© RÉPUBLIQUE FRANÇAISE © N0 de publication : 2 849 030

(à n'utiliser que pour les

INSTITUT NATIONAL commandes de reproduction)
DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE
(21) N° d'enregistrement national : 02 1 6343
PARIS

(5l) Int Cl7 : C 07 D 239/48, A 61 K 31/305

© DEMANDE DE BREVET D'INVENTION A1

(22) Date de dépôt : 20.12.02. (7j) Demandeur(s) : ISOCHEM Société anonyme • FR.
(30) priorité :

@ inventeur(s) : CHEMIN ERIC et CORNILLE

FABRICE.
(43) Date de mise à la disposition du public de la
demande : 25.06.04 Bulletin 04/26.

(56) Liste des documents cités dans le rapport de

recherche préliminaire : Se reportera la fin du
présent fascicule

(60) Références à d'autres documents nationaux (73) Titulaire(s) :

apparentés :

@ Mandataire(s) : SNPE.

PROCEDE DE PREPARATION DES N-(2-AMINO-4, 6-DIHALOGENOPYRIMIDIN-5-YL) FORMAMIDES.

_ L'invention concerne un procédé de préparation des

N-(2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides de
formule (I)
NH,
X
NHCHO vtr
NyN
NH2

NH2 dans laquelle X a la signification indiquée précédem-

o ment, ou un de ses sels, avec l'acide formique en présence
dans laquelle x représente un atome d'halogène, carac- d'anhydride acétique.
co térisé en ce que l'on fait réagir une 2,5-diamino-4,6-di- Les N-(2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formami-
o halogénopyrimidine de formule (II) des sont ainsi obtenus beaucoup plus rapidement et avec
une excellente pureté.
o
^•
00
CM
 2849030

L'invention concerne un nouveau procédé de

préparation des N- (2-aïi\ir\o-4,6-dihalogénopyrimidin-5-
yl)formamides de formule (I)

NHCHO

NyN
NH2

5 Les N-(2-amino-4,6-dihalogénopyriitiidin-5-yl)-
formamides sont des intermédiaires importants pour la
synthèse de dérivés nucléotidiques à activité
antivirale.
Plusieurs procédés de préparation des N-(2-amino-
10 4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides ont été di-
vulgués.
Selon le brevet US 5,583,226, ces pyrimidinyl-
formamides sont obtenus en réalisant tout d'abord une
cyclisation à partir d'un aminomalonate et de la
15 guanidine pour former la 2,5-diamino-4,6-dihydroxy-
pyrimidine. Puis on transforme celle-ci avec un agent
chlorant en 4,6-dichloro-N1-(diméthylamino-méthylène)-
pyrimidine-2/5-diamine. Par réaction de cette dernière
avec un acide carboxylique en solution aqueuse on
20 obtient les pyrimidinylformamides souhaités. Pour cette
préparation, trois étapes sont par conséquent
nécessaires et le rendement est médiocre.
Selon le procédé décrit dans le brevet US
6,271,376, on fait réagir une 2,5-diamino-4,6-
25 dihalogénopyrimidine avec l'acide formique. Mais la
sélectivité de cette préparation n'est pas bonne.
Deux isomères sont obtenus en même temps : les N-
(2-amino-4/6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides et les
N-(5-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-2-yl)formamides. Des
30 conditions particulières doivent alors être appliquées
pour obtenir les isomères N-(2-amino-4,6-
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dihalogénopyrimidin-S-ylJformamides en majorité. Ainsi

selon l'exemple 2 du brevet cité, il faut ajouter de
l'eau dans le milieu réactionnel puis le chauffer à 50°-
550C et le maintenir à cette température pendant trois
5 heures. Une distillation azéotropique avec du toluène
est en plus nécessaire.
Il existait par conséquent un besoin d'un procédé
qui ne présente pas les inconvénients des procédés
antérieurs et qui permette d'obtenir les N-(2-amino-4,6-
10 dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides simplement, sélec-
tivement et avec une pureté excellente.
Conformément à la présente invention, on prépare
les N-(2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides
de formule (I)
NHCHO

