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Dossier thématique
Les insulines, demain

Les insulines ultra-rapides, et techniques

pour accélérer l’action des insulines rapides
Ultrafast insulin, and devices to accelerate the action
of short-acting insulins

S. Halimi, N. Wion, A.-L. Coulon, Résumé 

P.-Y. Benhamou
Pôle DigiDUNE
Clinique d’endocrinologie-diabète-nutrition,
Centre hospitalier universitaire de Grenoble ;
Université Joseph-Fourier, Grenoble.
Il demeure indispensable de mieux couvrir les besoins prandiaux en insuline chez les
sujets insulino-traités. Le développement des analogues de l’insuline à action rapide
a représenté une avancée significative pour réduire les excursions glycémiques post-
prandiales, en regard des résultats obtenus avec les insulines humaines rapides, sans
toutefois parvenir à une correction vraiment satisfaisante de ces glycémies. Il existe
donc un réel besoin pour des insulines à action encore plus rapide (insulines ultrara-
pides [UFIS]), ayant une mise en action plus courte (< 20 min) et une durée d’action plus
brève après leur injection sous-cutanée. Afin d’obtenir un tel résultat, de nombreuses
techniques ont été développées depuis près de deux décennies (tableau I). Certaines
comprennent un changement dans la formulation de l’insuline, sous la forme de dimères
et monomères (société Biodel), ou par l’addition d’excipients qui permettent d’accélérer
la diffusion d’insuline dans la peau (hyaluronidase recombinante), ou l’utilisation de
techniques de réchauffement de la peau (InsuPatch®, InsuPad®, InsuLine Medical),
ou par l’utilisation de nouveaux systèmes d’injection sous-cutanée (micro-aiguilles,
« jet injection » [Insujet®]). Les autres voies d’administration d’insuline sont encore à
l’étude : nasale, pulmonaire.
Il reste à déterminer lequel de ces programmes de développement arrivera en premier
sur le marché, quels en seront les bénéfices thérapeutiques, la sécurité d’emploi et le
coût. In fine, surtout, quelle en sera la tolérance locale, et quel accueil leur réservera
leurs utilisateurs potentiels ?

Mots-clés : Diabète – insuline – insuline ultrarapide – variabilité – glycémie post-

prandiale – hypoglycémie – pompe à insuline – sécurité – coût.

Summary
There is a need for a better coverage of prandial insulin requirements, which remains
insufficient. The development of insulin analogs, two decades ago, with a rapid-acting
action (RAIAs) has represented a breakthrough for improving postprandial glycemic
excursions in insulin treated patients with diabetes in comparison with previous regular
human insulin, without reaching a satisfactory correction of these glycemia. Thus there
is a real need for faster short acting insulin (i.e. ultrafast-acting insulins [UFIs]) with more
rapid onset and shorter duration of action after subcutaneous injection and a lesser risk
of hypoglycemia. For obtaining such results many techniques have been developed
Correspondance for nearly two decades (table I). Many options have been explored. Some include a
Serge Halimi change in the composition of insulin by adding excipients that allow to accelerate
Pôle DigiDUNE insulin diffusion in the skin (recombinant hyaluronidase), or to use new formulation
Clinique d’endocrinologie-diabète-nutrition of insulin, remaining in the form of dimers and monomers (Biodel), or by using new
Pavillon les Écrins
Centre hospitalier universitaire de Grenoble devices, warming the skin (InsuPatch®, InsuPad®, InsuLine Medical) or micro-needle and
38043 Grenoble cedex jet injectors (Insujet®) for subcutaneous injections or continuous subcutaneous insulin
mmmshal@gmail.com
infusion (CSII). Finally alternative sites of insulin administration are still studied: nasal,
pulmonary. It remains to determine which one of these programs will first arrive on the
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Médecine des maladies Métaboliques - Avril 2014 - Vol. 8 - N°2

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Dossier thématique
Les insulines, demain
market and what will be their safety and costs. Ultimately what will be the real benefit
of these innovations for the patients, and their local tolerance and patients’ acceptance.
Key-words: Diabetes – insulin – ultra-fast insulin – variability – postprandial
glycemia – hypoglycemia – continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) – safety
– cost.
Tableau I. Les approches en cours pour accroître la vitesse d’action des insulines rapides
[selon 22].
Approches techniques
• Application intradermique.
• Accroître le débit sanguin local :
– Chauffage au point d’injection
• Élargir la surface de diffusion de
l’insuline.
• Injections intradermiques.
• Adjonction de hyaluronidases.
• Autres voies d’administration :
– Pulmonaire
– Spray nasal
– Orale
Introduction
Chez un sujet non diabétique, l’ingestion
d’aliments active la sécrétion d’insuline
très rapidement au niveau des cellules E
des îlots de Langerhans, faisant suite à
des mécanismes complexes, neuraux,
hormonaux et métaboliques très fins, qui
aboutissent à une variation glycémique
très limitée. Contrairement à la sécrétion
d’insuline inter-prandiale, surtout nocturne,
qui est très modeste, la prise alimentaire
est suivie d’une activation spectaculaire de
cette sécrétion dont la dynamique est mul-
tipliée par 100, voire par 1 000, après une
charge glucidique préparant l’organisme
à l’afflux d’hydrates de carbone afin de
stimuler le captage par le muscle et freiner
la production hépatique de glucose (PHG)
dès le début de la phase prandiale. On
considère qu’après un repas mixte, 50 %
de la concentration maximale d’insuline
dans le sang est atteinte entre la 16e et
la 18e minutes, et le pic d’insuline (Tmax)
est atteint en 30 à 45 minutes [1]. Cette
réponse rapide conduit à une très faible
excursion glycémique, même après l’in-
gestion de forte quantité de glucides. Le
freinage rapide de la PHG du foie joue un
rôle déterminant dans cette homéostasie
fine, et le fait que l’insuline du pancréas
parvient au foie via la veine porte joue un
rôle clé dans ce contrôle.
