13-021-A-50

Maladie de Willebrand
C. Paris, J. Goudemand, S. Susen

Résumé : La maladie de Willebrand est une maladie hémorragique constitutionnelle causée par un défaut
de concentration, structure ou fonction du facteur Willebrand (VWF). Sa principale particularité est sa très
grande hétérogénéité, tant clinique que biologique et moléculaire. Le diagnostic repose sur la présence
d’une histoire hémorragique personnelle et parfois familiale, associée à des anomalies biologiques. Une
classification des différentes formes de la maladie existe pour orienter le diagnostic, le traitement et le
conseil génétique des patients. Si les anomalies biologiques isolées sont relativement fréquentes, les formes
symptomatiques sont rares, touchant probablement moins de 10 000 patients en France. L’objectif est
ici de décrire la structure et le rôle du facteur Willebrand en physiologie humaine, ainsi que les grands
principes du diagnostic clinique et biologique, de la classification, du traitement préventif du risque
hémorragique périopératoire et des accidents hémorragiques de la maladie de Willebrand.
© 2020 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Maladie de Willebrand ; Facteur Willebrand ; Maladie hémorragique constitutionnelle ;

Hémorragies cutanéomuqueuses ; Traitement substitutif

Plan Willebrand (von Willebrand factor, abrégé VWF dans la nomen-

clature internationale). Aujourd’hui, on admet que le terme de
■ Introduction 1 MW se rapporte à toute pathologie hémorragique causée par un
défaut génétique de la concentration, la structure ou la fonction
■ Facteur Willebrand : du gène à la protéine 2 du VWF, que l’anomalie moléculaire soit située sur le gène du
Gène 2 VWF ou sur d’autres gènes dits « modulateurs » [1] . Cette affection
Protéine : structure, biosynthèse et élimination 2 est caractérisée par sa très grande hétérogénéité dans sa présenta-
Fonctions de la protéine 3 tion clinique, biologique ou moléculaire. Cette hétérogénéité est
Facteurs génétiques et environnementaux influençant les taux une des principales particularités de la MW. Ainsi, une classifi-
de facteur Willebrand 4 cation des différentes formes de la maladie existe pour orienter
■ Maladie de Willebrand 4 le diagnostic, le traitement et le conseil génétique des patients
Épidémiologie 4 (Tableau 1).
Diagnostic clinique 4
Diagnostic biologique 6
■ Classification
Maladie de Willebrand de type 1
Maladie de Willebrand de type 2
9
10
10
“ Point fort
Maladie de Willebrand de type 3 11
La maladie de Willebrand est une maladie hémorragique
■ Traitement 12 constitutionnelle caractérisée par sa grande hétérogénéité.
Desmopressine 12
Traitement substitutif par facteur Willebrand 13
Médicaments adjuvants 13 Aujourd’hui, le séquençage du gène du VWF à la recherche
Situations particulières 13 des mutations est accessible dans certaines structures et repré-
■ Diagnostic prénatal 14 sente une aide à cette classification. Si les anomalies biologiques
■ Syndrome de Willebrand acquis 15 isolées sont relativement fréquentes, les formes symptomatiques
de la MW sont rares, touchant probablement moins de 10 000
■ Conclusion 15 patients en France. Dans le cadre du Plan national maladies rares
2005–2008, un centre de référence de la MW (CRMW) a été
labellisé en France pour structurer et graduer l’offre de soins en
apportant un niveau d’expertise et de recours, et en organisant
 Introduction avec des centres de compétence la prise en charge des patients
afin d’assurer l’équité pour l’accès au diagnostic et au traitement.
En 1926, Erik von Willebrand, médecin finlandais, décrit Il est intégré, avec le Centre de référence de l’hémophilie et autres
une anomalie constitutionnelle de l’hémostase distincte de maladies hémorragiques constitutionnelles et celui des thrombo-
l’hémophilie, connue depuis sous le nom de maladie de Wille- pathies constitutionnelles, à la filière de santé maladies rares :
brand (MW ; von Willebrand disease, abrégé VWD dans la littérature maladies hémorragiques constitutionnelles MHémo. Il comporte
internationale). Le trait commun à toutes les formes de la maladie en 2019 un site coordonnateur (Lille), deux sites constitutifs (Lari-
est l’existence d’un déficit quantitatif et/ou qualitatif en facteur boisière et Nantes) et 31 centres de ressources et compétences. La

EMC - Hématologie 1
Volume 31 > n◦ 2 > mai 2020
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1984(20)68174-2

© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 11/02/2022 par Universite Saint-Esprit de Kaslik (USEK) (584573). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
 13-021-A-50  Maladie de Willebrand

Tableau 1. conduit à réévaluer la structure primaire de cette protéine, consti-

Classification de la maladie de Willebrand (d’après [1] ) a . tuée d’une répétition de quatre types de domaines (A, C, D et CK)
Type Mécanisme Transmission dans l’ordre suivant (Fig. 1) : D1, D2, D’, D3, A1, A2, A3, C1, C2,
C3, C4, C5, C6, CK (anciennement : D1, D2, D’, D3, A1, A2, A3,
1 Déficit quantitatif partiel en VWF Autosomique D4, B1, B2, B3, C1, C2, CK). Les domaines A forment des struc-
dominante tures globulaires. Les domaines C1 à C6 forment une structure
Pénétrance variable
flexible qui facilite la transition de la conformation globulaire à
2A Défaut d’interaction du VWF avec Autosomique la conformation fibrillaire « active » dans des conditions de forces
les plaquettes ou le dominante ou récessive de cisaillement élevées, comme dans la microcirculation. La pro-
sous-endothélium lié à une téine comporte 232 résidus cystéine, soit quatre fois plus que la
anomalie des multimères de haut moyenne des protéines humaines, 17 chaînes N-glycosylées (4 sur
poids moléculaire
le propeptide et 13 sur la sous-unité mature) et dix O-glycosylées.
2B Augmentation de l’affinité du Autosomique Parmi les glycanes de la sous-unité mature figurent les détermi-
VWF pour la GPIb plaquettaire dominante nants de groupe ABO. Ils sont présents sur le VWF des cellules
2M Défaut d’interaction du VWF avec Autosomique endothéliales, mais pas sur le VWF plaquettaire. Les domaines D1,
les plaquettes ou le dominante D2, D’ et D3 sont impliqués dans le processus de multimérisation
sous-endothélium sans anomalie de la protéine alors que le domaine CK est impliqué dans la
des multimères de haut poids formation des dimères. Le propeptide (domaines D1 et D2) agit
moléculaire comme une protéine chaperon intermoléculaire, indispensable
2N Diminution importante de Autosomique récessive à la multimérisation et au stockage du VWF. Les domaines D’
l’affinité du VWF pour le FVIII et D3 contiennent 51 résidus de cystéine, tous engagés dans
3 Déficit quantitatif quasi total en Autosomique récessive des ponts disulfures : ponts intrachaînes pour le domaine D’ et
VWF ponts interchaînes impliqués dans la multimérisation pour le
domaine D3. Les domaines D’ et D3 comportent aussi des sites
VWF : facteur de Willebrand ; GP : glycoprotéine ; FVIII : facteur VIII. de liaison du VWF au facteur VIII (FVIII). Les domaines A1 et
a
Elle distingue les types quantitatifs (1 et 3) des qualitatifs (type 2).
A3 possèdent des sites de liaison au collagène : collagène de
types IV et VI pour le domaine A1, et collagène de types I et III
MW figure parmi les maladies rares répertoriées par Orphanet. pour les domaines A1 et A3 [3] . Le domaine A1 est très important
Une association de patients avec MW est individualisée au sein pour la fonction puisqu’il contient aussi les sites de liaison
de l’Association française des hémophiles. pour la glycoprotéine (GP) Ib plaquettaire et pour des molécules
Parallèlement, à des fins épidémiologiques et de recherche, s’est induisant la liaison du VWF à la GPIb, comme la ristocétine
constitué en France depuis 2003 le réseau FranceCoag, cohorte (antibiotique issu d’un actinomycète), qui forme des ponts entre
nationale de patients souffrant d’un déficit héréditaire en pro- la GPIb et le VWF. Enfin, le domaine C4 permet l’interaction du
téines de la coagulation ; les patients avec les formes les plus VWF avec un autre récepteur plaquettaire, la GPIIb/IIIa.
sévères de MW sont inclus dans cette cohorte. Le réseau Fran- Les différentes étapes de la biosynthèse du VWF incluent le cli-
ceCoag est coordonné par l’Assistance publique-Hôpitaux de vage du peptide signal conduisant au pro-VWF, qui s’associe en
Marseille depuis le mois de janvier 2017. dimères dans le réticulum endoplasmique grâce à un pont disul-
fure entre les domaines C-terminaux cystine knot (CK). Les dimères
de pro-VWF sont N-glycosylés puis transportés dans l’appareil de

“ Point fort Golgi où se poursuit la N-glycosylation puis l’O-glycosylation.

La prise en charge de la maladie de Willebrand, du diag-
nostic au traitement, nécessite l’expertise des centres de
compétences appartenant au Centre de référence de la
maladie de Willebrand.
 Facteur Willebrand : du gène
à la protéine
Gène
Le gène VWF, situé sur le bras court du chromosome 12
(12p13.3), comprend 178 kb d’acide désoxyribonucléique (ADN)
répartis en 52 exons. L’ADN complémentaire du VWF a été cloné
en 1985 à partir de l’ARN (acide ribonucléique) messager de 8,9 kb,
isolé de cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine, et
la séquence du gène a été publiée en 1986. Cette séquence est en
partie répliquée sous la forme d’un pseudogène VWFP1 porté par
le chromosome 22 (exons 23 à 34).
Protéine : structure, biosynthèse
et élimination
Le produit primaire du gène est synthétisé dans les cellules
endothéliales et les mégacaryocytes, précurseurs des plaquettes,
sous forme d’un pré-pro-polypeptide de 2813 acides aminés qui
comporte un peptide signal de 22 acides aminés, un propeptide
de 741 acides aminés et une sous-unité mature de 2050 acides
aminés. En 2012, une étude en microscopie électronique [2] a
Simultanément, le propeptide facilite l’alignement des dimères
et leur assemblage en multimères en formant des ponts disul-
fures à la partie N-terminale des sous- unités de VWF (domaines
D’ et D3). La taille des multimères varie du dimère à plus de
60 sous-unités assemblées, avec une masse moléculaire (MM)
de plus de 20000 kDa. Le propeptide est ensuite clivé dans le
réseau transgolgien par une convertase, la furine. Après clivage,
le propeptide et le VWF multimérisé restent associés de façon
non covalente dans un rapport équimolaire. Le VWF est stocké
dans des organelles en vue d’une sécrétion régulée : ce sont les
corps de Weibel-Palade des cellules endothéliales, ou les granules
alpha des plaquettes. La microscopie électronique a montré que
les corps de Weibel-Palade se forment à partir de multimères de
VWF organisés en hélice où le propeptide est à l’intérieur et le
domaine CK à l’extérieur, le tout formant une structure tubu-
laire. À partir des granules de stockage, le VWF est sécrété dans
le sang circulant et le sous-endothélium en réponse à des stimuli
physiologiques ou pharmacologiques, comme la thrombine, les
forces de cisaillement ou la desmopressine. Il existe également une
sécrétion basale constitutive émanant des cellules endothéliales
à l’origine du VWF circulant, a priori majoritairement à partir
de corps de Weibel-Palade, qui fusionnent aléatoirement avec
la membrane plasmique et déversent leur contenu dans l’espace
extracellulaire (sang circulant ou sous-endothélium) [4] .
Dans le sang circulant, les multimères du VWF ont une demi-vie
de 12 à 20 heures après injection de concentré de VWF plasma-
tique [5, 6] et de 4,2 à 26 heures pour le VWF endogène libéré
après une injection de desmopressine (DDAVP) [7] . Un modèle
murin déficitaire en VWF a permis de montrer que la clairance
du VWF a principalement lieu dans les macrophages du foie et
de la rate, notamment via le récepteur de lipoprotéine LRP1 (low-
density lipoprotein receptor-related protein-1) [4] . La clairance du VWF
est indépendante de la taille des multimères, mais dépend du
profil de glycosylation, notamment du groupe sanguin ABO, avec

2 EMC - Hématologie

© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 11/02/2022 par Universite Saint-Esprit de Kaslik (USEK) (584573). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
 Maladie de Willebrand  13-021-A-50

Peptide signal - 22 aa

Propetide - 741 aa
Monomère VWF mature - 2050 aa

Multimérisation ADAMTS13 Dimérisation

Nt
D1-2 D'-D3 A A A D4 C1 C2 C3 C4 C5 C6 CK
1 2 3

FVIII GPIb Collagène GPIIbIIIa

Collagène

Type
1
IIC IIE IIA IID
2A
2B
2M
2N
3

Figure 1. Facteur Willebrand, du gène à la protéine. Le produit primaire du gène VWF est synthétisé sous forme d’un pré-pro-polypeptide de 2813 acides
aminés qui comporte un peptide signal de 22 acides aminés, un propeptide de 741 acides aminés et une sous-unité mature de 2050 acides aminés. La
protéine est constituée d’une répétition de quatre types de domaines (A, C, D et CK) dans l’ordre suivant : D1, D2, D’, D3, A1, A2, A3, C1, C2, C3, C4, C5,
C6 et CK. Les domaines A forment des structures globulaires. Les domaines C1 à C6 forment une structure flexible qui facilite la transition de la conformation
globulaire à la conformation fibrillaire « active » du gène VWF. Les domaines D1, D2, D’ et D3 sont impliqués dans le processus de multimérisation de la
protéine alors que le domaine CK est impliqué dans la formation des dimères. Les domaines D’ et D3 comportent des sites de liaison du VWF au facteur VIII.
Les domaines A1 et A3 possèdent des sites de liaison au collagène. Le domaine A1 contient aussi les sites de liaison pour la glycoprotéine (GP) Ib plaquettaire.
Le domaine C4 permet l’interaction du VWF avec un autre récepteur plaquettaire, la GPIIb/IIIa. La partie basse de la figure montre la distribution des mutations
retrouvées en fonction du type de maladie de Willebrand.

une demi-vie plus courte chez les sujets de groupe O [8] expliquant
la concentration plasmatique en VWF plus basse chez les sujets
de groupe O. Les multimères de plus grande taille, encore appelés
« ultralarges », se fixent à la surface des cellules endothéliales, en
partie à une protéine membranaire des corps de Weibel-Palade, la
P-sélectine ; ces multimères soumis à des forces de cisaillement éle-
vées subissent une réduction physiologique de leur taille par une
métalloprotéase spécifique, ADAMTS13 (a disintegrin and metallo-
protease with thrombospondin type 1 repeats, member 13), qui clive le
site de protéolyse situé dans le domaine A2 du VWF entre les acides
aminés Tyr1605 et Met1606. Par ce mécanisme, l’ADAMTS13
remodèle la distribution initiale des multimères, réduisant la taille
des multimères « ultralarges », prévenant ainsi leur interaction
spontanée avec les plaquettes.
Le propeptide n’a pas de fonction connue dans le sang circulant
et sa demi-vie est estimée à environ deux heures ; il est le reflet de
la sécrétion du VWF.
Fonctions de la protéine
La structure multimérique du VWF fournit des sites de contact
multiples avec différents ligands présents dans le sang circulant
et dans la paroi vasculaire lésée. C’est ainsi que le VWF exerce ses
deux principales fonctions dans l’hémostase.
Adhésion et agrégation plaquettaires
Le VWF permet l’adhésion des plaquettes à la paroi vasculaire
lésée grâce à ses sites de liaison pour la GPIb plaquettaire et le
collagène (domaines A1 et A3) ; il facilite aussi l’agrégation des
plaquettes entre elles grâce à son interaction avec la GPIIb/IIIa
(domaine C4). Ce rôle du VWF est primordial aux forces de
cisaillement élevées, comme dans la microcirculation. In vivo,
tous les sites fonctionnels du VWF impliqués dans l’adhésion
et l’agrégation plaquettaires sont directement accessibles à leurs
ligands, à l’exception du site d’interaction avec la GPIb pla-
quettaire. En cas de brèche vasculaire, le VWF immobilisé sur
le collagène du sous-endothélium mis à nu et le VWF circulant
subissent un changement de conformation [9] . En présence de
faibles forces de cisaillement (flux sanguin lent, gros vaisseaux),
le VWF est sous forme globulaire, « inactive ». Dans cette confor-
mation, les domaines A1 et A2 ne sont pas exposés. Dans des
conditions de forces de cisaillement élevées (artères, sténoses,
capillaires), le VWF s’étire en longs filaments, ce qui permet
l’exposition du domaine A1, site d’interaction avec la GPIb. Ce
changement de conformation permet également l’ouverture du
domaine A2, site de protéolyse par l’ADAMTS13 (résidus Y1605-
M1606 dans le domaine A2) [10, 11] . La liaison du VWF à la
GPIb initie la première phase d’adhésion plaquettaire réversible,
qui permet le recrutement des plaquettes au niveau du sous-
endothélium lésé, et conduit à leur activation et à l’exposition
de la GPIIb/IIIa à leur surface. L’interaction entre le VWF (ou le
fibrinogène) et la GPIIb/IIIa permet l’adhésion irréversible des pla-
quettes au sous-endothélium et l’agrégation des plaquettes entre
elles, avec formation d’un thrombus qui colmate la brèche vas-
culaire. L’importance du VWF dans le processus d’hémostase est
modulé en fonction de la localisation dans le lit vasculaire, où
les forces de cisaillement varient. La taille des multimères joue
un rôle important : les multimères de haut PM sont les plus
efficaces dans l’hémostase. En leur absence, la liaison du VWF
à la GPIb est diminuée ainsi que les phénomènes d’adhésion
et d’agrégation. À l’inverse l’excès de formes lourdes, comme
au cours du purpura thrombotique thrombocytopénique, peut
induire des microthromboses.
Transport et survie du facteur VIII
Le VWF se lie au FVIII au niveau des domaines D’ et D3 et ainsi
le FVIII est lié au VWF dans la circulation. L’interaction entre le
VWF et le FVIII est essentielle à la fonction et à la durée de vie
du FVIII dans le sang circulant. La liaison du VWF au FVIII inhibe
l’interaction entre le FVIII et différentes protéases comme le fac-
teur X activé ou la protéine C activée, ce qui protège le FVIII de la
protéolyse plasmatique et lui permet d’avoir une demi-vie de 12 à

