1. Definition 2. Epidémiologie 3. Physiologie du globule rouge et principaux imécanismes &origine d'une anémie 4, Signes cliniquesrévélateurs 5. Anémie microcytaire, principales causes et démarche OBJECTIFS PEDAGOGIQUES NATIONAUX Giagnostique |} Argumenter les principales hypothéses diagnostiques et 6. Anémie normocytaire, principales causes et justifies les examens complémentates pertinent. démarche diagnostique ‘> Argumenter attitude thérapeutique dans les anémies 7. Anémie macrocytaire, principales causes et 98 ‘+ CCMH = concentration corpusculairemoyenne en Hb (Nle = 28 832g /100 ml ou%) + Le caractire hypochrome d'une anémie se définit par une CCMH < 28 + Réticulocytes: valeurs normales comprises entre 30 et 75 G/L.chez 'adulte + Une anémie est dite régénérative lorsque le taux de réticulocytes est 2 120 G/L + Une anémie est dite arégénérative lorsque le taux de réticulocytes est < 120 G/L + Une réticulocytopénie est définie par un taux de éticulocytes < 10 G/L | DP 268 Avcme cner Caouere | UE 7 ~ stem 209Figure a. Principales causes/mécanismes d’anémie en fonction de la valeur du VGM Hb: hémoglobine; VGM: volume globulairemoyen. CS LG) ou Hb < 3 g/dl (H) “inane i nnoteoe -carnce marae clan “eaten By “fatunnaton oni “arene en “Thalssemles Dystnote “atte + Myélodysplasies médullaire Anémie microcytaire, principales causes et diagnostic biologique + Lanémie microcytaire (VGM < 80 fl) est une situation trés fréquente dont la cause principale est Panémie par carence martiale. + Ladeuxiéme cause par ordre de fréquence est!'anémiede type inflammatoire mais dans ce cas le VGM, qui peut ‘tre normal, n'est que modérément abaissé, compris en régle générale entre 75 et 80 fl. + Letroisiéme groupe de causes englobe les thalassémies (2), de type a ou B, dont e diagnostic est, pour les formes sévéres ou intermédiaires, porté dés la petite enfance. En cas de thalassémie, le VGM est souvent trés bas (parfois < 60 fl) et comme dans la carence martiale, Panémie est hypochrome (CCMH basse). De fagon beaucoup plus ‘exceptionnelle, une anémie microcytaire peut révéler une dysérythropoiése congénitale ou une intoxication chro- nique par le plomb (saturnisme). La Figure 2 ci-aprés résume les principaux examens & demander pour préciser Je mécanisme d'une anémie microcytaire. UE 7~r1e0 209 | Aneme ener Uaourre 269 4Figure 2. Principes de la démarche diagnostique devant une anémie microcytaire Ferritin basse Ferritine normale ou ‘CRP normale élevée ‘CCMH basse et CRP élevée a Inflammation Electrophordse de =| Ferritine et CRP Nles et CCMH basse isolée (feritine Uhémogtobine élevée) ou associée a — torts uncut laa siferritie normale J [ Be asin = f siHbAa élevée | “e350 | tude des chaines de la globine => «thal | (hémoglobinose H) * Les talasénies ineures outitsthalassémiques (2 ou) ne donnethattullement qu'une microcytose sans annie. RP:pottineCréactive; Hb: hémoglobin le: normale; Thal: thalassé. 6. Anémie normocytaire, principales causes et démarche diagnostique (Figure 3) * Lanémie normocytaire est, aprés l'anémie microcytaire, une situation également fréquente en pratique médicale. + En dehors des causes évidentes telles qu'un saignement aigu abondant extériorisé (hémorragie digestive...) ou ron (hématome profond, contexte post-opératoire..., une anémie normocytaire peut étre la résultante d'une insuffisance de production médullaire de GR. Celle-ci pouvant elle-méme résulter de différents mécanismes: ~ insuffisance rénale persistante (carence relative en érythropoiétine), — baisse du métabolisme de base dans rhypothyroidie, — érythroblastopénie aigué ou chronique (définie par un taux dérythroblastes < 5 % sur le myélogramme), — envahissement médullaie par des cellules tumorales ou des anomalies qualitatives des érythroblastes en cas de ‘myélodysplasie. ‘+ Une inflammation persistante, entrainant une baisse du fer disponible, peut aussi étre responsable d'une anémie normocytaire (méme si elle est le plus souvent responsable d'une anémie microcytaire). + Dans tousies cas précédents Panémice est arégénérative (réticulocytes < 120 G/L) voir méme peut s'associe & une réticulocytopénie (réticulocytes < 20 G/L) en cas d’érythroblastopénie sous-jacente. D270 Anewe ever Uaduire | UE 7-110 209lus rarement, une anémie normocytaire peut étre régénérative (réticulocytes 2 120 G/L), soit aprés un saigne- ‘ment récent, sit ors d'une hémolyse. I faut souligner qu’en cas d’hémolyse importante et durable, sachant que le VGM des réticulocytes est supérieur celui des GR matures, 'anémie devient le plus souvent rapidement macro- cytaire (voir paragraphe 6). Figure 3. Principes de la démarche diagnostique en présence d'une anémie normocytaire gc! CTPA PEs) Taux de réticulocytes L L Réticulocytes Réticulocytes | Réticulocytes <106/L normaux >s206/L a cpnoonine'r || catnmecanrsn || Mndcsnieme . Si résultats normaux wr | am levidente** et 'anémie| persiste = yin?) Myélogramme LDH, bilirubine, = caryotype haptoglobine + frottis sanguin (3) * Définie par un taux. érythroblastes <5 % sur le myélogramme. En cas de suspicion d'érythroblastopnie, le myé- logramme estingiqué a mons dun contexte €vident tele qu'une infection avéréepar le parvovirus Big par exemple; ** Certaines maladies auto-immunes (lupus systémique, poyartrite rhumatoide.) pewvent donner lieu 8 une anémie normocytare chronique méme en'absence dinflammation biologique nette ou dinsuffsance rénale. CRP: protéine C-réactive; LOH: lacticodéhydrogénases; TSH: thyroid-stimulating hormone; VGM: volume globu laire moyen. 7. Anémie macrocytaire, principales causes et démarche diagnostique + La démarche diagnostique en présence d'une anémie macrocytaire repose avant tout sur le taux de réticulocytes afin de distinguer les anémies régénératives secondaires a une hémolyse, des anémies arégénératives lies, soit a des carences vitaminiques entrainant un défaut de synthése de TADN, soit & des anomalies qualitatives de la lignée érythroide dans le cadre de myélodysplasies. UE7 Wem 209 | ANeme cner Uaoutre 27a‘+ Devant une anémie macrocytaire régénérative, la confirmation d'une hémolyse repose sur la baisse de 'hap- toglobine (paramétre le plus sensible) et/ou 'augmentation du taux de LDH et/ou du taux de bilirubine libre. La normalité de ces trois parameétres doit faire remettre en cause le mécanisme hémolytique de lanémie. + Enprésence d'une anémie hémolytique avérée, les deux examens permettant d’orienter vers la cause de "hémo- lyse sont d'une part l'analyse du frottis sanguin, a la recherche danomalies morphologiques des GR, et d’autre part le test direct a 'antiglobuline (TDA) (test de Coombs direct) «+ La Figure 4 ci-aprés schématise les principes de la démarche diagnostique devant une anémie macrocytaire. Figure 4. Principes de la démarche diagnostique en présence d'une anémie macrocytaire peered oer) ( Taux de réticulocytes cm] ae) q J >a206/L ———_ Vitamine B12, a Pisoni ee Se |(anémie hémolytique) SS \ Carenceenvitamine | P05@8*s vormau Frots sanguin + outolstes? T a vantgabaine ie? Myélogramme | | (=test de Coombs Hypothyroidie? ato sats LDH lacticodéhydrogénases; TSH: thyroid-stimulating hormone; VGM: volume globulaire mayen 8. Anémie par carence martiale: diagnostic, modalités de traitement 8.4. Diagnostic biologique «+ Lefer est le facteur exogéne le plus important pour la synthése de I'hémoglobine. + Lorsque les stocks sont épuisés et qu'une carence en fer s‘installe durablement, elle donne lieu & une anémie microcytaire et hypochrome, hypochromie étant le reflet d'une CCMH diminuée. + En pratique clinique, le dosage du fer sérique est inutile et non recommandé car il est sujet & de grandes varia- tions et n'est qu'un mauvais reflet du pool global en fer de Vorganisme. ‘+ La carence en fer se traduit — en premier lieu par une diminution de la ferritine sérique qui refléte la diminution des réserves en fer, — puis successivement par une baisse du coefficient de saturation de la transferrine (principale protéine de transport du fer) — et une augmentation de la capacité de fixation dela transferrine afin d’optimiser la captation en fer. D272 Avene cuee aouire | UE 7 ~11E4 209+ Lapparition de Panémie correspond au stade « ultime » de la carence en er. + Cetteanémie est toujours arégénérative (avant