Chez les sujets diabétiques, cette
fine régulation est rompue. Chez les
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Changement de formulation des insulines
• Ajout d’excipients qui favorisent la
présence de monomères et/ou dimères
dans l’insuline injectée.
• Ajout d’excipients qui augmentent le
débit sanguin local.
• Conception de nouvelles insulines
analogues.
diabétiques de type 1 (DT1), l’absence
de sécrétion d’insuline est totale. Chez
les diabétiques de type 2 (DT2), la
phase précoce de la sécrétion d’insu-
line est très modeste ou abolie. Dans
les deux situations, sous traitement, les
glycémies post-prandiales (GPP) sont
beaucoup plus élevées que chez le
sujet sain. Ceci tient à la dynamique de
mise à disposition de l’insuline, puisque
injectée par voie sous-cutanée, et ainsi
n’emprunte pas de façon sélective la
voie portale. Ceci a pour conséquence
de rendre l’insulinothérapie très impar-
faite quant au contrôle post-prandial, qui
joue un rôle quelle que soit la qualité du
contrôle glycémique et, certainement,
d’autant plus que les glycémies basales
(à jeun, inter-prandiales) sont bonnes et
les taux d’HbA1c (< 8,5 %) sont modé-
rément élevés [2]. Réduire les GPP est
donc un objectif clé, d’autant que cette
phase semble jouer un rôle important
dans les complications du diabète et
que, de plus, la variabilité glycémique
est également un élément très discuté
pour son rôle, tant dans les complica-
tions micro- que macrovasculaires [3].
L’insuline dans la peau
La diffusion de l’insuline déposée
dans la peau dépend de multiples fac-
teurs. Après son dépôt dans la matrice
Médecine des maladies Métaboliques - Avril 2014 - Vol. 8 - N°2
extracellulaire sous-cutanée, l’insu-
line voit sa diffusion modifiée par des
macromolécules qui limitent sa migra-
tion vers le lit capillaire [4]. Pour rendre
ce temps de diffusion suffisamment
court, il convient d’agir sur plusieurs
facteurs, rappelés dans le tableau II. On
peut modifier l’insuline afin qu’elle soit
biochimiquement plus vite disponible
(libération rapide à partir d’hexamères ou
disponibilité de dimères ou monomères
d’emblée présents dans la préparation),
ou par modification de l’interstitium afin
d’accélérer la diffusion de l’insuline, etc.
La mise sur le marché d’analogues
rapides de l’insuline a déjà constitué
un progrès par rapport aux insulines
ordinaires humaines précédentes [5].
Mais, ils conservent la propriété de se
constituer en hexamères en présence
de zinc, qui est une forme plus stable
pour sa conservation. Les proportions de
mono- et di- et hexamères dépendent
de différents facteurs, comme le pH. La
vitesse de diffusion est inversement pro-
portionnelle à la taille du dépôt (figure 1),
donc de la dose et de la concentration de
l’insuline injectée : U40 > U100 > U300
> U500 [1, 6, 7]. L’explication principale
tient au fait que plus le dépôt d’insu-
line est volumineux, plus la surface en
contact avec les capillaires est impor-
tante, et plus la résorption d’insuline est
rapide [4]. Par ailleurs, les hexamères
diffusent plus lentement vers le flux
sanguin que les dimères et monomères,
à cela s’ajoute les effets retardateurs
que le tissu interstitiel exerce sur les
multimères.
Les analogues rapides
de l’insuline actuels
Les analogues rapides de l’insuline
actuellement disponibles ont déjà, de
par la modification de leur structure, ten-
dance à se dissocier plus vite en dimères
et monomères malgré leur forte concen-
tration et ont déjà contribué à améliorer
les GPP. Depuis plus de 10 années, ces
nouvelles insulines sont sur le marché,
trois en tout, lispro, asparte, glulisine,
elles diffèrent peu en terme de pharma-
cocinétique (PK) et pharmacodynamie
(PD) [5]. Même si l’insuline glulisine se
distingue par son absence de zinc, elle

Tableau II. Facteurs connus pour influencer l’absorption et l’action des insulines injectées
par voie sous-cutanée.
Insuline Sites
• Dose.
• Sous-cutané versus
• Formes (mono-, di-,
intramusculaire.
hexamères).
• Profondeur du dépôt.
• Solubilité.
• Territoire injecté (membres
• Concentration.
versus abdomen, etc.).
• Volume du dépôt.
• Lipodystrophies.
• Remise en suspension.
Figure 1. Vitesse d’absorption de l’analogue rapide de l’insuline (U40) selon la dose, et
donc le volume du dépôt (pourcentage d’insuline restant au site d’injection, en heures
après l’injection) [4].
est similaire, pour ses effets PK/PD,
aux deux autres, et ces trois analogues
rapides de l’insuline sont plus courts en
durée d’action que les insulines rapides
humaines. Si ces analogues rapides de
l’insuline ont beaucoup apporté, surtout
dans l’insulinothérapie du DT1 et de cer-
tains DT2, ils restent imparfaits et sont loin
de mimer la nature, comme le montrent
des études les utilisant dans des pompes
à insuline externes, dans lesquelles le
bolus prandial doit précéder d’au moins
20 minutes la prise alimentaire. Ceci
expose, de fait, le sujet à des accidents
hypoglycémiques, particulièrement en
pédiatrie, tant il est difficile d’anticiper les
apports alimentaires, comme les horaires,
retard et impondérables de toutes sortes.
À la vitesse de mise en jeu de l’action
d’une insuline vraiment rapide, s’ajoute
sa durée d’action, celle-ci, souvent trop
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Les insulines ultra-rapides, et techniques pour accélérer l’action des insulines rapides
Facteurs locaux
• Température cutanée.
• Exercice physique.
• Massage local.
• Hypoglycémie.
• Tabagisme.