EMC - Hématologie 3

© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 11/02/2022 par Universite Saint-Esprit de Kaslik (USEK) (584573). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
 13-021-A-50  Maladie de Willebrand
20 heures. En revanche, cette liaison ne s’oppose pas à l’action de
la thrombine sur le FVIII. En l’absence de VWF ou lorsque le VWF
ne peut pas lier le FVIII (comme dans le type 2 N), celui-ci a une
demi-vie très raccourcie, de l’ordre de deux heures, à l’origine du
déficit en FVIII constaté chez certains patients. Le taux de VWF
détermine donc le taux de FVIII.
Outre son rôle crucial dans l’hémostase, le VWF intervient dans
de nombreux processus pathologiques comme l’angiogenèse, la
prolifération cellulaire, l’inflammation, la diffusion métastatique
et l’apoptose [12] .
Facteurs génétiques et environnementaux
influençant les taux de facteur Willebrand
Les taux de VWF dans le plasma de sujets normaux ont une
large distribution, variant environ de 50 à 150 UI/dl. De nombreux
facteurs, génétiques, physiologiques, hormonaux ou environne-
mentaux, influencent ces taux. Ainsi, les taux de VWF pour
lesquels on peut parler de déficit, voire de maladie, sont encore
mal définis, et une parfaite connaissance du contexte clinique est
nécessaire pour les interpréter.
Des polymorphismes du gène du VWF ou de son promoteur
peuvent moduler l’expression génique [8] . Le profil de glycosyla-
tion des chaînes O-glycosylées du VWF influence le taux de ce
dernier dans la circulation [13] . Le groupe sanguin ABO, le sta-
tut sécréteur, l’origine ethnique et l’âge influencent largement le
taux de VWF dans le sang circulant (et le taux de FVIII par voie de
conséquence). Le groupe ABO explique près de 30 % des variations
d’origine génétique. Ainsi, chez les sujets de groupe O, les taux de
VWF sont de 25 à 35 % inférieurs à ceux des sujets non O. En
effet, les antigènes ABH exprimés sur les chaînes N-glycosylées du
VWF influencent sa protéolyse par ADAMTS13 [14] . Les sujets sécré-
teurs homozygotes (SeSe) ont des taux de VWF plus élevés que les
hétérozygotes ou les non-sécréteurs. D’autres gènes modulateurs
ont été rapportés ; il a été récemment identifié de nouveaux loci
impliqués dans le trafic vésiculaire et l’exocytose (syntaxin-binding
protein 5 et syntaxin 2), des récepteurs de clairance « scavenger »
(scara-5 scavenger receptor class A member 5 et stabilin 2), une lec-
tine (C-type lectin type 4 member M) ou encore UFM1 (ubiquitin fold
modifier 1), qui influenceraient les taux de VWF [15, 16] .
Les taux de VWF sont plus élevés d’environ 15 % chez les sujets
d’origine africaine [17] , ainsi que dans la population coréenne [18] .
L’âge est également un facteur important. À la naissance, le taux de
VWF s’élève puis diminue progressivement pour être à son taux
le plus faible vers l’âge de 1 an [19] . Ces variations font que le
diagnostic (affirmation ou exclusion) de MW n’est pas fiable dans
les formes modérées en période néonatale. Après l’adolescence, le
taux de VWF s’élève avec l’âge, d’environ 10 UI/dl par décennie
chez les sujets sains comme chez les sujets de type 1, a priori sans
correction claire du phénotype hémorragique, même après avoir
atteint des taux supérieurs à 50 UI/dl [20] .
Le taux de VWF varie pendant le cycle menstruel, les taux les
plus faibles étant atteints lors des règles et les plus élevés lors de
la phase lutéale [21] . La prise d’une contraception œstroproges-
tative n’élève que modestement le taux de VWF. Le traitement
substitutif de la ménopause ne modifie pas le taux de VWF. En
revanche, le taux de VWF augmente tout au long de la grossesse
pour atteindre à terme des valeurs multipliées par trois par rapport
au taux basal [22] . Le taux de VWF peut être transitoirement élevé
par le stress (ou simplement « la peur de la piqûre », en particulier
chez de jeunes enfants) ou l’exercice physique, surtout si celui-
ci est intensif. Enfin, de nombreuses pathologies intercurrentes
peuvent modifier le taux du VWF, protéine de la phase aiguë de
l’inflammation, et multiplier par deux à cinq le taux basal : mala-
dies infectieuses, inflammatoires ou malignes, ainsi que diabète,
insuffisance hépatique ou rénale, hyperthyroïdie, etc.
 Maladie de Willebrand
Épidémiologie
Les anomalies biologiques du VWF sont probablement les ano-
malies constitutionnelles de l’hémostase les plus fréquentes. Il
4 EMC - Hématologie
© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 11/02/2022 par Universite Saint-Esprit de Kaslik (USEK) (584573). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
faut cependant souligner les limites méthodologiques inhérentes
aux études épidémiologiques, du fait des difficultés du diagnos-
tic [23] .
Néanmoins, le nombre de patients ayant une MW avec symp-
tomatologie hémorragique nécessitant un traitement, tous types
confondus, a été estimé à 30 à 125 par million, ce qui est sem-
blable à la prévalence de l’hémophilie A [24] . La prévalence de
la forme sévère (récessive) a été estimée entre 0,5 et 5 par mil-
lion d’habitants. La maladie ne montre aucune différence de
répartition géographique ou ethnique. Alors que la transmission
génétique autosomique prédit que les deux sexes héritent d’allèles
VWF mutés dans la même proportion, il y a une plus grande fré-
quence de formes symptomatiques chez les femmes à cause du
« défi » hémostatique que représentent dans cette maladie les
règles, la grossesse et l’accouchement.
La prévalence réelle de la MW est difficile à déterminer. En
effet, des déficits modérés en VWF peuvent ne pas être associés
à des anomalies moléculaires du gène du VWF, et la plupart des
symptômes hémorragiques présents dans la MW peuvent égale-
ment être retrouvés dans une population non affectée par des
anomalies du VWF. Aussi, le diagnostic de MW est souvent sures-
timé, particulièrement lorsque le déficit en VWF est quantitatif et
modéré [23, 25] .
“ Point fort
La prévalence des formes symptomatiques est d’environ
10 000 patients en France.
Diagnostic clinique
Le diagnostic de MW repose avant tout sur les données cliniques
et la recherche d’antécédents hémorragiques documentés person-
nels et/ou familiaux. Il est important de noter que leur intensité
peut avoir été modulée par des événements intercurrents qui
doivent être également recherchés : un syndrome inflammatoire
peut majorer le taux de VWF et limiter le saignement ; à l’inverse,
une prise médicamenteuse peut modifier la symptomatologie ou
les résultats des tests biologiques. C’est la confrontation des don-
nées cliniques et biologiques qui permet de poser le diagnostic de
MW, qui doit inclure la caractérisation du type de MW, indispen-
sable à une prise en charge thérapeutique optimale du patient.
En pratique, le diagnostic de MW, et l’établissement d’une carte
d’urgence et de soins conforme au modèle ministériel, relèvent
du cadre d’une consultation d’hémostase spécialisée.
Manifestations cliniques
Le diagnostic clinique de MW repose sur l’existence d’une
histoire personnelle ou familiale objective de symptomatologie
hémorragique cutanée et muqueuse. Le profil hémorragique est
très variable, dépendant du type et de la sévérité de la maladie.
L’interrogatoire doit soigneusement recueillir les caracté-
ristiques de chaque symptôme hémorragique : spontanéité,
localisation, taille, fréquence, durée, sévérité. Il doit préciser
les challenges hémostatiques auxquels le patient a pu être
confronté (avulsion dentaire, procédure invasive, accouchement,
etc.), rechercher la notion d’anémie ferriprive et de supplémen-
tation martiale itérative. Les antécédents transfusionnels et le
groupe sanguin doivent être notés, de même que les médica-
ments concomitants du saignement qui peuvent en modifier
l’expression. L’interrogatoire doit aussi recueillir les antécédents
hémorragiques familiaux afin d’établir un arbre généalogique
détaillé.
Les manifestations cliniques de la MW sont essentiellement des
hémorragies cutanéomuqueuses (épistaxis, ecchymoses, gingivor-
ragies, ménorragies, hémorragies gastro-intestinales, hémorragies
du post-partum, etc.) et des saignements prolongés après une pro-
cédure invasive, même mineure.

Chez les femmes, les ménorragies peuvent être le seul symp-
tôme qui amène au diagnostic de MW, et peuvent au contraire
faire défaut en cas de contraception orale. L’interrogatoire doit
précisément recueillir l’importance et la durée des règles depuis la
puberté, s’aidant au besoin de pictogrammes [26] .
Dans une étude néerlandaise, plus de 80 % des femmes atteintes
de MW rapportaient des ménorragies et plus de 20 % avaient
relevé d’une hystérectomie, soit deux fois plus que dans la
population générale [10] (cf. infra « Situations gynécologiques et
obstétricales »).
Les hémorragies des tissus profonds et les hémarthroses sont
très rares, sauf chez les patients atteints de MW de type 3, et
de rares patients de type 2N avec des taux de FVIII très abaissés
(1–5 UI/dl). L’étude suédoise de Silwer [11] fait toujours référence
quant à la fréquence des différents symptômes comparée à celle
d’une population saine.
Le plus souvent, l’expression clinique de la MW est modérée.
C’est le cas dans la plupart des formes de type 1 et de type 2N. Elle
est plus sévère, avec parfois des hémorragies vitales du système
nerveux central, amygdaliennes ou digestives, notamment liées
à la présence de malformations vasculaires artérioveineuses ou
d’angiodysplasies, dans le type 2M, le type 2B et le type 2A (proba-
blement selon une échelle croissante, mais cela reste à démontrer).
L’expression clinique la plus grave est observée dans le type 3. La
sévérité clinique est généralement corrélée au taux de VWF et de
FVIII.
Compte tenu de l’hétérogénéité de la symptomatologie clinique
dans les différents types de MW, l’âge au diagnostic est extrê-
mement variable, pouvant aller de la période néonatale à un
âge adulte avancé. En 2015, les données du Réseau FranceCoag
indiquent un âge médian au diagnostic de 12 ans (extrêmes 0–80),
tous types confondus. Le CRMW a pu déterminer à 12,5 mois
(extrêmes 0–29 ans) l’âge médian au diagnostic chez 80 patients
atteints de MW de type 3 (données non publiées).
Dans la population pédiatrique, le diagnostic de MW est dif-
ficile car il existe peu de situations de défi hémostatique dans
cette population avant la ménarche, en dehors des interven-
tions chirurgicales et des avulsions dentaires ; a contrario, les
épistaxis, ecchymoses et saignements oropharyngés sont fré-
quents chez les enfants indemnes de maladie hémorragique.
Dans une étude menée chez 113 enfants âgés de 0 à 16 ans
atteints de MW modérée ou sévère, les symptômes les plus
fréquents étaient les ménorragies, les saignements cutanés, les
saignements oropharyngés, les saignements prolongés lors de
blessures mineures et les épistaxis [27] . Comme dans la popula-
tion adulte, les saignements étaient plus fréquents en cas de MW
de type 2 ou 3 que de type 1, avec un âge de début plus pré-
coce et une fréquence inversement proportionnelle aux taux. À
noter qu’environ 30 % de saignements surviennent après vaccina-
tion.
Les sujets de plus de 65 ans sont plus souvent victimes
d’hémorragies postopératoires, probablement car ils sont davan-
tage exposés à des interventions à risque hémorragique, comme
la chirurgie orthopédique ou urologique. Ils ont en revanche
moins de saignements lors des blessures de la vie quotidienne [20] .
Par ailleurs, le phénotype hémorragique est plus sévère chez les
patients de plus de 65 ans atteints de MW de type 2, avec une
plus grande fréquence des hémorragies digestives, comme dans
la population générale, du fait de la prévalence croissante avec
l’âge des pathologies dégénératives digestives et des angiodys-
plasies [28] .
Des taux élevés de VWF représentent un facteur de risque de
thrombose [29] . À l’inverse, il a été montré que la prévalence des
complications de type thrombose artérielle est plus faible chez les
patients atteints de MW [30] .
Pour évaluer la symptomatologie hémorragique au cours de la
MW, il faut garder à l’esprit que, chez les adultes sains, notamment
chez les femmes, la prévalence des symptômes hémorragiques
est substantielle : épistaxis 25 %, ecchymoses faciles 18 %, sai-
gnement prolongé après avulsion dentaire 18 %, ménorragies
47 % [31] . Certains sites hémorragiques ont une faible valeur pré-
dictive dans le diagnostic de la MW de type 1 (définie avec une
limite haute de VWF à 40 UI/dl dans l’étude MCMDM-1 VWD),
comme les gingivorragies, les hémorragies du post-partum et les
EMC - Hématologie
© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 11/02/2022 par Universite Saint-Esprit de Kaslik (USEK) (584573). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
Maladie de Willebrand  13-021-A-50
hémorragies digestives [32] . C’est pourquoi des scores hémorra-
giques ont été développés.
Quantification du syndrome hémorragique
Des outils permettant une appréciation semi-quantitative du
syndrome hémorragique ont été développés [33, 34] . Ils ont été vali-
dés dans la MW de type 1, mais peuvent être utilisés dans tous les
types. Le document le plus abouti (score de Tosetto) [34] attribue à
neuf items (manifestations hémorragiques spontanées) un score
de 0 à 4, et à trois autres un score de –1 à 4 (la valeur –1 étant
attribuée à une chirurgie, une extraction dentaire ou un accou-
chement qui n’a pas donné lieu, en l’absence de tout traitement
préventif, à une manifestation hémorragique).
L’addition des scores de chaque item permet de définir le score
hémorragique (SH) du patient, à établir lors du diagnostic. Chez
les sujets atteints de MW de type 1, le SH augmente avec l’âge,
est plus élevé chez les femmes, et comporte une forte corrélation
négative avec les taux plasmatiques de VWF et FVIII. Il n’y a encore
que peu d’études publiées dans les autres types de MW. Les études
multicentriques suggèrent qu’un SH supérieur à 3 chez l’homme,
supérieur à 5 chez la femme et supérieur à 2 chez l’enfant est
en faveur d’une diathèse hémorragique qui doit imposer la réali-
sation des dosages du VWF:Ag, du VWF:Act et du FVIII [33] . Ces
scores ont une haute valeur prédictive négative dans le dépistage
des maladies hémorragiques, avec un SH toujours inférieur à 4
chez les sujets sains.
Un questionnaire pédiatrique a été développé avec des items
supplémentaires spécifiques de cette population (saignement à la
chute du cordon ombilical, céphalhématome, saignement après
circoncision ou prélèvement veineux, hématurie macroscopi-
que) [35] . Ces scores ont une utilité limitée chez les sujets jeunes
qui n’ont pas encore été confrontés à un challenge hémostatique.
De plus, ils sont cumulatifs, donc restent élevés même si l’épisode
hémorragique sévère recensé ne récidive jamais.
Le score ISTH-BAT (International Society on Thrombosis and
Haemostasis – Bleeding assessment tool) comporte 14 items,
dont des items propres à l’enfant (hémorragies du cordon,
céphalhématome, hématome de la joue par succion, hémor-
ragie conjonctivale, saignement après circoncision, saignement
après prélèvement veineux). Outre l’avantage d’être applicable
à l’enfant, ce score comporte une évaluation plus détaillée
des manifestations hémorragiques gynéco-obstétricales et semble
bien adapté au suivi de l’évolution des manifestations hémorra-
giques [36] .
“ Point fort
La symptomatologie se présente sous la forme
d’hémorragies cutanéomuqueuses spontanées et
provoquées.
Intérêt d’une approche statistique fondée
sur le théorème de Bayes
L’équipe italienne de l’Hôpital San Bartolo à Vicence a déve-
loppé une approche de type bayésien [37] pouvant contribuer
au diagnostic différentiel en cas de déficit quantitatif modéré
en VW : s’agit-il d’un sujet normal avec un taux de VWF dis-
crètement abaissé ou d’une véritable MW ? Le SH et le taux
de VWF du patient, ainsi que du plus grand nombre possible
de membres de sa famille sont traduits en probabilités permet-
tant de calculer une probabilité finale d’être atteint de MW de
type 1. En pratique, pour un sujet avec un taux de VWF supé-
rieur à 40 UI/dl, le diagnostic de MW de type 1 est a priori peu
probable (valeur prédictive positive inférieure à 66 %) ; il ne
devient probable qu’avec un SH anormal et la notion d’un taux
de VWF inférieur à 40 UI/dl chez au moins un autre membre de la
famille.
5
 13-021-A-50  Maladie de Willebrand
Tableau 2.
Principales étapes du diagnostic biologique a .
Tests
er
1 niveau FVIII:C
VWF:Ag
PD-VWFact (VWF:RCo ; VWF:GPIbR ;
VWF:GPIbM ; VWF:Ac)
2e niveau RIPA
VWF:CB
Multimères
VWF:FVIIIB
VWFpp
Liaison à la GPIb
3e niveau Biologie moléculaire
Anticorps anti-VWF
a
Les tests de deuxième puis de troisième niveau sont réalisés en consulta-
tion spécialisée en cas d’anomalie des tests de premier niveau associée à une
symptomatologie hémorragique personnelle et/ou familiale.
Diagnostic biologique
L’exploration biologique doit permettre d’affirmer le diagnos-
tic et de préciser le type d’anomalie (quantitative ou qualitative)
du VWF et le sous-type de MW. Des tests de dépistage sont réali-
sés devant une diathèse hémorragique associée à des antécédents
familiaux (ou d’apparition récente dans les rares cas acquis), ainsi
qu’un bilan de première intention afin d’affirmer ou infirmer le
diagnostic de MW. S’il est confirmé, des tests de deuxième inten-
tion permettent de typer cette MW (Tableau 2). L’exploration
biologique peut également être réalisée dans le cadre d’une étude
familiale, soit dès la naissance chez les enfants à risque de type 3,
de type 2 ou de type 1 sévère, soit à partir de 18 mois ou avant
un geste invasif dans les autres cas. Nous utilisons la nomen-
clature recommandée en 2015 par le sous-comité du VWF pour
le comité de standardisation scientifique de l’ISTH. La démarche
diagnostique est résumée à la Figure 2.
Tests de dépistage de routine
Ils sont nécessaires et doivent être réalisés quand les antécédents
personnels ou familiaux sont évocateurs d’une maladie hémorra-
gique. Néanmoins, ils ne sont pas suffisants pour le typage.
Temps de saignement (TS)
Ce test in vivo, réalisé à l’avant-bras par la méthode d’Ivy, n’est
ni reproductible, ni spécifique, ni sensible, et n’a pas de valeur
prédictive du risque hémorragique : un TS normal ne permet pas
d’exclure le diagnostic de MW. Il ne doit donc pas être utilisé pour
le dépistage et n’est plus inscrit en France à la nomenclature des
actes de biologie médicale depuis 2013.
Mesure du temps d’occlusion sur l’analyseur PFA-100®
(platelet function analyzer)
Le test PFA-100 mesure le temps nécessaire à l’arrêt du flux san-
guin à des taux de cisaillement élevés par l’occlusion d’un orifice
au travers duquel passe le sang total, percé dans une membrane
recouverte de collagène, après induction de l’agrégation pla-
quettaire par l’épinéphrine et l’adénosine diphosphate, mimant
in vitro le contact entre la paroi vasculaire et les plaquettes [38] .
Un allongement indique un défaut dans l’hémostase primaire. Ce
test est sensible aux thrombopathies sévères (thrombasthénie de
Glanzmann et syndrome de Bernard-Soulier) et à la liaison du
VWF aux plaquettes pour les formes sévères de MW, avec une
sensibilité proche de 100 % pour les types 2A, 2B, 2M et 3. Très
sensible aux anomalies quantitatives et qualitatives du VWF, ce
test possède une haute valeur prédictive négative : un PFA normal
permet d’exclure une MW, en dehors du type 2N. Sa sensibilité
supérieure à 90 % en fait un bon test de dépistage, particuliè-
rement avec l’adénosine diphosphate comme inducteur. Il n’est
cependant pas spécifique de la MW et un résultat anormal requiert
des dosages de VWF. Il doit s’accompagner d’un hémogramme
car la connaissance de l’hématocrite et de la numération plaquet-
taire est indispensable à son interprétation. Son positionnement
6 EMC - Hématologie
© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 11/02/2022 par Universite Saint-Esprit de Kaslik (USEK) (584573). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
actuel est limité à des centres spécialisés et il ne fait pas partie de
la stratégie du dépistage de la MW.
Numération des plaquettes
Elle se situe dans les limites de la normale chez les patients de
tout type de MW, excepté dans le type 2B, souvent associé à une
thrombopénie fluctuante de profondeur variable qui constitue un
facteur de risque indépendant de saignement. Elle peut en être
l’unique signe et amener au diagnostic [39] . C’est par exemple le cas
pour certaines thrombopénies néonatales qui ne doivent pas faire
méconnaître une MW 2B. Elle doit amener à faire rechercher une
hyperagrégation aux faibles concentrations de ristocétine (RIPA).
Par ailleurs, les thrombopénies constitutionnelles sont un des
diagnostics différentiels de la MW.
Temps de céphaline avec activateur (TCA)
Il est sensible au déficit en FVIII, inconstamment modifié dans
la MW. Le TCA est toujours allongé dans la forme sévère (type
3) et dans les formes comportant une anomalie d’interaction du
VWF avec le FVIII (type 2N). En revanche, il est souvent normal
en cas de déficit quantitatif modéré ou de déficit qualitatif : un
TCA dans les limites de la normale ne permet donc pas d’exclure
le diagnostic de MW.
Tests de premier niveau pour le diagnostic
de maladie de Willebrand
Le diagnostic de MW repose sur le dosage du taux de VWF
antigène, du taux fonctionnel de VWF et du FVIII. Le dosage du
VWF:Ag quantifie la protéine en circulation, qu’elle soit fonction-
nelle ou non, sans détecter les anomalies qualitatives du VWF, et
doit donc toujours être couplé à un test fonctionnel. L’analyse du
rapport entre eux doit permettre de distinguer les déficits quanti-
tatifs et qualitatifs.
Dosage du facteur Willebrand antigène (VWF:Ag)
La méthode de référence est l’enzyme-linked immunosorbent assay
(Elisa), qui est pratiquement la seule technique dont la limite
de détection (inférieure à 1 UI/dl) permette de diagnostiquer un
déficit total. Des techniques immunoenzymatiques et immuno-
turbidimétriques plus adaptées à la routine et semi-automatisées
sont fréquemment utilisées ; cependant, leur sensibilité et parfois
leur spécificité sont inférieures à celles de l’Elisa convention-
nel, avec une limite de quantification de l’ordre de 5 UI/dl.
De plus, la présence de facteur rhumatoïde peut conduire à
surestimer les résultats des tests immunoturbidimétriques et
masquer un authentique déficit en VWF. L’immuno-chimio-
luminescence, de développement plus récent, semble bien
corrélée à l’immunoturbidimétrie, avec une sensibilité équiva-
lente à l’Elisa tout en étant adaptée à l’urgence [40] .
Activité de liaison du VWF aux plaquettes (VWF:Act)
Le dosage du VWF cofacteur de la ristocétine (VWF:RCo) mesure
la capacité du VWF à se lier à des plaquettes fixées en présence d’un
glycopeptide appelé ristocétine. La liaison du VWF aux plaquettes
en présence de ristocétine requiert la présence de multimères de
haut PM et un site de liaison du VWF à la GPIb intacte : elle
entraîne l’agglutination des plaquettes, évaluée par agrégomé-
trie ou par visualisation macroscopique sur lame. Le VWF:RCo
reste le test de référence malgré sa sensibilité insuffisante pour
des taux inférieurs à 15 UI/dl, sa difficulté de standardisation
et son manque de reproductibilité. Il existe des tests de troi-
sième génération automatisés qui s’avèrent plus précis, sensibles
et reproductibles [41, 42] , et même de quatrième génération en cyto-
métrie de flux encore plus reproductibles [43] mais qui ne sont pas
applicables en routine. De plus, il existe un polymorphisme du
VWF (p.D1472H) qui induit l’absence de liaison à la ristocétine,
ce qui fait apparaître un taux de VWF:RCo faussement bas alors
que le VWF se lie aux plaquettes in vivo : cet artefact ne semble
pas corrélé aux signes hémorragiques et entraîne donc un risque
de diagnostic de MW à tort. Ce variant est surtout prévalent dans
la population afro-américaine [44] .
De nouveaux tests dits « Willebrand activité » (VWF:Act)
évaluant la liaison VWF-GPIb␣ plaquettaire ont été développés
(Tableau 3). Ces tests fonctionnels sans plaquettes s’avèrent plus
 Maladie de Willebrand  13-021-A-50

Antécédents hémorragiques personnels et/ou familiaux

FVII:C, VWF:Act FVIII:C/

Type 3 ≤ 5UI/dl VWF:FVIIIB
VWF:Ag VWF:Ag < 0,7

VWF:Act/ VWF:Act/ Très diminuée N

VWF:Ag < 0,7 VWF:Ag ≥ 0,7 ou nulle

Agrégation Hémophilie
plaquettaire VWF:CB/ Type 2N
VWF:CB A
induite par la VWF:Ag < 0,7
ristocétine (RIPA)

VWF:CB/
Présente Normale ou VWF:Ag ≥ 0,7
à faibles doses Diminuée Déficit
VWF:Act
modéré
≥ 30Ul/dl
en VWF

BM exon 28 VWF:Act
MM
VWF et GP1B < 30Ul/dl

Type Pseudo Répartition Absence des VWFpp

2B -VWD subnormale MHPM et MPMI Test DDAVP
perte des MHPM

Type 2M Type 2A Type 1

MM normaux
RIPA Normale
Figure 2. Démarche diagnostique. En présence d’antécédents hémorragiques personnels et/ou familiaux et en cas de constatation, lors des tests de
dépistage, d’un déficit en FVIII et/ou en VWF:Act ou VWF:Ag, c’est-à-dire : si le rapport VWF:Act/VWF:Ag est inférieur à 0,7 ; si le rapport FVIII/VWF:Ag est
inférieur à 0,6 ; ou si le taux de VWF:Act et/ou VWF:Ag est inférieur à 30 UI/dl (ou de 30–50 UI/dl avec des arguments cliniques ou familiaux en faveur d’une
MW) ; des tests de deuxième niveau pour le diagnostic de MW doivent être réalisés. La classification du type et du sous-type de MW repose sur ces tests.
FVIII:C : facteur VIII chronométrique ; VWF:Act : activité VWF ; VWF:Ag : antigène VWF ; N : normal ; Hém A : hémophilie A ; VWFpp : propeptide du VWF ;
VWF:CB : liaison au collagène du VWF ; MM : multimères du VWF ; MHPM : multimères de haut poids moléculaire ; MPMI : multimères de poids moléculaire
intermédiaire.

Tableau 3.
Principes des différentes méthodes de mesure de l’activité de liaison du VWF aux plaquettes VWF:Act a .
Réactifs Méthodes Distinction type 1
sévère/type 3
VWF:RCo Plaquettes fixées + liaison induite par la Sur lame Oui sur lame
ristocétine Agrégométrie Non pour les autres
Automate
VWF:GPIbR rGPIb␣ + liaison induite par la ristocétine Elisa Oui
Latex
Billes magnétiques
VWF:GPIbM rGPIb␣ variant gain de fonction se liant Elisa Oui
spontanément au VWF
VWF:Ab Anticorps monoclonaux dirigés contre le LIA Non
site de liaison à la GPIb␣ (domaine A1)

VWF : facteur de Willebrand ; Elisa : enzyme-linked immunosorbent assay ; GP : glycoprotéine ; LIA : immunoturbidimétrie latex.
a
Les principes et les sensibilités des méthodes sont différentes et elles n’apportent pas les mêmes informations diagnostiques.

reproductibles, avec des coefficients de variation aux alentours de
5 %. Ils utilisent des fragments recombinants de la GPIb␣ pla-
quettaire. Une nouvelle nomenclature a de ce fait été publiée
en 2015 [45] . Certains tests emploient la ristocétine pour induire
la liaison VWF/GPIb␣, d’autres un recombinant mutant gain-de-
fonction de la GPIb␣ liant le VWF sans ristocétine. Trois méthodes
existent :
• le VWF:GPIbR est un test Elisa sans plaquettes, remplacées par
un fragment GPIb␣ recombinant déposé sur une plaque ou fixé
sur des particules latex ou sur billes magnétiques [46] à l’aide d’un
anticorps monoclonal. L’adhésion du VWF est induite par la ris-
tocétine [40] . Il offre une bonne corrélation avec le VWF:RCo,
apparaît plus précis et sensible, mais on retrouve la même
limite concernant les variants du site de liaison à la ristocétine.

EMC - Hématologie 7

© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 11/02/2022 par Universite Saint-Esprit de Kaslik (USEK) (584573). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
 13-021-A-50  Maladie de Willebrand
Tableau 4.
Profils biologiques en fonction du type de maladie de Willebrand.
Type 1 1C 3 2A
NP n n n n
TOP ↑ ↑ ↑↑
VWF:Ag ↓ ↓ ↓↓↓
VWF:RCo ↓ ↓ ↓↓↓
VWF:RCo > 0,7 > 0,7 NA
/VWF:Ag
FVIII:C n/↓ n/↓ ↓↓↓
FVIII:C > 0,7 > 0,7 > 0,7
/VWF:Ag
RIPA
MM n n Abs.
Autres ↑ VWFpp/
VWF:Ag
NP : numération plaquettaire ; n : normal ; NA : non applicable ; Plaq : plaquettes ; CB : VWF:CB ; FVIIIB : VWF:FVIIIB ; TOP : temps d’occlusion plaquettaire (PFA) ; RIPA :
agrégation plaquettaire induite par la ristocétine ; MM : multimères.
On observe actuellement une grande variabilité entre les tests
commercialisés en ce qui concerne les sources et concentra-
tions de ristocétine, les fragments de GPIb␣ et la spécificité
épitopique de l’anticorps monoclonal ;
• le VWF:GPIbM utilise un mutant gain de fonction du fragment
GPIb␣ avec liaison spontanée du VWF, cette fois sans activation
par la ristocétine. Il n’expose donc pas au risque de faux posi-
tifs avec les variants ne liant pas la ristocétine. Ce dosage est
corrélé avec le VWF:RCo, apparaît précis et sensible, avec une
limite basse de détection aux alentours de 2 UI/dl, permettant la
distinction entre les MW de type 1 sévères et de type 3, et entre
les MW de type 2 et de type 1. Plusieurs tests sont disponibles,
soit en Elisa [47] soit automatisés [48] ;
• le VWF:Ab repose sur la recherche de la liaison d’un Ac
monoclonal dirigé contre un épitope du domaine A1 du VWF
impliqué dans la liaison à la GPIb␣, en immunoturbidimétrie
latex (LIA). Il montre une bonne corrélation avec le VWF:RCO,
mais n’est pas un test d’activité au sens strict ; de plus, certains
types 2M ne sont pas détectés, et sa sensibilité vis-à-vis du défi-
cit en MHPM n’est pas claire. Il ne permet pas la distinction
entre MW de type 1 sévère et de type 3. Ce test ne peut donc
actuellement pas être effectué en remplacement du VWF:RCo,
et son utilisation n’est pas recommandée [49, 50] .
Dosage du facteur VIII
Le dosage du FVIII coagulant (FVIII:C) est assuré par des
techniques chronométriques en un ou deux temps, ou chromogé-
niques. Le taux de FVIII antigène (FVIII:Ag) peut être mesuré par
Elisa.
Dans toutes les formes de MW sauf dans le type 2N, le taux de
FVIII est au moins aussi élevé que le taux de VWF:Ag et souvent
notablement plus élevé. Dans le type 2N, le taux de FVIII (FVIII:C
et FVIII:Ag) est nettement plus abaissé que le taux de VWF:Ag. Un
taux de FVIII dans les limites de la normale est donc fréquent dans
la MW et ne permet pas d’exclure le diagnostic.
Étude des rapports VWF:Act/VWF:Ag, et FVIII/VWF:Ag
Elle permet classiquement de distinguer une anomalie qualita-
tive d’une anomalie quantitative. Un rapport VWF:Act/VWF:Ag
abaissé est en faveur d’une anomalie d’interaction du VWF avec
les plaquettes, associée ou non à l’absence de multimères de haut
PM. Il peut être en défaut pour des valeurs de VWF:Ag inférieur
à 15 UI/dl. Un rapport FVIII/VWF:Ag abaissé (< 0,6) peut être en
relation avec une anomalie d’interaction du VWF avec le FVIII, ou
avec une hémophilie A modérée ou mineure (ou avec un statut
de conductrice d’hémophilie A).
À ce stade, un arbre décisionnel est proposé pour s’orienter dans
le choix des tests de deuxième niveau (Fig. 2).
Tests de deuxième niveau pour le diagnostic
de MW
Une sélection de tests doit être réalisée si le rapport
VWF:Act/VWF:Ag est inférieur à 0,7, si le rapport FVIII/VWF:Ag
8 EMC - Hématologie
© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 11/02/2022 par Universite Saint-Esprit de Kaslik (USEK) (584573). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
2B Pseudo-MW 2M 2N
↓↓ ↓↓ n n
↑ ↑ ↑ ↑ n
n/↓ n/↓ n/↓ n/↓ n/↓
↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓ n/↓
< 0,7 < 0,7 < 0,7 < 0,7 > 0,7
n/↓ n/↓ n n/↓ ↓↓
> 0,7 > 0,7 > 0,7 > 0,7 < 0,7
↑ ↑
↓ HPM ↓ HPM ↓ HPM/n n n
RIPA ↑ en RIPA ↑ en ± ↓ CB ↓ FVIIIB
Plaq.Témoin Plasma Témoin
est inférieur à 0,6, ou si le taux de VWF:Act et/ou de VWF:Ag est
inférieur à 30 UI/dl (ou de 30–50 UI/dl avec des arguments cli-
niques ou familiaux en faveur d’une MW). La classification du
type et du sous-type de MW repose sur ces tests (Tableau 4).
Agrégation (ou agglutination) plaquettaire à la ristocétine
La place du test d’agrégation plaquettaire induite par la risto-
cétine (ristocetin-induced platelet aggregation [RIPA]) reste discutée
dans la littérature : test de première ou de deuxième intention ?
Nous recommandons de le réaliser lors du deuxième prélèvement
afin de ne pas méconnaître certaines formes de MW de type 2B
qui peuvent se présenter sans anomalie des dosages du VWF:Ag,
du VWF:Act et du FVIII, et aussi sans anomalie de la numération
des plaquettes
L’agrégation dépend de la concentration de VWF et de l’affinité
du VWF pour la GPIb. Différentes concentrations de ristocétine
(de 0,2 à 1,5 mg/ml) sont ajoutées au plasma riche en plaquettes
du patient dans un agrégomètre. L’agrégation est indétectable en
cas de déficit total ou presque total en VWF, mais peu modifiée en
cas de déficit quantitatif modéré. En cas de diminution d’affinité
du VWF pour les plaquettes (types 2A et 2M), l’agrégation est
nulle ou très diminuée aux concentrations de ristocétine de 1,3 à
1,5 mg/ml. L’intérêt majeur de ce test est de mettre en évidence
chez les patients avec augmentation d’affinité du VWF pour la
GPIb (type 2B) une agglutination paradoxale pour des concentra-
tions de ristocétine inférieures à 0,8 mg/ml, incapables de l’induire
dans une population normale. On retrouve le même profil chez
les patients atteints de pseudo-MW par augmentation d’affinité
de la GPIb pour le VWF.
Mesure de la capacité du facteur Willebrand à se lier
au collagène (VWF:CB)
Elle est assurée par un test Elisa utilisant les collagènes I et III, qui
souffre encore d’un manque de standardisation. Cette capacité de
liaison au collagène dépend de la présence d’un site de liaison du
VWF au collagène intact et de multimères de haut PM. Un rapport
VWF:CB/VWF:Ag abaissé est en faveur soit d’un type 2A (IIA, IIC,
IID), soit d’un type 2B de MW, par défaut des MHPM. Un rapport
VWF:CB/VWF:Ag normal est en faveur d’un type 1, d’un type 2M
ou d’un type 2A (IIE) de MW. Les seuils discriminatifs (0,6 ou 0,7)
sont encore discutés. Ce test très sensible à la perte des multimères
de haut PM est également intéressant pour détecter une protéolyse
excessive du VWF, par exemple dans un syndrome de Willebrand
acquis lié à une sténose aortique. Cependant, il ne permet pas le
diagnostic des défauts de liaison aux collagènes IV et VI, qui ne
sont pas encore accessibles à un test commercial. Une étude multi-
centrique américaine a montré une incidence relativement élevée
des défauts de liaison aux collagènes IV et VI, de 5 % pour le type 1
et 27 % pour le type 2M, en association à des scores hémorragiques
plus élevés [3] . Il semble s’agir plutôt d’un facteur de risque hémor-
ragique que d’un facteur causant une authentique MW. Les très
rares anomalies isolées de liaison au collagène (les plus fréquentes
étant p.W1745C et p.S1783A) ne peuvent être mises en évidence