substitution) et le dosage des réticulocytes est par conséquent inutile Le dosage de la ferritine sérique est le marqueur de référence pour le diagnostic de carence martale (4). Un taux de ferrtine abaissé (<15-20 ng/mL) permet & lui seul d’affirmer la carence martiale. + Lesautres paramétres peuvent étre utiles dans certaines situations plus complexes, quand il faut distinguer Pané- mie de la carence martiale de celle du syndrome inflammatoire (cf. tableau ci-aprés). Dee RC Sas aL EU Une ee ia cease ae) Dracus eC une eS) | Capacité de | Recepteur Coefficient de saturation fixationde soluble de Ferritine | de la transferrine latransfer- latransfer- | CRP* tine tine Carence abaissée | diminué ++ augmentée | élevé normale martiale Inflammation élevée normal ou augmenté diminuée | normal levee CRP: pottine Gracive ‘+ Dans|escas d’anémie mixte par carence martiale et inflammation, la CRP est élevée et/ou les autres paramétres inflammation sont élevés et la ferritine est «faussement » normale ou peu élevée. Le récepteur soluble de la transferrine, paramétre non influencé par linflammation, est le plus souvent augmenté, permettant ainsi de ssuspecter une carence martiale sous-jacente. L’hepcidine et la ferroportine sont les principaux régulateurs du rétabolisme du fer mais leur dosage nest pour le moment pas accessible en pratique clinique (3). ‘Anoter que dans les deuxsituations ci-dessus (carence martial et inflammation), une thrombocytose (plaquettes > 450.G/L) peut s‘observer, elle est habituellement modérée en cas de carence martiale (< 600 G/L) parfois, {és marquée en cas diinflammation aigué Gusqu’a 1000 G/t). Cependant, de facon exceptionnelle, la carence ‘martiale peut donner lieu une thrombopénie. 8.2. Diagnostic clinique + La carence martiale chronique peut étre& origine de certains signes cliniques non spécifiques: — une perléche (fissuration de la commissure des levres), — une glossite avec une atrophie des papilleslinguales, — des ongles cassants et/ou mous voire striés et/ou en cupule (koilonychies), = une alopécie, — une tendance Ala dysgueusie — et, de fagon relativement exceptionnelle, une dysphagie avec anneau cesophagien (syndrome de Plummer- Vinson) ou un syndrome des jambes sans repos. + Unefis la carence en fer authentifée,'étape suivante consisterechercher la cause origine de cette carence. CCelle-ci peut résulter en pratique de quatre mécanismes différents et non mutuellement exclusifs qui sont par ordre de fréquence décroissante: UE 7~11em 209 H Ante cner Uaouure 273 41) un saignement chronique (occulte ou extériorisé) 2) des besoins accrus (grossesses rapprochées) 3) une malabsorption et 4) une vraie carence d’apport, rare en pratique clinique. + Lesaignement occulte d’originedigestive en est la cause la plus fréquente. Chez la femme non ménopausée, les pertes sanguines d'origine gynécologique constituent la premiére cause de carence martale. + Le tableau ci-aprés résume les principaux items/questions a préciser lors de l'interrogatoire d'un patient ayant ‘une anémie par carence martiale sans cause évidente. La formulation des questions doit bien évidemment étre transposée dans un langage non médical compréhensible pour le patient. Tableau I, QUESTIONS (« CHECK-LIST ») A PRECISER A LINTERROGATOIRE CHEZ UN(E) PATIENT(E) AYANT UNE ANEMIE PAR CCARENCE MARTIALE SANS CAUSE EVIDENTE Habitudes alimentaires? ~ notion de restrictions alimentaires, végétarisme? végétalisme? ~ ingestion en quantté importante de chélateurs du fer: > consommation excessive de thé? > troubles du comportement alimentaire (Pica* (pagophagie, géophagie)? ‘Arguments en faveur d'une malabsorption ? ~ notion de diarhée chronique, perte de poids avec appétitconservé? Besoins accrus chez la femme? nombre de grossesses? = intervalle de temps entre les grossesses si grossesses multiples? Saignement extériorisé? [+ Gastrocintestinal: ~ rectorragie? = méléna? + Gynécologique: ~ ménorragies chez la femme en age de procréer (périodicité et durée des régles.s jours? abondance: nombre de serviettes hygiéniques/24 h, présence de callots?) = métrorragies? + ORL: notion d’épistaxis récidivante? ