Prvenir la thrombose dans le laboratoire de cathtrisme

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Dr Marco Valgimigli, MD, PhD : Bonjour. Je suis le Dr Marco Valgimigli, de lhpital universitaire de Ferrara, en Italie. Je voudrais vous souhaiter la bienvenue cette table-ronde intitule : Prvenir la thrombose dans le laboratoire de cathtrisme : que nous enseignent les derniers essais cliniques sur les inhibiteurs du P2Y12 ? Jai lhonneur davoir mes cts aujourdhui une quipe dexperts de renom : Le Dr Jurrin ten Berg, cardiologue interventionnel, Directeur du centre St. Antonius de recherche sur la fonction plaquettaire, Nieuwegein, aux Pays-Bas, et aussi le Dr Stefan James, Professeur adjoint en cardiologie et Directeur du laboratoire de cathtrisme cardiaque au centre de recherche clinique dUppsala, en Sude. Bienvenue et merci dtre avec nous.

Le sujet daujourdhui s'intitule : Comment prvenir les complications thrombotiques dans le laboratoire de cathtrisme, dans un contexte dinfarctus priprocdural, bien entendu. Pour commencer, jaimerais revenir rapidement sur une publication qui est entre dans l'histoire :

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STARS [Stent Anticoagulation Restenosis Study en anglais tude sur lanticoagulation et la restnose de stent]. Cette tude nous en a beaucoup appris et notre pratique a compltement chang depuis sa publication. Comme nous le savons tous, le problme la fin des annes 1990 tait de prvenir la thrombose de stent aigu et subaigu aprs la pose dun stent en mtal nu. Dans cette tude randomise et contrle prcisment, on a compar la monothrapie laspirine la thrapie laspirine et la wafarine, ainsi qu la thrapie laspirine et la ticlopidine. Nous savons tous que la combinaison aspirine plus ticlopidine, un inhibiteur du P2Y12, a rduit dramatiquement lincidence du critre dvaluation primaire qui tait la thrombose de stent aigu et subaigu. En effet, la rduction du risque relatif fut impressionnante : 85 %.

Nous savons aussi que dans les annes qui suivirent, la ticlopidine fut compltement remplace dans notre pratique par le clopidogrel, non pas parce que le clopidogrel est plus efficace, mais parce quil est plus sr. Nous avons vu de nombreuses tudes,

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dont la plus importante est probablement ltude CLASSICS [Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study en anglais, tude internationale sur lusage du clopidogrel et de l'aspirine aprs implantation d'un stent] qui a montr un profil de scurit amlior, une rduction de lincidence des neutropnies et des dsordres gastro-intestinaux et une diminution des allergies. Aujourdhui, on utilise le clopidogrel, mais on est aussi conscient, bien sr,

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que le clopidogrel prsente quelques problmes defficacitentre autres, le fait que le clopidogrel, comme nous le savons tous, est un promdicament qui a besoin dtre converti en mtabolite actif, ce qui le rend sujet une variabilit individuelle suprieure, que ce soit aprs la dose de charge ou en traitement dentretien.

Ces dernires annes, nous avons aussi appris que la variabilit individuelle est partiellement lie des facteurs gntiques. Cest le sujet brlant de notre discussion. Le clopidogrel a malheureusement par ailleurs un dlai daction lent. Il entrane une inhibition irrversible du P2Y12 et cela pourrait en fait crer certains problmes chez les patients qui doivent subir une greffe prcoce de pontage coronarien (CABG) suite une coronarographie. Comme je le vois, aujourdhui, nous avons probablement deux options ; lune consiste augmenter la dose de clopidogrel, la dose de charge comme la dose dentretien. Dautre part, nous avons maintenant de nouvelles optionsnous avons un nouvel inhibiteur des rcepteurs P2Y12 par voie orale, lautre option serait donc de laisser le clopidogrel de ct et dadopter ces nouveaux agents.

Stefan, pourriez-vous commenter ces diffrentes options dont nous disposons prsent dans notre pratique ?

Dr Stefan James, MD, PhD : Oui, merci Marco. Quelques tudes trs importantes effectues large chelle rcemment nous apportent des vidences flagrantes qui guident notre manire de penser

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quant ces problmes. La thrombose de stent est, bien entendu, une complication trs srieuse et elle se produit tt la plupart du temps. Il est donc trs important de traiter au plus tt et de faon adquate.

Le premier essai que je voudrais commenter est ltude grande chelle CURRENT/OASIS-7 [Current Optimal Loading Dose Usage to Reduce Recurrent Events/Organization for the Assessment of Strategies for Ischemic Syndromes 7 en anglais, ou Usage de la dose dattaque optimale actuelle pour rduire les vnements rcurrents/organisation pour valuer les stratgies pour les syndromes ischmiques 7]. Les experts cliniques voulaient tenter de tester une hypothse quune dose plus leve de clopidogrel avait des effets suprieurs la dose standard qui est de 300 mg pour la dose de charge et de 75 mg pour la dose dentretien. Ils ont donc randomis un grand nombre de patients (25 000) atteints de syndrome coronarien aigu. Environ 30 % d'entre eux taient des patients atteints dinfarctus du myocarde avec lvation du segment ST. Ils ont t randomiss pour recevoir une dose standard ou une dose leve. Les patients taient admissibles sils allaient subir une angioplastie coronaire percutane (PCI).

Tous les patients nont pas subi une PCI, seulement 70 % dentre eux. Certains nont pas pu subir cette intervention pour un certain nombre de raisons ; certains patients ne voulaient pas subir de chirurgie et quelques-uns nont pas eu de revascularisation.

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Le rsultat gnral de l'tude tait trs intressant parce que, sur l'ensemble des patients, le critre dvaluation primaire n'a pas t atteint. Il n'y avait en fait aucune diffrence entre le triple critre dvaluation composite 30 jours, la mort par accident cardiovasculaire, par infarctus ou par AVC dans la population gnraleaucune diffrence. Il est intressant de noter que chez les patients qui ont subi une PCI, il y avait une rduction significative sur lintervalle de temps couvrant la procdure et les 24 heures suivantes.

Linterprtation clinique de cet essai est un peu difficile ; si vous voyez les patients aux urgences et que vous envisagez de donner une forte dose de clopidogrel, vous savez daprs cette tude, que ce nest pas avant que vous ayez dcid de leur faire une PCI que vous pouvez leur prescrire une forte dose. Cependant, je pense quune forte dose de clopidogrel est recommande comme pratique standard, au moins en Europeune dose dattaque. La question est donc de savoir sil faut ou non continuer donner une dose dentretien leve durant la premire semaine.

Pour cela, je dirais que cest une tude ngative, parce quelle na pas atteint son critre dvaluation primaire, alors lautre alternative serait de se tourner vers les inhibiteurs des rcepteurs P2Y12 plus puissants et plus rcents.

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Si on commence dbattre un peu, le prasugrel, qui est la premire alternative disponible ce jour, a contourn les limitations que lon rencontre avec le clopidogrel, comme vous y avez fait allusion. Cest un promdicament mais qui a moins dtapes dactivation dans le foie et dont la conversion en mtabolite actif nest pas limite par les diffrentes enzymes.

Donc, trs important, le niveau moyen de linhibition plaquettaire est suprieur et, encore plus

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important, les variations d'un individu un autre sont moindres. Je crois que cela est une caractristique trs importante du prasugrel compar au clopidogrel.

Le prasugrel, comme vous le savez, a t test dans un essai clinique grande chelle, TRITON-TIMI 38 [Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38 en anglais, ou Essai pour valuer lamlioration des rsultats cliniques en optimisant linhibition plaquettaire avec prasurgrel-thromolyse dans le cas dun infarctus du myocarde 38], dans laquelle 13 000 patients au moins ont reu alatoirement une dose de charge de 300 mg et une dose dentretien de 75 mg de clopidogrel ou une dose de charge de 60 mg et une dose dentretien de 30 mg de prasugrel.

Les patients ont t traits sur 15 mois au plus, avec une dure moyenne du traitement de 12 mois. Le critre dvaluation primaire tait un composite du dcs pour causes cardiovasculaires, dinfarctus et dAVC.

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Cet essai a bien prouv le concept, je crois. Il a prouv de manire trs convaincante qu'avec un inhibiteur des rcepteurs P2Y12 plus puissant, on pouvait rduire le critre dvaluation composite primaire trs efficacement. Il y avait clairement une rduction significative des vnements ischmiques.

Par contre, le revers tait qu'on augmentait aussi le risque d'hmorragie, durant les pontages coronariens, les hmorragies de thrombolyse majeures dans linfarctus du myocarde (TIMI). Il y a donc un prix payer si l'on augmente le niveau de l'inhibition des rcepteurs P2Y12.

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Ceci est particulirement vrai chez les patients risque lev ; les patients risque dhmorragie, de faible masse corporelle, qui sont gs et qui ont des antcdents d'AVC sont particulirement sujets aux hmorragies et vous devriez viter de leur faire subir ce traitement.

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Dans la situation du laboratoire de cathtrisme, ltude TRITON a montr que le prasugrel rduisait rellement le risque de thrombose de stentcliniquement significativement, et aussi statistiquement significativement. La rduction tait particulirement impressionnante, de 2,4 % 1,1 % ; la rduction est donc dramatique dans les vnements prcoces avec ce traitement.

La deuxime alternative est le ticagrelor, qui nest pas encore approuv. Mais ltude grande chelle PLATO [Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes en anglais, ou tude de linhibition plaquettaire et rsultats cliniques] a tudi plus de 18 000 patients en les randomisant ; les patients taient atteints de syndrome coronarien aigu caus par une angine de poitrine instable, un infarctus du myocarde avec ou sans lvation du segment ST. Les patients qui taient traits au clopidogrel ont t inclus dans ltude, contrairement ce qui avait t fait dans l'tude TRITON. Ltude PLATO tait conue pour tester la diffrence entre une dose de charge de clopidogrel de 300 mg suivie dune dose dentretien de 75 mg et une dose de charge de 180 mg de ticagrelor suivie de 90 mg deux fois par jour. Les patients ont t traits pendant 12 mois au moins, avec une moyenne de 9 mois et le critre dvaluation primaire tait similaire au critre composite de ltude TRITON : dcs, infarctus et AVC.

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Lune des caractristiques trs importantes du ticagrelor, cest quil a un dlai daction trs rapide, ce qui en fait un inhibiteur des rcepteurs P2Y12 trs puissant et montre un effet trs homogne chez les patients. Autre caractristique trs importante dans un tableau clinique aigu : il a aussi un dlai de fin daction trs rapide, ce qui rend son utilisation plus flexible si des patients doivent subir une chirurgie ou dautres interventions ; vous vous dbarrassez de son effet plus rapidement.

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Le critre dvaluation primaire pour dcs, infarctus et AVC a t rempli dans PLATO et il y avait une rduction relative de 16 % du critre dvaluation primaire. Les courbes dvnements divergeaient avec le temps, ce qui tait impressionnant. Lun des rsultats trs importants de cette tude tait que la mort par accident vasculaire crbral et la mortalit totale taient rduites significativement, ce qui est un rsultat important, pas trs souvent observ ces jours-ci dans les essais cliniques.

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Il y avait galement une augmentation des hmorragies non lies la chirurgie du pontage. Il se dgageait une tendance vers une diminution du risque dhmorragie lie au pontage coronarien, donc globalement, il ny avait pas daugmentation du risque dhmorragie toutes hmorragies confondues, que les hmorragies soient dfinies comme hmorragies graves dans le systme PLATO, TIMI ou GUSTO [Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries en anglais, ou Utilisation globale de la streptokinase et dun plasminogne-proactivateur pour l'occlusion des artres coronaires].

Dans un tableau clinique aigu, le taux de thrombose de stent tait rduit significativement et de manire importante, indpendamment de la dose de charge donne aux patients avant leur enrlement dans ltude. Comme je l'ai dit, les patients pouvaient le recevoir sans avoir reu de clopidogrel auparavant ou en ayant reu une dose de charge de 300 mg ou mme de 600 mg. Il semble y avoir une rduction claire de la thrombose de stent, indpendamment de la dose donne avant randomisation.

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Une caractristique importante aussi avec le PLATO, cest que les rsultats taient trs similaires dans les diffrents sous-groupes. Donc, indpendamment de la masse corporelle ou de lge ou dautres facteurs de risque, il y avait un avantage trs homogne sur le critre dvaluation primaire. Ce sont l en rsum les rsultats de ces 3 essais grande chelle trs importants dont nous disposons.

Dr Valgimigli : Merci beaucoup, Stephan. Vous nous avez fait un excellent rcapitulatif en quelques minutes. Vous avez parl de beaucoup de donnes et de nombreuses considrations scientifiques.

Le commentaire que jentends de plus en plus est que le prasugrel pourrait potentiellement tre le meilleur mdicament pour les 30 premiers jours et que le ticagrelor serait le meilleur partir du 30e au 60e jour. Pourriez-vous nous dire ce que vous en pensez ? Cette ide est probablement largement alimente par la forme des courbes que lon voit dans ltude TRITON-TIMI 38. Nous observons une divergence tout au dbut, puis les courbes semblent devenir parallles dans une certaine mesure aprs 30 jours. Dans PLATO, on a probablement observ linverse ; ces deux courbes divergent l'une de l'autre probablement trs progressivement, peu au dbut et de plus en plus avec le temps.

Dr James : Absolument. Si vous observez les courbes dvnements, cest trs tentant de les interprter de cette manire.

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Il faut garder en tte quelques informations importantes. Tout dabord, les protocoles des deux tudes taient trs diffrents lun de lautre. TRITON nautorisait pas le prtraitement avec du clopidogrel, alors que ltude PLATO permettait le prtraitement, aussi avec des doses leves de clopidogrel, ce qui est une diffrence importante. Ltude TRITON a randomis les patients aprs cathtrisme pour la majorit des patients, alors que les patients de ltude PLATO ont t randomiss au point de dpart. Autre caractristique trs importante, cest que la population de ltude TRITON tait traite plus tardivement, aprs lapparition des symptmes et la randomisation. Il tait possible de se rendre compte dun second pic des fuites enzymatiques, alors que dans ltude PLATO, les patients taient randomiss trs tt dans la phase ascendante de llvation du biomarqueur. Il tait donc impossible, mme en thorie, de mesurer un deuxime saut de llvation enzymatique. Le timing depuis lapparition des symptmes jusqu la randomisation tait trs diffrent dans ces deux tudes. Ces diffrences de mthodologie expliquent la diffrence de forme des courbes d'vnements.

Dr Valgimigli : Je suis daccord ; ce qui me frappe vraiment lorsque j'observe le trac, cest le fait que, comme vous le disiez, le prtraitement tait autoris mme avec 600 mg de clopidogrel, et que malgr a, en fin de compte, vous observez une vraie diffrence des taux de mortalit, ce qui na pas t observ dans ltude TRITON-TIMI 38. Pourriez-vous nous expliquer un peu quel pourrait tre le mcanisme potentiel derrire la diffrence entre ces deux tudes ?

Dr James : Je voudrais dire que les deux mdicaments, je pense, sont des inhibiteurs des rcepteurs P2Y12 puissants et efficaces. Les mthodologies des tudes sont diffrentes, il est donc difficile de comparer ces mdicaments avec exactitude. Dans ltude PLATO, il y a un certain nombre de choses avec le ticagrelor qui pourraient expliquer un avantage sur la mortalit par rapport aux effets hors cible. Nous navons pas dvidence claire pour cela, mais il existe des effets ; le mtabolisme par exemple, qui pourrait tre important pour cela. Aussi, nous n'avons pas eu les effets secondaires des hmorragies svres qui ont contribu cela. Je crois que lhomognit entre sous-groupes y contribue et que leffet trs bnfique de la chirurgie de pontage est un mcanisme potentiel.

Dr Jurrin M. ten Berg, MD, PhD : Pourrais-je vous demander d'examiner l'tude PLATO. Il y a une rduction de la mortalit et, comme vous lavez dit, il ny a pas de rduction des hmorragies, globalementil ny a pas de rduction des hmorragies, mais il y a une rduction de loccurrence des infarctus. Alors, pourquoi la rduction des infarctus ne serait-elle pas le seul facteur entranant la rduction de la mortalit ? Nexiste-t-il pas une possibilit dinfluences hors cible du mdicament et, lorsque lon regarde sur plusieurs dcades, le principal facteur de mortalit nest-il pas linfarctus du myocarde ?

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Dr James : Oui, en fait, la rduction de la mortalit totale tait suprieure la rduction de la mortalit cardiovasculaire. Je nai donc pas dinformation trs prcise. Mais lun des rsultats intressants qui n'a pas tellement fait l'objet de commentaires et qui n'a pas t publi, concerne les patients qui avaient eu des effets secondaires, comme une dyspnesi vous examinez les patients qui ont souffert de dyspne vs ceux qui n'ont pas souffert de dyspne dans l'tude, bien sr, le taux d'vnements tait suprieur chez ceux qui taient atteints de dyspne, parce qu'ils avaient gnralement une prvalence suprieure d'insuffisance cardiaque et de dysfonctionnement pulmonaire.

Si vous examinez les patients atteints de dyspne sous clopidogrel, on voit une grande diffrence en termes de rsultats. Si vous examinez les patients sous ticagrelor, les rsultats ne diffrent pas entre les patients atteints de dyspne et ceux qui ntaient pas atteints de dyspne, ce qui suggre que la dyspne lie au ticagrelor nest pas nocive et quelle peut mme avoir un effet protecteur contre la mortalit.

Dr Valgimigli : Ce sont des rsultats trs intressants qui ont gnr la fameuse hypothse adnosine qui se cache derrire le ticagrelor, laquelle serait trs intressante tudier plus en dtail.

Jurrin, vous avez t lexpert principal du Registre de la thrombose de stent au Pays-Bas. Est-ce que vous pourriez nous parler de votre propre tude pour nous donner votre point de vue sur tout cela ?

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Dr ten Berg : Avec plaisir, Marco. Jai le sentiment quil existe une conception errone que la thrombose de stent est moins frquente, et peut-tre, que les consquences de la thrombose de stent sont moins srieuses que ce que l'on pensait il y a quelques annes. Ceci peut tre d au fait quon dispose aujourdhui de mdicaments antithrombotiques plus puissants, mais je voulais juste vous montrer des donnes sur notre registre de thrombose de stentjuste pour vous montrer lincidence, et aussi le traitement, et, tout aussi important, les complications de la thrombose de stent.

Nous avons tudi un total de 21 000 patients et nous avons observ lincidence de la thrombose de stent caractrise. Il sagit donc de la thrombose de stent prouve par langiographie, sur une priode allant de 2004 2007. Nous avons compar ces patients des patients dun groupe de contrle. Voici les donnes ; alors, encore une fois, 21 000 patientsun grand groupe de patientset sur ces patients, 437 dentre eux souffraient d'une thrombose de stent caractrise. Ici vous voyez lincidence de thrombose de stent dans les deux groupes : le groupe des stents en mtal nu et le groupe des stents lution mdicamenteuse, au cours du temps.

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Cela vous montre que la thrombose de stent aigu, subaigu, tardive et trs tardive se produit galement pour ces deux types de stents dans ce registre.

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Cela est trs important pour la discussion qui va suivre. Cela montre que lincidence de la thrombose de stent est influence par lindication pour une PCI. La thrombose de stent a une prvalence de 1 % environ dans la vie quotidienne des patients atteints dune angine de poitrine stabilise au moment de la PCI, mais elle augmente presque 2 % chez ceux qui ont une angine de poitrine instable. Ce qui est trs surprenant, je pense, cest que lincidence dpasse les 4 % chez les patients qui se prsentent avec un STEMI [ST-elevation myocardial infarction en anglais, ou infarctus du myocarde avec lvation du segment ST].

Cette diapo montre les prdicteurs de la thrombose de stent. Le plus important est le sousdimensionnement, et le sous-dimensionnement tait valu empiriquement uniquement, alors, juste en examinant langiogramme on peut prdire lincidence de la thrombose de stent.

Il existe dautres prdicteurs, comme la rduction du flux TIMI aprs la procdure et, encore plus important, le degr de diffusion de latteinte. Alors, si un patient a une atteinte coronaire svre proximale ou distale par rapport au stent, lincidence est suprieure.

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Autre grand sujet de dbat : la dure du clopidogrel. Larrt du clopidogrel, au bout d'un certain temps aprs la mise en place du stent influence-t-elle l'incidence de la thrombose de stent ? Le registre suggre quil est trs important davoir du clopidogrel durant les 30 premiers jours, mais quil est tout aussi important davoir du clopidogrel de 30 jours 6 mois et mme au-del de 6 mois.

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Que se passe-t-il avec ces patients qui sont admis pour thrombose de stent ? Comme vous pouvez le voir gauche, la diapo vous montre que les patients ont t traits uniquement par une angioplastie par ballonnet dans la moiti des cas environ, et que lautre moiti des patients ont subi une pose de stent supplmentaire durant l'intervention.

La diapo montre que lincidence de la mortalit et de la thrombose de stent rcurrente est trs leve. Sur la gauche, la diapo montre que la mortalit lhpital est de 6 %. Sur la priode de suivi de 3 ans environ, 14 % environ de ces patients sont dcds. Ce qui est peut-tre encore plus dramatique, cest l'lvation de l'incidence de thrombose de stent rcurrente : elle est de 9 % l'hpital, mais la rcurrence de thrombose de stent aprs une premire thrombose de stent est de presque 1 sur 5.

Globalement, le critre dvaluation primaire dans ce registre, la mort pour causes cardiaques ou la thrombose de stent caractrise rcurrente atteignait presque 30 %.

Dr Valgimigli : Avez-vous constat une diffrence au niveau de la rcurrence de la thrombose de stent entre les stents de mtal nu et les stents lution mdicamenteuse ?

Dr ten Berg : Non.

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Dr Valgimigli : Le tableau tait le mme dans les deux cas ?

Dr ten Berg : Le tableau tait absolument le mme ; cest sur cette diapo. Il ny avait pas de diffrence entre les deux stents. Une observation trs intressante, c'est que le placement d'un stent supplmentaire tait un lment prcurseur d'une thrombose de stent rcurrente. Cest ce que jaime vous montrer au sujet de la thrombose de stent, ce qui, mon avis, est toujours une complication trs essentielle qui conduit non seulement la mortalit au moment de la thrombose de stent, mais aussi la rcurrence et la mort un peu plus tard.

Dr James : Pour moi, cest frappant de voir dans notre registre, quel point lindication pour la pose du stent est une prdiction fiable du risque de thrombose de stent. La grande diffrence avec votre registre, dans lequel les patients reoivent un stent pour syndrome coronaire aigu avec ou sans lvation du segment ST, ou pour une maladie stabilise, ce qui est vraiment un prdicteur vident du risque de thrombose de stent.

Dr ten Berg : Absolument.

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Dr James : Particulirement dans la phase prcoce.

Dr ten Berg : Je crois que cela va de pair avec les options et les traitements que vous avez administrer pour prvenir la thrombose de stent. Cest totalement diffrent chez les patients qui se prsentent pour une PCI avec une angine de poitrine stable et chez ceux qui ont un STEMI (un infarctus du myocarde avec lvation du segment ST).

Dr James : Oui, nous avons des expriences similaires dans le registre SCAR [Swedish Cardiac Arrest Registry, le Registre des arrts cardiaques de Sude]. Nous avons examin des cas de thrombose de stent dans des analyses multi variables. Ces facteurs cliniques combins aux facteurs angiographiques que vous avez dcrits sont les prcurseurs les plus importants pour un mauvais rsultat de thrombose de stent, alors que les stents lution mdicamenteuse ou de stents en mtal nu ne sont pas des prdicteurs significatifs dans l'ensemble. Lorsque lon a tudi le timing, nous avons vu que l'usage de stents lution mdicamenteuse est un facteur plus important pour l'occurrence tardive de la thrombose de stent.

Dr ten Berg : Permettez-moi de revenir sur votre prsentation sur les nouveaux mdicaments antithrombotiques. Ce que je ne trouve pas dans ces donnes, c'est la rponse la question : comment traiter les patients qui ont le risque de thrombose de stent le plus lev ? Et, encore une fois, il sagit des patients STEMI. Il y a des patients STEMI dans PLATO et dans TRITON, mais je pense que cest diffrent de ce quon voit dans la vie de tous les jours. Dans la vie de tous les jours, les patients sont dj traits dans lambulance, alors que les patients de lautre groupe sont gnralement traits lhpital ou mme aprs avoir eu un angiogramme. Si lon change le sujet la question : quel est le traitement optimal ?non-seulement partir des essais, mais partir de la vie quotidienne feriez-vous les choses diffremment de ce que vous avez fait durant les essais ?