que par le dosage du VWF:CB, le VWF:Act étant dans les limites
de la normale.
Étude de la répartition des multimères du facteur Willebrand
Il requiert une expertise technique importante et reste du res-
sort de quelques laboratoires. Des gels de résolution intermédiaire
(agarose 1,4–2 %) sont utilisés pour reconnaître la présence (indi-
vidu normal, MW de type 1, MW de type 2M) ou l’absence (MW
de type 2A, MW de type 2B) des multimères de haut PM ; des
gels de faible résolution (agarose 0,6–1,2 %) permettent la détec-
tion de multimères ultralarges qui caractérisent la MW de type 1
« Vicenza ». Des gels de plus haute résolution (agarose 2,3–3 %)
permettent de visualiser des anomalies de structure de chaque
multimère, qui apparaît normalement avec une structure en tri-
plet (une bande majeure et deux bandes satellites qui traduisent la
protéolyse par ADAMTS13), voire en quintuplet pour les concen-
trations d’agarose les plus élevées ; ces anomalies de structure sont
caractéristiques de chaque variant IIA, IIC, IID, IIE, etc. Le renfor-
cement des bandes satellites traduisant une protéolyse accélérée
est rencontré dans le type 2A (IIA) et le type 2B ; la diminution des
bandes satellites, traduisant une diminution de la protéolyse, est
rencontrée dans le type 2M [51] . Les gels de haute résolution (aga-
rose > 2 %) ne sont pas utilisés en pratique courante. La réalisation
de cette électrophorèse permet la classification en types et sous-
types mais n’est pas indispensable à la prise en charge thérapeu-
tique, notamment en situation d’urgence dans la plupart des cas.
Étude de la capacité du facteur Willebrand à se lier au facteur
VIII (VWF:FVIIIB)
Elle mesure l’affinité du VWF pour le FVIII. Ce test doit être
systématiquement réalisé lorsque le rapport FVIII/VWF:Ag est
inférieur à 0,5, voire 0,6 pour différencier une MW de type 2N
(VWF:FVIIIB nul ou très abaissé) d’une hémophilie A (VWF:FVIIIB
normal ou peu diminué) [52] . Il reste encore réservé à quelques
laboratoires.
Dosage du propeptide
Le taux de propeptide (VWFpp), mesuré en Elisa, reflète la syn-
thèse du VWF. Rapporté au taux d’antigène, il reflète la clairance
du VWF. Contrairement au VWF, il n’est pas influencé par le
groupe sanguin. Des taux plasmatiques diminués sont mis en
évidence dans les formes constitutionnelles de MW liées à une
anomalie de sécrétion du VWF (type 3). Dans les formes où existe
une anomalie de clairance, le taux de VWFpp est augmenté alors
que celui de VWF:Ag est diminué, soit un rapport VWFpp/VWF:Ag
anormalement élevé [53] . Il en est de même dans certaines formes
de syndrome de Willebrand acquis.
Tests de liaison du facteur Willebrand aux plaquettes
À l’origine, ces tests avaient recours à des plaquettes normales
fixées par le formaldéhyde et à des anticorps anti-VWF radio-
marqués. Plus récemment ont été adoptés des tests Elisa utilisant
un fragment de GP1b recombinant et des anticorps marqués à
la peroxydase mis en présence de concentrations croissantes de
ristocétine [54] . Ces tests sont utilisés pour distinguer les variants
avec diminution de l’affinité pour la GPIb (types 2A et 2M) de
ceux avec augmentation de l’affinité (type 2B). Ils sont également
utilisés pour distinguer la MW de type 2B (anomalie du VWF) de
la pseudo-MW (thrombopathie avec augmentation de l’affinité de
la GPIb pour le VWF).
Anticorps antifacteur Willebrand
Aucun consensus n’existe à ce jour pour la standardisation de
cette recherche. Elle peut faire appel à des tests de neutralisation
de l’activité VWF:RCo ou VWF:CB, qui détectent les anticorps
neutralisants, ou à des tests Elisa [55] , détectant les anticorps non
neutralisants, qui accélèrent la clairance du VWF de la circulation.
Cependant, il n’existe pas de trousse commerciale pour ce test et
les sujets de groupe O peuvent présenter des résultats faussement
positifs lorsque le substrat utilisé est un VWF d’origine plasma-
tique. Cette limitation pourrait disparaître avec l’utilisation de
VWF d’origine recombinante. Quelle que soit la technique utili-
sée, chaque laboratoire doit établir ses propres seuils de positivité.
Son interprétation demeure délicate quelle que soit la technique
utilisée.
EMC - Hématologie
© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 11/02/2022 par Universite Saint-Esprit de Kaslik (USEK) (584573). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
Maladie de Willebrand  13-021-A-50
Analyse moléculaire du gène du facteur Willebrand
La recherche des anomalies moléculaires constitue l’étape finale
de confirmation du type de MW, en complément de l’analyse
phénotypique, mais elle trouve également son utilité dans le
diagnostic prénatal [56, 57] . Elle est principalement réalisée actuel-
lement en France par deux laboratoires experts, à Nantes et à
Lille, sous l’égide du CRMW qui corrèle phénotype et génotype.
La stratégie actuelle consiste, chez les patients répondant aux cri-
tères diagnostiques du CRMW, à séquencer par la technique de
Sanger l’ADN génomique de l’exon 28, qui porte environ 40 %
des mutations décrites, puis l’ADN de l’exon 26, qui ne peut
être discriminé de son pseudogène en séquençage à haut débit
ou NGS (next generation sequencing). En dernier lieu, s’il n’y a
pas de mutations sur ces deux exons, on réalise l’analyse par
NGS des 50 exons restants, complétée éventuellement par une
recherche en MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplifica-
tion) des variants délétères non visibles en NGS (grandes délétions,
insertions ou duplications). La classification des variants molé-
culaires reste du domaine de spécialistes. Elle peut nécessiter
l’analyse in silico des variants identifiés, car la distinction de cer-
tains variants non pathogènes avec un type 1 est difficile, en raison
de la grande variabilité du gène VWF chez les sujets sains. Les ano-
malies responsables du type 3 ou de certains types 2 de MW ont
été les premières documentées, suivies des anomalies moléculaires
responsables du type 1 grâce à deux grandes études multicen-
triques menées en Europe et au Canada [58, 59] . Un réseau Inserm
a largement contribué à identifier les mutations responsables de
variants moléculaires [60] , et les anomalies moléculaires retrouvées
dans la cohorte de 1167 patients appartenant à 670 familles ont
été publiées en 2016 [61] . Une anomalie génotypique était iden-
tifiée chez 662 cas index, dont 25 % classés en type 1, 18 % en
type 2A, 17 % en type 2B, 19 % en type 2M, 12 % en type 2N,
8 % en type 3 et 1 % de type indéterminé. La majorité des MW de
type 1 étaient liées à un défaut de synthèse/sécrétion (53 %), puis,
par ordre décroissant de fréquence, les MW par clairance accélé-
rée (20 %), les MW associées à des mutations à l’état hétérozygote
habituellement décrites dans le type 3 (20 %), ou à des mutations
dans le site de clivage du propeptide (3,5 %). Chez les patients de
type 2A, le plus prévalent était le sous-type IIA (62 %), avec majo-
ritairement des mutations du domaine A2, suivi du sous-type IIE
(34,5 %), puis des rares IIC et IID (3 % et 1 % respectivement).
Les patients de type 2B présentaient des mutations du domaine
A1 (85 %) ou plus rarement du domaine D3 (15 %, mutation New
York). Chez les patients 2M, les mutations du domaine A1 avec
défaut de liaison à la GPIb étaient les plus fréquentes (63 %, phé-
notype 2A-2M-like), suivies des défauts de liaison au collagène
(37 %, domaines A1 et A3). Les types 2N présentaient soit des
mutations bialléliques (2N/2N dans 54 % des cas), soit une muta-
tion 2N monoallélique associée à un allèle silencieux (2N/3 dans
46 % des cas).
La liste des mutations, régulièrement actualisée, est disponible
sur les sites de l’Université de Sheffield pour l’ISTH et sur le site
de l’EAHAD (European Association for Haemophilia and Allied
Disorders).
Cette étude génotypique peut être menée après phénotypage
dans le cadre d’une étude familiale, afin d’adapter le conseil
génétique en cas de situation particulière (néomutations, disomie
uniparentale, ségrégations atypiques).
“ Point fort
Le diagnostic biologique du type de maladie de Willebrand
est complexe.
 Classification
Le propos de la classification est clinique pour faciliter la prise
en charge thérapeutique du patient. La distinction entre certains
types et sous-types reste difficile et repose essentiellement sur le
9
 13-021-A-50  Maladie de Willebrand
phénotype du patient, encore que la confrontation à l’anomalie
moléculaire soit souvent très informative. La classification publiée
pour la première fois par le sous-comité sur le VWF de l’ISTH en
1994 [62] a été actualisée en 2006 [1] .
Trois grands groupes sont définis (Tableau 1). Le type 1 se rap-
porte à un déficit quantitatif partiel en VWF et le type 3 à un
déficit quasi total en VWF. Le type 2 définit des anomalies quali-
tatives du VWF et inclut quatre sous-types : trois sont liés à des
anomalies d’interaction du VWF avec les plaquettes et/ou le sous-
endothélium (2A, 2B et 2M) et le quatrième à une diminution de
l’affinité du VWF pour le FVIII (2N).
Maladie de Willebrand de type 1
Classiquement, le type 1 est le plus fréquent, représentant
de 50 à 75 % des formes. La transmission est dominante. La
symptomatologie hémorragique est liée à la concentration dimi-
nuée de VWF dans la circulation, alors que la répartition des
multimères est normale et qu’il n’y a pas d’anomalie fonction-
nelle. La réponse à la DDAVP, qui libère le VWF stocké dans les
compartiments cellulaires, est bonne chez ces patients, mais de
durée variable.
La grande difficulté diagnostique réside dans la distinction entre
une situation normale, un déficit modéré en VWF représentant
un faible facteur de risque hémorragique et une véritable mala-
die [25] , même en ajustant les fourchettes de valeurs normales
en fonction du groupe sanguin ABO, du fait de la pénétrance
incomplète de la MW de type 1. Les critères de diagnostic asso-
cient [63] : une symptomatologie hémorragique significative, des
antécédents familiaux compatibles avec le diagnostic de MW de
type 1 chez un apparenté au premier degré ou deux apparentés
au deuxième degré, des taux de VWF:Act et VWF:Ag parallèles,
inférieurs à la moyenne moins deux déviations standard d’une
population normale appariée en fonction du groupe ABO, à partir
d’au moins deux déterminations. En pratique, une étude multi-
centrique a indiqué que seuls les patients avec des taux de VWF
(VWF:Ag et VWF:Act) inférieurs à 40 UI/dl avaient une probabi-
lité d’être atteints de MW de type 1 [64] . Les consensus américain
et britannique recommandent le seuil de 30 UI/dl pour définir
une MW, et parlent plutôt de déficit modéré en VWF entre 30
et 50 UI/dl [50, 65] . Ce critère est également retenu en France pour
l’inclusion des patients dans le CRMW.
Sur le plan génotypique, trois grandes études menées dans des
familles considérées « historiquement » comme atteintes d’une
MW de type 1 ont montré qu’une mutation candidate du gène
VWF n’était retrouvée que dans 50 à 70 % des cas. Les mutations
décrites sont très variées et siègent sur toute la longueur du gène :
ce sont essentiellement des mutations faux sens [58, 59] . Plus le défi-
cit en VWF est important, plus le pourcentage d’identification
d’une d’anomalie s’élève [59, 66, 67] . L’étude européenne a confirmé
la difficulté de différencier la MW de type 1 et certaines formes de
MW de type 2, notamment 2A(IIE) (cf. infra) : environ un tiers de
la cohorte présentait en effet des anomalies des multimères et un
rapport VWF:Act/VWF:Ag anormal en faveur d’un type 2 [58] . Le
spectre des mutations du gène VWF responsables de MW de type 1
est différent de celui de la MW de type 3 (où les mutations sont le
plus souvent responsables d’un allèle silencieux) ; ainsi, le statut
d’un sujet atteint de MW de type 1 n’est pas équivalent à celui
d’un hétérozygote pour une mutation de type 3. Les mutations
ou délétions dans le type 1 entraînent des défauts d’activation de
la transcription [68] , des anomalies d’épissage, ainsi que des ano-
malies de ciblage intracellulaire, de stockage, de sécrétion ou de
clairance [53, 57, 69] .
Sécrétion anormale
Sur le plan physiopathologique, le type 1 peut être lié à une
sécrétion anormale du VWF. Certaines mutations du gène VWF,
situées dans le domaine D3, affectent le transport intracellulaire
des sous-unités de VWF. Elles entraînent une rétention intracellu-
laire et un déficit profond en VWF par un effet dominant négatif
sur la sous-unité normale, seuls les homodimères non mutés étant
sécrétés [70, 71] . Avec des techniques sensibles, des anomalies très
modérées de la structure ou de la distribution des multimères
10
© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 11/02/2022 par Universite Saint-Esprit de Kaslik (USEK) (584573). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
Tableau 5.
Principales anomalies moléculaires retrouvées selon le type de maladie de
Willebrand.
Type Anomalies les plus fréquentes du gène VWF
1 Mutations faux sens (85 %)
Allèles silencieux (15 %)
2A Mutations faux sens des domaines D3, A2, CK
et du propeptide
2B Mutations faux sens du domaine A1
2M Mutations faux sens du domaine A1
2N Mutations faux sens des domaines D’ et D3
3 Allèles silencieux
VWF : facteur de Willebrand.
peuvent être visualisées. Cependant, parfois, l’analyse multimé-
rique, qui montre une réduction relative des formes de haut PM
et la mauvaise réponse à la DDAVP, incite à classer les patients en
type 2 (2A, sous-type IIE), particulièrement lorsque la mutation
touche un résidu cystéine.
Clairance accélérée
Le type 1 peut aussi être lié à une clairance accélérée du VWF
dans la circulation. La clairance du VWF endogène peut être étu-
diée en mesurant sa demi-vie après administration de DDAVP.
Chez des sujets sains, le taux de VWF est multiplié par deux à cinq
une à deux heures après l’administration, puis retourne à son taux
de base en six à neuf heures ; en revanche, certaines mutations
induisent une réponse brève, avec une demi-vie du VWF infé-
rieure à quatre heures témoignant de la clairance accélérée [7, 8] .
Le sous-type « Vicenza » (MW de type 1C), antérieurement classé
comme un variant de type 2M, est maintenant considéré comme
une MW de type 1 liée à une augmentation extrême de la clairance
du VWF dans la circulation (taux très abaissé de VWF, inférieur à
15 UI/dl, et demi-vie réduite de 4 à 5 fois après DDAVP). La muta-
tion responsable (p.R1205H) est située dans le domaine D3 [72] . La
clairance rapide du VWF réduit le temps où les multimères de très
haut PM « ultralarges » peuvent être clivés par ADAMTS13, ce qui
explique la persistance de tels multimères dans la circulation.
Sensibilité augmentée du VWF au clivage
par ADAMTS13
Un troisième mécanisme est observé chez des patients por-
teurs d’une mutation dans le domaine A2. Cette substitution
(p.Y1584C) très fréquente et décrite chez des sujets avec des taux
de VWF entre 30 et 50 UI/dl augmente la sensibilité du VWF au
clivage par ADAMTS13 [72] et entraîne aussi une rétention intra-
cellulaire.
Maladie de Willebrand de type 2
Depuis l’avènement de la biologie moléculaire, il s’avère plus
fréquent qu’originellement décrit et pourrait être presque aussi
fréquent que le type 1. Quatre grands sous-types ont été individua-
lisés, avec une fréquence relative identique (données du Réseau
Inserm 1996–2003 sur les anomalies moléculaires dans la MW)
(Tableau 5). La plupart des anomalies moléculaires responsables
ont été décrites par ce réseau Inserm [61] .
Type 2A
Il inclut les variants entraînant une diminution d’affinité du
VWF pour les plaquettes (et le sous-endothélium) liée à un déficit
en multimères du VWF de haut PM [1] . L’anomalie des multimères
résulte soit d’un défaut intracellulaire de leur assemblage (sous-
types IIC, IID et IIE), soit d’une sensibilité accrue à ADAMTS13
(sous-type IIA). Sur le plan du phénotype, le taux de VWF fonc-
tionnel (VWF:Act et VWF:CB) est notablement plus abaissé que
le taux de VWF:Ag, et l’agrégation plaquettaire à la ristocétine est
diminuée. Le plus souvent, la transmission est dominante, mais
certaines mutations sont associées à une transmission récessive.
EMC - Hématologie

