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Revue du Rhumatisme 86S (2019) A19-A24

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www.sciencedirect.com

Conférence d’actualité

L’origine de la polyarthrite rhumatoïde

Marie-Christophe Boissier a,b,c,*, Jérôme Biton a,b, Luca Semerano a,b,c, Patrice Decker a,b, Natacha Bessis a,b
a Inserm U1125, Bobigny, France,
b Université Paris 13, Li2P, Bobigny, France
c Service de Rhumatologie, Hôpital Avicenne, APHP, GHUPSSD, Bobigny, France

I N F O A R T I C L E R É S U M É

Mots-clés : On ne connaît pas la cause de la polyarthrite rhumatoïde, mais on en connaît bien de très nombreux
Polyarthrite rhumatoïde mécanismes. Confirmant le caractère auto-immun de la maladie, le terrain génétique est largement
Auto-immunité dominé par les gènes HLA de classe II, surtout avec le polymorphisme essentiel de l’épitope partagé. Les
Antigènes citrullinés caractères non génétiques comptent pour tout le reste. Les auto-antigènes les mieux définis aujourd’hui
Cytokines
sont citrullinés ou carbamylés, mais il en existe d’autres. Ils sont reconnus par un système immunitaire
Microbiote
en panne de régulation, avec des lymphocytes T régulateurs incapables d’empêcher la survenue d’une
inflammation et d’une destruction tissulaire, articulaire et vasculaire notamment. Les polynucléaires
neutrophiles, très présents sur les sites inflammatoires, perturbent les tentatives de régulation. Le
métabolisme énergétique, normalement engagé dans la lutte contre l’agression auto-antigénique, ne
répond pas correctement à la demande et aggrave le phénomène inflammatoire. C’est aussi le cas de
facteurs environnementaux comme la pollution atmosphérique, la poussière, l’alimentation en
particulier le sel, des infections. Les cytokines de l’inflammation, comme le TNF-α, l’IL-1, l’IL-17, sont bien
en cause, mais pas initialement, apparaissant comme une voie d’exécution commune d’une sentence
prononcée à la suite de la mauvaise rencontre du terrain génétique et d’un environnement néfaste.

1. Introduction d’une recherche translationnelle suggèrent que plusieurs événe-

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie chronique com-
plexe. Elle met en jeu le système immunitaire, à la fois maladie
inflammatoire et auto-immune, impliquant l’immunité innée et
l’immunité adaptative. Ses mécanismes connus rendent compte de
l’inflammation et de la destruction tissulaire pouvant toucher
toutes les articulations ou structures comportant du tissu synovial.
Sont également bien comprises les atteintes extra-articulaires,
notamment vasculaires, qui expliquent en grande partie la surmor-
talité de cette maladie. D’énormes progrès ont été récemment
accomplis dans le traitement de la PR, permis par une meilleure
définition de la PR et de ses différents stades, de son pronostic, une
meilleure utilisation de traitements de fonds conventionnels, et
surtout grâce à la découverte de cibles issues de la recherche trans-
lationnelle, qui sont les véritables verrous de la maladie.
De nombreuses données ont été accumulées grâce à l’utilisation
de ces traitements. La recherche se heurte à une résistance sur un
point : quelle est la cause de la PR ? Des hypothèses faites à partir
*Auteur correspondant
Marie-Christophe Boissier, Service de Rhumatologie, Hôpital Avicenne, APHP,
GHUPSSD, 125 rue de Stalingrad, 93000 Bobigny, France
E-mail : marie-christophe.boissier@aphp.fr
ments sont nécessaires à l’apparition puis au développement d’une
PR. Il est encore difficile de les hiérarchiser, y compris dans le
temps. On peut affirmer que la causalité de la PR dépend de l’appa-
rition d’un ou plusieurs auto-antigènes dans un contexte génétique
(le terrain) et environnemental (terroir), que les cytokines tiennent
une place centrale, que plusieurs catégories de cellules de l’immu-
nité jouent un rôle déterminant avec une réactivité anormale aux
stimuli, que le métabolisme énergétique est profondément altéré
dès les premiers signes d’inflammation. Nous traiterons de ces dif-
férentes pistes, en prenant le parti de choisir les points saillants, et
de laisser de côté la physiopathologie générale et les aspects locaux
articulaires, notamment les altérations synoviales, dont le caractère
initial est loin d’être définitivement démontré dans la PR.
