DU Pharmacie Clnique Antidépresseurs Paubel Fev 2021 VF

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DEPRESSION ET
ANTIDEPRESSEURS
Lundi 8 février 2021
Pascal PAUBEL
Professeur des Universités- Praticien hospitalier
Université de Paris - Faculté de Pharmacie de Paris
Département 6 - Formation continue
Institut Droit et Santé - INSERM UMR S 1145
AP-HP - AGEPS
Service Evaluations Pharmaceutiques et Bon Usage
P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021

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DEPRESSION ET ANTIDEPRESSEURS
Définition épisode dépressif (1)
F  Trouble dépressif unipolaire : entité pivot des troubles dépressifs,

le trouble dépressif majeur est défini par la présence d’un ou
plusieurs épisodes dépressifs majeurs dans la vie d’un sujet et par
l’absence d’épisodes maniaques ou hypomaniaques
F  Episode dépressif majeur (caractérisé), défini dans DSM-V* par une
association de symptômes dépressifs :
§  suffisamment nombreux
§  suffisamment durables
§  à l’origine d’une souffrance cliniquement significative
§  à l’origine d’une incapacité fonctionnelle
* Diagnostical and Statistical Manual of Mental Disorders - 5ème édition

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Classifications utilisées
DSM (1)
F  DSM-V :
§  manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux
§  élaborée par APA (American Psychiatric Association)
q  1ère édition en 1952 (60 pathologies)

q  2ème édition en 1968 (145 pathologies)
q  3ème édition en 1980 (230 pathologies)
q  4ème édition en 1994 (410 troubles psychiatriques)
q  4ème édition révisée en 2000 (DSM-IV-R ou -TR)
q  5ème édition en mai 2013 (> 500 troubles psychiatriques)

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DSM (2)
F  DSM :
§  outil de classification pour définir les troubles mentaux selon 5 axes
qui étudient :
q  les troubles cliniques psychiatriques (troubles mentaux, troubles
de l'humeur, troubles anxieux, consommation de substances,
troubles psychotiques)
q  les troubles de la personnalité et le retard mental
q  les affections médicales et troubles physiques associés (santé

physique)
q  les facteurs psychosociaux et environnementaux
q  l’évaluation globale du fonctionnement du sujet (aux plans

psychologique, social et professionnel)

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DSM-V (3)
F  DSM :
§  Axe 1 : pour chaque trouble, ensemble de critères (principaux et
secondaires) + liste de critères de durée
§  4 types de critères diagnostiques :

q  caractéristiques descriptives du symptôme
q  fréquence ou durée
q  âge d’apparition
q  critères d’exclusion basés sur la présence d’autres diagnostics

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Classification DSM-V (4)
§  Troubles de l’alternance veille-

§  Troubles neurodéveloppementaux sommeil
§  Spectre de la schizophrénie et autres §  Dysfonctions sexuelles
troubles psychotiques
§  Dysphorie de genre
§  Troubles bipolaires et apparentés
§  Troubles dysruptifs, du contrôle des
§  Troubles dépressifs impulsions et des conduites
§  Troubles anxieux §  Troubles liés à une substance et
§  Troubles obsessionnels-compulsifs et troubles addictifs
apparentés §  Troubles neurocognitifs
§  Troubles liés à des traumatismes ou à §  Troubles de la personnalité
des facteurs de risque
§  Troubles paraphiliques
§  Troubles dissociatifs
§  Autres troubles mentaux
§  Troubles à symptomatologie somatique et
apparentés §  Troubles des mouvements et autres
effets indésirables induits par un
§  Troubles des conduits alimentaires et de médicament
l’ingestion d’aliments
§  Autres situations pouvant faire l’objet
§  Troubles du contrôle sphinctérien d’un examen clinique
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F  Classifications CIM 10** / DSM-V

F  Présence d’un nombre minimum de symptômes (critères de sévérité)
durant 15 derniers jours (critères de durée)
F  Sévérité :
§  léger
§  modéré
§  sévère sans symptômes psychotiques
§  sévère avec symptômes psychotiques
F  Episode dépressif :
§  isolé
§  récurrent (après rémission complète > 2 mois)
§  résistant (pas de réponse après 2 traitements bien conduits)
** Classification internationale des maladies - 10ème édition
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P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021 Source : Manuel de psychiatrie, J.D. Guelfi, F. Rouillon, Masson, 2007, Paris
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Critères diagnostiques d’un trouble

dépressif caractérisé selon DSM-V (1)
A. Au moins 5 des symptômes suivants sont présents pendant une même période d’une durée de 2
semaines et représentent un changement par rapport au fonctionnement antérieur ; au moins un des
symptômes est soit une humeur dépressive, soit une perte d’intérêt ou de plaisir.
1) Humeur dépressive présente quasiment toute la journée, presque tous les jours, signalée par la
personne (ex. se sent triste, vide, sans espoir) ou observée par les autres (ex. pleure).
2) Diminution marquée de l’intérêt et du plaisir pour toutes ou presque toutes les activités quasiment toute
la journée, presque tous les jours (signalée par le sujet ou observée par les autres).
3) Perte ou gain de poids significatif en l’absence de régime (ex. modification du poids corporel en un
mois excédant 5%) ou diminution ou augmentation de l’appétit presque tous les jours.
4) Insomnie ou hypersomnie presque tous les jours.
5) Agitation ou ralentissement psychomoteur presque tous les jours (constatés par les autres, non limités
à un sentiment subjectif de fébrilité ou de ralentissement).
6) Fatigue ou perte d’énergie presque tous les jours.
7) Sentiment de dévalorisation ou de culpabilité excessive ou inappropriée (qui peut être délirante)
presque tous les jours (pas seulement se faire prier ou se sentir coupable d’être malade).
8) Diminution de l’aptitude à penser ou à se concentrer ou indécision, presque tous les jours (signalée par
le sujet ou observée par les autres).
9) Pensées de mort récurrentes (pas seulement une peur de mourir), idées suicidaires récurrentes sans
plan précis ou tentative de suicide ou plan précis de se suicider.

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Critères diagnostiques d’un trouble

dépressif caractérisé selon DSM-V (2)
B. Les symptômes traduisent une détresse cliniquement significative ou une altération du

fonctionnement social, professionnel, ou dans d’autres domaines importants.
C. L’épisode n’est pas imputable aux effets physiologiques d’une substance ou à une
affection médicale générale.
D. La survenue de l’épisode dépressif caractérisé n’est pas mieux expliquée par un trouble
schizoaffectif, une schizophrénie, un trouble schizophréniforme, un trouble délirant ou
d’autres troubles spécifiés ou non spécifiés du spectre de la schizophrénie, ou d’autres
troubles psychotiques.
E. Il n’y a jamais eu auparavant d’épisode maniaque ou hypomaniaque.

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Quelle prise en charge ?
P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021 Source : HAS, octobre 2017

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Quels symptômes ?

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Le risque suicidaire

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Echelles d’évaluation – Exemple : HDRS (1)
F  Échelle de dépression de Hamilton (HDRS : Hamilton Depression

Rating Scale)
§  remplie par observateur
§  suivi des symptômes de la dépression
§  ne permet pas de faire le diagnostic
§  17 items (ou 21, 23, 26 items)
è plus le score total est élevé, plus la dépression est grave

§  10 à 13 : symptômes dépressifs légers
§  14 à 17 : symptômes dépressifs légers à modérés
§  > 18 : symptômes dépressifs modérés à sévères

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Echelles d’évaluation – HDRS (2)
F  Extrait de l’échelle de dépression de Hamilton (HDRS)

1) Humeur dépressive (tristesse, sentiment d'être sans espoir, impuissant, auto-dépréciation)
0 Absent
1 Ces états affectifs ne sont signalés qui si l'on interroge le sujet
2 Ces états affectifs sont signalés verbalement spontanément
3 Le sujet communique ces états affectifs non verbalement (expression facile, attitude, voix, pleurs)
4 Le sujet ne communique pratiquement que ses états affectifs dans ses communications spontanées
verbales et non verbales
2) Sentiments de culpabilité
0 Absent
1 S'adresse des reproches à lui-même, a l'impression qu'il a causé un préjudice à des gens
2 Idées de culpabilité ou ruminations sur des erreurs passées ou des actions condamnables
3 La maladie actuelle est une punition. Idées délirantes de culpabilité
4 Entend des voix qui l'accusent ou le dénoncent et/ou a des hallucinations visuelles menaçantes
3) Suicide
0 Absent
1 A l'impression que la vie ne vaut pas la peine d'être vécue
2 Souhaite être mort ou équivalent : toute pensée de mort possible dirigée contre lui-même
3 Idées ou gestes de suicide
4 Tentatives de suicide
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Echelles d’évaluation – HDRS (3)
F  Extrait de l’échelle de dépression de Hamilton (HDRS)

4) Insomnie du début de nuit
0 Absent.
1 Se plaint de difficultés éventuelles à s'endormir.
2 Se plaint d'avoir chaque soir des difficultés à s'endormir.
5) Insomnie du milieu de nuit
0 Pas de difficulté.
1 Le malade se plaint d'être agité ou troublé pendant la nuit.
2 Il se réveille pendant la nuit.
6) Insomnie du matin
0 Pas de difficulté.
1 Se réveille de très bonne heure le matin mais se rendort.
2 Incapable de se rendormir s'il se lève.
…

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Quelle stratégie thérapeutiques ? (1)

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Historique
F  Jusqu’à l’avènement des antidépresseurs (fin 1950) :

§  séjour au soleil pour les patients fortunés !
§  substances sédatives :
•  Laudanum (à base d’opium)
•  Hydrate de chloral
•  Barbituriques
§  1er traitement efficace : la sismothérapie = électro-convulsivo-
thérapie (ECT) (Cerletti et Bini en 1938)
F  A partir de 1960 :

§  imipraminiques
§  IMAO

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Actuellement
F  La prise en charge des maladies dépressives se fait par :

§  antidépresseurs (AD)
§  anxiolytiques
§  psychothérapie
F  Multiplication du nombre d’AD depuis 40 ans :

§  place prépondérante des imipraminiques pendant + de 20 ans
§  tendance actuelle à l’utilisation des nouvelles classes d’AD
(ISRS, ISRSNA)
§  quasi abandon des IMAO

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Actuellement
F  Malgré l’efficacité des AD disponibles, des progrès restent à faire

en terme de :
§  augmentation de l’efficacité : 50 à 80 % des dépressions

récidivent, 20 % à 30 % se chronicisent
§  amélioration de la tolérance
§  diminution du délai d’action

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Médicaments utilisés dans le traitement des
dépressions selon ANSM (1)
F  Imipraminiques :
§  Clomipramine (Anafranil®) (+ génériques)
§  Amoxapine (Defanyl®)
§  Amitriptyline (Elavil®, Laroxyl®)
§  Maprotiline (Ludiomil®)
§  Dosulépine (Prothiaden®)
§  Doxépine (Quitaxon®)
§  Trimipramine (Surmontil®)
§  Imipramine (Tofranil®)
Source : d’après Afssaps, Bon usage des médicaments antidépresseurs dans le traitement des troubles dépressifs et des troubles anxieux de
l’adulte, octobre 2006

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F  ISRS :
§  Citalopram (Séropram®) (+ génériques)
§  Escitalopram (Séroplex®) (+ génériques)
§  Fluoxétine (Prozac®) (+ génériques)
§  Fluvoxamine (Floxyfral®) (+ génériques)
§  Paroxétine (Deroxat®) (+ génériques)
§  Sertraline (Zoloft®) (+ génériques)

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F  ISRS-NA :
§  Milnacipran (Ixel®) (+ génériques)
§  Venlafaxine (Effexor®) (+ génériques)
§  Duloxétine (Cymbalta®) (+ génériques)
F  IMAO non sélectifs :
§  Iproniazide (Marsilid®)
§  Phénelzine (Nardil®) en ATU nominative
F  IMAO sélectifs A :
§  Moclobémide (Moclamine®) (+ génériques)

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F  Autres antidépresseurs :

§  Miansérine (Athymil®) (+ génériques)
§  Mirtazapine (Norset®) (+ génériques)
§  Tianeptine (Stablon®) (+ génériques)
§  Vortioxétine (Brintellix®) (commercialisé en 2016)
F  Agoniste mélatoninergique :

§  Agomélatine (Valdoxan®) (+ génériques)

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Nouveau traitement des dépressions sévères (5)
F  Antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA (acide N-

méthyl-D-aspartique / glutamate) :
§  Eskétamine (Spravato®)

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Médicaments bientôt commercialisés ?
F  ISRSNa :
§  Lévomilnacipran (Fetzima®) (approuvé FDA 2013 – non
commercialisé France)

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Propriétés des antidépresseurs
Source : Traitement de la dépression. H. Peyrière, in « Pharmacie clinique et thérapeutique »,

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021 J. Calop, S. Limat, C. Fernandez, G. Aulagner, Elsevier Masson, 2012 (4ème édition), Paris
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Choix des stratégies thérapeutiques
è  Basé sur :

§  efficacité
§  antidépresseurs sédatifs/ psychotoniques
§  comorbidités des patients
§  présence de symptômes psychotiques graves
§  effets indésirables des traitements
§  rapidité d’action
§  coût

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Indications des antidépresseurs
P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021 Source : Vidal®

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Principaux paramètres pharmacocinétiques
des antidépresseurs

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Imipraminiques (1)
F  Imipramine (Tofranil®) découverte en 1955
F  Découverte du mécanisme d’action par Axelrod (Prix Nobel de

Médecine en 1970)
F  Action directe sur la recapture pré-synaptique de la noradrénaline

(NA) et de la sérotonine (5-HT)
F  AD de référence en terme de puissance antidépressive (imipramine

et clomipramine)

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Imipraminiques (2)
F  Mais cette puissance est limitée en pratique par :

§  Nombreux effets indésirables de type
•  anticholinergique périphérique et central (sécheresse
buccale, constipation, troubles accomodation visuelle)
•  adrénolytique périphérique
•  adrénomimétique (palpations, sueurs et tremblements)
•  sympatholytique (céphalées, impuissance)
•  Antihistaminique
§  Levée de l’inhibition et inversion maniaque
§  Toxicité cardiaque « quinidine-like » et risque vital en cas
d’intoxication
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Classification des imipraminiques
Sédatifs Intermédiaires Psychotoniques
Amitriptyline (Laroxyl®) Maprotiline (Ludiomil®) Imipramine (Tofranil®)

Doxépine (Quitaxon®) Clomipramine (Anafranil®) Desipramine (Pertofran®)*
La posologie efficace des AD imipraminiques

est de 75 à 150 mg/j
* Arrêt commercialisation

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IMAO (1)
F  Iproniazide découverte par Kline en 1957
F  Inhibiteur de manière irréversible et non spécifique des 2 iso-

enzymes de la MAO (A et B)
F  A g i s s e n t s u r l ’ e n s e m b l e d e s m o n o - a m i n e s cérébrales
(noradrénaline, dopamine, sérotonine)
F  Efficacité comparable aux imipraminiques en général et supérieure

dans certains types de dépressions avec ralentissement
psychomoteur marqué

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IMAO (2)
F  Nombreux effets indésirables et précaution d’emploi : crises

hypertensives +++ et/ou collapsus cardio-vasculaire (« wash-out »
de 15 jours minimum avant la mise en route d’un autre AD)
F  Eviter aliments riches en tyramine et tryptophane (fromages
fermentés, foies de volaille, extraits de levure,…)
F  Emploi limité en pratique clinique
F  Produit disponible :
§  Marsilid® (iproniazide)
§  Nardil® (phénelzine) en ATU nominative

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IMAO-A réversibles
F  IMAO spécifiques de l’iso-enzyme A, d’action réversible

F  Absence d’interactions avec les molécules sympathomimétiques
ou les aliments tyramine-like
F  Action plutôt stimulante, intéressante dans des cas précis
F  Mais efficacité globalement décevante
F  Précaution d’emploi à observer lors des relais entre ces IMAO-A et
les antidépresseurs pro-sérotoninergiques
F  Produit disponible :
§  Moclobémide (Moclamine®)
§  Toloxatone (Humoryl®)* * Arrêt commercialisation

39
AD des années 1980-1990 (1)
F  Début des années 1980, apparition de nouveaux AD (non tricycliques

non IMAO) :
§  classe hétérogène
§  action dopaminergique ou noradrénergique :
•  amélioration notable en terme de tolérance par rapport aux
imipraminiques et aux IMAO
•  moins de puissance antidépressive, ce qui entraîne une
utilisation surtout en ambulatoire

40
AD des années 1980-1990 (2)
§  classification clinique :
Sédatifs Psychotoniques
Miansérine (Athymil®) Amineptine (Survector®)*

Trazodone (Pragmarel®)* Viloxazine (Vivalan®)*
Médifoxamine (Cledial®)*
* Arrêt commercialisation

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ISRS (1)
F  Apparition des ISRS (fin des années 1980), dont le premier
l’indalpine a été retiré en raison d’agranulocytose en 1985
F  Succession de médicaments depuis la fluvoxamine (Floxyfral®) en
1986 :
§  fluoxétine (Prozac®)
§  paroxétine (Deroxat®)
§  citalopram (Seropram®)
§  sertraline (Zoloft®)
F  Succès en terme de prescription en raison de :
§  bonne maniabilité (prise unique à posologie fixe)
§  nette amélioration de la tolérance
§  efficacité globalement comparable aux imipraminiques, hormis
dépressions sévères (hospitalières)
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ISRS (2)
F  Persistance toutefois d’effets indésirables :

§  digestifs (nausées, diarrhées)
§  céphalées
§  troubles sexuels
§  anxiété, insomnie
§  anorexie
§  hyponatrémie
§  risque de syndrome sérotoninergique (surdosage, association) :
confusion, hypomanie, agitation, myoclonies, hyperéflexie, sueurs,
frissons, fièvre, incoordination motrice, tremblements, diarrhée,…

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ISRSNA (1)
F  Agissent sur la sérotonine et la noradrénaline (inhibition de la

recapture)
F  3 médicaments disponibles :

§  milnacipran (Ixel®)
§  venlafaxine (Effexor®)
§  duloxétine (Cymbalta®)

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ISRSNA (2)
F  Mais profil d’efficacité différent entre ces trois AD :

§  minalcipran a montré une efficacité limitée dans les dépressions sévères
§  venlafaxine possède une efficacité dose dépendante intéressante dans
les dépressions sévères, notamment hospitalières
§  duloxétine (dernier commercialisé, + indication dans douleur
neuropathique diabétique périphérique)
F  La tolérance est similaire à celle des ISRS avec quelques particularités dues à
des effets adrénergiques périphériques :
§  dysurie avec milnacipran
§  augmentation de la PA avec la venlafaxine et duloxétine
§  risque hyperglycémie avec duloxétine
§  risque hépatoxicité, syndrome Stevens-Johnson avec duloxétine
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Agoniste mélatoninergique
F  1 médicament disponible :

§  agomélatine (Valdoxan®)
F  Agit comme agoniste mélatoninergique sur les récepteurs MT1 et
MT2 et antagoniste des récepteurs 5 HT2c
F  Resynchronisation du rythme circadien
F  1 prise au coucher (25 à 50 mg/j)

F  Suivi de la fonction hépatique (transaminases)
F  CI si transaminases > 3x / N, patients > 75 ans
F  SMR faible, ASMR V è remboursement à 15 % (février 2016)

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Autre antidépresseur (1)
F  Vortioxétine (Brintellix®)

§  modulation directe de l’activité des récepteurs sérotoninergiques
et inhibition du transporteur 5-HT (« action multimodale »)
§  posologie : 10 mg/j (de 5 à 20 mg/j)
§  principaux EI : nausées, diarrhées, vomissements, constipation,
vertiges
§  commission de transparence (juin 2015) : SMR modéré, ASMR
V è remboursable à 35 %

47
Eskétamine (1)
F  Eskétamine (Spravato®)

§  indiquée en association à un ISRS ou un ISRSN chez les adultes
pour le traitement des épisodes dépressifs caractérisés résistants
n’ayant pas répondu à au moins 2 AD différents au cours de
l’épisode dépressif actuel modéré à sévère
§  antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA
§  solution pour pulvérisation nasale 28 mg : 1 dispositif, 2
pulvérisations, 1 / narine
§  stupéfiant (prescription limitée à 28 jours)
§  RH
§  prescription par psychiatre
§  PGR + mesures additionnelles de réduction de risque (risques abus
et mésusage)
48
Eskétamine (2)
Source : Janssen
49
Eskétamine (3)
F  Eskétamine (Spravato®)

§  Auto-administration par le patient + surveillance par professionnels
de santé
§  EI : somnolence, sédation, troubles de la dissociation et de la
perception, hypertension, vertiges , anxiété
§  Si patients avec affections cardiovasculaires ou respiratoires :
administration dans environnement avec réanimation cardio-
pulmonaire et professionnels formés
§  Surveillance PA avant et après prise (réévaluation à 40 minutes)
§  CI : hypersensibilité à eskétamine, maladies vasculaires,
hémorragies cérébrales, infarctus du myocarde
§  SMR faible/ ASMR 5 (cf. avis CT juin 2020)
50
Eskétamine (4)
Pause de 5 minutes pour la 2ème administration
Source : Janssen
51
Mécanisme d’action pharmacologique
Source : Niederhoffer N. et al. Les différentes familles d’antidépresseurs.

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021 Actualités pharmaceutiques. Suppl. n°561, 4ème trimestre 2016. 1-10.
52
Posologies des antidépresseurs (1/2)
Sources : Vidal®, Traitement de la dépression. H. Peyrière, in « Pharmacie clinique et thérapeutique ».

53
Posologies des antidépresseurs (2/2)
Sources : Vidal®, Traitement de la dépression. H. Peyrière, in « Pharmacie clinique et thérapeutique ».

54
AD par voie parentérale

55
Effets indésirables « communs »
F  Levée de l’inhibition psychomotrice

è é risque suicidaire
F  Inversion de l’humeur è épisode maniaque ou hypomaniaque
F  Confusion mentale
F  Délire chez sujets psychotiques
F  Manifestations paroxystiques d’angoisse

56
Effets indésirables des AD
Source : d’après E. Holsboer-Traschler et al. Traitement somatique des troubles dépressifs

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021 unipolaires. Forum Med Suisse 2010; 10 (46) : 802-209
57
et la conduite automobile ?
Antidépresseurs et conduite automobile

F Etude CESIR-A : sur plus de 70 000 conducteurs impliqués dans un
accident entre 2005 et 2008
§  3% des accidents de la route attribuables à consommation de
médicaments
§  antidépresseurs : é significative du risque d’être responsable
d’un accident de la route (OR : 1,34)
§  risque accru à l’initiation du traitement (OR : 1,49)
§  risque accru lors de modification du traitement, changement de
posologie, de médicament (OR : 1,32)
§  antidépresseurs : pictogramme de niveau 2
Sources : Communiqué ANSM du 29 août 2012 + Orriols L et al. Risk of injurious road traffic crash after prescription of
antidepressants. J Clin psychiatry 73 : 8 aout 2012, 1088-1094
58
Contre indications (1)
F  CI Communes :
§  Hypersensibilité au médicament
§  Association avec IMAO non sélectifs
§  Grossesse, allaitement
§  Glaucome à angle fermé
§  Rétention urinaire lié à troubles urétroprostatiques
§  Infarctus du myocarde récent, coronaropathie non stabilisée,
insuffisance cardiaque décompensée, bloc auriculo-ventriculaire
de haut degré

59

§  Crises hypertensives, phéochromocytome
§  Insuffisance hépatique, antécédents hépatites dues à IMAO
§  Sujets âgés avec antécédents AVC
§  Syndrome délirant, agitation maniaque
F  IMAO sélectifs :

§  Enfants < 15 ans
§  Association aux sympathomimétiques
§  Etats confusionnels aigus

60
F  ISRS :
§  Enfants < 15 ans (sauf fluoxétine)
§  Insuffisance rénale sévère (citalopram)
F  ISRSNA :
§  Enfants < 15 ans (milnacipran)
§  Enfants et adolescents < 18 ans (venlafaxine)
§  Rétention urinaire lié à troubles urétroprostatiques (milnacipran)
§  Insuffisance hépatique, insuffisance rénale sévère, HTA non
équilibrée, IMAO (duloxétine)
§  Cirrhose, insuffisance hépatique, démence
§  Patients > 75 ans
§  Enfants et adolescents < 18 ans
61
Interactions médicamenteuses (1)
Source: Thesaurus des interactions médicamenteuses, ANSM, septembre 2019 (http://ansm.sante.fr, rubrique
«interactions médicamenteuses»)

§  AD sérotoninergiques (syndrome sérotoninergique è arrêt de 2
semaines si switch)
§  dextrométhorphane
§  triptans (hypertension artérielle, vasoconstriction)
§  sympathomimétiques alpha, bêta et indirects (hypertension
paroxystique, hyperthermie è délai d’arrêt de 2 semaines)
§  dextrométhorphane, entacapone, lévodopa, midodrine, péthidine,
tétrabénazine, tramadol, tianeptine...
§  alcool

62
F  IMAO sélectifs :

§  dextrométhorphane, péthidine, tramadol (syndrome
sérotoninergique)
§  sympathomimétiques alpha, bêta et indirects, triptans
(hypertension artérielle, vasoconstriction)
§  ISRS (syndrome sérotoninergique)

63
§  IMAO non sélectifs (syndrome sérotoninergique è arrêt de 2
semaines si switch)
§  ISRS (é concentrations plasmatiques è é effets indésirables,
risque convulsions)
§  antihypertenseurs (majoration hypotension)
§  adrénaline (troubles rythme)
§  bêta-bloquants dans insuffisance cardiaque (hypotension,
vasodilatation)
§  sultopride (troubles du rythme, torsades de pointes)
§  sympathomimétiques alpha, bêta (voies IM et IV) (hypertension
paroxystique, troubles rythme)
§  baclofène (risque augmentation hypotonie musculaire)
64
F  ISRS :
semaines si switch)
§  IMAO sélectifs B (hypertension paroxystique, vasoconstriction è
arrêt de 2 semaines si switch)
§  imipraminiques (é concentrations plasmatiques è é effets
indésirables, risque convulsions)
§  linézolide (syndrome sérotoninergique)
§  lithium (syndrome sérotoninergique)
§  triptans (syndrome sérotoninergique)
§  tramadol (syndrome sérotoninergique et/ou convulsions)
§  anticoagulants oraux (é effet anticoagulant, risque
hémorragique)
§  i n d u c t e u r s e n z y m a t i q u e s ( r i s q u e d ’ i n e f f i c a c i t é d e
l’antidépresseur)
65
F  ISRSNA :
semaines si switch)
§  inbibiteurs CYP1A2 (fluvoxamine, ciprofloxacine, enoxacine) pour
duloxétine
§  imipraminiques (é concentrations plasmatiques è é effets
indésirables, risque convulsions)
§  ISRS (syndrome sérotoninergique)
§  linézolide (syndrome sérotoninergique) pour venlafaxine
§  triptans (syndrome sérotoninergique)
§  tramadol (syndrome sérotoninergique et/ou convulsions)
§  anticoagulants oraux et antiagrégants plaquettaires (é effet
anticoagulant, risque hémorragique) pour duloxétine
§  sympathomimétiques alpha et bêta (voies IM et IV) (hypertension
paroxystique, troubles du rythme)
66

§  inhibiteurs CYP1A2 (fluvoxamine, ciprofloxacine, enoxacine) (é
concentrations plasmatiques è risques é effets indésirables :
nausées, vertiges)
F  Autre antidépresseur (vortioxétine) :
§  fluoxétine et paroxétine (é concentrations plasmatiques par
diminution métabolisme hépatique è risques é effets
indésirables)
§  inducteurs enzymatiques (ê concentrations plasmatiques)
F  Eskétamine :
§  dépresseurs SNC : benzodiazépines, opioïdes, alcool
§  médicaments augmentant la PA
§  psychostimulants
67
Explications des limites
des antidépresseurs actuels (1)
1 - Imipraminiques :
F  Nombreux effets indésirables liés au manque de spécificité post-

synaptique :
§  fréquents arrêts de traitement, ce qui conduit à une récidive

§  utilisation difficile des doses réellement efficaces, ce qui
entraîne une diminution de l’efficacité clinique en pratique