Dr James : Je crois, en me basant sur les donnes dont nous disposons, que je serais un peu plus prudent en ce qui concerne dmarrer le traitement dans lambulance. Si lon regarde les donnes, ce nest pas vraiment test, je crois quil est tentant de commencer un traitement dans lambulance, cest l dj que lon commence traiter avec ces mdicaments puissants, mais il y a aussi un risque parce que lon classifie mal les patients dans les services ambulanciers. Dans notre registre, environ 10 % 15 % de ceux qui sont admis avec une suspicion dlvation du segment ST ne subissent pas de PCI pour diffrentes raisons, et ces patients seront mal traits. Et bien sr, ils seront alors plus risque de dvelopper une hmorragie.

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La situation est un peu diffrente lorsque vous voyez les patients aux urgences ou dans un laboratoire de cathtrisme, parce que vous pouvez alors mieux les classifier. Je serais un peu plus prudent avant de recommander largement de commencer le traitement dans lambulance aprs ces essais, mais je prfrerais voir les patients aux urgences ou au laboratoire de cathtrisme avant de prendre une dcision.

Dr Valgimigli : Je crois que vous soulevez l un point trs important. Cela nous conduit au niveau suivant dans notre discussion. Aujourdhui, nous disposons de ces nouveaux bloqueurs des rcepteurs P2Y12 par voie orale, mais nous devons attendre que le patient arrive soit aux urgences, soit dans le laboratoire de cathtrisme pour nous assurer qu'il reoive ces mdicaments en toute scurit. Et aujourd'hui ? Ils utilisent linhibition IIb/IIIa [glycoprotine] dans cet environnement. Vous, par exemple, vous avez t expert principal aussi dans ltude ON-TIME 2 [Ongoing Tirofiban in Myocardial Infarction Evaluation 2 en anglais, ou valuation en cours du Tirofiban en cas dinfarctus du myocarde 2] et je dois dire que les donnes que vous nous avez montres sont assez convaincantes, que commencer le tirofiban dans lambulance durant le transport du patient jusquau centre de PCI est trs logique et en ralit, les donnes cliniques le prouvent bien. Pourriez-vous commenter cela ?

Dr ten Berg : Oui, la premire chose que nous avons faite, ctait d'tudier l'efficacit du clopidogrel dans lambulance, aussi tt que possible, et ce que nous avons montr, par exemple, les mtabolites actifs, vous ne les dtectez pas au cours des premires heures et linhibition de lagrgation plaquettaireil ny a pratiquement pas dinhibition de lagrgation plaquettaire au cours des premires heures. Donc cest logique, si ce patient a lactivit plaquettaire la plus leve parmi tous les patients qui se prsentent pour une PCI, il faut la bloquer immdiatement.

Ce qui a t fait dans ON-TIME 2 cest la randomisation entre le tirofiban et le placebo chez ces patients, et ceci tait en plus de laspirine, de lhparine et des 600 mg de clopidogrel. Ce qui apparat, cest que le premier critre dvaluation tait la rsolution de llvation du segment ST, laquelle tait positive pour le tirofiban, mais si vous allez encore un peu plus loin dans la thrombose de stent, ce qui, je pense, est un critre dvaluation trs important de ltude, il apparat que, chez les patients auxquels on a administr du tirofiban, la thrombose de stent prcoce tait pratiquement rsorbe. On avait 0,2 % contre 3 % dans le groupe placebo et, globalement, la thrombose de stent tait de 2 % dans le groupe tirofiban contre jusqu 5 % dans le groupe placebo.

Plus important encore, je crois : la mortalit. Elle tait 5 fois suprieure dans un groupe placebo avec thrombose de stent contre les patients qui avaient eu une thrombose de stent dans le groupe tirofiban. Alors, pour moi, cest trs logique dadministrer un inhibiteur IIb/IIIa dans lambulance aux patients STEMI. Vous devez le donner en premire ligne, ds que possible, peut-tre pas tous les patients,

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mais ce qui a t observ dans les sous-groupes ; les patients qui ont le plus bnfici du tirofiban sont ceux qui sont venus le plus tt, le temps entre lapparition des symptmes et le dbut du traitement tait importantet dont les infarctus taient les plus grands. mon sens, cela vaut la peine de regarder le temps dischmie et le risque des patients et dadministrer ces patients du tirofiban ou un inhibiteur IIb/IIIa quelconque dans lambulance.

Dr James : Alors les tudes portant sur les bloqueurs IIb/IIIa ont fourni des rsultats lgrement diffrents en ce qui concerne le pr-traitement. Pensez-vous quil y ait une diffrence entre le mdicament, les agents ou est-ce une diffrence lie la mthodologie ou aux populations de patients ?

Dr ten Berg : Non. Par exemple, dans ltude BRAVE-3 [Value of Abciximab in Patients with AMI Undergoing PCI After High-Dose Clopidogrel Pretreatment en anglais, ou Valeur de lAbciximab chez les patients atteints dun infarctus aigu soumis une PCI aprs un prtraitement au clopidogrel forte dose], si vous regardez le temps dischmie, il est de loin plus long que ce quil tait dans ltude ONTIME 2 ; cest la principale diffrence, je crois. Si vous donnez trop tardet cest ce quon a montr aussi dans ON-TIME 2si vous donnez trop tard, cela ne marche pas. Alors il faut traiter en premire ligne et aussi tt que possible. Dans ce cas, vous obtenez un effet.