2. Séquences physiopathologiques, de l’ancien au nouveau monde
Un schéma très classique reste d’actualité, mais il a été forgé
tandis que les traitements se développaient. On pourrait admettre
qu’il s’est imposé pendant plusieurs années parce qu’il permettait
d’y placer les traitements approuvés, agissant sur les acteurs
connus. Dans cet esprit une activation lymphocytaire (entraînée par
un antigène hypothétique) entraîne une prolifération et une diffé-
renciation lymphocytaires, et par le fait une production de cytokines

1169-8330/$ - see front matter © 2019 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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de l’inflammation parmi lesquelles l’IL-6, le TNF-α, l’IL-1, l’IL-17. Ces
cytokines sont en lien étroit aussi avec la stimulation d’acteurs de
l’immunité innée [1].
La présentation de l’auto-antigène initial (ou d’autres antigènes)
se fait par la molécule HLA au TCR (récepteur à l’antigène) du lym-
phocyte T (LT) CD4, les molécules de costimulation (dont l’interac-
tion CD28 – CD80/CD86) jouant un rôle nécessaire d’ancrage sans
lequel la stimulation n’a pas le temps ni la force de se faire. Les
lymphocytes B sont également stimulés, par une coopération avec
les lymphocytes T ou directement ; ils portent quasiment tous,
lorsqu’ils sont matures, l’antigène-marqueur CD20.
Ainsi, on explique les développements réussis des anti-TNF-α,
des anti-IL-6R, des anti-CD20, et de l’abatacept. Finalement on
explique aussi, par ce seul schéma, l’efficacité des inhibiteurs de la
voie Jak-STAT : celle-ci est nécessaire à l’action de plusieurs
cytokines inflammatoires, au premier chef de l’IL-6 [2].
3. Le rôle ambigu des cytokines
Aucun schéma physiopathologique ne résiste à une analyse
rigoureuse très longtemps. Placer au cœur du dispositif patholo-
gique de la PR le seul TNF-α ou l’IL-6 est un très bon mémo pour le
thérapeute, mais il n’explique pas certaines données pourtant
consensuelles. Comment expliquer, par exemple, que pratiquement
tous les traitements ciblés approuvés aient une matrice d’efficacité
superposable : ¼ de résistances primaires ; ¼ de rémissions com-
plètes obtenues ; le reste (1/2) en répondeurs hors rémission (d’où
¾ de répondeurs) ? Comment expliquer, autrement que par les
anticorps-anti-médicaments, les résistances secondaires ? Com-
ment expliquer le fait que les dosages de cytokines (TNF, IL-6) ne
rendent pas compte de la maladie, de sa gravité, ou d’une indication
à une biothérapie donnée ? Comment expliquer que les souris
transgéniques pour le TNF-α détruisent leurs articulations mais ne
font ni anticorps anti-antigène citrulliné (ACPA) ni facteur
rhumatoïde ? Comment expliquer un effet modeste (si effet) ou
transitoire du blocage dans la PR de certaines cytokines (IL-1, IL-17)
pourtant considérées comme essentielles au processus d’inflamma-
tion aiguë ou chronique : une raison galénique, une conception
chimiopharmacologique incomplète ? Comment expliquer, dans ce
contexte d’immunosuppression, la relative rareté des infections
sous bloqueurs de cytokines [3] ?
Les acteurs classiques sont encore considérés comme essentiels,
mais ne sont pas les causes ultimes de la PR. Ils ont parfois un rôle
ambigu, comme le TNF-α qui peut stimuler certains LT-régulateurs,
et ainsi rendre compte en partie de certains phénomènes para-
doxaux d’aggravation d’une inflammation dans un tissu lors de
l’administration d’agents bloquant le TNF-α.