NyN
NH2
15
dans laquelle X représente un atome d'halogène, en
faisant réagir une 2,5-diamino-4,6-dihalogénopyrimidine
de formule (II)
NH2

NH2

20 dans laquelle X a la signification précédente ou un de

ses sels, avec l'acide formique, en présence d'anhydride
acétique.
Les dérivés N-(2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5-
yl)formamides souhaités sont de cette façon obtenus
25 simplement, très rapidement et avec une excellente
pureté notamment supérieure à 99 %.
Les 2,5-diamino-4,6-dihalogénopyrimidines de
formule (II) ou leurs sels, utilisés comme composés de
 2849030

départ sont des composés connus qui se trouvent dans le

commerce ou qui se préparent selon des procédés connus
tels que décrits par exemple dans le brevet US
6,271,376. Comme sels des 2,5-diamino-4,6-halogéno-
5 pyrimidines, on peut notamment citer les
halogénohydrates tels qu'en particulier les
chlorhydrates et les bromohydrates.
X dans les formules (I) et (II) représente de
préférence un atome de chlore ou de brome et plus
10 particulièrement un atome de chlore. En conséquence, le
composé de départ choisi de préférence est la 2,5-
diamino-4,6-dichloropyrimidine.
L'acide formique utilisée est en particulier un
acide au moins à 98 %. De façon préférée, il est
15 anhydre.
La quantité d'acide formique ajoutée est au moins
la quantité stoechiométrique. Généralement, on utilise
de 5 volumes à 20 volumes (en litre), de préférence de 8
volumes à 15 volumes, d'acide formique par rapport au
20 poids (en kg) de 2,5-diamino-4,6-dihalogénopyrimidine de
départ ou de son sel car l'acide formique sert aussi de
solvant. Si un autre solvant est ajouté, une quantité
plus faible peut être utilisée. Comme autres solvants,
on peut citer l'acétonitrile et le toluène.
25
On a trouvé que la présence d'anhydride acétique
dans le milieu permet d'obtenir le dérivé N-(2-amino-
4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamide et non le dérivé
N-(5-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-2-yl)formamide. La
réaction est de plus très rapide.
30
Une quantité d'anhydride acétique supérieure ou
égale à 0,80 mole par mole de 2,5-diamino-4,6-
dihalogénopyrimidine ou de son sel peut être utilisée.
Généralement, on utilise de 1 mole à 2 mole d'anhydride
acétique et de préférence de 1 mole à 1,5 mole par mole
35 de 2,5-diamino-4,6-dihalogénopyrimidine ou de son sel.
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La réaction est de préférence effectuée à une

température de 0° à 20oC et en particulier de 5° à 150C,
plus particulièrement à une température de 5° à 100C.
La transformation s'effectue en un temps très
5 court, qui dépend de la température. En général, le N-
(2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamide est
obtenu en quelques minutes.
La mise en oeuvre du procédé est généralement
réalisée en mélangeant la 2,5-diamino-4,6-
10 dihalogénopyrimidine ou son sel avec l'acide formique
puis l'anhydride acétique est ajouté, de préférence
rapidement dans le milieu.
Le N-(2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)form-
amide précipite. On l'isole alors facilement par des
15 moyens classiques tels que par exemple par filtration.
La pureté du produit déterminée par chromatographie
liquide haute performance (HPLC) est excellente, souvent
supérieure à 99 %.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention
20 sans toutefois la limiter.

Exemple 1 : Préparation du N-(2-amino-4/6-dichloro-

pyrimidin-5-yl)formamide (FADCP).