Dans le sous-type IIA, premier variant décrit, la transmission
est dominante. Les mutations se situent dans le domaine A2, au
voisinage du site de protéolyse par ADAMTS13, et ont été divi-
sées en deux groupes : les mutations de groupe 1 augmentent la
sensibilité du VWF à la protéolyse et affectent l’assemblage des
multimères, les mutations de groupe 2 augmentent la protéolyse
sans diminuer la sécrétion des multimères de haut PM. La consé-
quence clinique la plus importante dans ce dernier cas est que le
DDAVP entraîne une sécrétion des multimères de haut PM, mais
la réponse est transitoire car ils sont clivés prématurément par
ADAMTS13.
Dans le sous-type IIC, de transmission récessive, les mutations
sont situées dans le propeptide (domaines D1 et D2) et perturbent
le processus de multimérisation du VWF dans l’appareil de Golgi.
L’étude des multimères précise que ceux qui sont sécrétés sont
dépourvus de bandes satellites.
Dans le sous-type IID, de transmission habituellement réces-
sive (mais parfois dominante), les mutations sont situées dans le
domaine C-terminal CK et empêchent la dimérisation dans le réti-
culum endoplasmique, ce qui entraîne la formation de multimères
constitués d’un nombre impair de sous-unités de VWF.
Dans le sous-type IIE, de transmission dominante, les muta-
tions se situent dans le domaine D3 et peuvent interférer avec la
formation d’un pont disulfure entre sous-unités dans l’appareil
de Golgi. Ces mutations touchent des résidus cystéine et tous les
multimères sont présents, mais avec une diminution des formes
lourdes et l’absence de structure en triplet. La distinction avec le
type 1 est difficile car les mutations induisent aussi une rétention
intracellulaire.
Le type 2A est donc hétérogène ; cependant, l’intérêt clinique
de la distinction des différents mécanismes n’est pas encore
démontré, même si l’on suppute une plus grande sévérité des
manifestations cliniques dans les sous-types comportant claire-
ment une absence des multimères de haut PM. Peu d’études ont
étudié la fréquence relative de ces quatre sous-types : dans la
littérature le sous-type IIA est de loin le plus fréquent, mais la pré-
valence du sous-type IIE est peut-être sous-estimée car il est plus
difficile à reconnaître ; les sous-types IIC et IID de transmission
récessive sont rares.
Type 2B
Le type 2B, de transmission dominante, caractérise les variants
avec augmentation d’affinité du VWF pour la GPIb [1] . Au
laboratoire, il est surtout reconnu par la présence d’une agré-
gation paradoxale des plaquettes en présence de faibles doses
de ristocétine. Le rapport VWF:CB/VWF:Ag est plus souvent
abaissé que le rapport VWF:Act/VWF:Ag. Chez la plupart des
patients, on met en évidence une absence des multimères de
haut PM dans le plasma, qui résulterait de deux mécanismes
intriqués : clairance augmentée par liaison spontanée de ces mul-
timères aux plaquettes, cette liaison entraînant une accélération
de la protéolyse par ADAMTS13. Les plaquettes peuvent être
agrégées dans la circulation et on peut objectiver une throm-
bopénie très variable, exacerbée par le stress, la grossesse ou
la DDAVP. Cependant, en dehors de ces situations, la throm-
bopénie fait souvent défaut et le diagnostic peut ne pas être
évoqué sur les simples dosages de VWF, qui peuvent être sub-
normaux [39] . Une étude dans un modèle murin [70] confirme
la clairance augmentée des plaquettes recouvertes de VWF par
les macrophages. La thrombopénie peut aussi être marquée et
chronique : aujourd’hui on reconnaît que certaines mutations
pourraient aussi être responsables d’une mégacaryocytogenèse
anormale [73, 74] . Les mutations responsables sont situées dans le
domaine A1 [57, 75] .
La distinction entre la MW de type 2B et la pseudo-MW, throm-
bopathie constitutionnelle caractérisée par une augmentation de
l’affinité de la GPIb pour le VWF, est très difficile et réservée à
des laboratoires hautement spécialisés. Les anomalies phénoty-
piques sont les mêmes que dans la MW de type 2B : agglutination
des plaquettes en présence de ristocétine à faible concentration,
disparition des multimères de haut PM dans le plasma, thrombo-
pénie modérée. Le test de liaison du VWF du plasma des patients à
des plaquettes d’un sujet normal, en présence de ristocétine, per-
EMC - Hématologie
© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 11/02/2022 par Universite Saint-Esprit de Kaslik (USEK) (584573). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
Maladie de Willebrand  13-021-A-50
met de faire la distinction, car il ne met pas en évidence de liaison
en présence de faibles doses de ristocétine s’il s’agit d’une pseudo-
MW. Mais c’est la génétique moléculaire qui permet d’affirmer
avec certitude le diagnostic : dans la pseudo-MW, la mutation
porte sur le gène de la GPIba plaquettaire.
Type 2M
Il se réfère aux variants comportant une affinité diminuée du
VWF pour les plaquettes ou le collagène qui n’est pas causée
par le déficit en multimères de haut PM [1] . L’assemblage et la
sécrétion de ces multimères sont classiquement normaux, mais
l’étude des VWF recombinants mutés a montré qu’ils pouvaient
être affectés. La transmission est presque toujours dominante.
Les mutations responsables touchent les domaines de liaison aux
plaquettes (domaine A1) ou plus rarement au sous-endothélium
(domaines A1 et A3). La plupart des patients sont identifiés par
un rapport VWF:Act/VWF:Ag abaissé [75] . Les mutations peuvent
porter sur les sites de liaison du VWF à la GPIb et modifier
directement son affinité, ou bien modifier la conformation du
domaine A1. Certaines ont un effet très délétère sur la structure
et la fonction du VWF, pouvant altérer l’expression, la multi-
mérisation et la liaison du VWF à la GPIb, ce qui a incité une
équipe française à les intituler « 2A-like ». Cependant, il n’y a
pas de consensus dans la littérature sur la pathogénie en cause.
Malgré la localisation de la mutation dans ou à proximité du site
de liaison du VWF aux plaquettes, les patients sont souvent clas-
sés en type 2A (car c’est l’anomalie des multimères qui est alors
privilégiée).
Certains patients ont été identifiés avec une mutation au niveau
du domaine A3 qui affecte sélectivement la liaison du VWF au col-
lagène [76, 77] , mais aussi du domaine A1, empêchant la liaison au
collagène de type IV et résultant en un phénotype hémorragique
modéré.
Type 2N
Le type 2N, de transmission récessive, aussi appelé « Norman-
die » car initialement décrit en France chez un patient originaire
de cette région, est caractérisé par une diminution marquée de
l’affinité du VWF pour le FVIII. Phénotypiquement, le dépistage
repose sur la constatation d’un rapport FVIII:C/VWF:Ag abaissé
(inférieur à 0,6) avec des taux de facteur VIII compris entre 5
et 40 UI/dl, et seule l’étude de la liaison du VWF au FVIII per-
met de différencier une MW de type 2N d’une hémophilie A [52] .
Les mutations homozygotes ou hétérozygotes composites respon-
sables sont situées dans les domaines D’ et D3. Dans ce dernier
cas, la mutation 2N présente sur un allèle est associée à une autre
mutation 2N ou à un allèle silencieux (responsable d’un taux de
VWF diminué). La liaison du VWF au FVIII est nulle ou très dimi-
nuée chez les patients et modérément diminuée chez les simples
hétérozygotes qui n’ont pas de déficit en FVIII et sont asympto-
matiques. Les mutations situées dans le domaine D3 et touchant
des résidus cystéine peuvent non seulement diminuer la liaison du
VWF au FVIII, mais aussi affecter la synthèse et la multimérisation
du VWF [71] .
Maladie de Willebrand de type 3
Le type 3 est la forme la plus sévère, caractérisée par un déficit
en VWF pratiquement total, avec des taux de VWF:Act, VWF:CB
et VWF:Ag inférieurs à 5 UI/dl et un taux de FVIII inférieur à
10 UI/dl. La transmission est récessive et les parents hétérozy-
gotes n’ont pas ou peu de symptomatologie hémorragique. Les
patients présentent des hémorragies cutanéomuqueuses sévères
et récurrentes, et, comme les hémophiles, des hémarthroses et
des hématomes profonds [78] . Les mutations responsables, retrou-
vées à l’état homozygote ou hétérozygote composite, peuvent être
localisées sur tout le gène [79] . Les anomalies moléculaires réper-
toriées sont dans 80 % des cas des mutations non sens, de larges
délétions, des micro- insertions ou microdélétions provoquant un
décalage du cadre de lecture, et des mutations des sites d’épissage
qui entraînent la synthèse de protéines tronquées ou sont res-
ponsables d’un allèle silencieux. Des mutations faux sens ont été
11
 13-021-A-50  Maladie de Willebrand
identifiées, touchant un résidu cystéine impliqué dans des ponts
disulfures. Certains patients (de 3 à 10 %) peuvent développer un
alloanticorps anti-VWF après traitement par concentré de VWF,
responsable de l’inefficacité du traitement substitutif et parfois
à l’origine de réactions anaphylactiques, et semblant associé à
une délétion complète du gène du VWF, bien que cela reste à
confirmer [80] .
 Traitement
Le but du traitement est de normaliser les taux de VWF et de
FVIII en cas de manifestation hémorragique ou avant un geste
invasif [81] . La symptomatologie clinique de la MW est extrê-
mement hétérogène, allant d’épisodes hémorragiques sévères
et récurrents requérant un traitement substitutif (patients avec
type 3 ou certains types 2) et altérant fortement la qualité de
vie des patients, à un syndrome hémorragique mineur qui ne
nécessite pas toujours un traitement spécifique. Une étude obser-
vationnelle évaluant la qualité de vie des patients atteints de MW
est en cours (étude Wish-Qol) afin d’évaluer l’impact socioécono-
mique de la maladie sous toutes ses formes dans la population
adulte et la population pédiatrique. De plus, les différents types
et sous-types de MW ne répondent pas de manière identique aux
deux grandes thérapeutiques disponibles : la DDAVP et le traite-
ment substitutif par VWF. Lorsqu’il est décidé de mettre en œuvre
un traitement spécifique, il est important de considérer la nature
de l’épisode hémorragique, les taux de base de VWF:Act et FVIII,
le type de MW et la réponse à la DDAVP. Les renseignements rela-
tifs à la MW du patient sont transcrits par le spécialiste lors du
diagnostic sur la « carte de soins et d’urgence » que le patient
porte sur lui (document établi par le ministère de la Santé et des
Solidarités en concertation avec les professionnels de santé et les
associations de patients). Le but du traitement préventif ou cura-
tif est de corriger l’anomalie de l’hémostase primaire, c’est-à-dire
le défaut d’interaction des plaquettes avec la paroi vasculaire, qui
requiert la présence des multimères de haut PM, et/ou l’anomalie
de la coagulation secondaire à un déficit en FVIII lié au VWF.
On admet que le taux de FVIII est le meilleur facteur prédictif
de l’hémostase en chirurgie et dans les tissus mous, et que le taux
de VWF fonctionnel est le meilleur facteur prédictif dans les tissus
muqueux.
Dans tous les cas, l’adjonction de médicaments adjuvants, tels
que des antifibrinolytiques (acide tranexamique) ou un traitement
hormonal, doit être discutée en fonction de la situation clinique,
et les médicaments qui interfèrent avec la fonction plaquettaire
sont contre-indiqués (ou fortement discutés).
“ Point fort
L’acide tranexamique est utilisé lors des saignements
muqueux, notamment les règles.
Desmopressine
La desmopressine (1-désamino-8-D-arginine vasopressine ou
dDAVP) est un analogue synthétique de la vasopressine, agoniste
des récepteurs V2, qui induit la sécrétion du VWF endogène sto-
cké dans les corps de Weibel-Palade des cellules endothéliales. La
DDAVP, utilisée depuis les années 1970, est généralement admi-
nistrée par voie intraveineuse (Minirin® solution injectable) à la
posologie de 0,3 ␮g/kg dilué dans 50 ml de sérum physiologique
en 30 minutes. Le taux de VWF (et celui de FVIII) s’élève de trois
à cinq fois en 30 à 60 minutes [82] et retourne à son taux de base
en six à huit heures. Un test thérapeutique est recommandé lors
du diagnostic afin d’évaluer la réponse individuelle à la DDAVP
chez tout patient susceptible d’avoir une réponse positive [83] . Elle
est variable d’un patient à l’autre mais constante au cours de la
vie pour un patient donné. Lors du test thérapeutique, une éva-
12
© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 11/02/2022 par Universite Saint-Esprit de Kaslik (USEK) (584573). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
luation biologique de la réponse est réalisée à T0, T1h, T2h, T4h
(et T6h à titre optionnel). Les temps sont mesurés à partir de la
fin de la perfusion. Les tests suivants sont réalisés : numération
des plaquettes, PFA-100® , dosage de FVIII:C, VWF:Act, VWF:Ag.
Cette évaluation standardisée est proposée par le sous-comité sur
le VWF de l’ISTH-SSC. Les critères biologiques de réponse, évalués
à T2h et adoptés pour l’étude européenne molecular and clinical
markers for the diagnosis and management of type 1 von Willebrand
disease (MCMDM-1MW) sont les suivants :
• réponse complète s’il y a une augmentation de FVIII:C et de
VWF:Act à des taux supérieurs ou égaux à 50 UI/dl ;
• réponse partielle s’il y a une augmentation de FVIII:C et de
VWF:Act d’au moins trois fois mais à des taux inférieurs à
50 UI/dl ;
• réponse insuffisante dans tout autre cas.
Le dosage du VWF:Ag à T4h permet de distinguer, parmi les
patients avec MW de type 1, le défaut de synthèse du VWF
(demi-vie normale) et l’augmentation de la clairance (demi-vie
raccourcie). En thérapeutique, les injections peuvent être répé-
tées toutes les 12 à 24 heures selon le type et la sévérité de
l’épisode hémorragique ; cependant, un phénomène de tachy-
phylaxie s’installe dès la deuxième ou troisième injection, ce qui
limite l’utilisation de la DDAVP en cas de nécessité de traitement
prolongé. La DDAVP est aussi disponible pour le traitement à
domicile par voie nasale (Octim® ), avec une absorption variable ;
la posologie est de 300 ␮g (soit 2 nébulisations) pour les patients
de plus de 50 kg et de 150 ␮g (soit 1 nébulisation) pour les moins
de 50 kg. Les effets secondaires habituels sont liés à l’effet vaso-
moteur : céphalées, flush facial, diminution légère et transitoire
de la pression artérielle diastolique et tachycardie modérée. Une
hyponatrémie, pouvant conduire au coma, liée à l’effet antidiu-
rétique, a surtout été décrite chez les jeunes enfants qui reçoivent
plusieurs administrations rapprochées, et beaucoup de cliniciens
préfèrent ne pas utiliser la DDAVP avant l’âge de 2 ans. C’est pour-
quoi sa prescription s’accompagne d’une restriction hydrique de
20 m/kg/24 h chez l’enfant, et 750 m/24 h chez l’adulte. Elle
doit aussi être utilisée avec précaution (voire contre-indiquée)
chez les patients ayant des antécédents cardiovasculaires (hyper-
tension artérielle, insuffisance cardiaque), traités par diurétiques,
ou âgés. La DDAVP n’est pas conseillée pendant la grossesse, du
fait d’une expérience insuffisante, et toujours contre-indiquée en
cas de prééclampsie ; cependant, quelques publications font état
d’une utilisation prudente (pas d’utilisation prolongée, restriction
hydrique très stricte pendant les 24 heures qui suivent l’injection)
et satisfaisante lors d’une amniocentèse ou d’une biopsie de tro-
phoblaste [82] , et cette position est soutenue au Royaume-Uni [83] .
Étant donné son mode d’action, la DDAVP n’est efficace que chez
les patients qui ont un taux de VWF suffisant, à la fois sur le plan
quantitatif et qualitatif, dans les granules de stockage des cellules
endothéliales [82] . C’est le traitement de choix dans la MW de
type 1, où il permet en une heure une correction des déficits en
VWF et FVIII, qui persiste généralement de six à huit heures. La
probabilité de bonne réponse dans les MW de type 1 est géné-
ralement corrélée au taux initial de VWF. Cependant, dans les
formes liées à une clairance accélérée du VWF, malgré des taux
de base très faibles, la réponse est habituellement bonne, voire
exagérée au pic, mais très raccourcie. Dans le type 2A, les taux
de FVIII sont augmentés mais le déficit en VWF:Act peut per-
sister, ainsi que l’allongement du test PFA. Il faut distinguer les
mutations de groupe 2, où la DDAVP entraîne une sécrétion de
VWF multimérisé mais prématurément protéolysé, des mutations
de groupe 1, où le VWF sécrété ne comporte pas de multimères
de haut PM. Dans le type 2B, la DDAVP est en règle contre-
indiquée, du fait du risque d’exacerbation de la thrombopénie ;
cependant, une efficacité clinique a été montrée chez certains
patients. Une thrombopénie survenant après DDAVP oriente le
diagnostic vers le type 2B. Chez un patient thrombopénique, le
recours à la DDAVP est a priori contre-indiqué (sauf dans le cas
de certaines mutations non associées à un risque de thrombopé-
nie). Dans le type 2M, la réponse est très variable et le recours
à la DDAVP est conditionné par les résultats du test. Dans le
type 2N, les taux de FVIII peuvent être considérablement aug-
mentés après DDAVP, mais la demi-vie est très brève du fait du
défaut de stabilisation par le VWF. Les patients de type 3 ne
EMC - Hématologie