4. L’étincelle de l’auto-immunité
L’une des plus grandes découvertes dans la PR des 50 dernières
années a été la découverte des anticorps anti-protéine citrullinée
(ACPA) [4]. La citrullination des protéines est un phénomène habi-
tuel observé chez les mammifères. Ce qui ne l’est pas c’est le déve-
loppement d’une auto-immunité vis-à-vis de ces antigènes
citrullinés, dont la production d’ACPA est le témoin. Ce qui signifie
que dans un contexte génétique favorable, une réponse immuni-
taire spécifique apparaît : les antigènes citrullinés se fixent préfé-
rentiellement à une région de certains antigènes de classe II pour
stimuler de façon adéquate cette réponse. La question ici est celle
de l’origine de cette citrullination permise grâce à une enzyme, la
peptidyl-arginase déiminase (PAD), présente dans l’organisme mais
aussi dans les bactéries [5]. Les ACPA sont clairement pathogènes et
ne sont pas seulement des témoins innocents. Ils sont corrélés à des
PR plus graves, plus destructrices, plus précoces, encore davantage
lorsque des facteurs rhumatoïdes (FR) sont présents. Ils appa-
raissent avant les premiers signes cliniques, en moyenne 3 ou 4 ans
avant. L’hyperactivation des lymphocytes B dans la PR se traduit par
la présence d’autres auto-anticorps : FR, anticorps anti-protéine
carbamylée [6], anticorps anti-PAD par exemple. Les complexes
immuns formés par ces auto-anticorps pourraient voir leur effet
amplifié par une infection, parmi lesquelles le virus d’Ebstein-Barr
est un excellent candidat [7]. Le tissu synovial possède tous les
ingrédients pour favoriser la présence et la persistance de
lymphocytes B auto-réactifs, avec des hautes concentrations en
BAFF, APRIL, IL-6, pouvant même permettre l’émergence de struc-
tures lymphoïdes ectopiques [8]. On peut affirmer que les ACPA
jouent un rôle déterminant dans la douleur articulaire (y compris
avant l’apparition des arthrites), l’inflammation articulaire, la
migration des fibroblastes synoviaux, l’activation des ostéoclastes
et donc la destruction osseuse. Une hypothèse est que l’effet des
ACPA pourrait varier en fonction des épitopes citrullinés reconnus.
Le récepteur Fcγ joue aussi un rôle associé complémentaire [9-13].
Il reste beaucoup à connaître de la façon dont la production
d’ACPA joue un rôle pathogène. Une voie largement montrée par les
études scandinaves accorde un rôle central au poumon comme lieu
d’une citrullination majeure, amplifiée encore par des expositions
toxiques comme la fumée de tabac [14].
5. Un défaut de régulation : Les Tregs responsables.
Les LT régulateurs (Tregs) sont des cellules très populaires dans
l’étude de l’auto-immunité, notamment les Tregs exprimant FoxP3
qui sont les seuls que nous évoquerons ici, bien qu’il existe d’autres
cellules T régulatrices. La mutation avec perte de fonction de FoxP3
est responsable d’un syndrome auto-immun majeur (IPEX ;
Immuno-dysregulation Polyendocrinopathy auto-immune Enteropathy
X-linked) qui témoigne du rôle déterminant des Tregs dans la pré-
vention d’une autoréactivité pathogène. Dans la PR comme dans un
grand nombre de maladies auto-immunes, le nombre et /ou la fonc-
tion de ces cellules est modifié en périphérie et/ou dans les organes
cibles de l’auto-immunité. Il est cependant difficile de tirer des
conclusions claires des études visant à comparer la proportion de
Tregs chez des patients atteints de PR ou dans ses modèles
expérimentaux : la définition phénotypique des Tregs, les traite-
ments, la nature des témoins (autres pathologies ou sujets sains)
sont autant de facteurs qui varient d’une étude à l’autre, et qui
doivent être pris en compte. Des méta-analyses suggèrent néan-
moins une fréquence diminuée de Tregs dans le sang périphérique
des patients atteints de PR, associée à une hausse dans le liquide
synovial [15].