• Dégradation locale de
l’insuline.
longue, peut exposer à des hypoglycé-
mies tardives.
Afin d’obtenir des insulines plus proches
des besoins que nous venons d’explici-
ter, plusieurs voies de recherches sont
entreprises depuis plusieurs années.
On distingue, d’une part, les méthodes
consistant à « modifier la structure de
l’insuline », ou en y ajoutant des « exci-
pients » favorisant la forme monomère
dans la préparation, ou encore en
modifiant la résorption dans le tissu
sous-cutané (voie dite « de modification
de la formulation »).
D’autres voies sont plus mécaniques :
voies d’administration alternatives
qui sont à l’étude depuis plus d’une
décennie : nasale, pulmonaire, et plus
récemment des techniques qui accé-
lèrent la diffusion du dépôt injecté, par
exemple en chauffant la zone cutanée,
127
ou en utilisant des systèmes d’injection
élargissant la zone de diffusion (nou-
velles micro-aiguilles, jet-spray), ou
encore en co-administrant des enzymes
qui modifient la matrice extracellulaire et
facilitent la migration de l’insuline vers le
lit vasculaire.
Les techniques qui ne touchent pas à
la formulation, à la structure intime de
l’insuline, offrent l’avantage de moins
de contraintes règlementaires et de
développements de programmes phar-
maceutiques moins complexes pour leur
enregistrement. Restent à déterminer
ensuite la tolérance de tous ces produits,
leur innocuité à plus long terme, et enfin,
leur acceptation par le patient.
Nouvelles formulation
d’insulines rapides
Il existe, aujourd’hui, plusieurs axes de
recherches dans la mise au point d’in-
sulines plus rapides que les analogues
rapides de l’insuline déjà sur le marché.
Les excipients facilitant
la dispersion des molécules
d’insuline : les hyaluronidases
Il s’agit là de l’une des pistes thérapeu-
tiques actuelles la plus prometteuse,
solidement établie et avancée dans le
domaine qui nous intéresse ici [7-16]. On
sait qu’il existe des barrières à la diffu-
sion de l’insuline au niveau de la matrice
extracellulaire du tissu sous-cutané, en
particulier les hyaluronanes, gros poly-
mères de glucides, qui constituent un
pseudo-gel qui ralentit la diffusion vers
le lit capillaire d’insulines, telles que
les analogues rapides. L’adjonction de
hyaluronidase recombinante humaine
(rHuPH20, Halozyme Therapeutics)
est un facteur de dispersion facilité
déjà utilisé en divers domaines thé-
rapeutiques  [8]. Ceci permettrait, en
particulier, la diffusion des fortes doses
d’insuline, surtout nécessaires chez des
sujets diabétiques obèses et/ou très
insulino-résistants. Des études ont été
menées chez l’humain, d’abord avec de
l’insuline humaine ordinaire, puis de l’in-
suline lispro, enfin avec les deux autres
analogues rapides : asparte et glulisine,
co-injectées avec rHuPH20 [9-16]. Elles
ont déjà montré que le temps nécessaire
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Dossier thématique
Les insulines, demain
pour atteindre le pic d’insulinémie peut
être ainsi réduit de 50 %, donc abou-
tit à une modification favorable du PK
(figure 2), et à une moindre variabilité,
et ainsi, des PK/PD mieux adaptés aux
besoins des patients [7-16]. Ceci s’ac-
compagnerait d’une réduction des GPP
et d’une tendance à moins d’hypogly-
cémies, chez des sujets ayant un DT1
comme chez ceux ayant un DT2. Des
études préliminaires sont conduites
avec cette insuline chez des sujets
sous pompe à insuline externe [14, 15].
De plus larges études cliniques de long
terme sont en cours [17] (NCT01194245
et NCT01194258, www.clinicaltrials.
gov).
Adjonction d’excipients
qui potentialisent
la cinétique d’absorption
Deux voies au moins sont à l’étude, mais
nous disposons d’assez peu de détails
à leur propos :
– l’une est menée par le laboratoire Novo
Nordisk, avec NN1218, basé sur l’insu-
line asparte [18], qui serait en essais
cliniques de phase 3 ;
– l’autre l’est par une compagnie fran-
çaise, établie sur le Biopôle de Lyon,
qui utilise un polymère qui aboutit à des
complexes solubles d’insuline humaine
de résorption facilitée plus stable (pla-
teforme Biochaperone Adocia), qui
permet d’obtenir une insuline humaine,
dite HinsBet, aussi rapide que l’ana-
logue asparte, avec une moindre
variabilité [19].
Glulisine + rHuPH20
Glulisine seule
Figure 2. Effet de l’adjonction de hyaluronidases : (rHuPH20) à des analogues rapides de l’insuline : accélération de leur pharmacocinétique.
Avec rHuPH20 l’exposition à l’insuline dans la première heure est accrue de 191 %, 229 %, et 246 % vs contrôle glulisine, lispro etasparte,
respectivement (toutes comparaisons p < 0,0001) [10].