répondent pas, car les granules de stockage ne contiennent pas de
VWF.
Traitement substitutif par facteur Willebrand
En France en 2019, plusieurs médicaments contenant du VWF
humain d’origine plasmatique ont une AMM : Voncento® (VWF
humain contenant du facteur VIII humain avec un rapport
FVIII/VWF voisin de 0,5, laboratoire CSL Behring), Wilfactin®
(VWF humain dépourvu de facteur VIII humain, laboratoire LFB)
et Wilstart® (VWF humain contenant du facteur VIII humain avec
un rapport FVIII/VWF voisin de 0,5, laboratoire LFB). La prépara-
tion de ces médicaments dérivés du sang comporte trois étapes de
sécurisation : traitement par solvant-détergent, chauffage à sec et
nanofiltration à 35 nm pour le Wilfactin® et le Wilstart® . Dans
le cadre de la politique de maîtrise des dépenses hospitalières
et parallèlement à la mise en place de la tarification à l’activité
(T2A), les médicaments dérivés du sang figurent sur la liste « en
sus » de la T2A, regroupant les médicaments innovants et/ou coû-
teux. Ils sont réservés aux pharmacies des établissements de santé.
Leur prescription se fait en concertation avec un médecin spé-
cialisé dans la prise en charge des patients atteints de maladie
hémorragique. Leur rétrocession aux patients pour le traitement
à domicile est soumise à une prescription initiale hospitalière de
six mois. Ils sont soumis à une procédure de traçabilité rigoureuse.
Un autre médicament d’origine plasmatique devrait apparaitre
sur le marché, Eqwilate® (VWF humain contenant du facteur VIII
humain avec un rapport FVIII/VWF voisin de 1, traité par solvant-
détergent et chauffage à sec).
Un concentré de VWF recombinant (vonicog alfa [Veyvondi® ])
produit en cellules CHO (Chinese hamster ovary) a obtenu une
autorisation de mise sur le marché en 2019 chez l’adulte pour
la prophylaxie et le traitement des hémorragies en contexte chi-
rurgical. Ce concentré comporte in vitro des multimères de haut
PM et des multimères ultralarges, le produit n’étant pas exposé
à la protéolyse par l’ADAMTS13 au cours de sa production. Les
essais ont montré des profils de sécurité et d’efficacité favorables,
avec contrôle du saignement sans preuve d’immunogénicité,
et avec une dégradation rapide des multimères ultralarges par
l’ADAMTS13 sans induction de microangiopathie après injec-
tion [84, 85] .
Le traitement par apport exogène de VWF est efficace dans
toutes les formes de MW ; cependant, compte tenu du coût et des
risques résiduels potentiels des médicaments plasmatiques, il doit
être réservé au traitement préventif ou curatif de la MW lorsque
la DDAVP est inefficace (du fait du type de MW ou de la situation
clinique) ou contre-indiquée.
Le schéma posologique est fondé sur la pharmacologie :
l’injection de 1 UI/kg de VWF augmente immédiatement le taux
de VWF:Act d’environ 2 % (UI/dl). L’injection de VWF induit une
remontée progressive du taux de FVIII endogène, qui atteint son
maximum dans un délai d’environ 12 heures [6] ; en effet, lorsque
le déficit en VWF est corrigé, le FVIII synthétisé par le patient est
stabilisé et reste en circulation. Ainsi, en urgence, chez un patient
qui a un déficit en FVIII (inférieur à 40 UI/dl), la coadministration
de FVIII est nécessaire. Les injections suivantes peuvent faire appel
au concentré de VWF seul, pour éviter que l’addition du FVIII
exogène au FVIII endogène ne contribue à produire des taux très
élevés de FVIII (en particulier quand les injections sont répétées,
comme en chirurgie), qui peuvent représenter un facteur de risque
de thrombose veineuse. Ce schéma thérapeutique a fait la preuve
de son efficacité [86] . La prescription se fait en unités internatio-
nales de VWF:Act, avec des posologies initiales de 40 à 60 UI/kg
dans les formes sévères et de 20 à 40 UI/kg dans les déficits plus
modérés. Les injections sont répétées toutes les 24 heures (toutes
les 12 h dans les formes sévères le premier jour), puis peuvent être
espacées toutes les 48 heures. Pour les interventions chirurgicales
et dans les situations hémorragiques graves, on cherche à obtenir
des taux de FVIII:C et de VWF:Act de 100 UI/dl au pic, maintenus
supérieurs ou égaux à 50 UI/dl jusqu’à cicatrisation [50, 65] . Il est
conseillé de surveiller les taux de FVIII et de VWF:Act deux fois
par jour le premier jour, puis une fois par jour, juste avant une
injection [82, 86] .
EMC - Hématologie
© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 11/02/2022 par Universite Saint-Esprit de Kaslik (USEK) (584573). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
Maladie de Willebrand  13-021-A-50
Médicaments adjuvants
L’acide tranexamique (Exacyl® , 15 mg/kg 3 fois/j) par voie
orale ou intraveineuse est recommandé (seul ou associé au
traitement spécifique) dans les hémorragies de la sphère
oto-rhino-laryngologique, les hémorragies digestives et les ménor-
ragies. Il est contre-indiqué dans les situations thrombogènes et
dans les hématuries.
Le traitement œstroprogestatif permet souvent de réduire la
sévérité des ménorragies, même s’il modifie peu les taux de VWF.
Le recours à un dispositif intra-utérin au lévonorgestrel est égale-
ment envisageable (Mirena® ).
Les traitements hémostatiques locaux (colle biologique) sont
efficaces et doivent être privilégiés chaque fois que possible.
Situations particulières
Prophylaxie au long cours
Chez la plupart des patients avec MW de type 3 et quelques
patients des autres types, victimes d’accidents hémorragiques
graves récidivants, se pose la question de l’institution d’un traite-
ment prophylactique au long cours afin de prévenir les séquelles
articulaires liées à la répétition des hémarthroses ou les déglo-
bulisations répétées liées à des épistaxis, des ménorragies ou des
hémorragies digestives. On sait depuis de nombreuses années
que cette attitude est efficace pour prévenir la survenue des
hémarthroses au cours de l’hémophilie grave et améliore considé-
rablement la qualité de vie. Dans la MW, une étude internationale
(von Willebrand Disease Prophylaxis Network) a été mise en place
en 2006, proposant le recours à un traitement substitutif par
VWF/FVIII à la posologie de 50 UI/kg de VWF:Act par injection,
à répéter une, deux ou trois fois par semaine selon l’efficacité cli-
nique afin de déterminer le meilleur schéma posologique selon
l’indication [87–90] .
Situations gynécologiques et obstétricales
Les ménorragies sont le symptôme le plus commun chez les
femmes atteintes de MW, rapportées chez 32 à 100 % d’entre
elles [91] . Une carence martiale doit être recherchée régulièrement,
voire prévenue. La meilleure approche pour leur prise en charge
est multidisciplinaire et plusieurs traitements, associés ou non,
choisis en fonction de l’âge et du désir de grossesse, peuvent être
proposés [92] . L’acide tranexamique pendant les premiers jours des
règles est souvent efficace pour réduire le volume de saignement et
il est proposé en première ligne, l’efficacité étant jugée après trois
mois. Les ménorragies peuvent être prévenues par un traitement
œstroprogestatif au long cours suivi par un gynécologue ; un dis-
positif intra-utérin à libération de lévonorgestrel (Mirena® ) peut
aussi être une bonne option. En cas d’échec de ces mesures, ou si
elles ne peuvent pas être appliquées, on peut recourir les premiers
jours des règles à la DDAVP chez le sujet répondeur ou à un trai-
tement substitutif par VWF chez le sujet non répondeur. Enfin, le
gynécologue peut discuter chez les femmes qui n’ont plus de désir
de grossesse une thermocoagulation de l’endomètre par ballonnet
(Thermachoice® , Novasure® , Thermablate® ), qui peut permettre
d’éviter un traitement chirurgical. En cas de dysménorrhée, le
traitement anti-inflammatoire non stéroïdien est contre-indiqué
puisqu’il majore le saignement par son effet antiagrégant plaquet-
taire. Le recours à un antalgique de palier adapté est préférable.
Dans les formes les plus sévères peuvent survenir à répétition
des kystes ovariens hémorragiques [91] . Leur récidive peut être
prévenue par la suppression des cycles ovulatoires ou, chez les
femmes qui ont un désir de grossesse, par un traitement substitutif
prophylactique au moment de l’ovulation.
Le risque d’hémorragie lors de la grossesse est souligné par de
nombreuses études : il existe à la période anténatale, mais surtout
lors de l’accouchement, de la délivrance ou du post-partum, où
l’incidence a été estimée entre 20 et 30 %, sans tenir compte du
type de MW, y compris chez les patientes substituées au moment
de l’accouchement [93] . Toute grossesse chez une patiente atteinte
de MW, quel que soit son type, doit faire l’objet d’un suivi mul-
tidisciplinaire (obstétricien, hématologiste et anesthésiste) et leur
13
 13-021-A-50  Maladie de Willebrand
prise en charge est maintenant bien codifiée. Cependant, le risque
n’est pas le même selon le type de MW. Une évaluation des taux
de VWF (VWF:Ag et VWF:Act) et de FVIII:C (ainsi qu’une numé-
ration des plaquettes en cas de MW de type 2B) doit être réalisée
lors de la première visite, puis à 28 et 34 semaines d’aménorrhée,
ainsi qu’avant toute procédure invasive. En effet, les taux de VWF
et FVIII s’élèvent tout au long d’une grossesse normale à par-
tir de dix ou 11 semaines d’aménorrhée, avec des taux à 34 ou
36 semaines d’aménorrhée qui reflètent ceux du terme : chez une
femme atteinte de MW, l’évolution des taux de VWF et FVIII pen-
dant la grossesse dépend étroitement du type de MW. Dans le
type 1, la plupart des femmes atteignent des taux de VWF:Act,
VWF:Ag et FVIII:C supérieurs à 50 UI/dl au troisième trimestre
de la grossesse ; cependant, chez des femmes avec MW de type 1
« sévère » (taux de base de VWF inférieur à 15 UI/dl et souvent
une mutation entraînant une anomalie de clairance), les taux de
VWF et FVIII restent pathologiquement abaissés. Dans le type 2,
on constate une augmentation des taux de VWF:Ag, mais la molé-
cule reste dysfonctionnelle : persistance d’un déficit en VWF:Act
dans les types 2A, 2B et 2M (et persistance d’anomalies des multi-
mères dans les types 2A et 2B) ; persistance d’un déficit en FVIII:C
dans le type 2N. Dans le type 3, il n’y a aucun changement au
cours de la grossesse, les taux de VWF restant indétectables. Un
suivi en maternité de niveau 3 est recommandé dans les formes
les plus sévères.
En pratique, l’analgésie péridurale n’est pas formellement
contre-indiquée dans le type 1 chez les femmes qui ont atteint
des taux de VWF:Act, VWF:Ag et FVIII:C supérieurs à 50 UI/dl
et l’accouchement peut se faire sans recours systématique à un
traitement préventif ; si les taux restent inférieurs à 50 UI/dl, le
recours à un traitement substitutif de concentré de VWF, ou à une
injection de DDAVP après clampage du cordon si la patiente a un
statut de bonne réponse, est proposé. L’analgésie péridurale est
contre-indiquée chez les patientes avec MW de type 2 ou 3. Que
l’accouchement ait lieu par voie basse ou par césarienne, il faut
recourir à un traitement substitutif par VWF ou VWF/FVIII (seules
quelques formes très modérées de MW de type 2A ou 2M peuvent
bénéficier de DDAVP), établi par un médecin spécialiste de la prise
en charge des maladies hémorragiques, et institué dès le début du
travail en cherchant à obtenir des taux de FVIII:C et de VWF:Act
de 100 UI/dl au pic, maintenus supérieurs ou égaux à 50 UI/dl
pour une durée au moins de trois jours si l’accouchement a eu lieu
par voie basse et au moins de cinq jours pour une césarienne ; la
durée du traitement doit être plus longue dans le type 3 (au moins
7 j après une césarienne) et un traitement substitutif prophylac-
tique (de 40 à 60 UI/kg de VWF:Act 2 ou 3 fois par semaine) peut
être discuté en relais. Dans tous les types de MW existe un risque
d’hémorragie du post-partum (plus important dans les formes
sévères) et ce risque peut être prévenu par la prescription d’acide
tranexamique ou d’un traitement œstroprogestatif.
Des recommandations pour le nouveau-né sont utiles. L’enfant
d’une mère atteinte de MW de type 1 ou 2 a une chance sur deux
d’avoir le même déficit que sa mère. L’enfant d’une mère atteinte
de MW de type 3 (forme récessive) n’a généralement pas de défi-
cit en VWF à la naissance (sauf si le père est lui-même atteint
d’une MW). Ce sont les critères obstétricaux qui influencent le
mode d’accouchement. Particulièrement pour les fœtus qui ont
un risque de MW de type 2 ou 3, il faut éviter, à cause du risque
d’hémorragie intracrânienne, les manœuvres telles qu’extraction
par ventouse ou forceps, ainsi que les mesures de monitoring fœtal
invasives. Après la naissance, la vitamine K doit être prescrite per
os et toute procédure invasive non indispensable proscrite. Chez
un enfant susceptible d’être atteint de MW de type 3, un diagnos-
tic sur sang de cordon est proposé ; dans les autres cas, les taux
de VWF étant surévalués en période néonatale, les tests diagnos-
tiques ne sont réalisés qu’après l’âge de 2 ans, ou plus tôt en cas
de procédure invasive ou de syndrome hémorragique [94] .
Angiodysplasies gastro-intestinales
Les angiodysplasies sont des malformations vasculaires dégé-
nératives favorisées par l’hypoxie et un âge supérieur à 60 ans.
Elles peuvent se développer n’importe où dans le tractus gastro-
intestinal et restent généralement muettes, sauf chez des patients
14
© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 11/02/2022 par Universite Saint-Esprit de Kaslik (USEK) (584573). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
atteints d’anomalies de l’hémostase altérant les interactions
plaquettes-paroi vasculaire. Elles ont été décrites dans la MW
constitutionnelle pour la première fois en 1976, et sont res-
ponsables d’un saignement occulte récidivant ou d’hémorragies
extériorisées mettant en jeu le pronostic vital. Une enquête inter-
nationale que nous avons réalisée a montré qu’elles n’étaient
associées qu’aux formes de MW comportant un déficit en mul-
timères de haut PM du VWF (MW de type 2 et type 3), les larges
multimères étant indispensables à la prévention du saignement
dans ces ectasies vasculaires, qui produisent localement des taux
de cisaillement très élevés [95] . Leur prise en charge est extrême-
ment difficile, notamment à cause des récidives et de la difficulté
à localiser les lésions, et nécessite une étroite collaboration entre
le gastroentérologue et l’hématologue. L’exploration endosco-
pique repose fréquemment sur la vidéocapsule, pour visualiser
les lésions de l’intestin grêle. Le traitement local (par coagulation
au plasma argon ou au laser au cours de l’endoscopie) peut per-
mettre d’éviter les résections intestinales. Ces gestes invasifs sont
réalisés sous traitement substitutif. Aucun traitement n’a fait la
preuve de son efficacité à prévenir les récidives et l’approche thé-
rapeutique est souvent multiple : identification et traitement de
comorbidités comme l’hypertension portale ; traitement substitu-
tif prophylactique, associé ou non à l’acide tranexamique ; recours
à un analogue de la somatostatine, l’octréotide, au thalidomide,
ou aux statines, comme cela a été proposé dans quelques obser-
vations [96–98] . L’association d’estrogènes et de progestérone s’est
avérée inefficace [99] .
Maladie de Willebrand de type 3
avec alloanticorps anti-VWF
Les patients qui ont un déficit total en VWF peuvent dévelop-
per après traitement substitutif des anticorps anti-VWF qui sont
inhibiteurs. Cette complication grave est rare : on estime qu’elle
touche de 6 à 10 % des patients atteints de MW de type 3, sur-
tout en cas de grande délétion du gène du VWF. La présence
d’antécédents familiaux d’immunisation serait également un fac-
teur de risque. Un cas a été décrit chez un sujet de type 2B [100] .
Cependant, l’incidence exacte est inconnue. Tout patient atteint
de MW de type 3 doit bénéficier régulièrement d’une recherche
d’anticorps anti-VWF, et systématiquement en cas d’inefficacité
clinique ou biologique du traitement ou de réaction anaphy-
lactique (liée à la formation d’immuns complexes) lors d’un
traitement substitutif. La prise en charge de ces patients est réser-
vée à des centres très spécialisés. Compte tenu du faible nombre
de patients, certainement moins de dix en France, il n’y a pas
de consensus thérapeutique clairement établi quant au meilleur
traitement [101] : perfusion continue (à cause de la demi-vie très
brève en l’absence de VWF) de facteur VIII recombinant (pour évi-
ter les relances anamnestiques liées aux traces de VWF présentes
dans le facteur VIII plasmatique), facteur VII activé recombinant
(NovoSeven® ) ou VWF, malgré le risque de réaction anaphylac-
tique, éventuellement associés à des séances d’immunoadsorption
des anticorps sur colonne de protéine A. Une étude internationale
est en cours, 3WINTERS-IPS (Type 3 von Willebrand International
Registries Inhibitor Prospective Study).
“ Point fort
La prévention du risque hémorragique lors des procédures
invasives et le traitement des épisodes hémorragiques
reposent sur l’administration de traitements prohémosta-
tiques spécifiques : la desmopressine ou le traitement
substitutif par le facteur Willebrand/facteur VIII.
 Diagnostic prénatal
Il peut être discuté en réunion de centre pluridisciplinaire de
diagnostic prénatal (génétique médicale, obstétrique, hématolo-
gie, biologie moléculaire) pour les couples susceptibles d’avoir un
EMC - Hématologie