L’activité suppressive des Tregs est en revanche clairement
altérée chez ces patients, et quelques équipes, dont la nôtre, ont
montré que les thérapies ciblées comme les inhibiteurs du TNF ou
de l’IL-6 restauraient la fonction inhibitrice des Tregs sur les cellules
pathogènes comme les lymphocytes T effecteurs [16-21].
La vision traditionnelle classique des Tregs comme cellules inca-
pables de sécréter des cytokines pro-inflammatoires et dont la
seule fonction serait de supprimer les réponses des lymphocytes T
est incorrecte. Les cellules Tregs possèdent un certain degré de
plasticité et d’instabilité, particulièrement dans un environnement
inflammatoire, et nous avons montré que les notions de plasticité et
de stabilité sont distinctes et intriquées à la fois [22]. L’instabilité
des Tregs désigne la possibilité pour ces cellules de ne plus
exprimer le gène foxp3, de manière plus ou moins réversible, et
suite à des phénomènes de régulation principalement épigénétique.
La plasticité, quant à elle, favorise l’acquisition de phénotype de
type Th1, Th2 ou Th17 par les Tregs, liée ou non à la perte d’expres-
sion de foxp3. Plasticité et instabilité sont toutes deux dépendantes
de l’environnement cellulaire en général, et inflammatoire en parti-
culier. Finalement, ces deux caractéristiques conduisent les Tregs à
ne plus être en mesure d’assurer la fonction suppressive nécessaire
au contrôle de l’inflammation chronique d’origine auto-immune.
Dans la PR, plasticité et stabilité des Tregs ont été peu étudiées
jusqu’à présent. Le processus de conversion des Tregs en cellules
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Th17 joue un rôle crucial dans l’inflammation auto-immune [23] et,
dans ce contexte, des cellules Foxp3 « IL-17 » ont été détectées dans
la synoviale de patients présentant une PR active [24]. Une étude
récente a par ailleurs montré que la perte partielle de la fonction du
Ptpn2 par les Tregs favorise le développement d’arthrites expéri-
mentales en déstabilisant l’expression de FoxP3 [25].
Enfin, nous venons de démontrer que l’expression du récepteur
de type 2 du TNF (TNFR2) par les Tregs était liée à une hypométhy-
lation de la région TSDR du promoteur de foxp3, elle-même confé-
rant une stabilité accrue aux Tregs, et que les traitements ciblés
inhibant le TNF induisaient justement une expansion de la popula-
tion de Tregs exprimant ce TNFR2 chez les patients répondeurs [21]
Ces résultats suggèrent que l’un des mécanismes d’action de cer-
tains traitements ciblés est de rétablir la fonction suppressive des
Tregs en leur conférant une stabilité accrue. Les avancées récentes
en épigénétique et l’accès à des technologies nouvelles (séquençage
à haut débit, études de cellules uniques…) permettront sans doute
prochainement de caractériser de manière précise les variations
phénotypiques des Tregs en fonction de différents paramètres, tel
que le type de traitement ou la sévérité de la maladie, et, à terme,
de développer de nouveaux outils théranostiques dans la PR.
6. Les PNN : bien plus complexe qu’envisagé
Les polynucléaires neutrophiles (PNN) sont classiquement
décrits comme des cellules pro-inflammatoires et de ce fait jouent
un rôle important dans la PR. Ils sont activés et recrutés dans les
articulations enflammées de patients atteints de PR. De plus, les
PNN sécrètent plusieurs cytokines associées à la PR et recrutent les
lymphocytes pro-inflammatoires Th17 [26]. La déplétion des PNN
in vivo inhibe le développement des arthrites dans plusieurs
modèles murins [27, 28]. Cependant, les PNN sont restés relative-
ment peu étudiés dans la PR jusqu’à la mise en évidence récente de
nouvelles fonctions. Nous avons par exemple démontré que les PNN
activés sécrètent de l’interféron-α [29]. Dans la PR, les PNN pré-
sentent une certaine plasticité (différenciation en cellules de type
cellules dendritiques) [30], et exercent des fonctions non classiques
(expression de RANKL (« receptor activator of nuclear factor kappa-
B ligand »)), suggérant un rôle dans l’ostéoclastogenèse [31]. Nos
travaux ont de plus démontré que les PNN et les Tregs interagissent
et cette coopération favorise l’activité des Tregs [32]. Ce dialogue
semble altéré dans la PR.
