique de la r~ponse objective clinique et
de la r~ponse histologique compl&e 6valu& selon les classifications de Cheval-
lier et de Sataloff (tableaux IVA et IVB).
Les analyses statistiques ayant 6t~ r~alis&s en mars 2005, le recul m~dian,
pour la sous-population &udi& (n = 321), est de 154 mois (extremes : 17-
278). A 20 ans, les taux de survie globale et sans rechute sont respectivement de
57,7 % (IC 95 %:52-63) et de 50,4 % (IC 95 %: 45-56).
148 Le cancer du sein
Tableau IVA- Valeur pronostique des biomarqueurs tumoraux mesur6s avant la chimioth6-
rapie n6oadjuvante.
Tableau IVB - Valeur pronostique des biomarqueurs tumoraux mesur6s apr~s la chimioth6-
rapie n6oadjuvante.
NS : Non Significatif.
Conclusions
Finalement, les analyses univari4es pour les marqueurs mesur4s avant traitement
montrent que la surexpression de Ki 67 est pr4dictive de la r4ponse clinique et
de la r4ponse histologique au traitement ; les r4cepteurs hormonaux n4gatifs et
la surexpression d'HER2 sont 4galement pr4dictifs de la r4ponse histologique
(ceci est retrouv6 par Cianfrocca et Goldstein [12]); enfin, la surexpression
d'HER2 est corrdl4e a une diminution de la survie sans rechute. Lorsque les
marqueurs sont mesur4s apr~.s traitement, la r4ponse histologique est de bon
pronostic ; tandis que la surexpression d'HER2 est de mauvais pronostic.
Les analyses multivari~es font ressortir la n~gativit6 des r~cepteurs hormo-
naux et la surexpression d'HER2 comme facteurs pr4dictifs d'une r4ponse
histologique complete. La r4ponse histologique complete 4valu~e selon la clas-
sification de Sataloff est de bon pronostic, tandis que la surexpression d'HER2
post-chimioth4rapie est de mauvais pronostic.
Conclusion g4n4rale
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Annexe 3
RI~SUMI~
SUMMARY
Avant-propos
Indications - contre-indications
R sultats attendus
AC
I1 s'agit de la combinaison classique de 60 mg/m2 d'adriamycine et de 600 rag/
m 2 de cyclophosphamide utilis6e aux Etats-Unis.
Dans l'~tude B-18 du NSABP, quatre cycles de cette combinaison ont ~t6
appliques/a 1 558 patientes soit en n~oadjuvant, soit en adjuvant. En chimio-
th~rapie premiere, les 4 cycles d'AC am~nent ~aune r~ponse tumorale objec-
tive de 80 % dont 36 % de cRC, autorisant une conservation mammaire dans
Quand faire de la chimioth6rapie nEoadjuvante ? 159
FAs
Le protocole FAC avec une dose de 50 mg/m 2 d'adriamycine a 6t6 utilis6 dans
l'~tude de phase III randomis~e r~alis~e par l'Institut Curie de Paris chez
414 patientes pr~m~nopaus~es porteuses de grosses tumeurs de 3 ~a 7 cm de
diam~tre (moyenne = 4,6 cm). Le groupe de patientes trait~ par 4 cycles de
FAC n~oadjuvant a obtenu un taux de cRO de 65 % autorisant un traitement
conservateur dans 82 % des cas (vs 77 % ; p - 0.09) mais sans avantage sur la
survie (24).
FEC 100
Nous rappelons les r~sultats de notre ~quipe qui obtient chez 40 patientes avec
6 cycles de FEC 100 - 6 9 % de cRO, 33 % de cRC, 70 % de tumorectomies-
curages et 15 % de pCR (20).
Le Groupe des Investigateurs de la R~gion Est des Centres (GIREC) a utilis6
le m6me protocole randomis~ contre 6 cycles d'une combinaison Epirubicine-
Taxot~re| Le FEC 100 a obtenu 84 % de cRO, 69 % de conservation mammaire
avec 24 % de pRC (23) chez 45 patientes (18).
AVCF • MTX
C'est notre protocole de chimioth~rapie n~oadjuvante le plus ancien (tableau
I) qui a ~t~ appliqu~ chez 167 patientes avec des r~sultats int~ressants sur la
r~ponse tumorale (63 % de cRO, 27 % de cRC et 68 % de conservation) mais le
taux de pRC selon la classification de Chevallier est le plus bas de nos 6 proto-
coles soit 7 % (4-9).
NE
L'~tude Topic 2 a randomis6 6 cycles de Navelbine ~ 25 mg/m 2 en J 1 et J8 associ~
60 mg/m 2 d'Epirubicine chez 240 patientes contre 6 AC. Six cures de NE
obtiennent 64 % de cRO dont 17 % de cRC, 12 % de pRC et 53 % de conserva-
tion mammaire (27).
160 Le cancer du sein
NEP
Une etude multicentrique italienne (92 T2-3/N0-2) a utilise 3 ~ 4 cycles d'une
association comportant 25 m g / m 2 de Navelbine | 100 m g / m 2 d'Epirubicine et
50 mg/m 2 de Cisplatine. Meme si cette chimioth&apie d'induction est br~ve
(3 ou 4 cycles), les r6sultats sont int6ressants fl consid6rer = 75 % de cRO, 9 %
de cRC, 18 % de pRC et 67 % de conservation (2).
NEM
Cent douze patientes ont regu 6 cycles d'une combinaison NEM fractionn6e sur
2 jours (J1 et 18)/l la posologie de 25 mg/m 2 de Navelbine, 35 mg/m 2 d'Epiru-
bicine et 20 mg/m 2 de Methotrexate. 14 % de r6ponse complete pathologique a
6t6 obtenu selon la classification de B. Chevallier (28).
TNCF
I1 s'agit de notre protocole le plus actif (cRO de 86 % dont 52 % de cRC avec
34 % de pCR selon Chevallier). Mais il a ete applique aux tumeurs les plus
agressives, ce qui explique vraisemblablement l'excellente chimiosensibilite.
Toutefois, nous n'avons pas observe plus de rechutes locales et a distance
malgr4 la s4lection des patientes les plus graves. I1 s'agit toutefois d'une
combinaison trhs hematotoxique qui necessite un support constant de G ou
GM-CSF (8).
AT
Deux protocoles successifs ont ete realises combinant 60 mg/m 2 d'Adriamy-
cine et 200 mg/m 2 de Taxol| : le premier pour 4 cycles pre-operatoires contre
4 cycles d'AC ; le second dit ETNA (pour Etude Neo-Adjuvante) pour valider la
superiorite de 6 cycles d'AT par rapport/i 4 cycles du meme protocole.
Dans le premier protocole, 160 patientes ont regu 4 AT avec un taux de pCR
qui a evolu~ de 10 % dans la publication de V. Didras (11) /i 16 % lorsque la
relecture a 6t6 centralisee (non publiC).
Le protocole ETNA, quant/a lui, a inclus 117 patientes dans le bras 6 cycles
d'AC eta permis d'obtenir 87 % de cRO dont 32 % de cRC, 64 % de conserva-
tion mammaire dont 17 % de pRC (13).
NET
Combiner les trois drogues majeures du traitement du cancer du sein semblait
trhs intdressant pour optimiser la reponse tumorale. Cependant alors qu'un taux
important de reponse clinique (cRO = 91% dont 56 % de cRC) et de reponse
echographique (= 83 %) a 4te observe, la pRC n'a ete que de 13 % selon Cheval-
lier. Mais l'analyse selon la classification de Sataloff a remonte le taux a 21% ce
qui nous semble beaucoup plus prhs de la realite (29).
Quand faire de la chimioth4rapie n~oadjuvante ? 161
Taxot~re monoth~rapie
Le Docetaxel est souvent donne en monoth~rapie dans le cancer du sein metas-
tatique. I1 6tait donc logique de le tester fi la posologie optimale de 100 mg/m 2
pour une duree optimale de 6 cycles en situation ndoadjuvante. Les r~sultats
sont tout/t fait interessants = 83 % de cRo, 43 % de cRC, 21% de pRC et 71%
de conservateur chez 86 patientes (1).
Taxot~re75 - Epirubicine 75
Le bras E-TXT de l'~tude r~alis~e par le GIREC a permis de conserver le sein
chez 85 % des 45 patientes trait6es avec un taux de pRC selon Sataloff de 24 %
(18).
gaxot~re s~quentiel
Deux etudes ant valide la place de 4 perfusions de Taxot~re | faisant suite/t
4 cycles de chimiothdrapie 5. base d'anthracyclines.
L'etude TAX-301 d'Aberdeen a obtenu grfice &4 TXT ~ 100 mg/m 2 un taux
de rdponse mammaire pr&operatoire de 94 % dont 62 % de cRC chez 47
patientes ayant repondu 5. 4 cycles de CVAP (cyclophosphamide, vincristine,
adriamycine, prednisone). La poursuite de la meme chimiotherapie CVAP pour
4 cycles supplementaires n'a obtenu, quant ~ elle, que 66 % de cRO dont 34 %
de cRC. Le taux de r~ponse complete histologique selon Miller et Payne (21) est
de 34 % dans le bras s~quentiel (4 CVAP suivis de 4 TXT) contre 18 % pour le
bras 8 cycles de CVAP (50 patientes). Par ailleurs, les 48 patientes non rdpon-
deuses/a 4 CVAP qui ant regu 4 TXT 100 ant r~pondu pour 55 % d'entre elles
mais le taux de pCR n'a ete que de 2 % (14).
Quant 5 l'etude B-27 du NSABP, elle est trOs informative : 8 cycles de chimio-
therapie neoadjuvante chez 805 patientes (4AC suivis de 4 TXT) augmentent
notablernent le taux de cRC et doublent le taux de pRC par rapport ~ moitie
mains de cycles d'AC (4 cycles) appliques chez 804 patientes (63.6 % v s 40.2 %
de cRC ; 26.1% v s 12.9 % de pCR), ce qui indique qu'il est stSrement important
de prolonger la chimiotherapie neoadjuvante jusqu'/a 8 cycles et d'appliquer en
s6quentiel 4 cycles de Taxotere apras 4 cycles g base d'anthracyclines (3).
Dur~e de la chimioth~rapie
Dans l'exp6rience du Centre Jean-Perrin, la r6ponse tumorale a 6te reguli~re-
ment Ovaluee par 3 m6thodes : clinique, 6chographique et mammographique. I1
a toujours observe une ma)oration des rOponses ~ 6 cycles par rapport 5, l'~va-
luation plus prOcoce (non publie).
Seul le protocole ETNA a valeur scientifique en ce sens qu'il a randomis6
6 cycles (117 patientes) contre 4 cycles (115 patientes) d'une combinaison
162 Le cancer du sein
Conclusions
Taux de
Auteur/ cRO cRC pRC conserva-
Protocoles Nb ptes (%) (%) (%) tion
r6f6rence
(%)
AC Smith/27
211 59 14 12 56
(TOPIC 2)
AVCF + Curd/9 68
167 63 27
MTX
N-E60 Smith/27
240 64 17 12 53
(TOPIC 2)
TNCF 69 Chollet/8 86 52 34 71
164 Le cancer du sein
Taux de
Auteur/ cRO cRC pRC conserva-
Protocoles Nb ptes (%) (%) (%)
rifirence tion
(%)
A6o-TXL2oo Fumoleau/13
117 87 32 17 64
(ETNA)
TXTlo o 86 Amat/1 83 43 21 71
E75-TXT1o o Luporsi/18
45 84 ND 24* 85
(GIREC)
4AC Bear/3
805 90.7 63.6 26.1 50.8
puis 4 TXT (NSABP B27)
4CVAP Heys/14
puis 4TXT 47 (Aberdeen 94 62 34** 67
trial)
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Traitement adjuvant du cancer du sein
n'exprimant pas HER2
J.-Y. Pierga
Introduction
Le cancer du sein reste au premier rang des causes de d~ces par cancer chez la
femme en France, avec 11 637 ddc~s observ4s en 2000. Deux 414ments semblent
avoir contribu4 ~ l'am41ioration des taux de survie, constante durant ces vingt
dernieres anndes : la pratique du d~pistage par mammographie et les progr~s
r4alisSs dans la prise en charge th4rapeutique, avec, en particulier, le d~ve-
loppement de traitements adjuvants de plus en plus efficaces et destin4s ~ un
nombre plus important de patientes. La derniSre actualisation de la m4ta-
analyse des traitements adjuvants dans le cancer du sein localis~ confirme
leur impact positif sur la survie globale des patientes. Surtout, elle dSmontre
la baisse de la mortalit4 par cancer du sein dans les pays occidentaux depuis
les anndes 1990 alors que l'incidence augmente (1). Cette tendance est surtout
nette aux l~tats-Unis et au Royaume-Uni o6 la mortalit4 4tait particuliere-
ment 41ev4e alors qu'elle est moins spectaculaire en France o6 la mortalitd
dtait plus faible et reste stable avec une orientation ~ la baisse (2, 3). Une
modSlisation statistique sur les donnSes aux I~tats-Unis entre 1975 et 2000
montre une contribution relativement 4quivalente ~ la fois du d4pistage par
mammographie et des traitements adjuvants (4).
Si le traitement locordgional, qui associe la chirurgie et la radioth4rapie,
a progress4 vers des traitements de moins en moins mutilants, les progr~s
proviennent surtout de la lutte prScoce contre la diss4mination m4tastatique
de la maladie au moyen des traitements adjuvants. Ceux-ci se sont gdndra-
lis~s des que la tumeur est associde ~ des parametres de mauvais pronostic.
Le concept de chimiothdrapie adjuvante, apparu dans les ann4es 1980, a 4t~
4valu8 par de nombreux essais th~rapeutiques de phase Ill et a fait l'objet de
plusieurs malta-analyses. Ces chimioth~rapies ont progressd avec l'apparition de
nouveaux agents cytotoxiques :les anthracyclines dans les ann4es 1980, puis
plus r4cemment les taxanes. L'hormonoth4rapie adjuvante, qui a longtemps
168 Le cancer du sein
Tamoxifne
Le tamoxif~ne est le traitement antihormonal le plus utilis4 depuis des dizaines
d'ann4es en adjuvant dans les cancers du sein exprimant les r4cepteurs hormo-
naux (RH+). La m4ta-analyse de I'EBCTCG (Early Breast cancer Trialist colla-
borative Group) a montr6 que l'adjonction de tamoxifhne pendant cinq ans
chez les patientes ayant une tumeur R e + (recepteurs aux oestroghnes positifs)
reduisait le risque absolu de recidive a dix ans de 12,6 % pour les patientes
ayant une atteinte ganglionnaire axillaire (N+) et de 5,3 % pour les patientes
sans atteinte ganglionnaire (N-) (1, 5). Ce benefice est independant de l'age,
du statut menopausique, des recepteurs/a la progest4rone et de l'adjonction
de chimiotherapie adjuvante. Aucun benefice n'a 4te montre chez les patientes
ayant une tumeur n'exprimant pas les recepteurs hormonaux. Le tamoxif~ne
n'est pas recommande chez ces patientes (RH+).
La duree optimale du traitement par tamoxif~ne n'est pas clairement definie.
La reCta-analyse montre qu'un traitement de cinq ans est superieur aux traite-
ment de durees plus courtes de deux ou trois ans (5). Une prolongation du trai-
tement au-del/a de 5 ans (le plus souvent/a dix ans) n'a pas montre de benefice et
pourrait meme 6tre delet6re selon deux essais (6, 7). Cependant, une etude avec
un faible effectif de patientes N+ ayant requ de la chimioth4rapie serait en faveur
d'une reduction du risque de recidive ou de cancer controlateral avec une prolon-
gation du tamoxit~ne au-dela de cinq ans (8). Actuellement, deux essais tentent
de r~pondre ~ la dur~e optimale de tamoxif~ne : l'essai ATLAS (Adjuvant Tamoxi-
fene Longer Against Shorter) qui a randomis4 15 254 patientes R e + ou inconnus
entre 5 et 10 arts de tamoxifene et l'essai aTTOm (adjuvant Tamoxifen Treatment
Offer more ?) qui vient de clore les inclusions apr6s 8 625 patientes.
Le tamoxifene est globalement bien toler6 mais ses effets secondaires les plus
frequents sent les bouffees de chaleur et les pertes vaginales. Chez les femmes
menopausees les risques thromboemboliques et de cancer de l'uterus sent
augmentes d'un facteur 2 ~ 3. Ces risques sent diminu4s chez les femmes non
menopausees, les benefices du traitement depassant largement les effets secon-
daires. De plus le tamoxif~ne a un effet favorable sur la densite osseuse et les
profils lipidiques (9).