enfant atteint de MW de type 3, souvent déjà parents d’un enfant
atteint d’une forme sévère chez qui les anomalies géniques ont
été identifiées, après une consultation de conseil génétique, et
s’ils souhaitent aller vers une interruption médicale de grossesse
en cas d’atteinte du fœtus (article L. 2131-1 du Code de la santé
publique, loi n◦ 2004-800 du 6 août 2004). Ce cas de figure est
extrêmement rare au vu de la faible fréquence de la MW de type 3
(0,5 pour 10 millions de naissances). La technique privilégiée est
l’obtention de tissu fœtal pour l’analyse de l’ADN par biopsie du
trophoblaste entre 11 et 13 semaines d’aménorrhée, ou sur amnio-
centèse après 16 semaines d’aménorrhée. Ce geste invasif doit
être encadré par un protocole thérapeutique adapté au phénotype
maternel. Lorsque la ou les mutations ne sont pas connues, diffé-
rents polymorphismes du gène du VWF sont étudiés pour repérer
les allèles mutés de façon indirecte.
 Syndrome de Willebrand acquis
Le syndrome de Willebrand acquis (SVWA [acquired von Wille-
brand syndrome]), aussi appelé MW acquise, se définit comme
un syndrome hémorragique comportant les anomalies biolo-
giques de la MW constitutionnelle, le plus souvent sous sa
forme de type 2A, chez un sujet sans antécédents hémorragiques
personnels ou familiaux. Le SVWA est rare, mais certainement
sous-diagnostiqué ; un registre international rétrospectif éla-
boré en 2000 [102] a montré qu’il était surtout décrit au cours
des syndromes lympho- ou myéloprolifératifs, mais aussi dans
des affections immunes, cardiovasculaires ou néoplasiques. Ce
registre est aujourd’hui maintenu pour des études prospectives,
qui visent à préciser l’incidence du SVWA en fonction de la
pathologie sous-jacente, et à dégager les meilleures approches
diagnostiques et thérapeutiques.
On reconnaît trois grands mécanismes pathogéniques à
l’origine d’un SVWA :
• des autoanticorps, inhibiteurs ou non, qui forment des
complexes avec le VWF et subissent alors une clairance en
même temps que le VWF par les cellules portant un récepteur
Fc (ce mécanisme est privilégié dans les gammapathies mono-
clonales et les pathologies auto-immunes) ;
• une adsorption du VWF sur les clones de cellules malignes
(mécanisme associé aux néoplasies) ;
• une protéolyse excessive des multimères du VWF de haut PM
par ADAMTS13 dans des conditions hémorhéologiques anor-
males, avec des taux de cisaillement très élevés, comme on peut
les rencontrer dans des malformations cardiovasculaires (rétré-
cissement aortique) ou en présence de troubles de la viscosité
sanguine majeurs.
Il existe aussi plus rarement des défauts de synthèse associés à
certains médicaments (notamment le valproate de sodium) ou à
l’hypothyroïdie.
Les manifestations hémorragiques ressemblent à celles de la
maladie constitutionnelle. On observe aussi des hémorragies
digestives liées à des angiodysplasies gastro-intestinales ; il est
intéressant de rappeler que le syndrome de Heyde, qui associe un
rétrécissement aortique et des hémorragies digestives liées à des
angiodysplasies régressant après remplacement valvulaire, a été
décrit dès 1958, mais que le lien avec le SVWA n’a été fait qu’en
1992 [103, 104] . Une remarquable étude du SVWA dans le rétrécisse-
ment aortique a été publiée en 2003 par des auteurs français [105] .
Les meilleurs tests diagnostiques sont la mise en évidence de taux
de VWF:Act ou VWF:CB anormalement bas par rapport au taux
de VWF:Ag, et la disparition sélective des multimères de haut
PM. Le dosage du propeptide, dont le taux reste élevé par rap-
port à celui du VWF:Ag, est également informatif, objectivant la
clairance anormalement rapide du VWF:Ag dans la circulation.
Cependant, aucun de ces tests n’est discriminatif par rapport à
une MW constitutionnelle. Seule la mise en évidence d’anticorps
anti-VWF, inhibiteurs ou non, peut signer le caractère acquis, mais
ces anticorps ne sont détectés que dans 14 % des SVWA [102] ;
leur recherche, difficile, doit être standardisée. Ainsi, le plus sou-
vent, c’est l’identification d’anomalies biologiques du VWF, dans
un contexte de symptomatologie hémorragique récente associée à
une pathologie particulière, qui permet le diagnostic. Mais le diag-
EMC - Hématologie
© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 11/02/2022 par Universite Saint-Esprit de Kaslik (USEK) (584573). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
Maladie de Willebrand  13-021-A-50
nostic de SVWA est encore trop rarement porté, malgré le contexte
clinique évocateur, souvent parce que l’étude de l’hémostase n’est
pas assez approfondie. Le profil des réponses thérapeutiques est
aussi très évocateur. Par exemple, le diagnostic de SVWA doit être
évoqué lorsque la récupération du VWF est mauvaise et sa demi-
vie très raccourcie lors d’un traitement substitutif par VWF/FVIII
(car le VWF exogène subit le même sort que le VWF synthétisé
par le patient). Le SVWA associé à certaines gammapathies mono-
clonales peut répondre de façon assez spécifique aux immunoglo-
bulines (Ig) polyvalentes à fortes doses par voie intraveineuse. La
durée de réponse est de deux à trois semaines. Plusieurs études ont
montré que les Ig intraveineuses étaient efficaces dans les SVWA
associés à une gammapathie monoclonale de signification indé-
terminée (GMSI) de type IgG, mais pas de type IgM [106] . Il est
important en termes de stratégie thérapeutique de bien identi-
fier la pathologie sous-jacente, afin de déterminer le mécanisme
pathologique en cause et de proposer des traitements de fond
susceptibles d’être efficaces : corticoïdes, immunosuppresseurs,
chimiothérapie, plasmaphérèse, remplacement valvulaire, etc.
Lorsque le traitement à visée étiologique est impraticable, inef-
ficace ou pas encore efficace, le seul recours est le traitement
symptomatique visant à corriger le déficit en VWF, indiqué en
cas de saignement anormal ou pour sa prévention en cas de pro-
cédure invasive. Dans une GMSI-IgG, les Ig par voie intraveineuse
sont le traitement de première intention. Dans les autres cas, on a
le choix entre la DDAVP et le traitement substitutif par VWF/FVIII,
selon leur efficacité. Il faut tenir compte de la demi-vie du VWF
(endogène ou exogène), qui peut être très raccourcie. Une étude
pharmacocinétique est justifiée avant toute chirurgie majeure.
C’est pourquoi, dans certaines situations où toutes les thérapeu-
tiques sont inefficaces, il a été proposé de recourir au facteur VII
activé recombinant [107] .
 Conclusion
La MW est très hétérogène dans ses aspects cliniques, bio-
logiques et moléculaires. Le diagnostic en est souvent facile ;
cependant, la caractérisation précise de l’anomalie présente dans
les différents types et sous-types peut être malaisée et relève alors
de l’expertise d’une équipe multidisciplinaire, comme celle du
CRMW. Il ne faut pas oublier que l’objectif de la classification est
clinique : guider le traitement des patients. L’étude de la réponse
à la DDAVP est une étape très importante de leur prise en charge.
Déclaration de liens d’intérêts : C. Paris : Essais cliniques (co-investigateur
Shire) ; J. Goudemand : expertise (LFB, Shire, Roche, NovoNordisk, Sobi) ; essais
cliniques, investigateur principal CSL-Behring, co-investigateur (LFB, Shire) ;
S. Susen : expertise (CARMAT, Hemabiologics, LFB, Shire, Sobi, Stago) ; essais
cliniques (investigateur principal Biomarin, LFB, Shire, Sobi, co-investigateur
CSL-Behring).
 Références
[1] Sadler JE, Budde U, Eikenboom JC, Favaloro EJ, Hill FG, Holmberg
L, et al. Update on the pathophysiology and classification of von Wille-
brand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor.
J Thromb Haemost 2006;4:2103–14.
[2] Zhou Y-F, Eng ET, Zhu J, Lu C, Walz T, Springer TA. Sequence
and structure relationships within von Willebrand factor. Blood
2012;120:449–58.
[3] Flood VH, Gill JC, Christopherson PA, Wren JS, Friedman KD, Habe-
richter SL, et al. Comparison of type I, type III and type VI collagen
binding assays in diagnosis of von Willebrand disease. J Thromb Hae-
most 2012;10:1425–32.
[4] Lenting PJ, Christophe OD, Denis CV. von Willebrand factor bio-
synthesis, secretion, and clearance: connecting the far ends. Blood
2015;125:2019–28.
[5] Favaloro EJ, Lloyd J, Rowell J, Baker R, Rickard K, Kershaw G,
et al. Comparison of the pharmacokinetics of two von Willebrand
factor concentrates [Biostate and AHF (High Purity)] in people with
von Willebrand disorder. A randomised cross-over, multi-centre study.
Thromb Haemost 2007;97:922–30.
15
 13-021-A-50  Maladie de Willebrand
[6] Goudemand J, Scharrer I, Berntorp E, Lee CA, Borel-Derlon A,
Stieltjes N, et al. Pharmacokinetic studies on Wilfactin, a von Wille-
brand factor concentrate with a low factor VIII content treated
with three virus-inactivation/removal methods. J Thromb Haemost
2005;3:2219–27.
[7] Brown SA, Eldridge A, Collins PW, Bowen DJ. Increased clearance
of von Willebrand factor antigen post-DDAVP in Type 1 von Wille-
brand disease: is it a potential pathogenic process? J Thromb Haemost
2003;1:1714–7.
[8] Casari C, Lenting PJ, Wohner N, Christophe OD, Denis CV.
Clearance of von Willebrand factor. J Thromb Haemost 2013;11
(Suppl. 1):202–11.
[9] Siedlecki CA, Lestini BJ, Kottke-Marchant KK, Eppell SJ, Wilson
DL, Marchant RE. Shear-dependent changes in the three-dimensional
structure of human von Willebrand factor. Blood 1996;88:2939–50.
[10] De Wee EM, Knol HM, Mauser-Bunschoten EP, van der Bom JG,
Eikenboom JC, Fijnvandraat K, et al. Gynaecological and obstetric
bleeding in moderate and severe von Willebrand disease. Thromb Hae-
most 2011;106:885–92.
[11] Silwer J. von Willebrand’s disease in Sweden. Acta Paediatr Scand
Suppl 1973;238:1–159.
[12] Lenting PJ, Casari C, Christophe OD, Denis CV. von Willebrand
factor: the old, the new and the unknown. J Thromb Haemost
2012;10:2428–37.
[13] van Schooten CJ, Denis CV, Lisman T, Eikenboom JC, Leebeek FW,
Goudemand J, et al. Variations in glycosylation of von Willebrand
factor with O-linked sialylated T antigen are associated with its plasma
levels. Blood 2007;109:2430–7.
[14] Bowen DJ. An influence of ABO blood group on the rate of proteo-
lysis of von Willebrand factor by ADAMTS13. J Thromb Haemost
2003;1:33–40.
[15] Lillicrap D. von Willebrand disease: advances in pathogenetic unders-
tanding, diagnosis, and therapy. Blood 2013;122:3735–40.
[16] van Loon J, Dehghan A, Weihong T, Trompet S, McArdle WL,
Asselbergs FW, et al. Genome-wide association studies identify gene-
tic loci for low von Willebrand factor levels. Eur J Hum Genet
2016;24:1035–40.
[17] Kadir RA, Economides DL, Sabin CA, Owens D, Lee CA. Variations in
coagulation factors in women: effects of age, ethnicity, menstrual cycle
and combined oral contraceptive. Thromb Haemost 1999;82:1456–61.
[18] Zhou Z, Yu F, Buchanan A, Fu Y, Campos M, Wu KK, et al. Possible
race and gender divergence in association of genetic variations with
plasma von Willebrand factor: a study of ARIC and 1000 genome
cohorts. PLoS One 2014;9:e84810.
[19] Klarmann D, Eggert C, Geisen C, Becker S, Seifried E, Klingebiel T,
et al. Association of ABO(H) and I blood group system development
with von Willebrand factor and Factor VIII plasma levels in children
and adolescents. Transfusion 2010;50:1571–80.
[20] Sanders YV, Giezenaar MA, Laros-van Gorkom BaP, Meijer K, van
der Bom JG, Cnossen MH, et al. von Willebrand disease and aging: an
evolving phenotype. J Thromb Haemost 2014;12:1066–75.
[21] Knol HM, Kemperman RF, Kluin-Nelemans HC, Mulder AB, Meijer
K. Haemostatic variables during normal menstrual cycle. A systematic
review. Thromb Haemost 2012;107:22–9.
[22] Sié P, Caron C, Azam J, Goudemand J, Grandjean H, Boneu B, et al.
Reassessment of von Willebrand factor (VWF), VWF propeptide, fac-
tor VIII:C and plasminogen activator inhibitors 1 and 2 during normal
pregnancy. Br J Haematol 2003;121:897–903.
[23] Montgomery RR, Flood VH. What have we learned from large popula-
tion studies of von Willebrand disease? Hematology Am Soc Hematol
Educ Program 2016;2016:670–7.
[24] Sadler JE, Mannucci PM, Berntorp E, Bochkov N, Boulyjenkov V,
Ginsburg D, et al. Impact, diagnosis and treatment of von Willebrand
disease. Thromb Haemost 2000;84:160–74.
[25] Sadler JE. Von Willebrand disease type 1: a diagnosis in search of a
disease. Blood 2003;101:2089–93.
[26] Higham JM, O’Brien PM, Shaw RW. Assessment of menstrual blood
loss using a pictorial chart. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:734–9.
[27] Sanders YV, Fijnvandraat K, Boender J, Mauser-Bunschoten EP, van
der Bom JG, de Meris J, et al. Bleeding spectrum in children with
moderate or severe von Willebrand disease: relevance of pediatric-
specific bleeding. Am J Hematol 2015;90:1142–8.
[28] Makris M. Gastrointestinal bleeding in von Willebrand disease.
Thromb Res 2006;118(Suppl. 1):S13–7.
[29] Smith NL, Rice KM, Bovill EG, Cushman M, Bis JC, McKnight
B, et al. Genetic variation associated with plasma von Willebrand
factor levels and the risk of incident venous thrombosis. Blood
2011;117:6007–11.
16
© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 11/02/2022 par Universite Saint-Esprit de Kaslik (USEK) (584573). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
[30] Sanders YV, Eikenboom J, de Wee EM, van der Bom JG, Cnossen
MH, Degenaar-Dujardin MEL, et al. Reduced prevalence of arterial
thrombosis in von Willebrand disease. J Thromb Haemost 2013;11:
845–54.
[31] Mauer AC, Khazanov NA, Levenkova N, Tian S, Barbour EM, Kha-
lida C, et al. Impact of sex, age, race, ethnicity and aspirin use on
bleeding symptoms in healthy adults. J Thromb Haemost 2011;9:
100–8.
[32] Tosetto A, Rodeghiero F, Castaman G, Goodeve A, Federici AB,
Batlle J, et al. A quantitative analysis of bleeding symptoms in type
1 von Willebrand disease: results from a multicenter European study
(MCMDM-1 VWD). J Thromb Haemost 2006;4:766–73.
[33] Rodeghiero F, Castaman G, Tosetto A, Batlle J, Baudo F, Cappelletti
A, et al. The discriminant power of bleeding history for the diagnosis
of type 1 von Willebrand disease: an international, multicenter study.
J Thromb Haemost 2005;3:2619–26.
[34] Tosetto A, Castaman G, Plug I, Rodeghiero F, Eikenboom J. Prospec-
tive evaluation of the clinical utility of quantitative bleeding severity
assessment in patients referred for hemostatic evaluation. J Thromb
Haemost 2011;9:1143–8.
[35] Biss TT, Blanchette VS, Clark DS, Bowman M, Wakefield CD, Silva
M, et al. Quantitation of bleeding symptoms in children with von Wille-
brand disease: use of a standardized pediatric bleeding questionnaire.
J Thromb Haemost 2010;8:950–6.
[36] Rodeghiero F, Tosetto A, Abshire T, Arnold DM, Coller B, James P,
et al. ISTH/SSC bleeding assessment tool: a standardized questionnaire
and a proposal for a new bleeding score for inherited bleeding disorders.
J Thromb Haemost 2010;8:2063–5.
[37] Tosetto A, Castaman G, Rodeghiero F. Evidence-based diagnosis of
type 1 von Willebrand disease: a Bayes theorem approach. Blood
2008;111:3998–4003.
[38] Fressinaud E, Veyradier A, Truchaud F, Martin I, Boyer-Neumann
C, Trossaert M, et al. Screening for von Willebrand disease with
a new analyzer using high shear stress: a study of 60 cases. Blood
1998;91:1325–31.
[39] Federici AB, Mannucci PM, Castaman G, Baronciani L, Bucciarelli
P, Canciani MT, et al. Clinical and molecular predictors of throm-
bocytopenia and risk of bleeding in patients with von Willebrand
disease type 2B: a cohort study of 67 patients. Blood 2009;113:
526–34.
[40] Stufano F, Lawrie AS, La Marca S, Berbenni C, Baronciani L, Pey-
vandi F. A two-centre comparative evaluation of new automated assays
for von Willebrand factor ristocetin cofactor activity and antigen. Hae-
mophilia 2014;20:147–53.
[41] Lawrie AS, Mackie IJ, Machin SJ, Peyvandi F. Evaluation of an auto-
mated platelet-based assay of ristocetin cofactor activity. Haemophilia
2011;17:252–6.
[42] Hillarp A, Stadler M, Haderer C, Weinberger J, Kessler CM, Römisch
J. Improved performance characteristics of the von Willebrand fac-
tor ristocetin cofactor activity assay using a novel automated assay
protocol. J Thromb Haemost 2010;8:2216–23.
[43] Chen D, Daigh CA, Hendricksen JI, Pruthi RK, Nichols WL, Heit JA,
et al. A highly-sensitive plasma von Willebrand factor ristocetin cofac-
tor (VWF:RCo) activity assay by flow cytometry. J Thromb Haemost
2008;6:323–30.
[44] Flood VH, Gill JC, Morateck PA, Christopherson PA, Friedman KD,
Haberichter SL, et al. Common VWF exon 28 polymorphisms in Afri-
can Americans affecting the VWF activity assay by ristocetin cofactor.
Blood 2010;116:280–6.
[45] Bodó I, Eikenboom J, Montgomery R, Patzke J, Schneppenheim R,
Di Paola J, et al. Platelet-dependent von Willebrand factor activity.
Nomenclature and methodology: communication from the SSC of the
ISTH. J Thromb Haemost 2015;13:1345–50.
[46] Cabrera N, Moret A, Caunedo P, Cid AR, Vila V, España F, et al. Com-
parison of a new chemiluminescent immunoassay for von Willebrand
factor activity with the ristocetin cofactor-induced platelet agglutina-
tion method. Haemophilia 2013;19:920–5.
[47] Flood VH, Gill JC, Morateck PA, Christopherson PA, Friedman KD,
Haberichter SL, et al. Gain-of-function GPIb ELISA assay for VWF
activity in the Zimmerman Program for the Molecular and Clinical
Biology of VWD. Blood 2011;117:e67–74.
[48] Patzke J, Budde U, Huber A, Méndez A, Muth H, Obser T, et al.
Performance evaluation and multicentre study of a von Willebrand
factor activity assay based on GPIb binding in the absence of ristocetin.
Blood Coagul Fibrinolysis 2014;25:860–70.
[49] James AH, Eikenboom J, Federici AB. State of the art: von Willebrand
disease. Haemophilia 2016;22(Suppl. 5):54–9.
EMC - Hématologie