En particulier, les PNN activés produisent des NET (« neutrophil
extracellular traps »), des filaments d’ADN associés à des protéines
des granules et libérés dans le milieu extracellulaire [33]. À l’origine
décrit comme un mécanisme de défense antibactérien associé à la
mort cellulaire (NETose), il pourrait être impliqué dans des
réponses inflammatoires et/ou auto-immunes. On sait maintenant
qu’il existe différents mécanismes de libération de NET aboutissant
à différentes compositions (avec ou sans mort cellulaire, chroma-
tine nucléaire vs. ADN mitochondrial), certains pouvant être asso-
ciés à une activation (limitée) de PAD4 et un niveau supérieur de
citrullination. Or, plusieurs travaux dont les nôtres, montrent que
les IgG de patients atteints de PR et riches en ACPA reconnaissent
les NET et que les PNN de patients forment plus de NET in vitro [34,
35]. De plus, la formation de NET est associée à la libération de PAD
actives, que l’on détecte dans le liquide synovial de patients [36].
Ces mécanismes pourraient générer des auto-antigènes citrullinés
localement qui pourraient être des cibles des ACPA, voire induire la
production d’ACPA, aboutissant à la formation de complexes
immuns pathogènes.
Indépendamment de la citrullination, nous suggérons que les
NET sont impliqués dans la physiopathologie de la PR. Notamment
en exposant à leur surface des molécules pro-inflammatoires,
immuno-modulatrices et/ou des auto-antigènes. Nous avons
récemment démontré que les NET sont pro-inflammatoires et
activent les PNN et les macrophages, avec une plus forte activité
des NET de patients, et sont donc potentiellement pathogènes [35].
A21
Notons que de la chromatine extracellulaire est présente dans le
liquide articulaire de patients [37 ; 38]. On peut concevoir qu’une
partie de cette chromatine provienne de NET. Or nous avons
démontré que la chromatine agit comme un DAMP (« danger-asso-
ciated molecular pattern) et stimule les cellules dendritiques [39] et
les neutrophiles [40 ; 41], induisant aussi la formation de NET [29]
et la libération de CEACAM8 soluble [42], aboutissant ainsi poten-
tiellement à une boucle d’amplification.
À l’inverse, il apparaît maintenant que les PNN représentent
une population hétérogène et certains PNN exercent même des
activités immunorégulatrices, puisqu’il existe des PNN
auxiliaires [43], régulateurs [44] immunosuppresseurs [45] voire
anti-inflammatoires [46] Ainsi, nous avons récemment montré
que les NET peuvent aussi être anti-inflammatoires dans des
conditions particulières [35].
L’ensemble de ces données suggère que les PNN sont également
impliqués dans la chronicité de la maladie, et pas seulement dans
les phases aiguës, générant un nouveau regard sur ces cellules.
7. Une maladie environnementale
Il est établi que les maladies auto-immunes et inflammatoires
dépendent de l’environnement. Le rôle de la pollution est démontré
dans la PR [47] ; la cartographie de la prévalence de la PR se super-
pose, sur une carte des États-Unis, à celle de la présence de parti-
cules fines dans l’air. L’exposition à la poussière, et donc la présence
de particules de silice, apparaît comme un facteur certain de la
maladie. Il s’agit d’un facteur professionnel établi, mais une étude
récente montre qu’il s’agit bien d’un facteur de la vie quotidienne,
indépendamment du métier [48]. Une association entre un habitat
proche d’une route et la PR fait partie des arguments troublants.