68
Explications des limites
des antidépresseurs actuels (2)
2 - ISRS :
F  Sélectivité sérotoninergique relative :
§  stimulation post-synaptique sur les récepteurs 5HT1 : action
antidépressive, mais aussi sur :
§  récepteurs 5HT2 : troubles sexuels et psychiques (anxiété et
insomnie)
§  récepteurs 5HT3 : troubles digestifs
F  Absence d’antagonisme des récepteurs 5HT1 pré-synaptiques :

§  diminution pendant plusieurs jours (avant désensibilisation) de la
décharge sérotoninergique (rétrocontrôle inhibiteur), ce qui
entraîne un délai d’action

69
Comment améliorer les traitements
antidépresseurs ?
1) Action sérotoninergique sélective au niveau des récepteurs post-

synaptiques 5HT1, sans effet sur les 5HT2 et 5HT3
2) Absence d’effets sur les autres systèmes de neuro-transmission, en

particulier cholinergique
§  Nouvelles « classes » : agomélatine (Valdoxan®) et vortioxétine

(Brintellix®) : quelle place dans la thérapeutique ? en association ?
§  Place de l’eskétamine (Spravato®) ?

70
Critères de choix d’un AD (1)
F  Toutes les classes thérapeutiques sont efficaces
F  Pas de différence significative entre imipraminiques / ISRS / ISRSNA
F  Risque arrêt traitement < avec ISRS et ISRSNA / imipraminiques
F  ISRS et ISRSNA mieux tolérés à long terme

71
Critères de choix d’un AD (2)
F  Recherche thérapeutique d’effets latéraux (sédation, anxiolyse,

stimulation)
F  Indication préférentielle d’une classe thérapeutique dans certaines
comorbidités psychiatriques (ex : ISRS dans troubles
obsessionnels)
F  R e s p e c t d e s c o n t r e - i n d i c a t i o n s e t d e s i n t e r a c t i o n s
médicamenteuses
F  Choix de l’AD :
§  le mieux toléré
§  le moins dangereux en cas absorption massive
§  le plus simple à prescrire à dose efficace
è  ISRS / ISRSNA et non imipraminiques non IMAO

72
Prise en charge thérapeutique par un AD (1)
F  Délai d’action :

§  Début d’amélioration = 2 à 4 semaines
§  Réponse thérapeutique complète = 6 à 8 semaines
F  Durée et maintien du traitement :
§  Phase aiguë = 2 mois (6 à 12 semaines)
§  Phase de consolidation = 4 à 5 mois (prévenir récidives)
§  Durée totale traitement = 6 à 8 mois voire 12 mois
F  Traitement > 1 an à discuter pour patients ayant présenté plusieurs
épisodes dépressifs majeurs

73
Prise en charge thérapeutique par un AD (2)
F  Choisir l’AD le mieux toléré, le moins toxique en cas de surdosage, le

plus simple à prescrire à dose efficace
§  1ère intention (dans épisode dépressif modéré à sévère) : ISRS,
ISRNA, autres antidépresseurs (sauf tianeptine et agomélatine)
§  2ème intention : AD imipraminiques
§  3ème intention : tianeptine et agomélatine
§  dernier recours : IMAO
§  En cas anxiété, agitation ou insomnie invalidantes : bzd ou apparenté

pendant 2 semaines

74
Arrêt traitement médicamenteux
F  Diminution des posologies : durée de 1 à 6 mois voire + (fonction

de la durée du traitement)
F  Arrêt progressif, programmé avec patient
F  ê posologie progressive, sur plusieurs semaines ou mois
F  Si réapparition symptômes, reprise du traitement à pleine dose
F  Risque de récidive entre 6 et 9 mois après arrêt traitement

75
Syndrome de sevrage (1)
F  Facteurs de risque :

§  dose élevée
§  durée prolongée
§  arrêt brutal du traitement
§  demi-vie courte du médicament
F  Symptômes :
§  anxiété, irritabilité
§  syndrome pseudo-grippal (rhinorrhée, myalgie, malaise,
vomissements, diarrhées, frissons)
§  cauchemars, insomnie
§  nausées, sensations vertigineuses

76
Syndrome de sevrage (2)
F  Début d’apparition :

§  dans les 4 jours après arrêt traitement, < 1 semaine
F  Durée :
§  1 semaine en moyenne (parfois + pour certains AD)
F  Conduite à tenir :
§  rassurer le patient sur caractère transitoire des symptômes
§  revenir temporairement, si nécessaire, à la dose précédente
d’AD
§  assurer sevrage encore + progressif

77
Grossesse
 Afssaps, Livret médicaments et grossesse - psychiatrie, novembre 2007 + HAS, octobre 2017
F  Imipraminiques : possible pour amitriptyline, clomipramine,

imipramine, à éviter par prudence pour les autres
F  IMAO : déconseillé
F  IMAO sélectifs type A : à éviter par prudence pour moclobémide,
déconseillé pour toloxatone
F  ISRS : en cours évaluation (selon HAS : fluoxétine, sertraline,
paroxétine, citalopram, escitalopram)
F  ISRSNA : en cours évaluation (selon HAS : venlafaxine)
F  Autres antidépresseurs : à éviter par prudence
è  www.lecrat.org (Centre de référence sur les agents tératogènes)

78
Dépressions récurrentes
F  > 50 % des sujets dépressifs connaîtront une récurrence

F  Avec le temps, elles deviennent de + en + fréquentes, sévères,
prolongées è hospitalisation nécessaire
F  Résistance pharmacologique :

§  Autre ISRS / autre ISRSNA
§  Imipraminique
§  IMAO
§  ECT
§  Thymorégulateurs/ Antipsychotiques / Lithium
F  Minimum 6 - 12 mois de traitement à traitement de durée non limitée ?