[50] Laffan MA, Lester W, O’Donnell JS, Will A, Tait RC, Goodeve A,
et al. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a
United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organization guideline
approved by the British Committee for Standards in Haematology. Br
J Haematol 2014;167:453–65.
[51] Rayes J, Hommais A, Legendre P, Tout H, Veyradier A, Obert B, et al.
Effect of von Willebrand disease type 2B and type 2M mutations on
the susceptibility of von Willebrand factor to ADAMTS-13. J Thromb
Haemost 2007;5:321–8.
[52] Casonato A, Galletta E, Sarolo L, Daidone V. Type 2N von Willebrand
disease: characterization and diagnostic difficulties. Haemophilia
2018;24:134–40.
[53] Haberichter SL, Christopherson P, Flood VH. Critical importance of
VWF propeptide (VWFpp) in the diagnosis of von Willebrand disease
(VWD). Blood 2013;122:331.
[54] Caron C, Hilbert L, Vanhoorelbeke K, Deckmyn H, Goudemand
J, Mazurier C. Measurement of von Willebrand factor binding to
a recombinant fragment of glycoprotein Ibalpha in an enzyme-
linked immunosorbent assay-based method: performances in patients
with type 2B von Willebrand disease. Br J Haematol 2006;133:
655–63.
[55] Siaka C, Rugeri L, Caron C, Goudemand J. A new ELISA assay
for diagnosis of acquired von Willebrand syndrome. Haemophilia
2003;9:303–8.
[56] Baronciani L, Goodeve A, Peyvandi F. Molecular diagnosis of von
Willebrand disease. Haemophilia 2017;23:188–97.
[57] de Jong A, Eikenboom J. Von Willebrand disease mutation spec-
trum and associated mutation mechanisms. Thromb Res 2017;159:
65–75.
[58] Goodeve A, Eikenboom J, Castaman G, Rodeghiero F, Federici AB,
Batlle J, et al. Phenotype and genotype of a cohort of families histo-
rically diagnosed with type 1 von Willebrand disease in the European
study, Molecular and Clinical Markers for the Diagnosis and Mana-
gement of Type 1 von Willebrand Disease (MCMDM-1VWD). Blood
2007;109:112–21.
[59] James PD, Notley C, Hegadorn C, Leggo J, Tuttle A, Tinlin S, et al. The
mutational spectrum of type 1 von Willebrand disease: results from a
Canadian cohort study. Blood 2007;109:145–54.
[60] Meyer D, Fressinaud E, Gaucher C, Lavergne JM, Hilbert L, Ribba
AS, et al. Gene defects in 150 unrelated French cases with type 2 von
Willebrand disease: from the patient to the gene. INSERM Network on
Molecular Abnormalities in von Willebrand Disease. Thromb Haemost
1997;78:451–6.
[61] Veyradier A, Boisseau P, Fressinaud E, Caron C, Ternisien C, Giraud
M, et al. A laboratory phenotype/genotype correlation of 1167 French
patients from 670 families with von Willebrand disease: a new epide-
miologic picture. Medicine 2016;95:e3038.
[62] Sadler JE. A revised classification of von Willebrand disease. For the
Subcommittee on von Willebrand Factor of the Scientific and Standar-
dization Committee of the International Society on Thrombosis and
Haemostasis. Thromb Haemost 1994;71:520–5.
[63] Sadler JE, Rodeghiero F, ISTH SSC Subcommittee on von Willebrand
Factor. Provisional criteria for the diagnosis of VWD type 1. J Thromb
Haemost 2005;3:775–7.
[64] Tosetto A, Rodeghiero F, Castaman G, Bernardi M, Bertoncello K,
Goodeve A, et al. Impact of plasma von Willebrand factor levels
in the diagnosis of type 1 von Willebrand disease: results from a
multicenter European study (MCMDM-1VWD). J Thromb Haemost
2007;5:715–21.
[65] Nichols WL, Hultin MB, James AH, Manco-Johnson MJ, Montgomery
RR, Ortel TL, et al. von Willebrand disease (VWD): evidence-based
diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and
Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA). Haemophilia
2008;14:171–232.
[66] Cumming A, Grundy P, Keeney S, Lester W, Enayat S, Guilliatt A, et al.
An investigation of the von Willebrand factor genotype in UK patients
diagnosed to have type 1 von Willebrand disease. Thromb Haemost
2006;96:630–41.
[67] Eikenboom J, Van Marion V, Putter H, Goodeve A, Rodeghiero F,
Castaman G, et al. Linkage analysis in families diagnosed with type 1
von Willebrand disease in the European study, molecular and clinical
markers for the diagnosis and management of type 1 VWD. J Thromb
Haemost 2006;4:774–82.
[68] Othman M, Chirinian Y, Brown C, Notley C, Hickson N, Hampshire
D, et al. Functional characterization of a 13-bp deletion (c.-1522 -
1510del13) in the promoter of the von Willebrand factor gene in type
1 von Willebrand disease. Blood 2010;116:3645–52.
EMC - Hématologie
© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 11/02/2022 par Universite Saint-Esprit de Kaslik (USEK) (584573). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
Maladie de Willebrand  13-021-A-50
[69] Eikenboom J, Hilbert L, Ribba AS, Hommais A, Habart D, Messenger
S, et al. Expression of 14 von Willebrand factor mutations identified in
patients with type 1 von Willebrand disease from the MCMDM-1VWD
study. J Thromb Haemost 2009;7:1304–12.
[70] Hommais A, Stépanian A, Fressinaud E, Mazurier C, Meyer D, Girma
JP, et al. Mutations C1157F and C1234W of von Willebrand fac-
tor cause intracellular retention with defective multimerization and
secretion. J Thromb Haemost 2006;4:148–57.
[71] Tjernberg P, Vos HL, Castaman G, Bertina RM, Eikenboom JC. Dime-
rization and multimerization defects of von Willebrand factor due to
mutated cysteine residues. J Thromb Haemost 2004;2:257–65.
[72] Pruss CM, Golder M, Bryant A, Hegadorn CA, Burnett E, Laverty
K, et al. Pathologic mechanisms of type 1 VWD mutations R1205H
and Y1584C through in vitro and in vivo mouse models. Blood
2011;117:4358–66.
[73] Casari C, Du V, Wu Y-P, Kauskot A, de Groot PG, Christophe OD,
et al. Accelerated uptake of VWF/platelet complexes in macrophages
contributes to VWD type 2B-associated thrombocytopenia. Blood
2013;122:2893–902.
[74] Nurden P, Debili N, Vainchenker W, Bobe R, Bredoux R, Corvazier
E, et al. Impaired megakaryocytopoiesis in type 2B von Willebrand
disease with severe thrombocytopenia. Blood 2006;108:2587–95.
[75] Fressinaud E, Mazurier C, Meyer D. Molecular genetics of type 2 von
Willebrand disease. Int J Hematol 2002;75:9–18.
[76] Flood VH, Lederman CA, Wren JS, Christopherson PA, Friedman
KD, Hoffmann RG, et al. Absent collagen binding in a VWF A3
domain mutant: utility of the VWF:CB in diagnosis of VWD. J Thromb
Haemost 2010;8:1431–3.
[77] Legendre P, Navarrete A-M, Rayes J, Casari C, Boisseau P, Ternisien C,
et al. Mutations in the A3 domain of von Willebrand factor inducing
combined qualitative and quantitative defects in the protein. Blood
2013;121:2135–43.
[78] Lak M, Peyvandi F, Mannucci PM. Clinical manifestations and
complications of childbirth and replacement therapy in 385 Ira-
nian patients with type 3 von Willebrand disease. Br J Haematol
2000;111:1236–9.
[79] Baronciani L, Cozzi G, Canciani MT, Peyvandi F, Srivastava A, Fede-
rici AB, et al. Molecular defects in type 3 von Willebrand disease:
updated results from 40 multiethnic patients. Blood Cells Mol Dis
2003;30:264–70.
[80] James PD, Lillicrap D, Mannucci PM. Alloantibodies in von Wille-
brand disease. Blood 2013;122:636–40.
[81] Leebeek FW, Atiq F. How I manage severe von Willebrand disease. Br
J Haematol 2019;187:418–30.
[82] Federici AB, Mannucci PM. Management of inherited von Willebrand
disease in 2007. Ann Med 2007;39:346–58.
[83] Federici AB, Mazurier C, Berntorp E, Lee CA, Scharrer I, Goudemand
J, et al. Biologic response to desmopressin in patients with severe type
1 and type 2 von Willebrand disease: results of a multicenter European
study. Blood 2004;103:2032–8.
[84] Mannucci PM, Kempton C, Millar C, Romond E, Shapiro A, Birsch-
mann I, et al. Pharmacokinetics and safety of a novel recombinant
human von Willebrand factor manufactured with a plasma-free
method: a prospective clinical trial. Blood 2013;122:648–57.
[85] Gill JC, Castaman G, Windyga J, Kouides P, Ragni M, Leebeek FW,
et al. Hemostatic efficacy, safety, and pharmacokinetics of a recom-
binant von Willebrand factor in severe von Willebrand disease. Blood
2015;126:2038–46 [Erratum in: Blood 2016;127:2777].
[86] Borel-Derlon A, Federici AB, Roussel-Robert V, Goudemand J, Lee
CA, Scharrer I, et al. Treatment of severe von Willebrand disease
with a high-purity von Willebrand factor concentrate (Wilfactin): a
prospective study of 50 patients. J Thromb Haemost 2007;5:1115–24.
[87] Abshire T, Cox-Gill J, Kempton CL, Leebeek FW, Carcao M, Kouides
P, et al. Prophylaxis escalation in severe von Willebrand disease: a pros-
pective study from the von Willebrand Disease Prophylaxis Network.
J Thromb Haemost 2015;13:1585–9.
[88] Abshire TC, Federici AB, Alvárez MT, Bowen J, Carcao MD, Cox
Gill J, et al. Prophylaxis in severe forms of von Willebrand’s disease:
results from the von Willebrand Disease Prophylaxis Network (VWD
PN). Haemophilia 2013;19:76–81.
[89] Holm E, Abshire TC, Bowen J, Álvarez MT, Bolton-Maggs P, Car-
cao M, et al. Changes in bleeding patterns in von Willebrand disease
after institution of long-term replacement therapy: results from the von
Willebrand Disease Prophylaxis Network. Blood Coagul Fibrinolysis
2015;26:383–8.
[90] Berntorp E, Abshire T, vWD PN Steering Committee. The von Wille-
brand disease prophylaxis network (vWD PN): exploring a treatment
concept. Thromb Res 2006;118(Suppl. 1):S19–22.
17
 13-021-A-50  Maladie de Willebrand
[91] James AH. More than menorrhagia: a review of the obstetric and
gynaecological manifestations of bleeding disorders. Haemophilia
2005;11:295–307.
[92] Davies J, Kadir RA. Heavy menstrual bleeding: an update on manage-
ment. Thromb Res 2017;151(Suppl. 1):S70–7.
[93] James AH, Konkle BA, Kouides P, Ragni MV, Thames B, Gupta S, et al.
Postpartum von Willebrand factor levels in women with and without
von Willebrand disease and implications for prophylaxis. Haemophilia
2015;21:81–7.
[94] Lee CA, Chi C, Pavord SR, Bolton-Maggs PH, Pollard D, Hinchcliffe-
Wood A, et al. The obstetric and gynaecological management of
women with inherited bleeding disorders–review with guidelines
produced by a taskforce of UK Haemophilia Centre Doctors’ Orga-
nization. Haemophilia 2006;12:301–36.
[95] Fressinaud E, Meyer D. International survey of patients with von Wille-
brand disease and angiodysplasia. Thromb Haemost 1993;70:546.
[96] Alikhan R, Keeling D. Von Willebrand disease, angiodysplasia and
atorvastatin. Br J Haematol 2010;149:159–60.
[97] Bowers M, McNulty O, Mayne E. Octreotide in the treatment of gas-
trointestinal bleeding caused by angiodysplasia in two patients with
von Willebrand’s disease. Br J Haematol 2000;108:524–7.
[98] Hirri HM, Green PJ, Lindsay J. Von Willebrand’s disease and angio-
dysplasia treated with thalidomide. Haemophilia 2006;12:285–6.
[99] Makris M, Federici AB, Mannucci PM, Bolton-Maggs PH, Yee TT,
Abshire T, et al. The natural history of occult or angiodysplas-
tic gastrointestinal bleeding in von Willebrand disease. Haemophilia
2015;21:338–42.
[100] Baaij M, van Galen KP, Urbanus RT, Nigten J, Eikenboom JH, Schut-
gens RE. First report of inhibitory von Willebrand factor alloantibodies
in type 2B von Willebrand disease. Br J Haematol 2015;171:424–7.
[101] Boyer-Neumann C, Dreyfus M, Wolf M, Veyradier A, Meyer D. Multi-
therapeutic approach to manage delivery in an alloimmunized patient
with type 3 von Willebrand disease. J Thromb Haemost 2003;1:190–2.
C. Paris (camille.paris@chru-lille.fr).
J. Goudemand.
S. Susen.
Service hémostase-transfusion, Centre de biologie-pathologie, Institut d’hématologie-transfusion, CHU de Lille, boulevard du Professeur-Jules-Leclercq, CHRU-
CS 70001, 59037 Lille cedex, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Paris C, Goudemand J, Susen S. Maladie de Willebrand. EMC - Hématologie 2020;31(2):1-18 [Article
13-021-A-50].
Disponibles sur www.em-consulte.com
Arbres Iconographies Vidéos/ Documents
décisionnels supplémentaires Animations légaux
18
© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 11/02/2022 par Universite Saint-Esprit de Kaslik (USEK) (584573). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
[102] Federici AB, Rand JH, Bucciarelli P, Budde U, van Genderen PJ, Mohri
H, et al. Acquired von Willebrand syndrome: data from an international
registry. Thromb Haemost 2000;84:345–9.
[103] Heyde E. Gastrointestinal bleeding in aortic stenosis. N Engl J Med
1958;259:196.
[104] Warkentin TE, Moore JC, Morgan DG. Aortic stenosis and bleeding
gastrointestinal angiodysplasia: is acquired von Willebrand’s disease
the link? Lancet 1992;340(8810):35–7.
[105] Vincentelli A, Susen S, Le Tourneau T, Six I, Fabre O, Juthier F, et al.
Acquired von Willebrand Syndrome in aortic stenosis. N Engl J Med
2003;349:343–9.
[106] Bertolino J, Ibrahim M, Seguier J, Masson E, Bernit E, Veit V, et al.
Intravenous immunoglobulin in patients with acquired Von Wille-
brand syndrome: a single referral centre experience. Haemophilia
2019;25:e42–5.
[107] Charlebois J, Rivard GÉ, St-Louis J. Management of acquired von
Willebrand syndrome. Transfus Apher Sci 2018;57:721–3.
Pour en savoir plus
Association française de hémophiles. https://afh.asso.fr
Association mondiale des hémophiles (en français). www.wfh.org/fr/accueil
Filière MHémo. https://mhemo.fr/
Orphanet. www.orpha.net
Programmes d’éducation thérapeutique. https://mhemo.fr/parcours-patients/
education-therapeutique-du-patient/les-programmes-etp-de-la-
filiere/
Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) sur la maladie de Wille-
brand. Argumentaire et texte. Haute Autorité de santé, septembre 2018,
accessibles en ligne sur le site du Centre de référence de la maladie de
Willebrand et sur le site de la Haute Autorité de santé.
Réseau FranceCoag. www.francecoag.org
Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
EMC - Hématologie
Cet article comporte également le contenu multimédia suivant, accessible en ligne sur em-consulte.com et
em-premium.com :

1 autoévaluation
Cliquez ici

3 informations supplémentaires

Infosup 1
Score de Higham pour l'évaluation objective des ménorragies.
Cliquez ici

Infosup 2
Score de Tosetto.
Cliquez ici

Infosup 3
Score hémorragique ISTH-SCC-BAT (International Society on Thrombosis and Haemostasis - Scientific and Standardization
Committee - Bleeding Assessment Tool).
Cliquez ici

© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 11/02/2022 par Universite Saint-Esprit de Kaslik (USEK) (584573). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.