Certains sont même allés jusqu’à faire le rapprochement entre la
description tardive de la PR faite par Landré-Bauvais [49] au début
du XIXe siècle et pas avant, et le début de l’ère industrielle. La stimu-
lation de l’inflammasome ou de certains Toll-like récepteurs (TLR)
sont des explications possibles, mais aussi un accroissement de
l’auto-immunité via l’épitope partagé [50].
Dans ce contexte, les facteurs alimentaires sont très étudiés,
avec des associations moins importantes à la PR que celles mises en
évidence par rapport à la pollution. Ceci tient probablement à la
complexité de facteurs en jeux dans l’alimentation. Les acides gras
oméga-3 semblent être des facteurs associés à une protection vis-à-
vis de la maladie [51]. De façon plus récente, la consommation de
sel, facteur de mortalité et morbidité toutes maladies confondues
est aussi une cause dans la survenue d’une auto-immunité [52] ; un
régime riche en sel induit la serum glucocorticoid kinase-1 (SGK-1)
qui entraîne une augmentation de la différenciation lymphocytaire
Th17, et accroît l’auto-immunité [53]. Une forte interaction positive
a été retrouvée entre apport en sel et un autre facteur de risque
connu de PR : le tabac. Le risque d’incidence de PR associé à la
consommation de tabac augmente avec la consommation en sel. Les
fumeurs avec une basse consommation de sel ne semblent pas avoir
plus de risques que les non-fumeurs [54]. Le sel pourrait aussi être,
chez des individus prédisposés à la maladie, un facteur de potentia-
lisation d’autres facteurs environnementaux.
Ces différents facteurs font partie de l’exposome, qui, non limité
au seul environnement, rassemble l’ensemble des phénomènes
modifiables pouvant agir sur un individu. Simplement, l’exposome
correspond à l’ensemble des facteurs possibles sauf ceux dépendant
du génome [55]. On peut aussi y inclure des facteurs socio-écono-
miques (durée des études, revenus, conditions de travail, géogra-
phie, par exemple) conduisant à parler de socialosome, qui est
l’ensemble des facteurs sociaux qui influent sur un système biolo-
gique. Les microbes font partie de l’exposome, y compris le micro-
biome. Le microbiome intestinal, flore digestive, est le stimulus
permanent le plus notable du système immunitaire, via les cellules
et organes lymphoïdes présents dans les muqueuses [56]. Il est fas-
cinant d’observer que dans certains modèles expérimentaux, les
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maladies auto-immunes peuvent se transmettre par greffe de
microbiote.
8. Le métabolisme, carburant de l’inflammation
Dans la PR, le métabolisme énergétique joue un rôle crucial en
fournissant le carburant nécessaire au système immunitaire pour
établir et entretenir une inflammation chronique. Une augmentation
de certains métabolites appartenant à la voie de la glycolyse (lactate,
glucose), au métabolisme des lipides et des acides gras a été mise en
évidence dans le sérum et le liquide synovial des patients [57].