25 Dans un tricol agité et refroidi par un bain de

glace, on introduit 4 0 ml d'acide formique anhydre
(1 mol) et 3,8 g de 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidine
(0,0212 mol). La température du milieu réactionnel est
de 5° à 10oC.
30 On ajoute ensuite, rapidement en environ 5 min,
3,42 g (0,033 mol, 1,5 éq) d'anhydride acétique en
maintenant la température du milieu réactionnel entre 5°
et 100C. Après quelques minutes, un produit jaune pâle
précipite. On continue à agiter le milieu à cette
35 température pendant trente minutes.
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On effectue une analyse du milieu réactionnel par

HPLC. On trouve qu'il est constitué par 92 % de FADCP et
5 % du composé de départ diformylé. La 2,5-diamino-4,6-
dichloropyrimidine a été complètement transformée.
On isole le FADCP par filtration, on le lave avec
de l'eau et on le sèche sous vide à 600C.
On obtient ainsi 3 g de FADCP sous forme d'une
poudre blanche (rendement 68 %). Sa pureté déterminée
par HPLC est de 99,2 %.
10
Fxftnipl p•comparatif•1 : Préparation sans anhydride
acétique.

Dans un tricol agité, on introduit 40 ml d'acide

15 formique anhydre (1 mol) et 3,8 g (0,0212 mol) de 2,5-
diamino-4,6-dichloropyrimidine. La réaction est très
lente. On agite le mélange 16 heures à 20oC. On ajoute
ensuite 35 ml de toluène et on refroidit le milieu à 0°-
50C. Le solide obtenu est séparé par filtration, lavé à
20 l'eau et séché sous vide à 600C.
On obtient 2,5 g d'un composé (rendement environ
60 %) identifié par RMN1H comme étant le N-(5-amino-4,6-
dichloropyrimidin-2-yl)formamide.

25

30

35
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Rpyfindications

1. Procédé de préparation des N-(2-aitiino-4,6-

dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides de formule (I)

NHCHO
x
¥rNyN
NH2

dans laquelle X représente un atome d'halogène,

caractérisé en ce que l'on fait réagir une 2,5-
diamino-4,6-dihalogénopyrimidine de formule (II)

NH2
X
NyN
NH2
10
dans laquelle X a la signification indiquée
précédemment, ou un de ses sels, avec l'acide
formique en présence d'anhydride acétique.

15 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce

que X représente le chlore.

3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé

qu'on utilise de 0,80 à 2 moles d'anhydride acétique
20 par mole de 2,5-diamino-4,6-dihalogénopyrimidine ou
de son sel.

4. Procédé selon l'une quelconque des revendications

précédentes, caractérisé en ce que la température de
25 la réaction est de 0oC à 20oC.
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5. Procédé selon l'une quelconque des revendications

précédentes, caractérisé en ce que l'acide formique
est au moins à 98 %.

5 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications

précédentes, caractérisé en ce qu'on utilise de 5 à
20 volumes d'acide formique par rapport au poids de
2,5-diamino-4,6-dihalogénopyrimidine ou de son sel.

10 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications

précédentes, caractérisé en ce que la température de
la réaction est de 50C à 100C.

15

20

25

30

35
RÉPUBLIQUE FRANÇAISE 2849030
N0 d'enregistrement
RAPPORT DE RECHERCHE national

PRÉLIMINAIRE
MS1ITUT FA 628040
NATIONAL DE établi sur la base des dernières revendications
LA PROPRIETE déposées avant le commencement de la recherche FR 0216343
INDUSTRIELLE
Revendication(s) Classement attribué
DOCUMENTS CONSIDÉRÉS COMME PERTINENTS concernée(s) à l'Invention par l'INPI
Citation du document avec indication, en cas de besoin,
Catégorie des parties pertinentes

A,D US 6 271 376 Bl (BRIEDEN WALTER ET AL) 1-7 C07D239/48

7 août 2001 (2001-08-07) A61K31/305
example 2, colonne 4

A,D US 5 583 226 A (IMWINKELRIED RENE ET AL) 1-7

10 décembre 1996 (1996-12-10)
étapes b) et c), colonnes 2 et 3

WO 99 19327 A (WALLIS CHRISTOPHER JOHN 1-7

; GLAXO GROUP LTD (GB); JONES MARTIN
FRANCI) 22 avril 1999 (1999-04-22)
préparation du composé VI (page 7, dernier
paragraphe)

DOMAINES TECHNIQUES
RECHERCHÉS (lnt.CL.7)