Traitement adjuvant du cancer du sein n'exprimant pas HER2 169
Castration
plus jeunes et celles qui ne sont pas en am~norrhde apr~s chimiothdrapie, ont
le plus grand bdndfice de l'adjonction d'agonistes de la LH-RH alors que l'ad-
dition de tamoxif~ne est plus efficace chez les plus ggdes ou celles qui sont en
am6norrh6e apr~s chimioth~rapie.
L'essai ZIPP (Zoladex in Premenopausal Patients) a utilis~ un plan factoriel
2X2 pour comparer deux ans de tamoxif~ne ~t deux ans de gosdrdline, ou l'as-
sociation des deux, ou ~t l'absence de traitement hormonal chez des patientes
non mdnopaus6e, inddpendamment du statut des RH apres chimioth~rapie ou
non (26). La gosdrdline amdliorait la survie sans r~cidive mais l'analyse en sous-
groupe sugg~re un effet plus net chez les patientes RH+ n'ayant pas regu de
chimioth~rapie.
Les effets secondaires les plus frequents des agonistes de la LH-RH sont l'os-
tdoporose, l'hypertension, le diab~te, la prise de poids et les alterations de la
qualit~ de vie lides fi la privation hormonale (bouffdes de chaleur, alt6ration de
la libido, etc.). Ceux-ci doivent etre pris en compte avant de ddcider d'un trai-
tement dont le b~ndfice n'est pas clairement demontr~.
Les questions qui persistent sur la place des agonistes de la LH-RH sont:
- c o m selectionner la sous-population de patientes qui peut bdndficier de
m e n t
Double
aveugle 25,8 0,81 2,6 %/t
BIG 1-98
2,2 ans
NS (83)
8 010 p - 0,003
Double 1,6%~
0,73 4,7%~
IES aveugle 55,7 5 ans (35,36)
4 742 P < 0,001 3 ans
p =0,05
0,57
ITA Ouvert 426 64 NS (39,84)
p -0,02
ABCSG-
Ouvert 0,60 3,1% ~,
8/ARNO-
3 224
28
p - 0,0009 3 ans
NS (38)
95
Double NS
0,58 3,5 %/t
MA.17 aveugle 30 Chez les N+ (32,85)
5187 P < 0,01 2,5 ans
0,64 p - 0,04
Association
Trois analyses r4trospectives de la prescription concomitante ou non du tamoxi-
fhne avec la radioth4rapie (43) n'ont montr4 aucune difference en survie ou
contr61e local (43-46), rendant licite la prescription du tamoxifhne en m4me
temps que l'irradiation ; on ne dispose encore d'aucune donn4e pour les anti-
aromatases.
CMF
La chimioth4rapie de type CMF (cyclophosphamide, m4thotrexate, 5-fluoro-
uracile) a 4t4 publi4e initialement par Bonnadonna e t a 4t4 largement utilis4e
comme r4f4rence. Son b4n4fice en survie sans r4cidive et survie globale a 4t4
largement confirm4 aprhs trente ans de suivi (50). Pour certains, cela reste
une option en cas de contre-indications des anthracyclines et chez certaines
patientes N - (27).
Anthracyclines
La m4ta-analyse de I'EBCTCG montre que chez les patientes N+, une chimio-
th4rapie ~tbase d'anthracyclines entraine un gain absolu de 4 % en r4duction du
risque de r4cidive et de d4chs par rapport/a une chimioth4rapie de type CMF
176 Le cancer du sein
apr6s un suivi m6dian de plus de dix ans (48). La r6duction du risque persiste au-
del5 de quinze ans avec une reduction de la mortalit6 de 26 % en relatif chez les
patientes les plus jeunes (1). La demonstration de la sup~riorit6 des chimioth&
rapies avec anthracyclines sur le CMF a demand6 de nombreux essais cliniques
comparant du FAC (5-fluoro-uracile, doxorubicine, cyclophosphamide), du FEC
(5-fluoro-uracile, 6pirubicine, cyclophosphamide) ou une s~quence de A ou E
(doxorubicine, 6pirubicine) suivie de CMF, avec le CMF classique comportant du
cyclophosphamide oral ou le CMF modifi6 avec du cyclophosphamide intravei-
neux (51, 52). Une Otude anglaise r~cente confirme le benefice des anthracyclines
dans le traitement adjuvant du cancer du sein (53). Deux essais National Epiru-
bicin Adjuvant Trial (NEAT) et BR9601) comparant quatre cycles d'6pirubicine
suivis de CMF/~ du CMF sur 2 391 patientes montrent un avantage significatif
en survie sans recidive et survie globale en faveur de l'6pirubicine. L'essai MA 5
montre une supdriorit~ d'un FEC sur un CMF chez des patientes non m6nopau-
s6es N+ (54). La diff6rence entre les deux bras de traitement est tres significative
chez les patientes HER2+ (20% des patientes) et ne l'est pas chez les patientes
HER2- (55). Ces rdsultats seraient un argument suppl6mentaire en faveur de la
meilleure r6ponse des tumeurs HER2+ aux anthracyclines. Une 6tude scandinave
(Scandinavian Breast Group trial 9401) ~tablit que le benefice le plus important
des anthracyclines est observe chez les patientes qui ont une amplification asso-
cite de HER2 et du g~ne de la topo-isom6rase II, cible des anthracyclines et situ6
tr~s pros du g~ne HER2 sur le bras long du chromosome 17 (56).
La chimioth~rapie optimale comportant des anthracyclines reste contro-
vers~e. En Europe et au Canada, une association de trois produits est le plus
souvent utilis6e (CAF/CEF, ou FAC/FEC, A/E suivi de CMF). Cependant, il
n'y a pas eu de comparaison directe entre l'association de deux produits (AC),
sch6ma de reference aux Etats-Unis et les associations de trois produits. Cepen-
dant quatre cycles d'AC ou huit cycles d'EC (6pirubicine-cyclophosphamide)
dans de grands essais randomis~s n'ont pas reussi/~ montrer un avantage en
survie par rapport au CMF (57, 58). Un autre point tres discut6 est la dose
optimale d'anthracyclines dans la mesure o/1 il existe une relation dose-efficaci6
pour la doxorubicine et l'6pirubicine. I1 existe un seuil au-dessus duquel il n'y
a pas de gain en survie mais une augmentation de la toxicit6. En dessous de
cette dose, l'efficacit~ du traitement est significativement rdduite ; Cette dose
est estimee/t 60 mg/m 2 de doxorubicine (59) dans l'association AC et de 90/t
100 mg/m 2 pour l'6pirubicine (54, 58, 60). Cette d6monstration est particu-
li6rement claire dans la comparaison 50 contre 100 mg/m2 d'Opirubicine dans
l'association FEC (60). Selon la m6ta-analyse, la durde optimale de la chimio-
therapie est de quatre/t six mois (48). Les r~sultats/t plus de dix ans de suivi de
l'essai de chimioth6rapie adjuvante du French Adjuvant Study Group (FASG) 01
confirme l'importance de la dur6e du traitement chez les patientes N+, avec une
sup~riorit~ en survie sans r6cidive et en survie globale (p = 0,02) de six cures de
FECS0 sur seulement trois cures de FEC 50 ou de FEC 75 (61).
Les avantages en survie doivent ~tre pes~s en fonction des risques d'effets
secondaires. La toxicit6 des chimiothOrapies/t base d'anthracyclines depend de
Traitement adjuvant du cancer du sein n'exprimant pas HER2 177
Taxanes
Les taxanes (docetaxel et paclitaxel) ont montre une activite importante dans
le cancer du sein metastatique et ont ete ensuite incorpores dans le traitement
adjuvant (70). Plus de 30000 patientes ont ete incluses dans des essais comparant
des chimiotherapies contenant des taxanes et des anthracyclines, administrees
soit de fagon concomitante soit de fagon sequentielle, ~ des chimiotherapies
standard avec anthracyclines (premihre generation d'essais) (tableau III). Une
seconde generation d'essais ont porte sur le schema optimal d'utilisation des
taxanes, incluant pros de 2 500 patientes.
178 Le cancer du sein
Suivi
Survie
Patientes midian SSR 5 ans
globale
(mois)
Paclitaxel
GEICAM FECx4-9Px4 85 % vs 79 % 94 % vs 92 %
1284 46
9906 (87) vs FECx6 p - 0,0008 NS
Doc6taxel
Abriviations 9
AC : doxorubicin et cyclophosphamide ;
AT : doxorubicin et docitaxel ;
BCIRG : Breast Cancer International Research Group ;
CALGB : Cancer a n d L e u k e m i a Group B ;
FAC : 5-fluoro-uracil, doxorubicin, et cyclophosphamide,
FEC : 5-fluoro-uracil, 6pirubicine, et cyclophosphamide ;
MDACC : M D Anderson Cancer Center ;
NSABP : N a t i o n a l Surgical A d j u v a n t Breast a n d Bowel Project;
P : paclitaxel ;
PACS : Protocole Adjuvant dans le Cancer du Sein ;
T : docitaxel ;
TAC : doc&axel, doxorubicin, et cyclophosphamide.
627 patientes mais a dfi 4tre interrompue en raison de deux d4chs toxiques
et d'une p4ritonite sur perforation lors d'une neutrop~nie f4brile dans le bras
AT. Le taux de neutrop4nie f4brile ~tait de 4 1 % dans le bras AT contre 7 %
dans le bras AC (p < 0,001) (75).
Le paclitaxel suivant quatre cycles de chimioth4rapie de type AC est devenu
le standard de traitement chez les patientes ayant une atteinte ganglionnaire
axillaire aux t~tats-Unis. En Europe, le paclitaxel et le doc4taxel sont enregistr4s
comme traitement adjuvant soit en combinaison soit en traitement s4quentiel.
L'int4r4t des taxanes reste pour certains encore discut4 en raison de certaines
4tudes n4gatives. De plus, seuls certains sous-groupes de patientes seraient
susceptibles de b4n4ficier des traitements par taxanes. Ainsi, une analyse
combin4e des essais du CALGB et de I'US Breast Cancer Intergroup a permis de
regrouper les donn4es de 6644 patientes N+ recevant ou non des taxanes, des
chimioth4rapies s~quentielles ou concomitantes avec les taxanes. Le b4n4fice
des taxanes est trhs significatif dans la population des patients n'exprimant pas
les r4cepteurs aux oestroghnes (76). Une analyse group4e des r4sultats de neuf
essais portant sur les taxanes en adjuvant a 4t4 r4alis4e (77). Elle portait sur
15 600 patientes et montrait une diff4rence en survie globale trhs significative,
p < 0,0001. Le b4n4fice absolu en survie sans r4cidive allait de 3,3 ~ 4,6 % et
l'avantage en survie globale 4tait de 2 a 2,8 % sur l'ensemble de la population et
sur les patientes N+ respectivement. Les r4sultats de la prochaine m4ta-analyse
de I'EBCTCG sont attendus pour confirmer ce point.
Les taxanes pourraient-ils 4tre une alternative aux anthracyclines ? C'est
la question que posait l'essai du groupe US Oncology Research. Dans cet essai,
1016 patientes ont 4t4 randomis4es entre quatre cycles d'AC standard (adria-
mycine 60 mg/m 2 cyclophosphamide 600 mg/m 2) et quatre cycles de TC (doc~-
taxel 75 mg/m 2 cyclophosphamide 600 mg/m 2) toutes les trois semaines (78).
A cinq ans, la survie sans r4cidive est significativement meilleure dans le bras
TC compar4 au bras AC. La diff4rence en survie globale n'est pas statistique-
ment significative (p = 0,13). La tol4rance a 4t4 meilleure dans le bras sans
anthracyclines (TC).
De nombreuses questions restent pos4es sur l'utilisation des taxanes en
adjuvant :
- quel est le meilleur taxane (paclitaxel ou docOtaxel) ?
- quel est le meilleur sch4ma d'administration (hebdomadaire ou toutes les
troissemaines) ?
- quelle est la meilleure dose ?
- quelle est la dur6e optimale du traitement ?
- y a-t-il une indication des taxanes chez les patientes sans atteinte ganglion-
naire axillaire ?
Traitement adjuvant du cancer du sein n'exprimant pas HER2 181
Dose densit
La dose densit4 en chimioth4rapie adjuvante repose sur le concept d'une plus
grande efficacite du traitement en reduisant l'intervalle entre les cures de chimio-
therapie en diminuant la repopulation tumorale. Ainsi, l'essai du CALGB 9741
a compare selon un plan factoriel 2 x 2 chez 2 005 patientes N+ quatre schemas
differents de chimiotherapie :
- I (sequentiel standard) toutes les trois semaines : quatre injections d'adriamy-
cine (A), puis 4 paclitaxel Taxol| (T) puis 4 cyclophosphamide Endoxan| (C) ;
- II (sequentiel dense), le meme schema mais espace de seulement deux
semaines entre chaque injection ;
- III (concomitant standard) quatre cures d'AC suivi de quatre cures de T
toutes les trois semaines ;
- IV (concomitant dense), le meme sch4ma que pr6cedemment mais espace
de seulement deux semaines (79). Avec un recul de trois ans, la survie sans reci-
dive et la survie globale, sont significativement augmentees dans les schemas
dose dense (p = 0,01). I1 n'y a, en revanche, aucune difference entre les schemas
sequentiels et concomitants. Un autre essai chez 1214 patientes a compare un
traitement par FEC 60 soit un cycle tousles 21 jours soit tousles 14 jours sous
G-CSF (80). La tolerance du traitement tousles 15 jours etait significativement
plus mauvaise. Apr~s un suivi de dix ans, on observe aucune difference en survie
sans recidive ou survie globale. Cependant dans cet essai qui ne contenait pas de
taxanes, la dose d'anthracyclines etait suboptimale.
Conclusion
R f rences
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abstract 37
186 Le cancer du sein
Rappelsth4oriques
Trois essais cliniques avec des schdmas de type FEC ont dtd publids depuis 2000
dans les cancers du sein localement avancds ou m~tastatiques, aucun d'entre
eux ne montrant une activitd significativement accrue malgrd des augmenta-
tions de dose-intensit~ allant jusqu'g 80 % :
- l'essai de Del Mastro (12) a randomis6 151 patientes mdtastatiques entre
un FEC60 tous les 21 jours et un FEC100 tousles 14 jours sans retrouver de
diff6rence significative ni en termes de taux de rdponse, ni en termes de d6lai
avant progression; l'essai ~tait conqu pour d6tecter une amelioration du taux
de r6ponse de 25 % avec un risque d'erreur de type I de 5 % et une puissance
de 90 %. I1 est un peu 6tonnant qu'aucune diffdrence ne soit ddtectde : l'essai de
Focan (13) montre la sup~riorit~ du FEC100 sur le FEC50 avec des intervalles
de 21 jours, l'essai de Bastholt randomisant 4 paliers de doses d'dpirubicine
allant dans le meme sens (14) ;
- l'essai de Baldini est plus rdcent (3) et a inclu 150 patientes atteintes de
stades IIIA ou liB recevant trois cycles de FEC toutes les 2 v e r s u s 3 semaines
ce qui correspond/a une augmentation de la dose-intensitd de 30 %, l'objectif
dtant de mettre en 6vidence une augmentation de 30 % du taux de r6ponses
completes histologiques ; ce dernier demeure dtonnamment bas dans les deux
bras : 2,6 v e r s u s 4,1%, on notera que la mddiane de survie n'est pas atteinte dans
le bras dose-dense mais l'effectif limite ne permet pas d'en tirer des conclusions
formelles ;
- l'essai de Therasse (SAKK) (4) compare chez 448 patientes atteintes de
cancers localement avanc6s un FEC standard (6 cycles espacds de 28 jours) ?a
un EC/t forte dose + G-CSF (6 cycles espac6s de 14 jours), sans retrouver de
difference significative entre les deux bras.
Par ailleurs, deux essais cliniques ont 6t6 publi6s avec des sch6mas anthra-
cyclines + taxane :
- l'essai de Fountzilas (15) compare un sch4ma classique avec 4pirubicine
+ paclitaxel t o u s l e s 21 jours v e r s u s un sch4ma s4quentiel avec 4pirubicine
110 mg/m2/14 j x 4 -~ paclitaxel 225 mg/m2/14 j chez 183 patientes atteintes
de cancer du sein m4tastatique, la m4thode de randomisation utilis4e n'est pas
optimale (tables de nombres al4atoire) ;le traitement s4quentiels jl-jl4 permet
un taux de r4ponses complhtes significativement sup4rieur : 21,5 % v e r s u s 9 %
mais le taux de r~ponse et le d41ai avant progression ne sont pas significative-
ment diff4rents (55 v e r s u s 42 %, 10 v e r s u s 8,5 mois) ;
192 Le cancer du sein
Tableau I - (suite).