Les signaux métaboliques jouent également un rôle crucial dans le
contrôle et l’orientation de la réponse immune. Les LT naïfs quies-
cents possèdent des demandes énergétiques faibles et utilisent un
programme métabolique oxydatif et catabolique (β-oxydation des
acides gras (FAO) et phosphorylation oxydative (OXPHOS)). L’activa-
tion du TCR active la voie PI3K-AKT-mTOR qui induit le recrutement
du transporteur de glucose de type I (Glut-1) à la membrane et la
transcription de nombreuses enzymes glycolytiques. Les LT activés
utilisent donc principalement la glycolyse pour produire de l’ATP. Les
différentes sous-populations de LT ne possèdent pas les mêmes
caractéristiques métaboliques. Les LT naïfs, les LT mémoires et les
Tregs utilisent préférentiellement la FAO et la OXPHO, alors que les
LT effecteurs privilégient la glycolyse comme voie métabolique. Dans
la PR, les LT CD4+ naïfs stimulés in vitro issus du sang périphérique de
patients PR, en comparaison à ceux de sujets sains, consomment
moins de glucose, produisent moins d’ATP et de lactate. Ils ont égale-
ment une expression réduite de la phosphofructokinase-2 (PFKFB3)
et une expression augmentée de la glucose-6-phosphate déhydrogé-
nase (G6PD) [58]. La PFKFB3 est une enzyme intervenant à la troi-
sième étape de la glycolyse, alors que la G6PD permet de court-
circuiter la voie de la glycolyse vers la voie des pentoses phosphates
(PPP). La PPP produit principalement du ribose 5-phosphate utilisé
pour la biosynthèse des coenzymes et pour la biosynthèse des
nucléotides. Cette voie possède également des propriétés anti-oxy-
dantes. En privilégiant la PPP, les LT CD4+ de patients PR n’active-
raient pas les points de contrôle du cycle cellulaire induit par des
hauts niveaux de ROS (reactive oxygen species). La kinase « ataxia
telangiectasia mutated » (ATM), activées par le stress oxydant ou les
cassures ADN double brin et capable d’arrêter le cycle cellulaire en
phase G2/M, ne serait pas activée chez les LT CD4+ de patients
PR [59]. Ainsi, le métabolisme perturbé des LT CD4+ favoriserait leur
hyper-prolifération et leur différenciation en LT Th1 et Th17. Ces tra-
vaux ont été réalisés à partir de LT CD4+ naïfs stimulés in vitro, ils
n’existent actuellement aucune étude sur le métabolisme cellulaire
des Th17 et des Tregs dans la PR. D’autres études sont donc néces-
saires pour réellement comprendre le rôle du métabolisme des LT
CD4+ dans la physiopathologie de la PR.
Comme pour les LT, l’activation des macrophages induit une
reprogrammation de leur métabolisme, caractérisée par une forte
consommation de nutriments par la voie de la glycolyse et de la glu-
taminolyse. Dans la PR, les macrophages produiraient plus d’ATP que
chez des sujets sains [60], leur niveau intracellulaire de ROS serait
également plus élevé. Cet environnement pro-oxydant est suscep-
tible d’entraîner la dimérisation de la pyruvate kinase de type 2
(PKM2), une enzyme normalement tétramérique qui permet d’aug-
menter le flux glycolytique. Sous sa forme dimérique, PKM2 est
moins active pour métaboliser le glucose, mais acquiert la capacité
d’entrer dans le noyau cellulaire. PKM2 nucléaire est capable de
phosphoryler STAT3 qui peut potentiellement activer la transcription
des gènes codant l’IL-1? et l’IL-6. Même si cela reste à être formelle-
ment montré, il est très probable que l’activité glycolytique exa-
cerbée des macrophages dans la PR participe à leur production de
cytokines pro-inflammatoires. À l’image des macrophages, les syno-
viocytes fibroblastiques (FLS) de patients PR ont une augmentation
de leur activité glycolytique pour produire de l’ATP [61]. Cette forte
activité est probablement impliquée dans leur production de
cytokines (IL-6) et de chimiokines (MMP-3) pro-inflammatoires.
Tableau 1 Agenda pour la recherche des causes de la polyarthrite rhumatoïde
• Identifier la cause de la stimulation précoce des B-auto-réactifs.
• Hiérarchiser les co-facteurs de la prolifération synoviale.
• Identifier les facteurs initiaux de la stimulation des PMN, puis les raisons
de  leur persistance.
• Identifier et hiérarchiser les métabolites clefs pour la persistance inflammatoire.
• Développer un modèle animal qui comporte toutes les caractéristiques utiles,
permettant d’évaluer toutes les nouvelles thérapeutiques.
Dans différents modèles animaux de PR, de nombreux inhibi-
teurs métaboliques, notamment de la glycolyse (3-bromo-pyru-
vate), ont montré des effets thérapeutiques encourageants [62].