Dr James : Pensez-vous alors quil y a une place pour le blocage IIb/IIIa mme avec les nouveaux inhibiteurs puissants des rcepteurs P2Y12 ?

Dr ten Berg : Cest le sujet d'une autre discussion, je crois. Nous navons pas de preuve que les nouveaux agents antiplaquettaires combins aux IIb/IIIa, sont la voie suivre. On ne sait pas. Je serai trs intress de voir ce que les nouveaux agents, comme le prasugrel, dans lambulance seraientsi oui ou non vous aurez besoin dune inhibition de lagrgation plaquettaire supplmentaire.

Dr James : Oui, ltude TRITON comme ltude PLATO montraient toutes les deux que les nouveaux agents taient efficaces, indpendamment du blocage ou de labsence de blocage llb/llba, ce qui suggre que vous avez besoin dun inhibiteur plaquettaire oral et dun agent intraveineux en parallle chez les patients risque lev. J'ai donc toujours confiance dans les IIb/IIIa pour les tats aigus.

Dr ten Berg : Je suis daccord.

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Dr Valgimigli : Ce qui est vrai aussi, cest le fait que lusage des inhibiteurs de la glycoprotine tait assez remarquable dans les deux tudes. Environ de 50 % dans TRITON, et, si je ne mabuse, ctait de moins de 30 % dans PLATO. Il y a donc un usage assez intensif des inhibiteurs de la glycoprotine dans ces tudes aussi. Cest dune importance capitale, soulignons-le. Alors, Jurrin, nous avons un cas que vous voudriez nous prsenter. Cest une discussion trs importante parce que cest un cas de thrombose de stent aigu, ou peut-tre subaigu. Ensuite, nous pourrons conclure.

Dr ten Berg : Il sagit dune femme de 47 ans qui sest prsente dans notre hpital il y a quelque temps. Cette patiente a un STEMI et 1 heure sest coule entre l'apparition des symptmes et son admission dans l'ambulance. Elle a des antcdents de fibrillation ventriculaire et a t traite immdiatement laspirine, lhparine et avec 600 mg de clopidogrel, ce qui est le traitement de routine dans notre rgion ; au moment o elle sest prsente, elle tait stable hmodynamiquement.

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Voil lECG. Il montre une lvation du segment ST dans les drivations antrieures et latrales I et AVL. On la conduite dans le laboratoire de cathtrisme immdiatement et voil langiogramme.

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Vous ne voyez pas la coronaire de droite. Il montre une atteinte trs diffuse, comme vous le voyez dans la LAD.

Peut-tre que la premire question est la suivante : que faire dun tel patient ? Cest une atteinte trs diffuse et, comme je vous lai montr, si nous poursuivons, les prdicteurs pour une thrombose de stent sont lis au degr de diffusion de latteinte. Si vous avez traiter cette patiente, cela voudrait dire quil vous faudrait un stent long, probablement un stent lution mdicamenteuse, pour rduire les chances de restnose, vous aurez sans doute besoin de mettre un stent de bifurcation en diagonale, alors une option serait de ne pas faire de PCI et de faire un pontage coronarien. Je me demande si vous auriez quelque chose ajouter sur le sujet ?

Dr Valgimigli : Dans notre pratique, le pontage coronarien en phase aigu de STEMIcest quasi ngligeable ; nous ne faisons jamais cela. Ce que lon fait, cest essayer de stabiliser le patient pour obtenir un flux TIMI 3. Moins vous en faites, mieux cest, peut-tre, pour le patient, surtout pour cette atteinte trs diffuse ; une fois que vous avez le rtabli le flux TIMI 3 flow, la rsolution du segment ST est prsente, le patient devient asymptomatique et, probablement, jarrterais. Ensuite, un stade ultrieur, vous pouvez discuter de loption du pontage, bien entendu, mais pas dans la phase aigu. En ce qui me concerne, je ne le ferais pas, pour tre honnte.

Dr James : Non, dans mon pays, en Sude, le pontage coronarien en phase aigu nexiste pas. On le

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fait chez une toute petite minorit de patients. Je ne crois pas que ce soit une alternative pratique. Vraiment, je regarderais aussi llectrocardiogramme ici, pour voir sil y a une rsolution ST.

Dr ten Berg : Il y avait toujours une lvation du segment ST ; le patient avait des douleurs thoraciques, alors je suis totalement daccord avec vous deux.

Ce que nous avons fait, ctait une PCI en urgence et nous avons mis un stent, comme je vous lai expliqu. Il nous fallait un long stent dans la branche antrieure de lartre coronaire gauche et aussi un stent dans la diagonale. Rsultat, lanimation de cet angiogramme ne marchait pas et je peux vous montrer que le rsultat a t assez bon, avec un flux TIMI 3 et sans stnose rsiduelle. Quest-il advenu de cette patiente ?

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Elle a reu son cong de l'hpital au bout de 7 jours, et le 11e jour, elle a eu un second arrt cardiaque chez elle. L'ambulance est arrive rapidement et, en huit minutes, les secouristes lui ont fait une dfibrillation, l'ont intube et l'on envoye l'hpital. Voici l'ECG, facile de reconnatre linfarctus du myocarde antrieur.