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Adjonction d’excipients
favorisant le maintien de l’insuline
sous forme de monomères
L’adjonction d’acide éthylène-diamine
tétra-acétique disodium (Na-EDTA) qui
est un chélateur du zinc, et celle d’acide
citrique, accélèrent la dissociation des
hexamères d’insuline humaine en dimères
et monomères après injection sous-cuta-
née. Le zinc est, en effet, un stabilisant
majeur des hexamères d’insuline. Le
rôle de l’acide citrique est complémen-
taire, puisqu’il masque les charges de
surfaces des monomères et en facilite
ainsi l’absorption [21]. Ces excipients ont
été jugés sûrs et sont approuvés par la
Food and Drug Administration (FDA), aux
États-Unis. Cette formulation, BIOD-095
(VIAJect®), est proposée par la société
américaine Biodel. Des études cliniques
ont été menées avec cette formulation
d’insuline humaine titrée à 25 U/ml. Elle
serait deux fois plus rapide que l’insu-
line humaine rapide (Tmax 60 ± 43 versus
120 ± 70 min, respectivement) et un peu
plus rapide que les analogues rapides
de l’insuline. Mais, l’on sait que la faible
concentration de l’insuline est un facteur
de résorption plus rapide. Toutefois, des
formulations à 100 U/ml seraient tout aussi
efficaces, et mieux tolérées, car les pre-
miers essais faisaient état de douleurs et
réactions au point d’injection (volume et
acidité) [7, 21]. Néanmoins, la tolérance
locale restant assez médiocre, peut-être
du fait de la chélation de calcium au niveau
sous-cutané, entraînant de possibles
changement de dépolarisation des nerfs
Lispro + rHuPH20
Lispro seule
Médecine des maladies Métaboliques - Avril 2014 - Vol. 8 - N°2
sensitifs locaux. C’est pourquoi des pré-
parations à base de Ca-EDTA, BIOD-100
à BIOD-107 ont été développées, elles
seraient mieux tolérées, tout en conser-
vant une pharmacocinétique favorable.
Puis, l’adjonction de calcium (BIOD-125),
ou de sulfate de magnésium au Na-EDTA
(BIOD-123), semble avoir permis une
meilleure maîtrise du problème de la dou-
leur. Par la suite, Biodel a utilisé comme
base, non plus des insulines ordinaires
humaines, mais des analogues rapides,
lispro, asparte et glulisine, et adjoint les
mêmes excipients (Na-EDTA et citrate)
aboutissant aux BIOD-200 et BIOD-300.
Il a été constaté un effet significatif sur la
PK des deux premiers, lispro et asparte,
surtout de l’asparte, et non de la troi-
sième, la glulisine, dont on sait qu’elle ne
contient pas de zinc et n’est logiquement
pas affecté par un chélateur du zinc. Il
s’agit ici d’études menées sur l’animal,
le porc [détails in 22]. Dans l’état actuel
des recherches de la société Biodel, les
formulations BIOD-123 et BIOD-125 sem-
blent les plus prometteuses en termes de
PK/PD, d’excursions des GPP, de risque
hypoglycémique et en regard de leur tolé-
rance cutanée.
Les méthodes mécaniques
agissant au niveau sous-cutané
Il est également possible d’accélérer
la diffusion de l’insuline par d’autres
approches : le chauffage de la peau, ou
l’application intra-dermique de l’insuline.
Asparte + rHuPH20
Asparte seule

Accroître le flux sanguin cutané
par chauffage de la peau
On sait, depuis plusieurs années, que
comme une plus faible concentration
d’insuline (U40 > à U100), l’augmenta-
tion de la chaleur locale cutanée peuvent
accélérer la résorption de l’insuline injec-
tée préalablement [7]. Ce phénomène est
souvent rapporté par les patients eux-
mêmes dans les suites d’un sauna [23],
d’une douche ou d’un bain chauds, voire
en ambiance tropicale. Le groupe israé-
lien InsuLine Medical Ltd, développe
depuis plusieurs années un système de
patch chauffant, InsuPatch®, au travers
duquel l’injection d’insuline rapide peut
être effectuée (figure 3) et, par ailleurs,
InsuPad®, un système de chauffage en
couronne au lieu d’implantation d’un
cathéter de pompe à insuline externe
(figure 4). Des études ont rapporté une
réduction de 42 % du Tmax de l’insuline,
et une baisse significative des GPP, chez
Figure 3. InsuPatch® (InsuLine Medical),
système de chauffage cutané pour schéma
de pluri-injections d’analogues rapides
prandiales [24].
Figure 4. InsuPad ® (InsuLine Medical),
système de chauffage cutané pour
cathéter de pompe à insuline [24].
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Les insulines ultra-rapides, et techniques pour accélérer l’action des insulines rapides 129
des sujets DT1 sous pompe à insuline,
lorsque la température locale est por-
tée à 38,5 °C durant 30 minutes, et ce,
avec des bolus d’analogues asparte
et lispro administrés juste avant une
prise alimentaire [24]. Ces données très
encourageantes resteraient néanmoins
insuffisantes quoique ce soient les
meilleures obtenues avec l’ensemble
des méthodes développées dans cet
article. La FDA, aux États-Unis, a ainsi
retardé son approbation, en avril 2013,
pour des raisons de sécurité et de niveau
de preuve d’efficacité jugées insuffisants.
Application intradermique
de l’insuline
Plusieurs groupes industriels, comme
Becton Dickinson (BD), par exemple,
développent actuellement de micro-
aiguilles qui pénètrent les couches les
plus superficielles de la peau, le stra-
tum corneum et l’épiderme, ce qui
permet d’apporter l’insuline au niveau
d’une zone riche en capillaires dont la
paroi est plus fine que ceux situés plus
Figure 5. Micro-aiguille pour injection
profondément et aux vaisseaux lympha- intradermique (comparée à une aiguille à
tiques du derme facilitant l’absorption insuline habituelle).
de protéines de petite taille comme
l’insuline [25-28]. Ces aiguilles sont chez quelques sujets DT1 avec un net
courtes (1,25 à 1,75 mm) et de faible raccourcissement du temps néces-
diamètre (260 μm) (figure 5). Avec un tel saire à atteindre le pic d’insulinémie
dispositif intradermique les Tmax d’insu- (Tmax 27 versus 57 minutes) avec un effet
lines rapides ordinaires ou d’analogues glycémique favorable, mais peu signifi-
rapides (lispro) sont réduite de 28-44 % catif [27]. Des systèmes d’injection par
versus injection sous-cutanée [25]. Une des plaques comportant de multiples
étude pilote montre des effets sur les micro-aiguilles (figure 6) sont à l’étude,
GPP qui atteignent la significativité [26]. tant pour l’administration de vaccins,
Plusieurs études de phase 3 sont en que de médicaments comme l‘insu-
cours. D’autres groupes développent line [28]. Des données, publiées en 2013,
aussi des micro-aiguilles, en verre de avec un système d’aiguilles permettant
borosilicate de 900μm de diamètre une plus large dispersion du volume
et des études pilotes ont été menées injecté, semblent prometteuses [29].
Figure 6. Deux systèmes de multi-aiguilles de très faible dimension pour injection
intradermique.
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Dossier thématique
Les insulines, demain
Administration d’insuline
sur des surfaces sous-cutanées
plus larges : « jet injection »
Il s’agit d’injecter l’insuline à travers la
peau dans le tissu sous-cutané à l’aide
d’un propulseur à une vitesse très élevée
(> 100 m/s), sans pénétration dans les
muscles sous-jacents, et ainsi de dis-
perser l’insuline dans un volume de tissu
plus grand que l’insuline injectée avec
une aiguille traditionnelle. Il ne s’agit
pas d’une approche nouvelle, puisque
nous avons connu de tels dispositifs dès
les années 1960, surtout destinés aux
patients ayant la phobie des injections,
et que la première publication à ce pro-
pos remonte à 1947 [30]. Des travaux
plus récents semblent démontrer un
bénéfice de 50 % sur les paramètres
habituellement étudiés versus injec-
tion sous-cutanée traditionnelle [31].
Néanmoins, cette approche nécessitant
une très maîtrise du geste par le patient,
il n’est pas certain que les nouveaux dis-
positifs connaîtront plus de réussite que
les anciens.
Les aiguilles à gicleur
Il s’agit d’une aiguille disposant de 14
petits trous dans la paroi, mais qui est
scellée à sa pointe [32}. Les résultats
obtenus avec une insuline Actrapid®
étaient certes prometteurs, mais n’ont
pas eu de suite publiée depuis 1992
[33, 34].
Nouveaux analogues
rapides de l’insuline
D’autres pistes sont explorées comme
des insulines monocaténaires, qui sont
plus stables et résistantes au phéno-
mène de formation de fibrilles, offrant
surtout un potentiel important pour une
utilisation en pompes à insuline par voie
sous-cutanée [35].
Les voies d’administrations
alternatives
Elles sont développées, avec des espoirs
et des déboires, depuis de nombreuses
années !
Voies nasales et pulmonaires
• On citera les voies nasales, sprays,
pulmonaires, sur le point d’arriver sur
le marché, puis abandonnées, orales,
et enfin, péritonéales, comme celles
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développées par certaines firmes, tel depuis avril 2009, mais sans succès. Les
le système Accu-Chek® Diaport (Roche microparticules, sous forme de poudre,
Diabetes Care) [36-43]. qui sont délivrées par un système très
• Certaines insulines administrées par peu encombrant (de format inférieur à un
voie pulmonaire sont arrivées jusqu’au stylo à insuline), ont une taille 1 à 5 μm,
stade de l’approbation par la FDA et et permettent d’atteindre les alvéoles
l’Agence européenne du médicament. avec une large et rapide diffusion sur
– Il en a été ainsi pour l’insuline Exubera® cet immense surface que constitue le
(Pfizer), mais qui n’est finalement res- système pulmonaire. La firme rapporte
tée sur le marché nord-américain que des effets pharmacologiques meilleurs
quelques mois, ou n’a pas été mise sur que ceux de l’insuline rapide ordinaire,
le marché en Europe, du fait de forte Tmax de 12 à 17 min pour des doses de
réticences des patients comme des 25 à 100 U, avec une biodisponibilité de
prescripteurs [36]. l’insuline de 20 à 25 %. Plusieurs essais
– Novo Nordisk a aussi développé un de phase 3 sont en cours [38].
système (AERx ® iDMS, pour insulin
Diabetes Management System), qui Les insulines orales
délivre de minuscules gouttelettes par Elles constituent certainement l’ap-
voie pulmonaire, mais son développe- proche la plus attendue par les patients
ment a été interrompu pour diverses insulino-traités, mais elles se heurtent
raisons, dont des hypoglycémies noc- à des obstacles importants, puisque
turnes fréquentes [37]. l’insuline – en tant que protéine – est
– Enfin, la firme américaine MannKind, détruite lors de son passage digestif par
utilisant la technologie Technosphere® des enzymes protéolytiques (pepsine
[43], continue ses recherches dans et trypsine). Il est possible de protéger
ce domaine ; cette firme a déposé le l’insuline des attaques enzymatiques de
dossier de demande d’autorisation de diverses manières (mucines et autres
mise sur le marché pour son insuline emballages protecteurs), et plusieurs
inhalée par voie pulmonaire (Afrezza®) insulines orales sont en développement,
à plusieurs reprises auprès de la FDA, comme l’insuline IN-105, qui s’appuie
Les points essentiels
• Les analogues rapides de l’insuline ont constitué un progrès par rapport aux insulines
rapides humaines.
• Mais le contrôle des glycémies post-prandiales reste insuffisant, les délais d’injection
avant le repas, le risque hypoglycémique demeurent, du fait d’une cinétique assez
éloignée de la physiologie, mise en action insuffisamment courte, pic d’action après
1 heure et durée d’action un peu longue, surtout pour les fortes doses.
• Le devenir du dépôt d’insuline dans le tissu sous-cutané est essentiel, et très variable
selon les types d’insulines et les patients.
• Le besoin d’insulines à action plus rapide et plus courte est une réalité : pédiatrie,
insulinothérapie fonctionnelle, sujets obèses, pompes externes.
• Il n’est pas exclu que la venue prochaine sur le marché de biosimilaires des analogues
rapides de l’insuline joue également un rôle.
• Les solutions passent par les formulations d’insuline apportant des dimères ou
monomères de diffusion plus rapide, des excipients (hyaluronidase recombinante)
accélérant la diffusion dans le tissu sous-cutané, des systèmes de chauffage local
de la peau, d’injection plus superficielle (intradermique), sur de plus larges surfaces
(plaques d’aiguilles, micro-aiguilles, aiguilles à gicleur).
• Les voies alternatives d’administration sont encore à l’étude, malgré leur faible accep-
tation par les patients et prescripteurs (nasale, pulmonaire), mais des voies orales
sont prometteuses.
• Resteront à déterminer les réels bénéfices, la tolérance locale, l’acceptabilité, la
sécurité et le coût des ces solutions.
Médecine des maladies Métaboliques - Avril 2014 - Vol. 8 - N°2

déjà sur des études prometteuses parues
et en cours, montrant un bon contrôle
des GPP chez des sujets atteints d’un
DT2 [39], ou l’insuline 4-CNAB, qui aurait
un meilleur profil que l’insuline ordinaire
humaine [40].
Insulines ultrarapides :
quels besoins non couverts ?
La venue sur le marché d’analogues
rapides de l’insuline a constitué un réel
progrès par rapport aux insulines rapides
humaines qui les avaient précédées. Leur
pharmacocinétique, quoique meilleure,
laisse toutefois à désirer puisque leur
arrivée dans le torrent sanguin prend
plus de 15 à 20 minutes, que le pic (Tmax)
n’est atteint qu’en 60 minutes après l’in-
jection et un effet glycémique maximum
atteint en 90-120 minutes, couvrant ainsi
de façon imparfaite les GPP. De plus,
leur durée d’action reste un peu longue,
et susceptible de favoriser des hypo-
glycémies à distance du dernier repas.
En somme, qu’attendre des insulines
« ultrarapides » en développement ?
• Les patients sont souvent amenés à réa-
liser l’injection environ 20 minutes avant le
repas lorsqu’ils utilisent les insulines ana-
logues rapides actuelles. Un temps plus
réduit entre l’injection et le repas serait une
contribution importante à la qualité de vie
et à la sécurité de tout sujet sous insu-
line dans de multiples situations, surtout
avec la progression des repas pris hors du
domicile (restaurant, cantine, restauration
rapide, ambulatoire).
• Le développement de l’insulinothéra-
pie fonctionnelle basée sur une titration
de la dose de l’insuline pré-prandiale en
fonction de la quantité de glucides anti-
cipée du repas à venir. La disponibilité
d’insulines ultrarapides contribuerait à
cette approche.
• La durée d’action totale des analogues
rapides de l’insuline est plus longue en
cas de fortes doses, de l’ordre de 6 à
8 heures (effet de volume), les expo-
sant à des hypoglycémies dans la fin
d’après-midi, ou par cumul de doses
entre celle injectée le matin et celle
injectée au déjeuner.
• Chez les sujets diabétiques obèses,
la résorption de l’insuline, lente comme
rapide, pose des problèmes du fait
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Les insulines ultra-rapides, et techniques pour accélérer l’action des insulines rapides 131
Conclusion
Voilà plus d’une décennie que des travaux sur les insulines ultrarapides ont été entrepris.
Au stade actuel, il est difficile de prédire combien de temps prendra leur arrivée sur le
marché. Selon l’avancement des travaux et des démarches règlementaires, les deux
programme les plus avancés concernent les formulations d’insulines des firmes Biodel
(BIOD-VIAJect®) [21] et MannKind (Afrezza®) [38] et le système de chauffage InsuPatch®/
InsuPad® [24, 46]. Pour beaucoup de ces programmes de recherche, des essais cliniques
plus rigoureux sont nécessaires afin de véritablement apprécier les bénéfices de ces
nouvelles formulations, en particulier quant à l’état glycémique existant avant l’injection
d’insuline prandiale et la réalisation de repas standardisés. On pourrait aussi espérer des
études comparatives entre ces nouvelles formulations ou systèmes d’injection, mais,
ne rêvons pas, la chance que ce type d’études se fasse est quasi-inexistante, et un tel
risque n’est jamais pris par les industriels. Les études sur le risque hypoglycémique et
la variabilité glycémique sont également très attendues, et manquent encore. Enfin, les
indications thérapeutiques des différentes insulines rapides : analogues rapides déjà
disponibles, différentes formulations ou techniques d’administration à venir, pourraient
différer selon l’âge, la typologie (indice de masse corporelle, besoins en insuline, épais-
seur du pli cutané, rythme de vie, etc..) des sujets diabétiques. Restera à définir, enfin, la
tolérance locale et générale, la sécurité d’emploi et le coût de ces nouvelles approches,
des paramètres particulièrement pris en considération aujourd’hui.
Enfin, la préférence des patients irait certainement aux insulines libérées en fonction
de la glycémie, dites « insulines intelligentes », qui font l’objet d’une mise au point
dans ce dossier thématique [49]. Mais, leur mise au point semble très délicate, et leur
introduction sur le marché bien lointaine.
d’une cinétique modifiée par les fortes mais pluriquotidienne, des besoins ali-
doses nécessaires et la qualité du tissu mentaires en quantité et horaires très
sous-cutané. Les options sont, d’une variables, et un impact de la phase
part, des insulines plus concentrées pubertaire. L’essai Diabetes Control and
(mais ceci accroît la durée d’action) ou, Complications Trial (DCCT) était basée
d’autre part, des insulines ultrarapides, sur l’usage d’insulines rapides humaines,
des micro-aiguilles ou, enfin, en utilisant les adolescents qui avaient été inclus
des voies autres que cutanée (pulmo- dans cette étude eurent de moins bons
naire, nasale). résultats que les adultes, et 50 % de
• La variabilité des glycémies est un plus d’hypoglycémies [44]. En somme,
enjeu important, et plusieurs de ces pour les diabétologues pédiatres, l’at-
nouvelles insulines en développement tente d’insulines plus adaptées est donc
semblent la réduire. Elles doivent donc forte, en schéma pluri-injections, tout
être également jugées sur ce critère. comme sous pompe à insuline [45]. Les
• L’usage des pompes à insuline sous- travaux sont en cours, les plus avancés
cutanée (CSII), qui n’utilisent que de concernent le chauffage du site d’injec-
l’insuline rapide, souffre de ces ciné- tion, avec des données très récentes
tiques un peu lentes des analogues de encourageantes [46, 47].
l’insuline, et bénéficierait grandement de • Enfin il ne faut pas exclure que ces
nouvelles insulines plus rapides et plus recherches visent à mettre sur le mar-
courtes, surtout dans la perspective de ché de nouvelles insulines au moment
la « boucle fermée ». où la plupart des analogues rapides de
• En pédiatrie, l’attente de telles insu- l’insuline vont voir leur brevet expirer,
lines ultrarapides est forte, du fait de avec la venue certaine et imminente sur
caractéristiques spécifiques aux jeunes le marché de biosimilaires [48].
patients DT1 et aux besoins non cou-
verts, même après la disponibilité des Déclaration d’intérêt
analogues rapides de l’insuline : une Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’in-
forte activité physique et peu prévisible, térêt en lien avec le contenu de cet article.
 132
Dossier thématique
Les insulines, demain
Références
[1] Jensen SS, Jensen H, Cornett C, et al. Insulin
diffusion and self-association characterized by
real-time UV imaging and Taylor dispersion analy-
sis. J Pharm Biomed Anal 2014;92:203-10.
[2] Monnier L, Colette C, Boniface H. Contribution
of postprandial glucose to chronic hypergly-
caemia: from the “glucose triad” to the trilogy
of “sevens”. Diabetes Metab 2006;32(Spec
N°2):2S11-6.
[3] Guerci B, Sauvanet JP. Subcutaneous insulin:
pharmacokinetic variability and glycemic variabil-
ity. Diabetes Metab 2005;31(4 Pt 2):4S7–4S24.
[4] Lehman ED, Tarin C, Deutsch T. Incorporating
a generic model of subcutaneous insulin absorp-
tion into the AIDA v4 diabetes simulator: 2.
Preliminary bench testing. J Diabetes Sci Technol
2007;1:780-93.
[5] Holleman F, Hoekstra JB. Insulin lispro. N Engl
J Med 1997;337:176-83 [Erratum in: N Engl J
Med 1997;337:176-83].
[6] Brange J, Ribel U, Hansen JF, et al. Monomeric
insulins obtained by protein engineering and their
medical implications. Nature 1988;333:679-82.
[7] Sindelka G, Heinemann L, Berger M, et al.
Effect of insulin concentration, subcutaneous
fat thickness and skin temperature on subcu-
taneous insulin absorption in healthy subjects.
Diabetologia 1994;37:377-80
[8] Frost GI. Recombinant human hyaluronidase
(rHuPH20): an enabling platform for subcutane-
ous drug and fluid administration. Expert Opin
Drug Deliv 2007;4:427-40.
[9] Bookbinder LH, Hofer A, Haller MF, et al. A
recombinant human enzyme for enhanced inter-
stitial transport of therapeutics. J Control Release
2006;114:230-41.
[10] Morrow L, Muchmore DB, Hompesch
M, et al. Comparative pharmacokinetics and
insulin action for three rapid-acting insulin ana-
logs injected subcutaneously with and without
hyaluronidase. Diabetes Care 2013;36:273-5.
[11] Muchmore DB, Vaughn DE. Accelerating and
improving the consistency of rapid-acting analog
insulin absorption and action for both subcuta-
neous injection and continuous subcutaneous
infusion using recombinant human hyaluronidase.
J Diabetes Sci Technol 2012;6:764-72.
[12] Vaughn DE, Muchmore DB. Use of recom-
binant human hyaluronidase to accelerate rapid
insulin analogue absorption: experience with
subcutaneous injection and continuous infusion.
Endocr Pract 2011;17:914-21.
[13] Hompesch M, Muchmore DB, Morrow L, et
al. Improved postprandial glycemic control in
patients with type 2 diabetes from subcutane-
ous injection of insulin lispro with hyaluronidase.
Diabetes Technol Ther 2012;14:218-24.
[14] Morrow L, Muchmore DB, Ludington EA,
et al. Reduction in intrasubject variability in the
pharmacokinetic response to insulin after sub-
cutaneous co-administration with recombinant
human hyaluronidase in healthy volunteers.
Diabetes Technol Ther 2011;13:1039-45.
[15] Hompesch M, Muchmore DB, Morrow L,
Vaughn DE. Accelerated insulin pharmacokinet-
ics and improved postprandial glycemic control
in patients with type 1 diabetes after coadmin-
istration of prandial insulins with hyaluronidase.
Diabetes Care 2011;34:666-8.
© 2018 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 22/11/2018 par Belhadj Mohamed (286469). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
[16] Muchmore DB, Vaughn DE. Review of the
mechanism of action and clinical efficacy of
recombinant human hyaluronidase coadminis-
tration with current prandial insulin formulations.
J Diabetes Sci Technol 2010;4:419-28.
[17] Vaughn DE, Yocum RC, Muchmore DB, et al.
Accelerated pharmacokinetics and glucodynam-
ics of prandial insulins injected with recombinant
human hyaluronidase. Diabetes Technol Ther
2009;11:345-52.
[18] http:// www.NCT01194245 et NCT01194258,
clinicaltrials.gov
[19] http://www.novonordisk.com/science/pipe-
line/rd_pipeline.asp
[20] http://www.adocia.com/Les-reponses-d-
Adocia,en,44.html
[21] Pohl R, Hauser R, Li M, et al. Ultra-rapid
absorption of recombinant human insulin induced
by zinc chelation and surface charge masking. J
Diabetes Sci Technol 2012;6:755-63.
[22] Heinemann L, Muchmore DB. Ultrafast-
acting insulins: state of the art. J Diabetes Sci
Technol 2012;6:728-42.
[23] Koivisto VA. Sauna-induced acceleration in
insulin absorption from subcutaneous injection
site. Br Med J 1980;280:1411-3.
[24] Raz I, Weiss R, Yegorchikov Y, et al. Effect
of a local heating device on insulin and glucose
pharmacokinetic profiles in an open-label, ran-
domized, two-period, one-way crossover study
in patients with type 1 diabetes using continu-
ous subcutaneous insulin infusion. Clin Ther
2009;31:980-7.
[25] Pettis RJ, Hirsch L, Kapitza C, et al.
Microneedle-based intradermal versus subcu-
taneous administration of regular human insulin
or insulin lispro: pharmacokinetics and postpran-
dial glycemic excursions in patients with type 1
diabetes. Diabetes Technol Ther 2011;13:443-50.
[26] McVey E, Hirsch L, Sutter DE, et al.
Pharmacokinetics and postprandial glycemic
excursions following insulin lispro delivered by
intradermal microneedle or subcutaneous infu-
sion. J Diabetes Sci Technol 2012;6:743-54.
[27] Gupta J, Felner EI, Prausnitz MR. Rapid
pharmacokinetics of intradermal insulin admin-
istered using microneedles in type 1 diabetes
subjects. Diabetes Technol Ther 2011;13:451-6.
[28] Hingson RA, Hughes JG. Clinical studies
with jet injection; a new method of drug admin-
istration. Curr Res Anesth Analg 1947;26:221–30.
[29] Mader JK, Birngruber T, Korsatko S, et al;
AP@home Consortium. Enhanced absorption of
insulin aspart as the result of a dispersed injec-
tion strategy tested in a randomized trial in type
1 diabetic patients. Diabetes Care 2013;36:780-5.
[30] Weller C, Linder M. Jet injection of insu-
lin vs the syringe-and needle method. JAMA
1966;195:844–7.
[31] Engwerda EE, Abbink EJ, Tack CJ, de Galan
BE. Improved pharmacokinetic and pharmaco-
dynamic profile of rapid-acting insulin using
needle-free jet injection technology. Diabetes
Care 2011;34:1804-8.
[32] Edsberg B, Herly D, Hildebrandt P, Kühl C.
Insulin bolus given by sprinkler needle: effect on
absorption and glycaemic response to a meal. Br
Med J (Clin Res Ed) 1987;30;294:1373-6.
Médecine des maladies Métaboliques - Avril 2014 - Vol. 8 - N°2
[33] Colagiuri S, Bryson J, Keating S, et al.
Conventional and sprinkler needle injection of
magnesium insulin. Diabet Med 1992;9:616-21.
[34] Microneedle Technology Promises Pain-free
Insulin Injections. December 5, 2011. http://med-
techinsider.com/archives/26049
[35] Phillips NB, Whittaker J, Ismail-Beigi F,
Weiss MA. Insulin fibrillation and protein design:
topological resistance of single-chain analogs to
thermal degradation with application to a pump
reservoir. J Diabetes Sci Technol 2012;6:277–88.
[36] Hollander PA, Blonde L, Rowe R, et al.
Efficacy and safety of inhaled insulin (Exubera)
compared with subcutaneous insulin therapy
in patients with type 2 diabetes: results of a
6-month, randomized, comparative trial. Diabetes
Care 2004;27:2356–62.
[37] Moses RG, Bartley P, Lunt H, et al. Safety
and efficacy of inhaled insulin (AERx® iDMS)
compared with subcutaneous insulin therapy in
patients with type 1 diabetes: 1-year data from
a randomized, parallel group trial. Diabet Med
2009;26:260–7.
[38] Mastrandrea LD. Inhaled insulin: overview
of a novel route of insulin administration. Vasc
Health Risk Manag 2010;6:47–58.
[39] Khedkar A, Iyer H, Anand A, et al. A dose
range finding study of novel oral insulin (IN-105)
under fed conditions in type 2 diabetes mellitus
subjects. Diabetes Obes Metab 2010;12:659–64.
[40] Kapitza C, Zijlstra E, Heinemann L, et al. Oral
insulin: a comparison with subcutaneous regular
human insulin in patients with type 2 diabetes.
Diabetes Care 2010;33:1288–90.
[41] Boss AH, Petrucci R, Lorber D. Coverage
of prandial insulin requirements by means of an
ultra-rapid-acting inhaled insulin. J Diabetes Sci
Technol 2012;6:773–9.
[42] Heinemann L, Heise T. Current status of the
development of inhaled insulin. Br J Diab Vasc
Dis 2004;4:295-301.
[43] Richardson PC, Boss AH. Technosphere
insulin technology. Diabetes Technol Ther
2007;9(Suppl.1):S65–72.
[44] Rosenstock J, Lorber DL, Gnudi L, et al.
Prandial inhaled insulin plus basal insulin glargine
versus twice daily biaspart insulin for type 2 dia-
betes: a multicentre randomised trial. Lancet
2010;375:2244-53.
[45] Cengiz E. Undeniable need for ultrafast-act-
ing insulin: the pediatric perspective. J Diabetes
Sci Technol 2012;6:797-801.
[46] Cengiz E, Weinzimer SA, Sherr JL, et al.
Acceleration of insulin pharmacodynamic profile
by a novel insulin infusion site warming device.
Pediatr Diabetes 2013;14:168-73.
[47] Pfützner A, Hermanns N, Funke K, et al. The
Barmer study: impact of standardized warming
of the injection site to enhance insulin absorp-
tion and reduce prandial insulin requirements and
hypoglycemia in obese patients with diabetes
mellitus. Curr Med Res Opin 2014 Jan 17 [Epub
ahead of print].
[48] Heinemann L. Biosimilar insulins. Expert
Opin Biol Ther 2012;12:1009-16.
[49] Reix N, Moreau F, Spizzo AH, et al. Les insu-
lines intelligentes : une nouvelle forme de pancréas
artificiel. Médecine des maladies Métaboliques
2014;8:141-6.