Dans la PR, la situation est probablement beaucoup plus complexe.
En effet, la coexistence de cellules « droguées » au glucose (macro-
phages et FLS) et de LT CD4+ « ignorant » la glycolyse, aura d’impor-
tantes conséquences sur le développement des futures thérapies
régulatrices de l’immuno-métabolisme dans la PR. L’augmentation
ou la diminution de l’activité glycolytique n’atteindra pas les
mêmes types cellulaires et pourrait même aggraver certaines anor-
malités métaboliques. Dans la PR, une approche thérapeutique
complexe sera peut-être nécessaire pour restaurer le flux glycoly-
tique des LT CD4+ tout en privant les macrophages et les FLS de
glucose. Les résultats de deux essais cliniques en cours et non-spé-
cifiques du métabolisme d’une sous-population cellulaire, nous
indiqueront rapidement si le type d’approche mentionnée ci-dessus
devra être envisagé. Le premier essai clinique évalue les effets d’un
régime anti-inflammatoire dans la PR (NCT02941055), le second
ceux de la metformine. Cette dernière a des effets pléiotropes et
agit notamment en activant l’AMP-kinase (AMPK) (NCT03863405).
L’AMPK réduit l’activité glycolytique cellulaire et inhibe la voie
mTOR qui joue un rôle clé dans la différenciation des LT.
Nous sommes au début d’une nouvelle discipline, l’immuno-
métabolisme, dont des champs entiers restent à explorer dans les
maladies inflammatoires rhumatismales. Les défis de demain seront
de caractériser les altérations métaboliques des différentes sous
populations de cellules immunitaires impliquées dans la PR (Tregs,
Th17, Lymphocytes B, PNN…) et de déterminer si elles participent
au déclenchement de la maladie ou sont plutôt induites par une
inflammation déjà installée. Ces résultats orienteront le développe-
ment des traitements ciblant les anormalités métaboliques spéci-
fiques à chaque sous-population cellulaire.
9. La mauvaise rencontre
Il est certain que la PR résulte de la présence de quelques fac-
teurs (de l’exposome : auto-antigènes, immunité innée, environ-
nement, microbiote, dérèglement métabolique précoce)
survenant dans un contexte génétique largement identifié. Celui-
ci ne rend pas compte à lui seul de la maladie, mais il la rend
possible ou probable. Le polymorphisme le plus impliqué est
celui de la 3° région hypervariable de la chaîne DR-4, la séquence
des acides aminés en position 70-74 (lieu d’interaction avec le
futur auto-antigène, notamment peptide citrulliné) définissant
l’épitope partagé (QKRAA) ; celui-ci est présent sur plusieurs
allèles de DR4 ou DR14, et 90 % des PR expriment l’un de ces
variants [63]. D’autres gènes sont cruciaux, mais dans un second
lieu. Leur identification est un domaine pour la recherche de
stratégies thérapeutiques et diagnostiques [64, 65].
Les effets de cette mauvaise rencontre s’intègrent dans ce qu’on
appelle parfois pré-PR : les critères de l’ACR/EULAR ne sont pas pré-
sents, mais il existe des arthralgies, et l’on découvre des ACPA, ou
des clones B produisant des ACPA témoin de cet événement aux
conséquences potentielles néfastes. C’est ainsi que des attitudes
préventives sont étudiées chez ces patients très précoces, avec des
traitements flashs par abatacept (bloquant l’activation immunitaire)
ou rituximab (prévenant la synthèse des auto-anticorps) [66, 67] ;
bien entendu, il faut attendre les résultats des études sur de larges
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Revue du Rhumatisme 86S (2019) A19-A24
séries. La recherche des causes et des circonstances de la PR pro-
gresse rapidement (tableau 1).
10. Déclaration de liens d’intérêts
L’UMR 1125 dirigée par le Pr. Marie-Christophe Boissier a reçu
des financements de : Alma Biotherapeutics, CLL Pharma, Diaccu-
rate, Sanofi, Sandoz, Lilly, MSD, Pfizer.
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