R4f4rences
Citron ML, Berry DA, Cirrincione C e t al. (2003) Randomized trial of dose-dense versus
conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy
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194 Le cancer du sein
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Traitement adjuvant et cancer du sein
surexprimant HER2
C. B e r n a r d - M a r t y , M. P i c c a r t - G e b h a r t
Introduction
L'dtude HERA (7, 8), multicentrique, a randomis6 les patientes dans trois bras :
soit 1 an de trastuzumab, soit 2 ans de trastuzumab, soit observation, apres la
fin de la chimioth6rapie (au moins quatre cycles d'un r~gime consider6 comme
198 Le cancer du sein
Populations
HERA poolees BCIRG 006 FinHER
B31//N9831
Nombre total/
2 043/1 736//
patientes analy- 5 090/3 387 3222/3222 232/232
2766/1615
s6es
AC'x4 -+ P'x4
AC x4-+
Tout regime de P'x4+T
CT standard
T 1 an tt partir ACx4-~ D'x
AC'x 4 -->P*x 12 V ' x 8 ou
de la fin de la 4 A C x 4 -->
AC'x4 --> D x 3 avec ou
CT D'x4+T
P*xl2+T sans T
Traitement debutant en
T 2 ans ~ partir d&utant en meme concomitant
de la fin de la m4me temps
temps que P x9
CT (non inclus que D
AC x 4--> puis FEC'x 3
dans cette D'Cbx6 + T
P*xl2+T
analyse) debutant aprhs P
(non indus dans
cette analyse)
Hebdomadaire
Toutes les 3 hebdomadaire/ pendant la CT,
Trastuzumab hebdomadaire
semaines hebdomadaire puis toutes les
3 semaines
OS/DFS (DFS
Objectifs
DFS pour l'analyse DFS RFS
primaires
combinee)
IHC et/ou
IHC centralise FISH dans
Test HER2 FISH centralise CISH centralise
_+FISH laboratoires
<<approuves ~>
% de cas
51 51 52 ND
< 50 ans
% de cas
ganglions 32(a) 5,7 29 (b) 16(c)
n6gatifs
Traitement adjuvant et cancer du sein surexprimant HER2 199
Tableau I - (suite)
Populations
HERA pool6es BCIRG 006 FinHER
B31//N9831
% de cas grade
60 69 ND 65
III
% de chimio-
th6rapie avec 26 100 100 50
taxane
% d'hormono-
th6rapie plani- 46 52 54 ND
fi6e
la fin du
Fonction cardi- traitement Aprhs la Aprhs la
Awes AC x 4
aque normale locor~gional et chirurgie chirurgie
de la CT
Nombre de pays
39 40
participants
(a) seulement si tumeur > 1 cm; (b) si autres facteurs de risque (grade > 1, absence de
r~cepteurs hormonaux) ; (c) si tumeur > 20 mm et r~cepteur de progesterone n~gatif.
A - doxorubicine ; CISH - hybridation in situ chromog~nique ; C - cyclophosphamide ;
Cb - carboplatine ; CT - chimiothSrapie ; D - docStaxel ; DFS - survie sans maladie ; E
= 6pirubicine ; F - 5-fluoro-uracile 9 FISH - hybridation fluorescente in situ ; HR - hazard
ratio ; IHC - immunohistochimie ; ND - non disponible ; OS - survie globale ; P - pacli-
taxel 9RFS - survie sans rechute ; T - trastuzumab ; V - vinorelbine.
Toutes les trois semaines - * hebdomadaire.
Population cibl6e
Le tableau I reprend les caractdristiques des patientes incluses dans les cinq
dtudes adjuvantes.
Globalement, on peut retenir le jeune age (50 ans de m4diane), la forte
proportion de grade 41evd (60-70 %) et une hormonosensibilit~ potentielle
dans la moitK des cas.
Les differences majeures sont la proportion de ganglions n~gatifs (tr~s faible
dans NSABP-B31/N9831 et nulle dans FinHER, non n4gligeable dans HERA et
BCIRG 006), l'utilisation des taxanes (obligatoire dans NSABP-B31/N9831 et
BCIRG 006, utilis6s dans moins de la moiti6 des cas dans les 4tudes HERA et
FinHER), et la distribution g~ographique des pays participants (4tendue seule-
ment dans HERA et BCIRG 006). Par ailleurs, la dur~e du suivi cardiologique
dtait sensiblement diffdrente au cours de ces cinq ~tudes (tableau II). D'apr~s les
criteres d'inclusion, les patientes avec des facteurs de risque cardiologique et/ou
une dysfonction cardiaque (mesur4e par ~chographie ou scintigraphie myocar-
dique) n'ont pas dtd randomis~es du fait de la notion d'interaction pdjorative
entre les anthracyclines et le trastuzumab en phase m6tastatique (6). Cepen-
dant la premiere ~valuation cardiaque a 4t4 r4alis4e ~ des moments diffdrents :
soit juste apres la chirurgie (BCIRG 006, FinHER), soit apr~s trois mois d'an-
thracyclines (NSABP-B31/N9831), soit h la fin de la chimioth6rapie et de la
radioth4rapie (HERA), ce qui dans le dernier cas repr4sente une s~lection plus
drastique.
Bras de AC AC AC
Obser- 1 an AC -9 AC -9 -gp AC --> AC -9
traite- -~p -+p DCbT
vation T D DT
ment PT PT -9 T
Femmes/l
1693 1694 872 864 807 808 842 1050 1 0 5 6 1068
risque
Mort
1 0 1 0 0 1 ND 0 0 0
toxique
Insuf-
fisance 3 4 17
0 9 3 30 0 20 12
cardiaque (0,3) (4,1) (0) (2,4) (1,4) (0,38) (0,37) (1,87)
(0) (0,6)
classe
3-4 (%)
NB" Pas d'insuffisance cardiaque classe 3-4 ni de mort d'origine cardiaque rapport~e dans
l'dtude finlandaise.
A" doxorubicine ; C" cyclophosphamide ; Cb 9carboplatine 9 ND 9non disponible, P 9pacli-
taxel ; T" doc6taxel
202 Le cancer du sein
Tolerance
,.o
o
o-,Z
c~ ~ ~ oo ,~ II
c~
~0
0
~z
e~
0
0
II
e~
oo
c~v--
0
0
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V ~7
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0 ~ 0 c7 t--- o
0 ee5 0 v 0
ct~
> o "~ N ~
204 Le cancer du sein
Efficacit
Perspectives de recherche
Une analyse interessante- bien que retrospective- dans le cadre de l'6tude BCIRG
006, sugg0re que la co-amplification du gone de la topoisomdrase IIot, survenant
dans un tiers des cas, conf~re une sensibilitO particuli0re aux anthracyclines, qui
Traitement adjuvant et cancer du sein surexprimant HER2 205
ne semble pas exister lorsque seul HER2 est amplifi6 (10). Dans ce dernier cas, on
pourrait donc envisager d'administrer une chimioth6rapie sans anthracyclines si
ces rdsultats ~taient confirm~s de mani~re ind~pendante.
Par ailleurs, il existe un int6ret grandissant pour les formulations liposo-
males des anthracyclines, afin de r~duire le risque de cardiotoxicit~ dans cette
population.
L'6tape suivante est de se demander si, devant un tel effet du trastuzumab, on
ne pourrait pas 6viter compl~tement la chimiothdrapie 5. un petit sous-groupe
de patientes s~lectionn6es.
Peut-on faire aussi bien avec une administration prolong~.e o u plus courte ?
Conclusion
R4f4rences
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Traitement adjuvant et cancer du sein surexprimant HER2 207
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208 Le cancer du sein
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Traitement du cancer du sein m4tastatique
A. D u f r e s n e et X. Pivot
Objectifs
Le cancer du sein m4tastatique est reconnu comme 4tant une maladie incurable
dont la prise en charge est palliative. Le but des traitements administr4s est alors
de contr61er la croissance tumorale pour r4duire les sympt6mes en induisant le
moins de toxicitds possible, c'est-a-dire augmenter la survie en prdservant une
bonne qualit4 de vie. Le praticien doit choisir le traitement qui permettra d'ob-
tenir le meilleur 4quilibre entre ces diffdrents objectifs. Toutefois, cette notion
est ~t nuancer en fonction de la patiente, de sa maladie et de la ligne de traite-
ment concern4e. Si avec la succession des lignes, la pr4servation de la qualit4 de
vie devient essentielle, l'efficacit4 du traitement doit 4tre un objectif prioritaire
en premiere ligne. En effet, Greenberg a montr4 que, parmi les patientes en
rdponse complete apres la premiere ligne, 11% sont vivantes plus de 10 ans
apres le diagnostic de m4tastases (1). Un deuxieme groupe de patientes, dont le
site m4tastatique unique est accessible ~ une ex4rese chirurgicale apres un trai-
tement syst4mique, pourrait 4galement repr4senter une proportion non ndgli-
geable de survivantes ~ long terme. En 2002, Hortobagyi s'interrogeait : <<C a n
w e cure l i m i t e d m e t a s t a t i c breast cancer ? ~ (2).
Strat4gie
Mono-ou polychimioth&apie ?
phase III men6e sur le sujet est celle de Sledge (4) qui randomise 739 patientes
et compare doxorubicine 60 mg/m 2, paclitaxel 175 mg/m 2 et l'association de
doxorubicine et paclitaxe! aux doses respectives de 50 et 150 mg/m 2. Les taux de
r6ponse et temps fi progression sont significativement sup6rieurs pour l'associa-
tion compar6e aux monoth6rapies. En revanche, la survie globale et la qualit6 de
vie sont identiques entre les trois groupes. I1 faut pr&iser qu'environ la moitid
des patientes incluses dans chacun des bras de monoth6rapie ont bdn6fici6 d'un
cross-over et que 20 % d'entre elles ont pr6sentd une r~ponse objective apr~s ce
cross-over (tableau I).
a p = 0,007 pour association versus doxorubicine, p = 0,004 pour associahon versus pacli-
taxel
b p = 0,003 pour association versus doxorubicine, p = 0,009 pour association versus pacli-
taxel
Quelle monochimiothdrapie ?
En plus de l'~tude de Sledge qui ne retrouve pas de diffdrence entre ses deux
bras de monochimiothdrapie par doxorubicine et paclitaxel, deux essais
randomis~s ont compar6 les anthracyclines aux taxanes en monoth6rapie en
premiere ligne m~tastatique. L'~tude de Chan (5) retrouve un taux de r~ponse
objective significativement plus important avec le docdtaxel que la doxorubi-
cine en monothdrapie ; le temps ~tprogression et la survie semblent dgalement
allongSs sans que ces r6sultats soient significatifs. En revanche, le paclitaxel
en monoth6rapie est moins efficace que la doxorubicine dans l'dtude de Pari-
daens (6), 8 la fois en termes de taux de rdponse et de survie sans progression.
(tableau II).
I~tude
Taux de Temps Survie
(nb ScMma
r~ponse progression (mois)
patientes) _ _
Ouelle polychimioth&apie ?
De nombreux essais randomis4s ont compar4 les polychimioth4rapies a base
d'anthracyclines et taxanes aux polychimioth4rapies contenant des anthracy-
clines. Parmi les cinq principales 4tudes de phase III publi6es (7-11 ), les sch4mas
contenant anthracyclines et taxanes am4liorent le taux de r4ponse dans quatre
4tudes, le temps a progression dans trois 4tudes et la survie globale dans deux
4tudes (4,4 et 5 mois). I1 faut toutefois noter une fr4quence plus importante de
neutrop4nies f4briles dans le bras associant anthracyclines et taxanes rapport4
par toutes ces 4tudes. Cette complication a 4t4 avanc4e pour expliquer l'absence
de b4n6fice observ4 dans l'4tude de Biganzoli ; en effet, le taux de neutrop4nies
f4briles qui passe de 9 % dans le bras AC a 32 % dans le bras AP a entrain4 une
r6duction importante de la dose-intensit6 dans le bras concern4. (tableau III).
mol4cules les plus efficaces dans le cancer du sein a s4duit tout le monde et
a fait l'objet de trhs nombreux essais randomis4s. Toutefois, ~t la lecture des
rdsultats, sa supdriorit4 par rapport aux polychimiothdrapies a base d'anthracy-
clines seules et aux sch4mas sdquentiels est d4cevante (rapport bdn4fice/toxicit4
faible). Ceci n'est pas forcdment 4tonnant et deux notions peuvent l'expliquer :
le manque de donndes pr4cliniques sur la synergie entre ces deux moldcules et
une toxicit4 principale similaire qui se surajoute : la my41osuppression.
Tableau I V - Essais randomisds comparant l'administration combinde, sdquentielle ou alter-
native d'anthracyclines et taxanes en premiere ligne m4tastatique.
Durde de la chimioth~.rapie
I1 n'existe aucune recommandation pr4cise concernant la dur4e optimale
pendant laquelle il convient de poursuivre un traitement cytotoxique efficace.
Plusieurs 4tudes (16-20) ont 4t4 men4es pour 4valuer l'influence de la dur4e de
la premihre ligne de chimioth4rapie sur son efficacit4. (tableau V).
TableauV- Essais randomis4s 4valuant l'influence de la dur4e de la chimiothdrapie sur son efficacit4.
Docdtaxel ou paclitaxel ?
Seul un essai de phase III (21) a rdellement compard face ta face les deux reprd-
sentants de la classe des taxanes. Quatre cent quarante-neuf patientes dtaient
randomisdes lors de la progression de leur maladie apr~s avoir requ un premier
schdma ~ base d'anthracyclines. La moitid d'entre elles ont dtd traitdes par
docdtaxel 100 mg/m 2 et l'autre moitid par paclitaxel 175 mg/m 2 toutes les trois
semaines. Les rdsultats retrouvent un bdndfice en faveur du docdtaxel en termes
de temps ~tprogression (5,7 mois v e r s u s 3,6 mois ;HR 1,64 ; 95 % CI 1,33-2,02 ;
p < 0,0001) et de survie globale (15,4 mois v e r s u s 12,7 mois ; HR 1,41 ; 95 % CI
1,15-1,73 ; p = 0,03). Le taux de rdponse est de 32 % pour le doc6taxel v e r s u s
25 % pour le paclitaxel (difference non significative). Si les toxicitds sont plus
importantes dans le bras docdtaxel, les dtudes de qualit6s de vie ne retrouvent
pas de diffdrence entre les deux traitements.
De nombreux essais ont dtd mends pour tenter d'optimiser le traitement par
taxanes et augmenter le rapport bdndfice-risque de ces moldcules. L'adapta-
tion des doses et du rythme d'administration (administration hebdomadaire
de doses rdduites) du docdtaxel comme du paclitaxel semble augmenter leur
efficacitd et rdduire leur toxicitd. L'dquipe de Perez a publid rdcemment une
revue trhs compl6te des donndes disponibles pouvant orienter le choix du mode
d'administration des taxanes (22).
Traitement du cancer du sein mdtastatique 215
Mono ou polychimioth~.rapie ?
Deux ~tudes randomis~es (23, 24) menses chez des patientes prdtraitdes par
anthracycline comparent un sch6ma de polychimiothdrapie contenant un
taxane (docdtaxel - cap~citabine et paclitaxel- gemcitabine) ~ une monochi-
miothdrapie par taxane. Elles retrouvent des r~sultats intdressants avec ddmons-
tration d'un b~ndfice en survie de 2,7 et 3 mois en faveur des deux associations.
(tableau VI).
l~tude
Taux de Temps/l
(nb Sch6ma Survie (mois)
r6ponse progression
patientes)
O'Shaughnessy doc6taxel 100 mg/m2 30% 4,2 11,5
(511) doc6taxe175 mg/m2
+ capecitabine1250mg/m2 42 % p- 0,006 6,1 p = 0,0001 14,5 p = 0,013
Mbain (529) paclitaxel 175 mg/m2 26 % 3,5 15,8
paclitaxel 175 mg/m2
+ gemcitabine1250mg/m2 39 % p -0,0007 5,4 p = 0,0013 18,5 p = 0,018
Les molecules ayant d6montrd leur efficacitd sont les anti-mdtabolites (cap&
citabine, 5-fluoro-uracile, gemcitabine, m6thotrexate), les autres poisons du
fuseau (vinorelbine), les inhibiteurs de topoisom6rase (~toposide), les alkylants
(ifosfamide, cyclophosphamide, mitomycine). Les anthracyclines liposomiales
216 Le cancer du sein
sont dgalement une possibilit~ quand les anthracyclines classiques sont contre-
indiqu6es. De multiples essais ont dtd men~s pour tenter de pr~ciser l'activit~ et
les toxicitds de ces molecules, administr6es seules ou en associations.
La capdcitabine est la plus 6tudi6e et semble la plus int~ressante. Quatre
grands essais de phase II (25-28) retrouvent un taux de r6ponse variant de 15
28 % chez des patientes prdtraitdes par anthracyclines et taxanes. Ce traitement
est peu toxique ;les toxicitds grade III-IV sont rares, ce sont essentiellement des
syndromes mains-pie& et des troubles digestifs ~ type de diarrMes et mucites.
Miles (29) a analys6 les patientes trait6es dans le bras doc6taxel monoth6rapie
de l'essai de O'Shaughnessy. Parmi ces patientes, celles qui ont requ de la cap&
citabine en deuxi~me ligne ou au-del~ ont un b~n6fice en survie de neuf mois
par rapport aux patientes qui n'ont jamais dtd exposdes ~ cette moldcule. Cette
analyse souligne l'impact de la capdcitabine qui pourrait etre considdrde, apr~s
les taxanes et les anthracyclines, comme la troisi~me chimioth&apie majeure
dans le traitement du cancer du sein. (tableau VII).
Tableau VII- Essais de phase II 6valuant la cap6citabine chez des patientes pr6trait6es par
anthracyclines et taxanes.
Chimioth~.rapie et trastuzumab
l~tude
Taux de Temps/l
(nb Sch6ma (doses) Survie (mois)
r6ponse progression
patientes)
chimioth4rapie a 32% 4,6 20,3
chimioth4rapie a
Slamon (469)
+ trastuzumab 4 puis 50 % p < 0,001 7,4 p < 0,001 25,1 p = 0,01
2 mg/kg
doc~taxel 100 mg/m 2 34 % 6,1 22,7
docetaxel 100 mg/m 2
Marty (186)
+ trastuzumab 4 puis 61% p = 0,0002 11,7 p - 0,0001 31,2 p -- 0,0325
2 mg/kg
Anthracyclines et trastuzumab
R~.sistance au trastuzumab
Hormonoth4rapie
Temps/l
l~tude Sch4ma (doses en Taux de B6n6fice
mg/m 2 progression
(nb patientes) r6ponse clinique
(mois)
tamoxif~ne 20 mg/j 17% 46 % 5,6
Nabholtz (353) 59 % p = 0,009 11,1 p - 0,005
anastrozole 1 mg/j 21%
Bonneterre tamoxif~ne 20 mg/j 32% 55%
(668) anastrozole 1 mg/j 32% 56 %
Resultats
tamoxif~ne 20 mg/j 27% 52% 7
combines
anastrozole 1 mg/j 29% 57% 8,5
(1021)
6,4
(sous-groupe des patientes ER et/ou PgR positifs)
10,7 p = 0,022
Mouridsen tamoxif~ne 20 mg/j 21% 38% 6
(916) letrozole 2,5 mg/j 32 % p = 0,0002 49 % p = o,ool 9,4 p < 0,0001
tamoxifhne 20 mg/j 17% 42%
Paridaens (122)
ex4mestane 25 mg/j 41% 57%
Les anti-oestrogenes ont prouv6 leur efficacit~ ~ travers leur chef de file, le
tamoxif~ne, mais le developpement d'anti-oestrog~ne pur de nouvelle g~n~ra-
tion a apporte une nouvelle possibilite th~rapeutique. L'efficacite du fulvestrant
a ete comparee ~ celle de l'anastrozole (46, 47) en deuxieme ligne d'hormono-
therapie et ~t celle du tamoxifene (48) en premiere ligne (tableau X).
l~tude Temps/l
Sch6ma (doses Taux de B6n6fice
(nb progression
en mg/m2) r6ponse clinique
patientes) (mois)
anastrozole 1 mg/j 15,7 % 45% 5,1
Howell (451)
fulvestrant 250 mg/m 20,7 % 44,6 % 5,5
anastrozole 1 mg/j 17,5 % 36,1% 3,4
Osborne (400)
fulvestrant 250 mg/m 17,5 % 42,2 % 5,4
tamoxif~ne 20 mg/j 33,9 % 62% 8,3
Howell (587)
fulvestrant 250 mg/m 31,6 % 54 % p = 0,026 6,8
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Cancer du sein associ la grossesse
P. Pautier et S. Delaloge
Introduction
Diagnostic et stadification
Imagerie
Meme si la plupart des masses d6couvertes pendant la grossesse sont bdnignes,
toute masse suspecte ou douteuse doit etre explorde par imagerie et biopsie.
La mammographie avec une protection abdominale est parfaitement r6ali-
sable pendant la grossesse avec un risque minimal (15, 16). C'est un examen
performant, malgr6 la densit6 du parenchyme (17).
Cancer du sein associ~/~la grossesse 229
Selon Mazonakis, une dose de 200-400 mGy est d~livr~e par une mammo-
graphie standard bilat6rale, ce qui induit une exposition foetale inf6rieure ~ 50
mrad (0,5 btGy), bien en dessous des 10 rad (100 mGy) qui augmentent le risque
de malformation fcetale de 1% (18).
En premiere approche ou pour guider la biopsie, une 6chographie peut
~tre r6alis~e, mais on rappelle que pour toute masse douteuse ou suspecte une
mammographie sera indispensable. L'IRM avec injection de gadolinium n'a
pas prouv~ son innocuit6 totale pendant la grossesse, aussi son utilisation n'est
recommand6e aujourd'hui que si elle est indispensable.
Le bilan d'extension peut comporter une radiographie de thorax avec
protection abdominale, une ~chographie h6patique et une IRM sans injection
du rachis dorsal et lombaire pour exclure des l~sions osseuses secondaires (19).
Les scanners et scintigraphie osseuse ne sont pas recommand~s pendant la
grossesse, m6me si un scanner avec protection abdominale peut ~tre envisag6
partir du second trimestre.
Un bilan biologique pourra 6tre r~alis~. La grossesse peut causer une 61~vation
physiologique des marqueurs tumoraux, en particulier du Ca 15-3 utilis~ dans le
bilan initial, g des niveaux peu 61ev6s cependant et variables selon le terme.
Pathologie
Durant la grossesse et l'allaitement, des figures d'atypies cytomorphologiques
sont d4crites au sein du tissu normal, ce qui rend l'interpr4tation des 4chan-
tillons pr41ev4s par aspiration fine difficile (20). I1 est donc recommand4 de
r4aliser des vraies biopsies, en particulier lorsqu'il existe une masse palpable.
Comme pour chaque geste r4alis4 sur le sein d'une femme enceinte ou allai-
tante, il existe un risque de fistule d'un galactophore et un plus grand risque
d'infection et de saignement.
On retrouve des similitudes dans les facteurs histologiques et pronostiques
avec les cancers du sein des femmes jeunes en g~n~ral (21, 22).
Les types histologiques sont repr4sent4s dans les m4me proportions qu'en
dehors de la grossesse (19). Les carcinomes canalaires infiltrants sont les plus
frequents (75-90 %), suivis des carcinomes lobulaires infiltrants. Les carcinomes
inflammatoires restent rares (1,5-4 % des cas). Les formes intracanalaires pures
sont exceptionnelles.
Les tumeurs sont souvent de haut grade, avec des emboles vasculaires et
lymphatiques frequents, de plus grande taille et avec un taux d'atteinte ganglion-
naire ~lev4 (56-67 %). Les 4tudes ont montr4 que les tumeurs du sein associ4es
la grossesse ou ~ l'allaitement sont diagnostiqu4es ~un stade plus avanc4 que
des cas contr61es et le plus souvent n'expriment ni les r4cepteurs hormonaux
(environ 70 % des tumeurs sont n4gatives pour les r4cepteurs aux oestroghnes
RE et a la progest4rone RP) ni HER2/neu.
Dans la s4rie prospective de Middleton rapportant 39 cas, 32 sur 38 analys4s
sont des carcinomes canalaires infiltrants de haut grade, 61% pr~sentent un
230 Le cancer du sein
Options th rapeutiques
Chirurgie
Elle peut etre r6alis~e avec un risque minimal pour le ddveloppement du foetus,
quel que soit le terme de grossesse. I1 existe malgr6 tout un risque d'avortement
spontand ldgerement augmentS, si le geste est r6alis6 avant la douzi~me semaine
de grossesse (lid ~i l'anesth6sie g6n6rale).
Dans les publications, la majorit6 des patientes a eu une mastectomie, le plus
souvent pour 6viter l'irradiation pendant la grossesse, compte tenu du stade de
prdsentation ou par habitude des praticiens (23). La conservation mammaire
avec curage axillaire est cependant envisageable, en particulier chez les femmes
dont le diagnostic est port6 au troisi~me trimestre ou pour celles n6cessitant
une chimioth6rapie ndoadjuvante (stades avanc6s) (24).
Chimioth~rapie
La d6cision de d6buter une chimioth&apie chez une femme enceinte est souvent
difficile ~ prendre. I1 faut en effet tenir compte du potentiel de mutag6nicit~ des
m6dicaments utilis~s, et donc du risque pour l'enfant, sans compromettre ni la
sant6, ni la vie de la m~re.
Cancer du sein associ~ ~ la grossesse 231
T~.ratog~nicit~
La tdratog~nicit~ et le potentiel mutag~ne de la chimioth~rapie ont ~td clai-
rement d~montrds chez l'animal. Malheureusement, l'extrapolation des datas
chez l'animal ~tl'organogenese humaine n'est pas possible. Malgr~ tout, des tests
chez l'animal sont requis avant la mise sur le marchd d'un mddicament.
La phase critique de tdratog~nicit~ est le premier trimestre de la grossesse, au
moment de l'organogenese embryonnaire (27-29).
La plupart des s~ries rapportent peu de cas. L'incidence se situe entre 7 % et
17 % de malformations fcetales apres utilisation d'antindoplasiques pendant le
premier trimestre (27).
Les drogues les plus frdquemment assocides ~ des malformations cong&
nitales durant le premier trimestre sont les antimdtabolites, en particulier les
antagonistes de l'acide folinique que sont le mdthotrexate et l'aminoptdrine. Les
agents alkylants sont moins t~ratogenes. Les antibiotiques tels la daunorubicine
et la doxorubicine ne semblent pas augmenter le risque d'anomalies fcetales. I1
n'y a pas non plus de cas rapport~ de malformations avec le cisplatine, l'dtopo-
side ou les taxanes (30, 31). Cela peut, en particulier pour ces derniers, etre li6
au peu d'exp&ience dans cette situation particuliere.
L'utilisation de la doxorubicine pendant la grossesse est mieux ddcrite (32).
I1 existe une toxicitd foeto-embryonnaire, mais le risque est faible surtout apr~s
le premier trimestre et si les doses utilis~es de doxorubicine sont infdrieures/t
70 mg/m 2.
Des conclusions sont malgr~ tout difficiles ~t Otablir, mais il existe beaucoup
de cas d'enfants normaux pourtant exposds fi de la chimioth~rapie pendant le
premier trimestre.
232 Le cancer du sein
La chimiotherapie peut avoir une toxicite directe chez l'enfant expose in utero.
Une myelosuppression peut induire des infections ou des hemorragies foetales
(33 % de nouveau-nes, dont la mere a regu une chimiotherapie pendant le
dernier mois de grossesse, ont une cytopenie/i la naissance (33)). Des necroses
myocardiques associees/i l'utilisation d'anthracyclines ont ete decrites (32, 34).
Une serie retrospective frangaise (35) a porte sur des patientes ayant regu un
ou plusieurs cycles de chimiotherapie pendant la grossesse pour un cancer du
sein. Chez 18 patientes ayant regu une chimiotherapie apres le premier trimestre,
17 enfants sont vivants dont 3 avec des complications liees/i cette chimiothe-
rapie (anemie, leucop4nie et retard de croissance) et 1 enfant est n6 vivant et
deced~ 8 jours plus tard de cause inconnue. Deux nouveau-nes ont presente des
complications liees/i la pr6maturite (insuffisance respiratoire transitoire). Les
17 enfants ont un developpement normal/l 42,3 mois de suivi median.
Une serie prospective americaine rapporte les resultats d'un traitement par
FAC 50 (5 fluoro-uracile, adriamycine et cyclophosphamide) chez 22 patientes
porteuses d'un cancer du sein pendant la grossesse (23). Toutes les patientes ont
ete traitees pendant le deuxieme ou le troisieme trimestre. Le temps median/i la
delivrance etait de 38 semaines (33/i 40 semaines). I1 n'y a pas eu de malforma-
tion congenitale. Un enfant avait un petit poids de naissance en rapport avec une
prematurite (rupture des membranes hyalines). I1 n'y a pas eu de complications
neonatales particulieres. Un enfant a developpe une neutropenie transitoire
(naissance deux jours awes la derniere cure) sans complication infectieuse.
Une autre serie non prospective a porte sur 24 patientes traitees en cours
de grossesse pour un cancer du sein ; 23 sur 24 patientes ont ete traitees awes
le premier trimestre. La patiente traitee pendant le premier trimestre a fait une
fausse couche ; pour les autres, il n'y a pas eu d'anomalie congenitale ni de
complication neonatale sev6re (36).
Des donnees encore limitees/i des ~ case reports ~ concernent l'utilisation de
nouvelles drogues comme le docetaxel ou le paclitaxel pendant la grossesse (37-
40). Des resultats en faveur d'une forte expression des proteines expulseurs de
drogues, comme la glycoproteine-P (PgP) ou autres (BRCP-1), suggerent que
les agents se fixant sur la tubuline comme le paclitaxel ou les vincaalcaloides
pourraient ~tre donnes avec securit6 pendant les deuxi6me et troisieme trimes-
tres de la grossesse.
Ils sont tres mal ddcrits, les cohortes d'enfants ayant et6 exposes pendant la
grossesse etant tres mal evaluees au long cours.
Cancer du sein associd ~ la grossesse 233
Croissance
Des anomalies de la courbe de croissance foetale sont d~crites essentiellement en
cas d'irradiation c~r6brale chez la m~re. Le m~canisme en est inconnu (d~ficit
fonctionnel de l'hormone de croissance lid ~ des dommages sur l'axe hypotha-
lamo-hypophysaire ?).
D~veloppement intellectuel
Les effets potentiels de la chimioth~rapie sur les fonctions cognitives et intel-
lectuelles apr~s exposition in utero sont peu connus et m6riteraient d'etre
explor6s. Une 6tude portant sur 17 enfants ayant 6t6 exposds in utero
des agents cytotoxiques et ayant pass~ un test neuropsychologique n'a pas
rapport6 d'anomalie (41).
Fonction gonadique
Sachant que certains agents de chimioth6rapie ont un effet nocif sur les testi-
cules et sur les follicules ovariens chez l'enfant et l'adulte, on peut craindre que
le m6me risque existe chez les enfants exposes in utero, mais cela n'a pas dt6
rapport6.
Seconds cancers
La carcinogen~se transplacentaire est document~e chez l'animal. La suscepti-
bilit6 semble exister surtout en fin de grossesse. Elle existe chez l'homme aussi.
Ainsi, l'exposition in utero, non pas g une chimioth6rapie anticancdreuse,
mais au didthystilbestrol (Distilbene | a 6td associ6e g des ad6nocarcinomes
cellules claires du vagin chez la jeune femme, lusqu'alors aucune s~rie n'a mis
en ~vidence une augmentation de l'incidence de pathologies canc6reuses chez
les enfants de m~re trait6e pour cancer pendant la grossesse.
En Pratique
Chimioth~rapie n~oadjuvante
I1 s'agit d'une pratique de plus en plus r~pandue pendant la grossesse, malgr~
l'absence de donn~es pertinentes sur la question. Le risque de progression
tumorale sous chimioth~rapie en situation neoadjuvante ne doit pas etre omis,
risque qui pourrait conduire fi une impasse th~rapeutique le cas ~ch~ant en
cours de grossesse. Ainsi, le rapport b~ndfice (conservation mammaire)/risque
doit etre pese dans les choix th~rapeutiques proposals ~ la patiente, en fonction
du terme. Dans le cas d'un cancer du sein inflammatoire, oh le seul choix est
une chimioth~rapie, le pronostic vital de la m~re doit etre pesd et une discussion
doit clairement avoir lieu concernant le maintien de la grossesse et les risques
encourus dans cette situation.
234 Le cancer du sein
Conclusion
Radiothdrapie(42)
Les risques ont ~t~ dtudi~s chez l'animal, mais dgalement chez les femmes
enceintes expos6es et survivantes apr~s explosion nucl~aire ou celles expo-
s4es apr6s l'accident de Tchernobyl. Le risque t4ratogene est maximal au
premier trimestre de la grossesse, comme pour la chimioth4rapie (43). Des
malformations peuvent apparaitre ~ partir d'une dose de 0,1 ~t 0,2 Gy. Entre
8 et 15 semaines de grossesse, le risque concerne le ddveloppement intellec-
tuel. Aux deuxi~me et troisi~me trimestres, le risque potentiel apres expo-
sition est celui des cancers secondaires et leuc~mies. Une dose de 0,01 gy
reque par l'embryon augmenterait le risque de cancer de 40 % (risque de 3
4 pour 1 000).