C07D

Date d'achèvement de la recherche

27 mai 2003 Bérillon, L

CATÉGORIE DES DOCUMENTS CITÉS T : théorie ou principe à la base de l'invention
E : document de brevet bénéficiant d'une date antérieure
X : particulièrement pertinent à lui seul à la date de dépôt et qui n'a été publié qu'à cette date
Y : particulièrement pertinent en combinaison avec un de dépôt ou qu'à une date postérieure.
autre document de la même catégorie D : cité dans la demande
A : arrière-plan technologique L : cité pour d'autres raisons
0 : divulgation non-éorite
P : document intercalaire & : membre de la même famille, document correspondant
 2849030

ANNEXE AU RAPPORT DE RECHERCHE PRÉLIMINAIRE

RELATIF A LA DEMANDE DE BREVET FRANÇAIS NO. FR 0216343 FA 628040

La présente annexe indique les membres de la famille de brevets relatifs aux documents brevets cités dans le rapport de
recherche préliminaire visé ci-dessus. / J'J7_nf;-9nn7
Les dits membres sont contenus au fichier informatique de l'Office européen des brevets a la date dtf / uo tuuo
Les renseignements fournis sont donnés à titre indicatif et n'engagent pas la responsabilité de l'Office européen des brevets,
ni de l'Administration française

Document brevet cité Date de Membrefs) de la Date de

au rapport de recherche publication famille de brevet(s) publication

US 6271376 Bl 07-08-2001 US 2001031868 Al 18-10-2001

AT 228508 T 15-12-2002
CN 1265393 A 06-09-2000
DE 59903535 Dl 09-01-2003
DK 1013647 T3 10-03-2003
EP 1188750 Al 20-03-2002
EP 1013647 A2 28-06-2000
HU 9904608 A2 28-08-2000
JP 2000191647 A 11-07-2000
KR 2000052540 A 25-08-2000
N0 996325 A 22-06-2000
PL 337354 Al 03-07-2000
SK 178499 A3 12-09-2000

US 5583226 A 10-12-1996 AT 167672 T 15-07-1998

CA 2145928 Al 28-10-1995
CN 1113237 A ,B 13-12-1995
CN 1259517 A 12-07-2000
CZ 9501067 A3 15-11-1995
DE 59502637 Dl 30-07-1998
DK 684236 T3 02-11-1998
EP 0684236 A2 29-11-1995
EP 0816344 Al 07-01-1998
ES 2120099 T3 16-10-1998
FI 952009 A 28-10-1995
FI 20011433 A 02-07-2001
HU 219986 B 28-10-2001
HU 219712 B 28-06-2001
HU 70700 A2 30-10-1995
JP 7300466 A 14-11-1995
NO 951594 A 30-10-1995
N0 984588 A 30-10-1995
PL 308394 Al 30-10-1995
SK 54195 A3 08-11-1995
TW 442474 B 23-06-2001
US 5663340 A 02-09-1997
US 5693800 A 02-12-1997
US 5744601 A 28-04-1998

W0 9919327 A 22-04-1999 AU 738462 B2 20-09-2001

AU 9547698 A 03-05-1999
BG 104352 A 28-02-2001
BR 9813048 A 15-08-2000
CA 2306958 Al 22-04-1999
CN 1281457 T 24-01-2001
EE 200000162 A 16-04-2001

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ANNEXE AU RAPPORT DE RECHERCHE PRÉLIMINAIRE

RELATIF A LA DEMANDE DE BREVET FRANÇAIS NO. FR 0216343 FA 628040

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au rapport de recherche publication famille de brevetfs)

WO 9919327 FG 21730 A 27-02-2002

EP 1023292 Al 02-08-2000
WO 9919327 Al 22-04-1999
HR 20000216 Al 31-08-2000
HU 0003984 A2 28-04-2001
JP 2001519432 T 23-10-2001
N0 20001896 A 13-06-2000
NZ 503679 A 27-09-2002
PL 339904 Al 15-01-2001
SK 5362000 A3 12-03-2001
TR 200000976 T2 21-11-2000
TW 436488 B 28-05-2001
ZA 9809338 A 13-04-2000

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