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Voici langiogramme. Alors la LAD tait obstrue et il y avait un thrombus visible. Alors, ce qu'on a fait dans ce cas, c'est qu'on a refait une angioplastie et on a plac un second et mme un troisime stent. Deux stents au cours de la premire intervention et un troisime dans cette intervention. Encore une fois, le rsultat a t bon.

La question est, si je passe la dernire diapo, aurions-nous d faire quelque chose dautre lors de la premire intervention ? En rtrospective, aurions-nous pu prvenir cette thrombose de stent ?

Dr Valgimigli : Bien sr, parler aprs coup, c'est toujours facile. Alors cest quelque chose que lon doit prendre en considration. Mains, probablement, je naurais jamais mis le second stent en diagonale. Dans ma pratique, je ne fais jamais de stent de bifurcation sauf en cas dabsolue ncessit en phase aigu de STEMI, parce que sinon, vous assemblez de nombreux facteurs de risque pour la thrombose de stent. Vous avez un STEMI, vous avez un stent de bifurcation, peut-tre que vous avez un sousdimensionnement, nous avons une atteinte diffuse et, et bien sr, cest donc prvisible, quun tel patient dveloppera une thrombose de stent. Ce que jaurais fait diffremment, cela aurait t de placer un stent dans l'artre principale, juste ct de la branche latrale. Mes autres commentaires sont encore une fois, cest toujours facile de parler aprs coupmais cette femme est trs jeune, et donc faible risque dhmorragie. Je crois que dans ce contexte clinique, surtout aprs avoir pos un stent de bifurcation, le prasugrel serait logique aujourdhui et, peut-tre que quand le ticagrelor sera sur le march, il sera aussi une bonne option. Cest quelque chose que nous pouvons probablement discuter, mais, encore une fois, je ne crois pas que dans ce cas spcifique, lusage des inhibiteurs IIb/IIIa aurait

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chang grand-chose, parce que la thrombose de stent sest produite 11 jours aprs lintervention et nous savons que nous ne pouvons pas modifier le rsultat aprs 11 jours.

Je crois encore, quun affinage mcanique et pharmacobiologique aurait pu aider, en tous cas je le crois. Quen pensez-vous, Stefan ?

Dr James : Je suis daccord. Je crois quun inhibiteur des rcepteurs P2Y12 plus puissant serait logique dans ce cas ; le risque de thrombose de stent est clairement trs lev. Ce serait intressant dentendre votre avis, vous qui tes un expert de la numration plaquettaire. Aviez-vous fait une numration plaquettaire dans ce cas?

Dr ten Berg : Bonne question. mon avis, la numration plaquettaire en phase aigu est inutile. Tous ces patients ont une ractivit plaquettaire leve et il ny a aucun moyen de dterminer quels sont les patients risque lev et ceux qui sont faible risque. Cela pourrait tre une option en fin de sjour lhpital et voici ce que nous faisons : nous testons tous les patients. Si un patient est hyporpondant au clopidogrel, on le met sous prasugrel. La raison pour laquelle nous nutilisons pas le prasugrel chez tous les patients cestla premire raison, cest bien entendu le risque dhmorragie ; et lautre raison, si vous avez ces patients qui rpondent normalement au clopidogrel, ils ont un risque trs trs faible, alors la valeur prdictive du test de fonction plaquettaire est trs leve.

Je crois que nous navons pas besoin de changer de mdicament pour tous ces patients, mais qu'il suffit de dtecter les patients risque lev et de les faire passer au prasugrel. Cest ce que nous faisons gnralementpas pour ce patient, mais dans notre pratique de routine en hpital aujourdhui.

Dr James : Je suis lgrement en dsaccord. Je suis daccord avec la plupart de ce que vous affirmez, mais, dans ce cas, je pense qu'il existe un meilleur argument pour les mettre sous un inhibiteur des rcepteurs P2Y12 plus puissant, quelle que soit la raction au clopidogrel, parce quelle a un tel risque de thrombose de stent et un pronostic tellement risqu de toute faon, et il n'y a pas de claire vidence sur la manire prcise d'orienter notre traitement en tous cas.

Dr ten Berg : Je suis totalement daccord avec vous. Cest un STEMI, ce qui la met risque lev et, encore une fois, si vous regardez les prdicteurs de la thrombose de stent dans notre registre, par exemple, la longueur du stent et le degr de diffusion de latteinte, cela fait du prasugrel dans ce cas, un trs bon choix de manire trs trs vidente.

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Dr Valgimigli : Peut-tre quune autre possibilit serait de faire un gnotype du patient en phase aigu, mais, malheureusement, nous navons pas dinformations permettant de dire si cela serait opportun. Et, en fait, nous n'avons pas non plus de donnes sur l'valuation de la fonction plaquettaire, parce que nous savons quelles peuvent prdire le pronostic, mais nous ne savons pas si nous devrions changer notre traitement en consquence. Il reste donc des choses dcouvrir.

Je voudrais vous remercier tous les deux pour cette discussion intressante. Je crois que nous avons fait une bonne revue de la littrature sur le sujet. Jen ai beaucoup appris durant cette table ronde et je voudrais galement remercier nos auditeurs d'avoir regard ce programme.