79
AD chez enfant et adolescent (1)
Afssaps, Le bon usage des antidépresseurs chez l’enfant et l’adolescent, janvier 2008
HAS. Recommandations de bonne pratique. Manifestations dépressives à l’adolescence.
Novembre 2014
F  Chez enfant et adolescent, 1ère intention : psychothérapie
F  Prescription AD doit rester exceptionnelle, sous surveillance
étroite, dans épisode dépressif caractérisé d’intensité sévère ou 2ème
intention (aggravation ou résistance après 4 à 8 semaines
psychothérapie)
F  Traitement AD :
§  ne se substitue pas à psychothérapie
§  ne doit jamais être prescrit isolément
§  indiqué dans nombre réduit de cas

80
AD chez enfant et adolescent (2)
F  Sous traitement AD é du risque de comportement suicidaire (idées

suicidaires, tentatives de suicide) et de comportement hostile
(agressivité, comportement d’opposition, colère) è surveillance
étroite
F  Posologie minimale efficace (6 mois à 1 an)
F  Arrêt traitement progressif, programmé (risque de syndrome de
sevrage : irritabilité, anxiété, troubles du sommeil, vertiges)
F  Fluoxétine : indiquée chez enfants > 8 ans après échec 4 à 6 séances
psychothérapie seule
F  Fluvoxamine, Sertaline : indiqués dans TOC
F  Pas d’anxiolytique ou hypnotique en 1ère intention. Si traitement
nécessaire, traitement de courte durée associée à psychothérapie et
mesures hygiéno-diététiques
81
Intoxications aiguës (1)
F  AD imipraminiques les + toxiques : urgence vitale

§  dose 0,5 g potentiellement toxique
§  dose 1 g avec conséquences graves
§  dose 2 g met en jeu pronostic vital
F  Premiers signes cliniques entre 1 et 4 h après ingestion
F  Intensité maximale entre 4 et 12 h après ingestion
F  Complications neurologiques avec effets anticholinergiques, vertiges,
ataxie, tremblements, dysarthries, agitation, état stuporeux, coma
avec mydriase, convulsions, dépression respiratoire modérée
F  Complications cardiaques avec troubles du rythme, de la conduction,
hypotension, choc cardiogénique

82
Intoxications aiguës (2)
F  IMAO : intoxications graves

§  ataxie, stupeur, excitation, sécheresse buccale, sueurs profuses,
tachycardie, fièvre, convulsions, hypo ou hypertension
F  ISRS et ISRSNA : intoxications « moins graves »

§  nausées, vomissements, agitation avec crises comitiales
possibles
§  toxicité + élevée si intoxication polymédicamenteuse (syndrome
sérotoninergique)

83
ECT
ANAES, Indications et modalités de l’électroconvulsivothérapie. Janvier 1998
§  Principe : provoquer une crise comitiale généralisée au moyen d’un

courant électrique à administration transcrânienne
§  Modalités : sous AG et curarisation, plusieurs séances espacées
dans le temps
§  Efficacité curative à court terme démontrée sur dépressions majeures
§  Efficacité comparable aux antidépresseurs
§  En 1ère intention, si pronostic vital engagé (risque suicidaire, altération
état général)
§  En 2ème intention, si traitement pharmacologique inefficace ou mal
toléré
§  Phase de consolidation nécessaire (médicaments ou ECT)
84
Sélection bibliographique J
•  Dépression et santé publique, données et réflexions. P. Boyer, R. Dardennes, C. Even et coll.,
Acanthe, Masson, 1999, Paris
•  Les maladies dépressives, J.P. Olié, M.F. Poirier, H. Loo, Médecine-Sciences Flammarion, 2003
(2ème édition), Paris
•  Aspects évolutifs de la dépression. T. Lemperière et coll. Acanthe, Masson, 1996, Paris
•  Dépression et comorbidités somatiques. T. Lemperière et coll. Acanthe, Masson, 2003, Paris
•  La dépression, comment en sortir, C. Mirabel-Sarron, Odile Jacob, 2002, Paris
•  Soigner les dépressions avec les thérapies cognitives, C. Mirabel-Sarron, Dunod, 2005, Paris
•  Manuel de psychiatrie, J.D. Guelfi, F. Rouillon, Masson, 2007, Paris
•  ANAES. Indications et modalités de l’électro-convulsivothérapie, janvier 1998
•  Afssaps. Bon usage des médicaments antidépresseurs dans le traitement des troubles dépressifs
et des troubles anxieux de l’adulte, octobre 2006
•  Afssaps. Le bon usage des antidépresseurs chez l’enfant et l’adolescent, janvier 2008
•  HAS. Episode dépressif caractérisé de l’adulte : prise en charge en soins de premier recours.
Recommandations de bonne pratique. Octobre 2017
•  HAS. Manifestations dépressives à l’adolescence. Recommandations de bonne pratique.
Novembre 2014
•  INPES. La dépression en savoir plus pour en sortir (www.info-depression.fr), 2007
•  Traitement de la dépression. H. Peyrière, in « Pharmacie clinique et thérapeutique », J. Calop, S.
Limat, C. Fernandez, G. Aulagner, Elsevier Masson, 2012 (4ème édition), Paris
•  Dépressions difficiles et dépressions résistantes – Optimisation des stratégies
psychopharmacologiques. D. Gourion, A. Gérard. Elsevier Masson, 2013, Paris

DU Pharmacie Clnique Antidépresseurs Paubel Fev 2021 VF

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1

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021

F Trouble dépressif unipolaire : entité pivot des troubles dépressifs,

* Diagnostical and Statistical Manual of Mental Disorders - 5ème édition

q 1ère édition en 1952 (60 pathologies)