La dose regue au foetus d4pend de la distance entre le centre du faisceau et
le foetus. Lorsque le foetus est strictement dans le pelvis (ddbut de grossesse),
celui-ci n'est expos4 qu'a environ 0,1 ~t 0,3 % de la dose totale (soit 5 a 15 cGy
dans le cadre du traitement adjuvant du cancer du sein). Au troisihme trimestre,
le foetus est beaucoup plus proche des champs d'irradiation et peut recevoir
jusqu'~t 200 cGy pour le m4me traitement, mais les malformations congdnitales
ce moment de la grossesse sont trhs rares. I1 y a en revanche les risques de
cancers secondaires qui ne sont pas nuls aces doses.
Conclusion
Hormonoth~rapie
Le tamoxif~ne est un anticestrog~ne non stdroidien. Des anomalies ndona-
tales de l'appareil gdnital ont 4t4 ddcrites chez la souris femelle. Dans la litt4ra-
ture, il a 4t4 d4crit des grossesses normales sans anomalie foetale chez l'enfant
(en particulier dans l'4tude de Clark qui rapporte une s4rie de 85 patientes
ayant regu du tamoxifhne pendant la grossesse dans le cadre de la pr4vention
des cancers du sein, et pour lesquelles aucune anomalie foetale n'est ddcrite)
(44). Cependant, il est 4galement ddcrit des anomalies, comme le syndrome de
Goldenhar (anomalies de la face et vert4brales) ou d'autres anomalies cranio-
faciales (45) ou gdnitales (46), sugg4rant un effet sur le foetus et qui, si elles ne
sont pas directement rapportdes fi la prise de tamoxifhne, doivent induire la plus
grande prudence et contre-indiquer la prise de tamoxifhne pendant la grossesse.
Par ailleurs, nous n'avons pas de donndes ~ long terme sur le devenir des enfants
exposds in utero pendant la grossesse (fertilitG risque de cancer chez l'enfant
expos4 comme avec le di4thystilbestrol [Distilbhne|
236 Le cancer du sein
Immunoth~rapie
Les donn6es concernant le trastuzumab, qui a eu rdcemment son AMM en
situation adjuvante pour le traitement des cancers du sein surexprimant ou
amplifiant HER2/neu, sont extr8mement limit6es. Deux cas sont rapport6s. Le
premier rapporte un anhydramnios qui a ~td r6solutif apres arret de l'herceptine
/t vingt semaines de grossesse (47) et une deuxieme grossesse normale malgr6
l'utilisation de trois cycles d'herceptine (48). Actuellement, le trastuzumab est
g6n6ralement utilis6 en fin de programme th6rapeutique, ce qui aujourd'hui ne
pose pas encore le probleme crucial de son administration en per-partum.
Conclusion
R f rences
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Particularit6s du cancer du sein
chez la personne
M a t t i S. A a p r o
D tection pr&oce
Dans de nombreux pays, l'~ge limite pour les campagnes nationales de d6tection
pr&oce du cancer du sein par mammographie est de 70 ans. I1 existe cepen-
dant un nombre important de donn6es qui indiquent que cette limite devrait
atre repouss6e au moins ~ l'gge de 75 ans. Au-del/t, la mortalit6 naturelle des
patientes et la tendance des tumeurs ~ 8tre plus fr6quemment biologiquement
moins agressives diminuent probablement les b6n6fices que l'on peut esp6rer
d'une d6tection pr&oce (6-8). Comme il est peu probable que des 6tudes pros-
pectives de d6tection pr&oce puissent 6tre conduites dans la population de 75
ans ou plus, les autorit~s devront adopter des attitudes pragmatiques et proba-
blement tenir compte de l'6tat de sant6 g~n6ral des personnes de 75 ans ou plus
pour justifier ou non le remboursement d'un examen de d6tection pr6coce.
Maladie Iocalis e
Chirurgie
Bien que la chirurgie du cancer du sein soit bien tol6r6e meme ~ un age tr~s
avanc6, des dtudes montrent que le simple fait de l'~ge avancd va diminuer la
fr~quence du geste chirurgical, conduisant ~t un sous-traitement qui peut avoir
des consdquences tout ~ fait d6favorables (20). Les risques de mortalit6 op~ra-
toire dans la population tres ~g~e ont 6td rapport6s, comme 6tant de 1%
2 % (21-22) et sont essentiellement d6pendants de la prdsence de maladies
concomitantes qui doivent etre correctement 6valu6es dans ce type d'approche
chirurgicale 6lective. Les techniques modernes d'anesth~siologie diminuent
consid6rablement les complications durant le geste chirurgical et les difficultds
post-anesth6sie que l'on rencontre chez la personne ~gde et, de ce fait, ne consti-
tuent pas un 616ment limitant (23).
244 Le cancer du sein
Radioth4rapie
89 ans, avec une tumeur T1-T2, N0-N, M0. Dans ce collectif, 773 patientes
6taient gtgdes de 75 ans ou plus et ont dte compardes aux patientes gtg~es de 50
~t 64 ans (2 398), et de 65 h 74 ans (1665). Cette 6tude a un suivi nettement
plus long, ~ savoir de 7,5 anndes. Les auteurs ont notd que la radiothdrapie
n'a pas 6t6 pratiqu6e chez 7 %, 9 % et 26 % des patientes, ~ savoir respective-
ment dans les cohortes des tranches d'gtge 50-64, 65-74, et _< 75 (p < 0,0001).
L'absence de radioth6rapie a conduit/a une diminution du taux de contr61e
local, de survie spdcifiquement liee au cancer du sein et meme par rapport/a la
survie globale des patientes, en depit de caractdristiques tumorales, et meme
en ddpit d'une augmentation, dans cette dtude, de la frdquence d'emploi d'un
traitement adjuvant compl6mentaire chez des patientes de 75 ans. Les auteurs
soulignent que ces donn~es supportent l'hypoth~se qu'un contr61e local
inad~quat est associ~/a une survie r6duite, meme chez les patientes gtgdes (27).
Les donndes ~pid~miologiques am~ricaines appel6es <<Surveillance, Epidemio-
logy, and End Results (SEER) ~ ont permis d'identifier, pendant la p6riode de
janvier 1992/a d6cembre 1999, 8 724 femmes ~gdes de 70 ans ou plus, trait6es
de fagon conservatrice pour un cancer du sein/a ganglions ndgatif, r6cepteurs
oestrogenes positifs ou inconnus. Les investigateurs ont fait une ~valuation
statistique par rapport ~ la possibilit~ que l'irradiation diminue le risque de
rechute locale par cancer ou le risque de mastectomie apr~s traitement conser-
vateur. L'irradiation a ~t~ associ~e avec une diminution du risque de rechute
de 4 ~v6nements par 100 femmes, avec 5 ans de suivi,/t savoir une diminution
du nombre d'~v6nements de 5,1 sans irradiation/a 1,1 avec irradiation. Avec
8 ans de suivi, le nombre d'6vdnements augmente ~ 8 sans irradiation et 2,3
avec irradiation (p < 0,001, test log-rank). Les auteurs ont aussi dvalud l'in-
fluence de la comorbiditd en indiquant que les patientes ayant le plus grand
bdn6fice de l'irradiation sont celles sans comorbidit~, agnes de 70/a 79 ans,
avec un nombre de patientes devant etre traitdes pour pr6venir un ~v6nement
de 21 /a 22, alors qu'il faut traiter 61 /a 125 patientes pour ~viter un dvdne-
ment chez les patientes ~g6es de 80 ans ou plus avec comorbidit~ mod6r6e ou
s6v~re (28). Signalons enfin que les techniques d'irradiation p~riop~ratoire
sont en phase de d6veloppement et pourraient apporter un grand bdn~fice
pour les patientes, en simplifiant le traitement radioth~rapeutique qui serait
appliqu~ lors du temps op~ratoire chez les patientes ~g6es, lesquelles ~prou-
vent encore plus que les autres de la difficult~/a venir quotidiennement au
centre de radiothdrapie ; ce progr~s sera certainement marquant et permettra
probablement de diminuer consid~rablement le nombre de patientes ne rece-
vant pas une radiothOrapie compl6mentaire.
part cette technique en ddveloppement, pour completer ce chapitre, il
faut signaler la possibilit~ de traitements hypofractionn6s, qui ont 6t6 utilisds
chez 115 patientes d'~ge mddian de 83 ans, le traitement dtant appliqu~ une
fois par semaine/~ raison de 6,5 Gy pour une dose totale de 32,5 Gy en cinq
fractions, et suivi de 1/a 3 fractions de 6,5 Gy sur le site tumoral. Avec un suivi
de 41 mois, les auteurs rapportent une absence de progression locale sur 5 ans
estim~e ?a 78 % (29).
246 Le cancer du sein
Traitements adjuvants
L'overview d'Oxford a ddmontre les avantages du traitement adjuvant par
tamoxif~ne m4me chez des patientes agees de plus de 70 ans, et ce traitement
est un standard en discussion pour le traitement de patientes agees avec tumeur
positive pour les recepteurs aux oestrog6nes. La r4duction du risque de rechute
est semblable, proportionnellement, chez les patientes avec ou sans invasion
ganglionnaire, sous tamoxif~ne, et l'effet sur la mortalite est de meme propor-
tionnellement semblable dans les deux groupes. La chimiotherapie n'a pas ete
4valu4e chez un groupe suffisant de patientes ag4es de plus de 70 ans (30) pour
qu'une conclusion statistiquement valable puisse 4tre tiree. Les etudes avec les
anti-aromatases ne sont pas encore suffisamment avancees pour pretendre au
remplacement absolu du tamoxif'ene dans la situation adjuvante (31 ) et la morbi-
dite de type ost4openie-osteoporose peut eventuellement poser un probRme
chez les patientes ag4es, qui a la base ont dej~a moins de reserves osseuses. Chez
les patientes plus jeunes, l'efficacite de l'acide zoledronique, un bisphosphonate
intraveineux puissant, a ete demontree (32), dans des 4tudes utilisant des anti-
aromatases, comme pouvant prevenir l'evolution vers une osteoporose. Notons
que le consensus de St. Gall n'a pas d'indication sp4cifique liee ~ l'age avanc4
des patientes (33).
Le b4n4fice d'une chimiotherapie chez les patientes de plus de 70 ans ne
devrait pas 4tre different, face a une biologie tumorale semblable, a ce qui se
passe chez les autres femmes post-menopausiques entre 50 et 69 ans. De ce
fait, cette barrihre est strictement artificielle. Les donnees de l'overview d'Ox-
ford publiee en 2005 indiquent que chez les patientes entre 50 et 69 ans, la
chimiotherapie amine une reduction de mortalite de 9,6 % (diminution de
42,9 % ~ 33,3 % de la mortalite ~ 5 ans) chez les patientes avec tumeur negative
pour les recepteurs aux oestroghnes et positive pour l'invasion ganglionnaire,
et que ce benefice est de 4,9 % chez les patientes avec des tumeurs positives
pour les recepteurs aux oestroghnes (diminution de 28,9 % ~ 24 %) lorsque l'on
compare la chimiotherapie plus tamoxif~ne au tamoxif~ne seul. Dans ces condi-
tions, il importe de soutenir les etudes adjuvantes en cours, qui seules permet-
tront de decider quelle est la meilleure attitude chez la patiente agee. L'etude
nord-americaine a et4 close fin decembre 2006, comparant AC ~ CMF et
capecitabine orale. I1 est remarquable que cette etude n'ait pas de bras contr61e,
sans chimiotherapie, et l'etude allemande compare capecitabine ?a l'absence de
chimiotherapie chez les patientes agees avec tumeur negative pour les recep-
teurs aux oestrog6nes. L'etude allemande evalue aussi l'utilisation d'un bisphos-
phonate chez les personnes agees dans la situation adjuvante. Le groupe IBCSG
a decide d'evaluer la doxorubicine liposomale pegylee v e r s u s bras contr61e ou
v e r s u s cyclophosphamide ~ faible dose et methotrexate (traitement metrono-
mique). Les etudes conduites en Europe evaluent aussi de faqon prospective
le score de Charlson, l'analyse appelee VES-13, les taux d'hemoglobine et d'al-
bumine et la clearance, ainsi que la clearance a la creatinine calculee comme
determinants de la tolerabilite et de la toxicite d'une chimiotherapie.
Particularit4s du cancer du sein chez la personne fig4e 247
Conclusion
La ddtection pr6coce du cancer du sein chez les patientes ~gSes avec comorbi-
ditd, ainsi que le traitement du cancer du sein chez les patientes tres ~gdes qui
ont plusieurs maladies concomitantes restent des domaines encore peu dvaluds.
I1 importe de retenir que la chirurgie garde son importance chez toute patiente
~gde et qu'une chimiothdrapie adjuvante doit etre considdrde sans utiliser une
barriere artificielle d'gtge, en tenant compte du risque de rechute et du risque de
ddces lid ~ une autre maladie que le cancer du sein. Des donndes sur la toldra-
bilitd/a long terme des anti-aromatases chez la personne ~gde sont ndcessaires,
248 Le cancer du sein
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Particularitds du cancer du sein chez la personne 8gde 249
Introduction
Dans les anndes 1980, les CCIS reprdsentaient 1 ft. 3 % des cancers du sein. Dans
l'dtude de la CANAM conduite en France entre 1988 et 1990, on retrouvait
3,7 % des CCIS parmi les 3 007 femmes analys6es (3). En Am4rique du Nord
et en Europe, gr;ice au developpement du d4pistage mammographique, l'in-
cidence a ~td multiplide par trois ou quatre. Les CCIS repr6sentent d~sormais
15 ~i 20 % de l'ensemble des cancers du sein et environ 25 ~i 30 % des cancers
ddtect~s par mammographie (4). Aux l~tats-Unis, on comptait en 2003 environ
203 000 nouveaux cancers du sein infiltrants et 53 000 CCIS, dont 50 % entre 40
et 60 ans et 40 % entre 61 et 80 ans (5).
L'augmentation de l'incidence se retrouve dans toutes les tranches d';ige,
mais tout particulierement entre 52 et 59 ans (6).
252 Le cancer du sein
Les facteurs de risque de survenue des CCIS sont similaires ~tceux des cancers
infiltrants : antecedents familiaux de cancer du sein (surtout avant 50 ans),
l~sions mammaires b6nignes pr~alables, menopause tardive, nulliparit~, faible
nombre de grossesses et/ou premiere grossesse apr~s 30 ans (7). En revanche, le
traitement hormonal substitutif (THS) semble sans influence.
Circonstancesde diagnostic
Depuis plusieurs ann6es, les CCIS sont presque toujours diagnostiqu6s par
mammographie ; un Observatoire national a permis recemment l'evaluation de
1289 CCIS en France entre 2003 et 2004 (Etude PRACCIS) (8). Le diagnostic
a ~t~ fait par mammographie dans 88 % des cas. I1 s'agit dans 80 ~ 85 % des
cas d'un foyer de microcalcifications, ou parfois une zone de surdensit6 ou de
distorsion architecturale, voir l'association des deux (6, 9).
Beaucoup plus rarement, on retrouve une tumeur palpable, un ecoule-
ment mamelonnaire (le plus souvent sanglant), ou une maladie de Paget
du mamelon. Quelques cas sont decouverts lors d'une chirurgie pour
lesion mammaire benigne (fibroadenome, kyste) ou lors d'une plastie de
reduction.
Bilan mammographique
10). Plusieurs 6tudes ont 6tabli des corr61ations entre la morphologie des calci-
fications et le pourcentage de malignit6 (tableau I).
TYPE DE CALCIFICATION
Rondes Polymorphes
Poudreuses Vermiculaires
Punctiformes Punctiformes
Amorphes Arborescentes
R6guli6res Irr6guli~res
R~f~rences % Malignit6 % Malignit6 % Malignit6 % Malignit6
LI~GAL 1984 19 39 59 96
DE LAFONTAN 1994 10 19 28 71
BERTRAND 1999 27 32 65 100
Diagnostic prdth6rapeutique
Biopsies percutan~es
Le diagnostic pr6operatoire est recommande pour les lesions mammaires invasives
et non invasives. Cette procedure devrait etre realisee dans au moins 80 % des cas
selon les r~gles de l'European Society of Mastology (EUSOMA) (11). Elle permet
une optimisation de la prise en charge chirurgicale initiale (exdr~se large, avec
marges suffisantes d'embl~e) et r~duit de faqon tres significative le nombre d'in-
terventions (en cas de traitement conservateur comme de mastectomie) comme
cela a ete demontre dans l'Observatoire National Franqais (tableau II) (8).