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021

q les affections médicales et troubles physiques associés (santé

q l’évaluation globale du fonctionnement du sujet (aux plans

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021

§ 4 types de critères diagnostiques :

q fréquence ou durée

q âge d’apparition

q critères d’exclusion basés sur la présence d’autres diagnostics

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021

§ Troubles de l’alternance veille-

F Classifications CIM 10** / DSM-V

Critères diagnostiques d’un trouble

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021

Critères diagnostiques d’un trouble

B. Les symptômes traduisent une détresse cliniquement significative ou une altération du

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021 Source : HAS, octobre 2017

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021 Source : HAS, octobre 2017

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021 Source : HAS, octobre 2017

F Échelle de dépression de Hamilton (HDRS : Hamilton Depression

è plus le score total est élevé, plus la dépression est grave

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021

F Extrait de l’échelle de dépression de Hamilton (HDRS)

F Extrait de l’échelle de dépression de Hamilton (HDRS)

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021 Source : HAS, octobre 2017

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021 Source : HAS, octobre 2017

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021 Source : HAS, octobre 2017

F Jusqu’à l’avènement des antidépresseurs (fin 1950) :

F A partir de 1960 :

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021

F La prise en charge des maladies dépressives se fait par :

F Multiplication du nombre d’AD depuis 40 ans :

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021

F Malgré l’efficacité des AD disponibles, des progrès restent à faire

§ augmentation de l’efficacité : 50 à 80 % des dépressions

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021

F Autres antidépresseurs :

§ Vortioxétine (Brintellix®) (commercialisé en 2016)

F Agoniste mélatoninergique :

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021

F Antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA (acide N-

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021

Source : Traitement de la dépression. H. Peyrière, in « Pharmacie clinique et thérapeutique »,

è Basé sur :

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021 Source : Vidal®

Source : Traitement de la dépression. H. Peyrière, in « Pharmacie clinique et thérapeutique »,

F Imipramine (Tofranil®) découverte en 1955

F Découverte du mécanisme d’action par Axelrod (Prix Nobel de

F Action directe sur la recapture pré-synaptique de la noradrénaline

F AD de référence en terme de puissance antidépressive (imipramine

P. Paubel/ DU Pharmacie clinique/ Février 2021

F Mais cette puissance est limitée en pratique par :

F  Trouble dépressif unipolaire : entité pivot des troubles dépressifs,

q  1ère édition en 1952 (60 pathologies)

q  les affections médicales et troubles physiques associés (santé

q  l’évaluation globale du fonctionnement du sujet (aux plans

§  4 types de critères diagnostiques :

q  fréquence ou durée

q  âge d’apparition

q  critères d’exclusion basés sur la présence d’autres diagnostics

§  Troubles de l’alternance veille-

F  Classifications CIM 10** / DSM-V

F  Échelle de dépression de Hamilton (HDRS : Hamilton Depression

è plus le score total est élevé, plus la dépression est grave

F  Extrait de l’échelle de dépression de Hamilton (HDRS)

F  Extrait de l’échelle de dépression de Hamilton (HDRS)

F  Jusqu’à l’avènement des antidépresseurs (fin 1950) :

F  A partir de 1960 :

F  La prise en charge des maladies dépressives se fait par :

F  Multiplication du nombre d’AD depuis 40 ans :

F  Malgré l’efficacité des AD disponibles, des progrès restent à faire

§  augmentation de l’efficacité : 50 à 80 % des dépressions

F  Autres antidépresseurs :

§  Vortioxétine (Brintellix®) (commercialisé en 2016)

F  Agoniste mélatoninergique :

F  Antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA (acide N-

è  Basé sur :

F  Imipramine (Tofranil®) découverte en 1955

F  Découverte du mécanisme d’action par Axelrod (Prix Nobel de

F  Action directe sur la recapture pré-synaptique de la noradrénaline

F  AD de référence en terme de puissance antidépressive (imipramine

F  Mais cette puissance est limitée en pratique par :

F  Iproniazide découverte par Kline en 1957

F  Inhibiteur de manière irréversible et non spécifique des 2 iso-

F  Efficacité comparable aux imipraminiques en général et supérieure

F  Nombreux effets indésirables et précaution d’emploi : crises

F  IMAO spécifiques de l’iso-enzyme A, d’action réversible

F  Début des années 1980, apparition de nouveaux AD (non tricycliques

§  classification clinique :

F  Persistance toutefois d’effets indésirables :

F  Agissent sur la sérotonine et la noradrénaline (inhibition de la

F  3 médicaments disponibles :

F  Mais profil d’efficacité différent entre ces trois AD :

F  1 médicament disponible :

F  1 prise au coucher (25 à 50 mg/j)

F  Vortioxétine (Brintellix®)

F  Eskétamine (Spravato®)

F  Eskétamine (Spravato®)

F  Levée de l’inhibition psychomotrice

F  Inversion de l’humeur è épisode maniaque ou hypomaniaque

F  Confusion mentale

F  Délire chez sujets psychotiques

F  Manifestations paroxystiques d’angoisse

F  IMAO non sélectifs :

F  IMAO sélectifs :

F  IMAO non sélectifs :

F  IMAO sélectifs :

F  Agoniste mélatoninergique :

F  Nombreux effets indésirables liés au manque de spécificité post-

§  fréquents arrêts de traitement, ce qui conduit à une récidive

F  Absence d’antagonisme des récepteurs 5HT1 pré-synaptiques :

§  Nouvelles « classes » : agomélatine (Valdoxan®) et vortioxétine

§  Place de l’eskétamine (Spravato®) ?

F  Toutes les classes thérapeutiques sont efficaces

F  Pas de différence significative entre imipraminiques / ISRS / ISRSNA

F  Risque arrêt traitement < avec ISRS et ISRSNA / imipraminiques

F  ISRS et ISRSNA mieux tolérés à long terme

F  Recherche thérapeutique d’effets latéraux (sédation, anxiolyse,

è  ISRS / ISRSNA et non imipraminiques non IMAO

F  Délai d’action :