Les biopsies percutanees correspondent ~ des microbiopsies (sans aspira-
tion), le plus souvent par des aiguilles 14 Gauge, alors que les macrobiopsies
sont realisees par des syst~mes plus complexes, ~t aspiration, avec des aiguilles
de calibre plus important, de 8 ou 11 Gauge (6). Une <<sous-stadification >>
254 Le cancer du sein
Traitement chirurgical
Aprhs confirmation du diagnostic de CCIS, par un pr416vement biopsique, la
chirurgie doit obtenir, comme pour les cancers invasifs, une ex4rhse complhte
avec si possible un excellent r4sultat esth4tique. Dans tous les cas, un rep4rage
pr4alable est indispensable. La mise en place de deux ou trois rephres facilite le
geste en cas de 14sion 4tendue.
La pi&e doit 4tre transmise orient4e au pathologiste avec une radiographie
afin de v4rifier l'ex4rhse totale des microcalcifications par comparaison avec les
mammographies pr4op4ratoires. Un encrage est ensuite r4alis4, afin d'analyser
pr&is4ment les limites d'ex4r6se et de mesurer les marges (distance s4parant les
foyers de CCIS de la limite chirurgicale la plus proche) (6).
Compterenduanatomopathologique
La conf4rence de consensus de 1997 (1) a ~tabli que la description anatomo-
pathologique des CCIS doit pr&iser le grade nucl4aire, la pr4sence 4ventuelle
de n4crose, la polarisation cellulaire, l'aspect architectural de la prolif4ration
Cancer canalaire in situ (CCIS) 255
Mastectomie
Jusqu'au d4but des ann4es quatre-vingt, la chirurgie radicale a 4t4 r4gulihre-
ment utilis4e pour le traitement des CCIS comme pour les cancers infiltrants
avec des taux de guerisons d'environ 98 %.
Dans une ~<malta-analyse ~ publi4e en 1999, Boyages rapportait un taux
de RL aprhs mastectomie de 1,4 % (12). Les rares r4cidives sont dues a la
prdsence d'un foyer invasif non d4tectde, ou ~ la persistance d'un reliquat
glandulaire important et parfois h la rdalisation d'une mastectomie sous-
cutande. Elles sont presque toujours invasives. La mastectomie peut 4tre suivie
d'une reconstruction immddiate ou diffdrde. Dans l'4tude de l'Observatoire
National franqais 30 % des 1 289 patientes trait4es ont eu une mastectomie,
dont 55 % une reconstruction immddiate (80 % pour les moins de 40 ans et
16 % pour celles de plus de 70 ans) (8). Dans cette 4tude, 40 % des mastecto-
mies ont ~t4 rOalis~es d'embl4e, 50 % en deux temps et 10 % en trois temps, ce
qui confirme la difficult4 d'obtenir d'embl4e une ex6r~se complete des 16sions
(et la fr4quente sous-estimation de l'extension de celles-ci). Des techniques
particuli~res, comme la mastectomie avec prdservation de l'~tui cutan~ (<<skin
sparing mastectomy ~ des Anglosaxons), sont en cours d'4valuation dans des
cas sdlectionn6s.
% RL
30, 26,4 %
i
25 ~
2O]
13%
lot
li;; il B ! i;i!B 1,r%
CC CC + RT M
CC" chirurgie conservatrice exclusive ; CC + RT" chir. conserv. + radiothdrapie ; M" mastectomie.
Essais randomis s
Quatre essais randomis6s ont compar~ chirurgie conservatrice exclusive et
chirurgie conservatrice avec radioth6rapie (19-23).
Le plus ancien est le B-17 du NSABP (National Surgical Adjuvant Breast
Project) qui a ~t~ conduit en Am6rique du Nord de 1985 ~ 1990 ; 813 patientes
avec un CCIS pur r~s~qu6 de faqon <<complete >> ont ~td randomis6es entre
aucun traitement compl6mentaire et une irradiation de la glande m a m m a i r e / t
la dose de 50 Gy en 25 fractions.
LR
40% L "403 pts
3t ,7%
30%
//~. 252%
~ L + RT "410 pts
20% 15,8% 15,7%
Les derniers rdsultats ont ~t~ publi~s en 2001 avec un recul de 129 mois (19).
Les r~cidives locales (tant in situ qu'invasives) sont rdduites de 57 % par l'irra-
diation compldmentaire (globalement 15,7 % versus 31,7 %).
La rdduction absolue du risque de RL ~i l'irradiation augmente avec le temps
(fig. 2). L'efficacit~ de la radiothdrapie est constante dans tousles sous-groupes
analysds (taille, presence de ndcrose, et qualitd de l'ex&~se). Toutefois, il n'y a
pas de diff&ence entre les deux groupes pour les taux de mdtastases et la survie
globale.
Le deuxieme essai a dtd conduit de 1986 ~i 1996 en Europe par I'EORTC
(European Organisation for Research and Treatment of Cancer) (20). Mille trois
patientes ont eu une chirurgie conservatrice avec ou sans radiothdrapie compl&
mentaire selon le meme schdma que l'essai du NSABP. L'irradiation compl&
mentaire ddlivrait 50 Gy en 25 fractions, sans surimpression. Avec dix ans de
recul, les derniers rdsultats (21) confirment une rdduction d'environ 50 % des
r~cidives locales (tant in situ qu'invasives) gr~ice ~i l'irradiation (globalement de
26 % ~i 15 %), sans diffdrence en termes de risque mdtastatique ou de survie.
Dans cet essai ~galement, le b~n~fice de la radiothdrapie est retrouvd pour tous
les sous-groupes mais son importance est variable (fig. 3)
A=20%[
RL% 60
64 %
Fig. 3 - Taux de recidive locale/i 10 ans dans l'essai EORTC en fonction des param~tres
cliniques et histopathologiques.
Diagnostic
La recidive locale invasive est l'evenement qui peut transformer le pronostic
des CCIS (2, 6, 25, 26), avec la survenue d'une rechute metastatique secondaire
dans 15 a 20 % des cas.
Aprhs mastectomie, la r4cidive se manifeste par un ou des nodules si4geant
au niveau de la paroi thoracique, le plus souvent dans la r4gion p4ricicatricielle.
I1 s'agit presque toujours d'une forme invasive.
Aprhs traitement conservateur (avec ou sans radiothOrapie), la recidive
locale (RL) correspond a la presence dans le sein trait4 d'une (nouvelle) lesion
in situ ou invasive. Dans environ 75-80 % des cas, celle-ci se situe au niveau de
la lesion initiale ou dans le m6me quadrant (25).
Environ 50 % des RL sont invasives, incluant parmi celles-ci 10-15 % de
lesions micro-invasives (__ 2 mm). Les d41ais moyens d'apparition sont de 2-4
ans et 5-6 ans respectivement sans et avec radiotherapie.
Les r4cidives locales peuvent se traduire par un nodule palpable ou plus
souvent par une anomalie mammographique, essentiellement une (nouvelle)
zone de microcalcifications. Les lesions palpables correspondent presque
toujours ~i des RL invasives alors qu'en cas de decouverte mammographique il
s'agit tr~s souvent encore d'une lesion in situ ou micro-invasive. Les recidives
260 Le cancer du sein
locales in situ ont un excellent pronostic, avec dans l'~tude franqaise une seule
6volution m6tastatique parmi 90 cas diagnostiqu~s, contre 14 parmi les 118
patientes (12 %) avec une RL invasive. De m~me, Silverstein n'observe aucune
rechute ~i distance chez 62 patientes avec une RL in situ, alors que 7 (15 %)
parmi les 47 avec une RL invasive ont ensuite d6velopp~ des m~tastases (2).
R6cidives axillaires
Toujours dans l'~tude multicentrique franqaise (26), parmi les 118 RL inva-
sives diagnostiqu~es, 64 curages ont ~t6 r6alis~s, et une atteinte ganglionnaire a
8t~ retrouv6e dans 19 cas (30 %). Le rapport r&idives locales invasives/r&idive
ganglionnaire est de 9,4 % et 17 % pour les r&idives locales invasives survenues
apr~s CS et CS + RT respectivement.
M~tastases
Dans cette m~me s6rie, le risque de m~tastase apr~s RL invasive est de 13,5 %
(16 cas sur 118), ce qui est confirm~ par d'autres auteurs (2) (Tableau III). I1
est ~ noter que dans le DCIS Swedish Trial on observe un taux de m~tastases de
23,2 % (16/69 cas) apr~s RL invasive. La RL invasive est donc un ~vSnement qui
peut aboutir ~ une 6volution m6tastatique ult~rieure (2, 6, 22, 26), en particu-
lier en cas de l~sions p e u diff~renci~es c o m m e l'a confirm~ l'essai EORTC (20,
25). Dans u n e r & e n t e ~tude de W a r r e n (27), avec 91 mois de recul, on observe
15 % et 10,7 % de r&idives locales p a r m i 626 et 477 f e m m e s trait6es par CS
et CS + RT. Les risques de r&idive locale invasive 6taient de 49 % et 3 1 %
International
Southern S~rie
S6rie Collaborative NSABP B17 EORTC10853
California francaise
Study
N 1003 583 1215 814 1010
P6riode 1973-1995 1971-2000 1985-1996 1985-1990 1986-1996
Traitement :
T 346 403 403 503
T+RT 1003 237 812 411 507
RL totale 90 (9 %) 109 (18,7 %) 195 (17 %) 151 (18,5 %) 136 (13,4 %)
RL invasive 56 47 118 70 64
M6tastases 8 7 16 6 14
Ratio RLI
14,3 % 14,9 % 13,5 % 8,6 % 21,9 %
M
Facteurs cliniques
Age
L'age jeune (en dessous de 40 ans) est un facteur de risque (inddpendant ?) de
r4cidive locale comme pour les cancers infiltrants trait4s de fagon conservatrice.
Cela a 4t4 confirm4 4galement pour les patientes porteuses d'un CCIS pour les
sdries r4trospectives comme pour les essais randomisds. Le tableau IV pr4sente
ces donndes (28).
Tableau I V - Taux de recidive locale dans les 4tudes avec CS + RT en fonction de Page.
l~tudes r6trospectives
Memorial Hospital < 40 40
40-69 74 18
>70 8
William Beaumont Hospital <45 23
86
>45 9
262 Le cancer du sein
Modalit#. de ddcouverte
Dans l'etude de San Francisco, parmi 1036 patientes traitdes par tumorectomie
exclusive de 1983 ~ 1994, le taux de recidive locale est 21,2 % pour les lesions
palpables et de 16.8 % pour les lesions detectees ~tla mammographie (31). Dans
l'essai EORTC, on observe un risque relatif de rechute de 1,8 en defaveur des
16sions de d6couverte clinique v e r s u s mammographique (27 % et 16 % dans le
groupe CS et 17 % et 11% dans le groupe CS + RT) (21).
Tableau V - Taux de r6cidives locales (%) en fonction de l'6tat des marges dans les s6ries
trait6es par CS + RT.
Marges
Etude Recul N6gatives Positives
S6ries r6trospectives
Ann6es RL (%) RL(%)
Solin 10 9 24
Cutuli 7 9,7 25,2 (1)
Vicini 10 9 16
Silverstein 8,5 13,6 (2) 33
Essais randomis6s
NSABP B17 8,5 13 17
NSABP B24 6,2 8 15
EORTC 10583 5,4 8 16
(1) Dans cette dtude, en cas de marges <<limites ~ ou <~douteuses ~, le taux de RL est de
12,2 %.
(2) Les taux de RL sont de 2 % en cas de marge 10 mm et 18 % pour des marges comprises
entre 1 et 9 mm.
% RL
60
50
39%
40
30
20 16%
10
Marge (mm)
0
< 1 1 - 2.9 3 - 9.9 > 10
Fig. 4 - taux de r4cidive locale (RL) en fonction des marges d'ex6rhse dans la s6rie (445 cas)
de Silverstein et Mac Donald (traitement par tumorectomie exclusive).
ra///e
L'extension precise des CCIS est souvent tres difficile ~i determiner (6). Les
discordances entre la mammographie (foyers de microcalcifications) et
l'etendue reelle des lesions sont parfois importantes surtout pour les lesions
de has grade (36). Dans l'etude EORTC, seulement un quart des lesions ont
pu 4tre estimees precis4ment en millim6tres (20). L'equipe de Van Nuys avait
determine trois categories (incluses dans leur index pronostic) avec des lesions
de moins de 15 mm, de 16 ~l 40 m m et au-del~i respectivement (32). Parmi 583
patientes (traitement conservateur avec et sans RT), les taux de r4cidive locale
~l 8 ans sont respectivement de 12 %, 32 % et 50 % pour ces trois categories
(37). Cependant, l'etude NSABP B17 ne retrouve pas la taille comme facteur
pr4dictif de recidive locale (19). Dans l'etude multicentrique franqaise, il n'y a
4galement pas de difference entre les taux de r4cidive locale des patientes avec
des lesions de plus ou moins 10 m m (16).
Ces deux parametres sont lies entre eux. Le grade nucleaire a ete analyse dans
plusieurs series. Dans la serie des 583 patientes traitees par chirurgie conser-
vatrice avec et sans RT, l'equipe de Silverstein retrouve ?a huit ans des taux de
recidive locale de 9, 13 et 35 % pour les CCIS de grade I, II et III respectivement
(p < 0,0001) ; ces taux passent/i 13, 23 et 45 % ~l 12 ans (37).
Dans l'etude de San Francisco, les taux de r4cidive locale ~ 5 ans (aprhs
tumorectomie seule) sont de 9,3 %, 16 % et 25,2 %, pour les lesions de grade
nucleaire bas, intermediaire ou haut (31 ). Dans l'etude EORTC, les taux de r4ci-
dive locale ~i 10 ans sont de 14 %, 27 % et 26 % pour les lesions, bien, moyen-
nement et peu differenciees (21).
Modalit~s de traitement
Chirurgie
Radioth&apie
La radioth&apie compl4mentaire r6duit tr6s significativement (environ 50 %)
les taux de r4cidive locale, tant invasive qu'in situ, dans les quatre essais rando-
mises ainsi que dans la plupart des sdries rOtrospectives. Dans la <<meta-analyse ~
Cancer canalaire in situ (CCIS) 265
Tamoxif~ne
Surveillance
Indications th rapeutiques
Conclusions
Pour l'instant, la surveillance est semblable ~t celle des cancers infiltrants mais
on p o u r r a i t envisager une surveillance <<adapat6e ~ apr~s t r a i t e m e n t conserva-
teur en prdsence de certains facteurs de risques accrus de RL.
R f rences
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Suivi gyn~cologique apr~s cancer
du sein. Prise en charge du risque osseux,
du syndrome climat~rique, du risque
endom~trial, de la contraception et de la
fertilit~
M. Moraillon, A. G o m p e l et S. Perrot
Introduction
La d6couverte d'un cancer du sein est un cataclysme dans la vie d'une femme,
celui-ci symbolisant le danger de mort et l'atteinte ~i l'image de feminite et de
fertilite.
Cet evenement implique une prise en charge th6rapeutique <<oncologique ~,
parfois assez agressive afin de traiter la maladie mais ne doit pas faire oublier le
suivi gyn6cologique <<classique ~.
Le nombre croissant de femmes trait6es dont l'esp6rance de vie est excellente
ne permet pas un suivi rapproche/i long terme par les 6quipes oncologiques
ddj/i surcharg6es. La consultation gyn6cologique pourra, outre le suivi classique
(frottis cervicovaginal de depistage du cancer du col de l'ut6rus), prendre en
charge les effets secondaires gynecologiques et osseux des traitements du cancer
du sein. Enfin, les questions de la contraception, de la fertilit6 et de la sexualite
pourront etre abordees/i la fois en oncologie mais aussi par le gynecologue,
permettant ainsi de ne pas restreindre la prise en charge de la patiente/a la seule
problematique carcinologique.
trait6es pour un cancer du sein sont plus ~arisque de d6velopper une ost6opo-
rose en partie li6e ~ la carence oestrog6nique secondaire aux traitements.
Les th6rapeutiques ci-apr6s peuvent etre en cause"
Strat6gie diagnostique
La premiere dtape consiste ~ d6pister les facteurs de risque personnels d'os-
tdoporose de la patiente, inddpendamment du risque lid aux traitements du
cancer ; on recherchera :
- un IMC < 18 kg/m2 ;
- un tabagisme chronique important:
- un ant&ddent d'hypogonadisme (anorexie mentale, retard pubertaire,
amdnorrh6e prolong6e, agonistes de la LHRH...) ;
- des ant&6dents personnels et familiaux de fracture ostdoporotique ;
- une corticothdrapie prolong6e ;
- des pathologies g6n6rales et endocriniennes : hyperthyroidie, hyperpara-
thyroYdie, hyperprolactin6mie, syndrome de Cushing, insuffisance r6nale ;
- une insuffisance ovarienne prSmatur6e.
Des lors qu'il existe des facteurs de risque d'ost~oporose ou qu'un traitement
par anti-aromatases est prescrit, une mesure de la densit6 min~rale osseuse par
une ost~odensitometrie doit etre rSalisde (remboursde par la S&urit6 sociale)
avant la mise en route du traitement :
- en l'absence d'ostSoporose (Tscore > - 2,5) ou d'osteop~nie (Tscore > - 1)
et de facteurs de risque: aucun traitement sp&ifique n'est n&essaire mais un
contr61e est souhaitable 18 ~ 24 mois plus tard ;
- en prdsence d'ost6oporose (Tscore ___- 2,5) ou de fracture ost6oporotique
avant l'initiation du traitement, on peut r6aliser un bilan 8tiologique minimal
(en l'absence de facteur de risque identifiable) qui n&essiterait une prise en
charge sp&ifique :
9 bilan phosphocalcique (calc6mie, phosphor~mie, albumin6mie),
9 vitamine 25OH D3 pour d6pister une carence en vitamine D,
9 parathormone (PTH) ~ la recherche d'une hyperparathyroidie primaire,
9 6ventuellement marqueurs du remodelage osseux (ost6ocalcine, phospha-
tases alcalines osseuses et C t6lopeptide), permettant d'avoir un taux initial
avant la mise en route du traitement.
I1 y a alors une indication ~ traiter par des biphosphonates afin de r6duire le
risque fracturaire.
- en prOsence d'ost6op6nie associde/t des facteurs de risque : on doit dgale-
ment proposer un traitement prdventif de l'ostdoporose par des biphospho-
nates (2).
Dans t o u s l e s cas, bien que les anti-aromatases constituent un facteur de
risque fort d'ost6oporose, le risque fracturaire absolu reste faible et ne contre-
indique pas l'utilisation de ce traitement.
De plus, il faut conseiller (3) :
- une suppl6mentation en vitamine D les mois de faible ensoleillement
(novembre/t mars) ~ raison de 100000 UI per os tous les trois mois. La carence
276 Le cancer du sein
Traitements de I'ost~oporose
En premiere intention, des biphosphonates seront prescrits mais il faut connaitre
les autres possibilites th4rapeutiques.
-biphosphonates, en prise hebdomadaire, quotidienne ou mensuelle :
Alendronate 10 mg/jour ou 70 mg/semaine (Fosamax | 10 mg et 70 mg, Alen-
dronate Teva | 10 mg) et en association a la vitamine D (FOSAVANCE | 70 mg
et 70 gg de vitamine D par semaine) ; Risedronate 5 mg/jour ou 35 mg/semaine
(Actonel| 5 mg et 35 mg) ; Ibandronate 150 mg/mois (Bonviva | 150 mg). Ces
molecules sont contre-indiquees en cas d'oesophagite. La prise doit avoir lieu
distance des repas, en position debout ou assise pendant trente minutes afin de
prevenir une oesophagite et favoriser l'absorption. I1 n'y a pas d'argument d'ef-
ficacite pour preferer une prise hebdomadaire ou quotidienne. Les biphospho-
nates sont theoriquement rembourses lorsqu'ils prescrits pour une osteoporose
averee ;
- ranelate de strontium (Protelos | : ce traitement commercialise depuis
peu est prescrit ~ la posologie de 2 grammes par jour. I1 est rembourse en cas
d'antecedent de fracture osteoporotique ou d'osteoporose associee a au moins
un facteur de risque. Le risque de fractures vertebrales et peripheriques serait
diminue respectivement de 40 % et 25 %. Son mode d'action est double : dimi-
nution de la resorption osseuse et stimulation de l'osteoformation. Rappelons
que le risque thromboembolique veineux est augmente et contre-indique donc
ce traitement chez les patientes ~ risque. Sa place dans la strategie therapeutique
n'est pas totalement definie ;
- parathormone (Forsteo| : l'indication de ce traitement est l'osteoporose
fracturaire avec plus de deux fractures malgr4 un traitement anti-ost4oporo-
tique. Sa prescription est r4serv4e aux rhumatologues ;
- vitamine D: une supplementation peut 4tre propos4e les mois d'hiver.
Une dose tous les trois mois de 100000 UI a 200000 UI (si carence profonde)
simplifie la compliance au traitement, avec une bonne efficacite. Pourront 4tre
prescrites :
9 Vitamine D3 Bona 200000 UI/ampoule (1 ampoule pour trois mois, les
mois de faible ensoleillement),
Suivi gyndcologique apr~s cancer du sein ... 277
Syndrome vasomoteur
Les bouffdes de chaleur sont ressenties comme une sensation intense de chaleur
d'apparition brutale, durant de quelques secondes/: quelques minutes sur la
partie sup6rieure du corps et accompagndes de sueurs, de rougeur, de palpi-
tation et d'anxi~td. La physiopathologie est mal connue mais pourrait r~sulter
d'un abaissement du seuil de la thermordgulation hypothalamique sous l'effet
de la carence en oestrog6nes par le biais d'une augmentation de la sensibilit6 des
rdcepteurs sdrotoninergiques 5HT2 hyperthermisants, r6duisant la zone d'am-
plitude de neutralit6 thermique.
Elles constituent la plainte la plus fr6quente, concernant deux tiers des
patientes traitdes, ~ l'origine d'un inconfort certain et occasionnant des troubles
278 Le cancer du sein
Le m~canisme d'action des ISRS sur les bouff6es de chaleur n'est pas claire-
ment connu mais l'augmentation des taux de s~rotonine aurait un effet <<stabi-
lisateur ~ du centre de la thermor6gulation.
La venlafaxine (Effexor| qui a la particularit6 d'agir aussi sur le recaptage
de la noradr~naline est la substance la mieux 6tudi6e chez des patientes trait~es
pour un cancer du sein (8).
Dans une ~tude randomis6e portant sur 221 patientes, la dose de 37,5 mg
quotidienne permet une diminution de 37 % des bouff~es de chaleur, les
doses de 75 mg et 150 mg par jour, une diminution de 61%, sur une dur~e de
quatre semaines contre 27 % avec le placebo. L'am61ioration est significative,
mais les effets ind6sirables sont plus frequents avec l'augmentation des doses
(s6cheresse buccale et naus6es) (6). La tension art~rielle devra 6tre surveill6e
sous venlafaxine, bien qu'aucune anomalie n'ait 6t6 notre dans les ~tudes.
La parox6tine (Deroxat| a 6t6 ~tudi6e dans une ~tude prospective
randomis6e incluant 151 patientes avec ou sans ant6c~dents de cancer du
sein et retrouve une amelioration significative d~s 10 mg de parox~tine
par jour, avec une moins bonne tol6rance ~ 20 mg (27 % d'am61ioration
par rapport au placebo t~ 10 mg p = 0,006, 25 % avec 20 mg, p - 0,002). La
parox6tine semble donc aussi efficace que la venlafaxine sur les bouff6es de
chaleur. I1 faut signaler un cas d'insuffisance cardiaque congestive chez une
patiente aux ant6c~dents de radioth~rapie thoracique (maladie de Hodgkin)
et trait~e par anthracyclines pour un cancer du sein (9).
La fluoxitine (Prozac| 6tudi6e h dose variables (10 t~ 30 mg par jour)
semble un peu moins efficace (diminution estim6e de 14 % t~ 19 % par rapport
au placebo). La dose optimale n'est pas d6finie.
La sertaline (Zolofi | parait 8tre plus efficace que le placebo dans une 6tude
randomis6e en double aveugle incluant 62 patientes trait6es par tamoxif~ne.
N6anmoins, le recul n'6tait que de six semaines et la diminution modeste : la
moiti6 des femmes sous sertaline ont une diminution de 36 % des bouff6es de
chaleur contre 27 % sous placebo (10).
Les effets ind6sirables d'ordre digestif (naus6es) pr6sents dans 10/t 20 % des
cas peuvent en limiter la tol6rance mais diminuent avec le temps. Les autres
effets ind6sirables de type anticholinergique, plus fr6quents aux fortes doses,
sont des troubles du sommeil, une excitation psychique, des naus6es, une
constipation (11).
Un lien entre cancer du sein et utilisation d'ISRS a 6t6 t~ l'origine d'une
controverse ; chez certaines patientes trait6es par tamoxif~ne, l'administration
d'un antid6presseur de type ISRS pourrait en diminuer l'efficacit6. En effet, les
IRSS inhibent le cytochrome p450 D6, aboutissant ~t une diminution du m6ta-
bolisme du tamoxif~ne en m6tabolite actif, l'endoxif~ne, ce qui pourrait donc
en limiter l'efficacit~ h long terme. Cette relation n'a pas 6t6 confirm6e dans une
m6tanalyse mais la prudence s'impose lorsqu'un traitement par tamoxif~ne est
propos6.
280 Le cancer du sein
30 % avec 300 mg par jour), contre 15 % dans le groupe placebo. Les effets secon-
daires apparaissaient mineurs mais 4taient mal document4s (troubles digestifs
asth~nie) (12) ;la dur4e de l'4tude et l'absence d'~valuation des effets secondaires
~t long terme ne permettent pas de recommander ce traitement tant que d'autres
donn6es ne valident pas la s4curit4 d'emploi de celui-ci (4).
Les phytoestrog/mes sont des compos~s d'origine v~g~tale poss~dant une
activite oestrogenique faible. Le plus r6pandu en France est le soja, mais il existe
aussi des phytoestrogbnes extraits du trbfle rouge et du black cohosh.
L'efficacitd des phytoestrogbnes sur les bouffSes de chaleur n'est pas retrouvde
dans une large revue systdmatique de la litt6rature et en particulier aucune
donn~e n'existe concernant des patientes atteintes de cancer du sein (8).
Des travaux in vitro retrouvent un effet mitotique de la g6nist6ine sur des
cellules mammaires malignes sensibles au tamoxifbne. La g6nistdine pourrait
deplacer le tamoxifbne de sa liaison au r&epteur des oestrogbnes. Ces donn6es
incitent ~ la plus grande prudence (13).
Ces produits de parapharmacie, en vente libre, ne peuvent pas etre conseill6s
dans ce groupe de femmes. I1 faut rester vigilant et interroger les patientes sur
une 6ventuelle autom6dication qui peut etre inadapt6e, en particulier concer-
nant l'effet dose dSterminant dans Faction de ces compl6ments alimentaires.
Les progestatifs, et en particulier I'acdtate de m6gestrol, ont fair la preuve
d'une bonne efficacit6 sur les bouff~es de chaleur (moins 64 % de bouff~es de
chaleur sous 40 mg d'ac~tate de m~gestrol par rapport au placebo) aprbs la
m~nopause mais leur innocuit6 n'a jamais 6t~ d6montr6e. Des etudes pr&li-
niques ont sugg~re un effet de stimulation et de progression des tumeurs sous
progestatifs. Des etudes cliniques retrouvent 8galement un risque accru de
cancer du sein chez les femmes sous THS contenant un progestatif de synthbse
(dont une ~tude franqaise : E3N). Les progestatifs ne peuvent donc pas ~tre
proposes dans ce cadre 1~.
La tibolone (Livial| est un progestatif norst8roide, possddant une activit8
androg~nique et oestrog8nique ou anti-cestrog~nique selon les sites d'actions.
Elle est efficace pour traiter le syndrome climat~rique et pourrait etre b~n~fique
sur l'os. Au niveau mammaire, ses effets ne sont pas clairement connus et les
donn~es sont contradictoires. Certaines ~tudes ont retrouvd une augmentation
du risque relatif de r&idive chez des patientes trait~es pour cancer du sein mais
de nouvelles donn~es de l'~tude LIBERATE (Livial Intervention following breast
cancer: efficacity, recurrence and tolerability endpoint trial) (14) pourraient
modifier la prise en charge des patientes. En attendant les conclusions de cette
etude, la tibolone ne dolt pas atre utilisee dans ce groupe de patientes (8).
Une supplementation quotidienne en vitamine E (800 UI par jour), actif
antioxydant, a ~t~ proposee pour diminuer les bouffees de chaleur, en particu-
lier chez des patientes trait~es pour cancer du sein, mais l'efficacit~ tres modeste
ne permet pas de conseiller ce traitement de mani~re systematique. Actuelle-
ment ne sont commercialisees en France que des formes dos~es ~ 500 mg: Toco
500| ou Tocopherol Teva| 500 par exemple (prescription hors AMM).
282 Le cancer du sein
Acupuncture
I1 faut parfois proposer des alternatives, comme l ' a c u p u n c t u r e qui malgrd
une efficacitd limitde, semble supdrieure au placebo dans certaines dtudes. Son
mode d'action passerait par une modulation des taux de sdrotonine. Une des
plus rdcentes dtudes prospectives retrouve une diminution de plus de 50 % de
la frdquence des bouffdes de chaleur chez 79 % des femmes incluses (15). I1
faut contre-indiquer l'utilisation d'aiguilles dans le membre supdrieur o~1 un
curage axillaire a eu lieu et s'assurer de l'utilisation de matdriel stdrile ~ usage
unique.
Sympt~mesurog~nitaux
Les oestrogenes ont un r61e local trophique tr~s important et des rdcepteurs aux
cestrog~nes sont pr6sents sur la vulve, le vagin, l'ur~tre et le d6trusor. Ils agissent
en ameliorant l'~paisseur des muqueuses et leur 61asticit6 grfice/i la proliferation
des cellules malpighiennes et des fibres collagenes et favorisent la production
d'acide hyaluronique et de mucopolysaccahrides agissant comme une barri~re
protectrice. Sous l'influence des oestrog~nes, les cellules vaginales se chargent en
glycog~ne transform6 en acide lactique par la flore physiologique de Doderlein
permettant une acidification (p H < 4,5) 6vitant ainsi le d6veloppement d'une
flore ana6robie pathogene/i l'origine d'une vaginite infectieuse.
La carence brutale en oestrogenes va donc provoquer une atrophie vaginale,
une vaginite chronique et parfois des saignements. Dans le premier cas, les
muqueuses deviennent fines et fragiles, pfiles et peu vascularis6es, des pdt6chies,
voire des saignements, apparaissent au moindre traumatisme et le relief des
petites l~vres disparait progressivement. Dans le second cas, on note en plus de
l'atrophie, une inflammation locale en rapport avec une perturbation de l'6co-
systeme vaginal,/l l'origine de brfllures lors des rapports et un inconfort. L'atro-
phie et les perturbations de la flore vaginale favorisent les infections urinaires
basses r6cidivantes, voire l'incontinence urinaire (17).
Cependant, certaines femmes sous tamoxif~ne ont une augmentation des
s~cr~tions vaginales et il semble que ce sont plut6t les femmes jeunes trai-
tdes par chimioth6rapie qui souffrent le plus de cette atrophie. I1 y a moins de
donn~es concernant les effets des anti-aromatases mais le mdcanisme d'action
laisse supposer un effet atrophiant.
Les traitements locaux/i base d'oestrog~nes ont fait la preuve de leur effica-
cit6 mais sont th~oriquement contre-indiqu~s en cas d'antdcddent de cancer
oestrog~no-ddpendant. Cependant, le passage syst~mique reste faible et bref
(inf6rieur /i vingt-quatre heures), variable d'une femme /i l'autre avec des
cremes ~l base d'oestriol et les anomalies endom6triales d~crites sont plut6t
notdes avec les oestrogenes conjuguds dquins (non commercialisds en France)
(18). Aucune 6tude ne permet de valider la sdcurit~ d'emploi/i long terme
(19). N6anmoins, le b~n6fice peut dans certains cas etre important et de
nombreuses dquipes oncologiques n'hdsitent donc pas/i proposer ces th6ra-
peutiques chez les patientes qui souhaitent bdndficier de ce traitement. I1 faut
~tre vigilant sur la fr6quence des applications et limiter l'utilisation/i deux
applications par semaine d'ovules ou de cr~me vaginale (8).
284 Le cancer du sein
Troubles de la libido
Les dysfonctions sexuelles sont fr6quentes sur ce terrain, lides ?aplusieurs ph6no-
menes 9
- atteinte de l'image corporelle li6e ~ la maladie et/a son traitement (alop~cie,
chirurgie, castration) ;
- modifications hormonales avec chute brutale des st~ro~des sexuels d'ori-
gine ovarienne agissant au niveau du systeme nerveux central ;
- syndrome ddpressif r6actionnel ~ la maladie.
I1 faudra distinguer la baisse du d~sir de la perte du plaisir li~e aux dyspa-
reunies par atrophie vulvovaginale. Dans le premier cas, une prise en charge
psychologique sera pr~f~rde. Dans le deuxieme cas, l'utilisation de topiques vagi-
naux peut permettre d'ameliorer l'inconfort. I1 est <<physiologique ~ qu'apr~s
la mdnopause, la trophicit6 vaginale, la lubrification et les orgasmes soient de
moins bonne qualit6. I1 faut donc pouvoir en discuter avec la patiente et la
ddculpabiliser. Les troubles de la lubrification pourront 6tre ais6ment traitds
grace/l des gels lubrifiants de bonne qualitY. U~valuation de la sexualit6 avant
l'annonce de la maladie est importante : une dysfonction qui existait au prda-
lable ne pourra pas s'am61iorer dans ce contexte et les causes sont alors plus
complexes, ndcessitant une prise en charge sexologique sp6cifique.
Une 6tude sur la qualit6 de vie sexuelle des patientes ~ distance du trai-
tement du cancer (1098 femmes inclues) montre que le score de qualit~ de
vie 6tait globalement bon quelles que soit les th6rapeutiques (chimiothdrapie,
radiotherapie ou hormonothdrapie) et comparable aux femmes indemnes mais
Suivi gyn6cologique aprhs cancer du sein ... 285
Contraception
Contraception hormonale
En accord avec les recommandations de I'OMS et les recommandations fran-
~aises (24) (AFSSAPS 2004), il est contre-indiqu6 d'utiliser toute contracep-
tion hormonale, y compris minidos~e ou progestative pure chez une patiente
pr6sentant ou ayant pr~sent~ un cancer du sein.
Suivi gyn4cologique aprhs cancer du sein ... 287
Contraception m4canique
Contraception de barri~re
I1 faut savoir proposer une contraception de barrihre comme le pr4servatif
masculin ou les spermicides. En pratique courante, ces derniers ont une effica-
cit4 moindre mais, dans le cas d'une femme dont la fertilit4 est diminude (age
et traitements alkylants) et qui maitrise bien sa sexualitG ils peuvent rendre
service. I1 est alors n4cessaire d'expliquer clairement le mode d'utilisation.
On peut citer les spermicides a base de chlorure de benzalkonium de la
gamme Pharmatex | disponibles en ovules, capsules vaginale et crhmes en
tube ou en monodose ainsi que l'4ponge spermicide (mais aussi Flexogyne |
Alpagelle | disponible en tube, en monodose ou en applicateur doseur, et
Patentex|
Le diaphragme peut 4galement 4tre propos4 en association avec des spermi-
cides. I1 est plus efficace que les spermicides seuls mais son utilisation n4cessite
un apprentissage et une consultation gyn4cologique pour adapter la taille du
288 Le cancer du sein
St rilisation
La st~rilisation tubaire peut ~tre une solution lorsque la femme ne souhaite plus
de grossesse et tol~re mal les autres moyens de contraception disponibles. Apr6s
une premiere consultation avec le chirurgien qui remet un dossier guide, un
d61ai de r~flexion de quatre mois est 16galement n~cessaire avant la procedure.
Celle-ci peut ~tre coelioscopique (sous anesth~sie g~n~rale) avec mise en place
de clips tubaires ou par voie hyst~roscopique (sous anesth~sie locale) gffice ~i
des dispositifs intratubaires, c'est la technique Essure| Cette derni~re n~cessite
un d61ai de trois mois avant d'etre efficace.
Enfin, la vasectomie du conjoint peut Otre discut6e, m~me si pour des raisons
culturelles, elle est tr~s peu pratiqu~e en France. I1 s'agit d'une technique efficace
qui peut s'inscrire parfaitement dans un couple dont la relation est de bonne
qualit~ (du sperme est syst6matiquement congel6 au CECOS).
Presque 10 % des 40000 nouveaux cas annuels de cancer du sein touchent des
femmes de moins de 40 ans dont une proportion non n~gligeable de femmes
sans enfant, l't~ge de la premiere grossesse ~tant en recul constant. La probl~ma-
tique de la fertilit~ se pose alors.
Lorsque le cancer du sein apparait en pr~m~nopause, une chimioth~rapie
adjuvante/~ base d'agents alkylants est le plus souvent propos~e. Cette famille
d'antimitotique a une toxicit~ dose et t~ge d~pendante sur la fonction reproduc-
trice. En effet, le cyclophosphamide induit une diminution du stock folliculaire
et une fibrose du tissu ovarien, aboutissant t~ une avance syst~matique de l'~ge
de la m~nopause. L'effet n'est pas brutal et il peut y avoir une persistance de la
fonction ovarienne pendant quelques mois voire ann~es apr~s le traitement.
Cependant des troubles du cycle sont fr~quemment rapport~s (50 t~ 90 % des
patientes). A l'oppos~, une am~norrh~e ne traduit pas forc~ment une insuffi-
sance ovarienne pr~matur~e irreversible et il faut savoir s'aider du dosage de la
FSH et de l'oestradiol si un traitement par anti-aromatases est propose. Une FSH
~lev~e (sup~rieure t~ 30 UI/mL) correspond t~ une insuffisance ovarienne mais
ce dosage est fluctuant dans le temps, et une reprise de la fonction ovarienne est
tout ~ fait possible chez une femme jeune.
Si une chimioth~rapie est d~cid~e chez une femme jeune avec projet de gros-
sesse, il est possible d'envisager un traitement protecteur des gonades (analogues
de la GnRH) pendant la chimioth~rapie, dont l'efficacit~ n'est pas prouv~e ou une
cryoconservation de tissu ovarien. Dans le dernier cas, apr~s d~cision coll~giale,
Suivi gyn6cologique aprhs cancer du sein ... 289
Conclusion
De nos jours, le cancer du sein, dont l'incidence est en augmentation, est d6pist6
pr6cocement et l'efficacit6 des traitements rend le pronostic globalement excel-
lent. La conjugaison de ces facteurs aboutit ~ un nombre important de femmes
gu6ries de leur cancer mais dont le suivi reste indispensable, autant sur le plan
oncologique que pour la prise en charge des effets ind6sirables des traitements
qui alt6rent la qualit~ de vie. Les dquipes oncologiques, en p6nurie de personnel
m6dical, ne pourront ~a elles seules rdpondre aux besoins de ces femmes. Les
m6decins gyn6cologues doivent donc pouvoir prendre en charge les symp-
t6mes m6nopausiques li6s aux traitements. Le suivi gyndcologique permettra
6galement de d6pister les autres cancers gyn6cologiques parfois n6glig6s par la
patiente et aider dans la probl6matique de la contraception et de la fertilitY.
Enfin, si la symbolique de la f6minit6 a 6t6 malmen6e par l'apparition du
cancer, la consultation gyn6cologique peut <<symboliquement ~ contribuer
restaurer la <~part f6minine ~ de nos patientes.
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Cancer du sein:
aspects psycho-oncologiques
S. D a u c h y et E R o u b y
Les femmes ayant dtd trait4es pour cancer du sein pr4sentent significativement
plus de d4tresse psychologique, de d4pression, d'anxidtd et de troubles sexuels
que les populations t4moins (3). Cette d4tresse, lorsqu'elle atteint une certaine
intensit4 ou pr4sente certaines caract4ristiques, se traduit par de v4ritables
manifestations psychiatriques.
Les troubles psychiatriques les plus frdquemment retrouvds chez les patientes
atteintes de cancer du sein sont les suivants.
Troubles de I'adaptation
I1 s'agit d'une entit4 psychiatrique ~ interm4diaire ~ qui se d4finit par l'ap-
parition de sympt6mes dmotionnels et comportementaux en rdaction ?a un
facteur de stress. Ces sympt6mes sont cliniquement significatifs, marqu6s par
Cancer du sein :aspects psycho-oncologiques 295
D~pression
On retrouve des sympt6mes d4pressifs chez environ une patiente sur cinq,
ces sympt6mes n'6tant pas toujours en nombre suffisant pour justifier un
diagnostic d'~pisode d4pressif majeur. Ce diagnostic d'4pisode d4pressif majeur,
qui entraine potentiellement la mise en place d'un traitement antid4presseur, a
une fr4quence variable selon les 6tudes et les outils diagnostiques utilis~s ; elle
peut ~tre 4valu6e entre 5 et 10 % (5). Le diagnostic clinique s'appuie sur des
syst~mes nosographiques tels que le DSM IV ou la CIM 10. Ces crit~res ne
consid~rent cependant pas certaines caract4ristiques propres aux patients en
canc4rologie telles que la fatigue, la perte de poids, les troubles cognitifs ou les
troubles du sommeil. C'est dans cette perspective qu'un auteur comme Endicott
(6) a propos~ de les remplacer par des items comme le retrait social, les rumina-
tions, l'apitoiement sur soi-m6me ou l'absence de r4ponse aux stimulations.
On retiendra comme essentiel pour le diagnostic d'4pisode d4pressif
majeur :
- la dur6e de l'6pisode sup6rieure/i 15 jours ;
- l'existence d'une douleur morale, de sentiments de d6valorisation ou de
culpabilit6 ;
- l'expression d'id~es noires ou suicidaires.
Les autres sympt6mes d'allure d~pressive seront pris en consid4ration /~
partir du moment o6 ils ne sont pas mieux expliqu6s par l'6tat somatique ou
par une iatrog4nie (par exemple asth6nie ou troubles de concentration chez un
patient sous opiac~s, anorexie des cancers digestifs...).
Troubles anxieux
Les manifestations anxieuses sont fr4quentes pour l'ensemble des patients
pr4sentant une maladie somatique chronique (7). Pour les patientes atteintes
d'un cancer du sein, les interventions th4rapeutiques comme la mastectomie et/
ou la chimioth4rapie sont des facteurs majorant le risque de troubles anxieux.
Ce diagnostic est parfois difficile a porter pour des raisons m6thodologiques,
compte tenu de l'intrication fr4quente avec des sympt6mes d4pressifs dans les
troubles de l'adaptation avec humeur anxieuse ou dans la d6pression. L'exis-
tence d'une souffrance psychique se traduisant par des sympt6mes anxieux dolt
amener syst6matiquement a rechercher des sympt6mes d4pressifs associ4s.
296 Le cancer du sein
E:tat de stresspost-traumatique
Anxi~t~ anticipatoire
Trouble panique
Le diagnostic de trouble panique doit 4tre port4 quand le patient pr4sente dans
ses ant4cddents trois attaques de panique au moins. Les attaques de panique sont
des crises d'angoisse massives, de survenue brutale, de durde assez brhve (quel-
ques minutes a une heure), associ4es/t des cognitions de type catastrophique assez
4vocatrices: conviction du sujet qu'il va mourir, devenir fou, perdre connaissance...
Cancer du sein :aspects psycho-oncologiques 297
Suicide
Le risque relatif de suicide chez le patient atteint de cancer est de 1,5 ~ 2 fois
sup6rieur ~ la population g6ndrale (11). I1 est majord dans le contexte de troubles
psychiatriques conjoint ~ la maladie canc6reuse (ddpression, ddtresse psycholo-
gique, 6tat confusionnel...) mais aussi dans le cas d'une maladie 6volude, d'un
pronostic p~joratif et de sympt6mes mal contr616s (douleur). On recherchera
syst6matiquement des antdcddents personnels ou familiaux de tentative de
suicide ou de suicide accompli.
Niveau somatique
Niveau psychiatrique
Niveau psychosocial
Niveau socio-d#.mographique
Niveau chronologique
La majeure partie des dtudes montre que les patientes tirent un bdndfice des
interventions psychologiques (3). L'efficacitd concerne essentiellement la rdduc-
tion de la ddtresse psychologique, un meilleur ajustement a la maladie ou
<<coping ~ (32) et l'amdlioration de la qualitd de vie (33). Les r4sultats concer-
nant la survie restent en revanche contradictoires (5, 34).
Une des difficultds posdes par l'dvaluation de ces techniques rdside dans
les difficultds de standardisation dans les protocoles de recherche : mixitd des
mdthodes utilisdes, hdtdrogdnditd des groupes de patients en termes de param~-
tres mddicaux ou psychologiques, importance de facteurs circonstanciels lids/a
la personne eta l'expdrience des thdrapeutes.
Les indications des prises en charge psychothdrapeutiques en cancdrologie
ddpendant souvent dans la pratique des rdseaux et des disponibilitds, ainsi que
de la demande du patient. On doit cependant retenir l'excellente efficacitd des
thdrapies de type cognitivo-comportementale sur les troubles anxieux, notam-
ment les troubles phobiques et les anxidtds post-traumatiques et anticipatoires.
Prdvention
Peut-on pr~venir la souffrance psychologique des patientes
et de leur entourage ?
Tenter de pr6venir la souffrance psychologique des patientes et de leur
entourage se conqoit dans une perspective de prise en charge globale,
compte tenu du caract6re multifactoriel de celle-ci : c'est l'importance de
308 Le cancer du sein
L'anticipation des difficultes dans une demarche preventive permet d'eviter des
situations de crise souvent dramatiques (42). En effet, cette epreuve n'est pas
sans consequence pour les enfants, les problhmes de communication au sein de
la famille pouvant 4tre source de difficultes multiples pour l'enfant ou l'adoles-
cent. I1 peut en resulter une souffrance psychologique avec un retentissement
sur le comportement, la vie scolaire et sociale de l'enfant. Le questionnement
des femmes concernant les repercussions de leur maladie sur leur famille, ainsi
que les possibles difficultes de communication avec les enfants doivent 4tre
explores. En cas de situation difficile, il est possible de decliner un ensemble de
reponses allant du conseil prodigue par un soignant investi dans la relation/a
une intervention specialisee (entretien familial, groupe de parole (17), etc.).
L'annonce d'une mauvaise nouvelle fait partie des situations relationnelles les
plus generatrices de stress tant pour le patient que pour le medecin en cance-
rologie. I1 s'agit a la fois de transmettre des informations a priori d4sagreables
mais parfois trhs techniques ou complexes, tout en preservant une qualit4
relationnelle qui permette au patient de se sentir en confiance et d'exprimer
4motions et questions.
D'une faqon generale, on veillera (43) en premier lieu ~ preserver un cadre
d'entretien securisant : se presenter, connaitre le dossier clinique, eviter l'entre-
tien telephonique, s'assurer de n'4tre pas derange, s'asseoir, recueillir le souhait
du patient en ce qui concerne la presence de la famille. On cherchera a preciser
Cancer du sein : aspects psycho-oncologiques 309
ce que sait ddj~l le patient, ce qu'on lui a dit de son ~tat, et surtout ce qu'il en a
compris ou entendu.
L'objectif de l'annonce va etre de r6pondre ~l ce que veut savoir le patient,
sans rien imposer, en sachant laisser du temps: reproposer par exemple un
entretien le lendemain ~ un patient qui parait ne pas souhaiter d'information
sur son dtat, avant de conclure au ddni qui risque de fermer la relation m6decin-
malade ; utiliser la terminologie la plus simple et la plus claire possible, avec
des phrases courtes, en proc6dant par dtapes, en s'assurant de ce que le patient
comprend. Le soignant sera attentif ~ repdrer les sentiments du patient, ~ les
laisser s'exprimer en sachant m~nager une pause dans l'entretien, qu'il faut
parfois reprendre dans un deuxieme temps. La fin de l'entretien devra rdsumer
bri~vement les principaux points abord6s, en encourageant des questions 6ven-
tuelles, en pr~cisant ~ q u i e t quand elles pourront etre pos6es. Le patient sera
6galement inform6 des diff6rentes propositions de soutien institutionnel.
Quelles que soient les capacit6s spontan6es d'6coute ou d'empathie de
certains soignants, les qualit6s de relation et la maitrise de la communication
interpersonnelle sont d'abord des techniques dont l'apprentissage est possible,
~i condition de faire l'objet d'un r~el investissement ~i l'instar de l'apprentissage
d'autres techniques ou connaissances mddicales.
avec un retard important en raison d'une part de la focalisation sur l'4tat soma-
tique, d'autre part de la banalisation des sympt6mes d4pressifs dans un contexte
souvent dramatique.
Conclusion
R f rences
1. Schag CA, Ganz PA et al. (1993) Characteristics of women at risk for psychosocial
distress in the year after breast cancer. J Clin Oncol 11:783-93
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Paris, 282 p.
3. ANAES(2000) Suivi psychologique des patientes ayant ~t~ trait~es pour un cancer du
sein non m6tastasC I~ditions EDK, Paris
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adjustment to advanced breast cancer. Psycho-oncology 7:101-11
312 Le cancer du sein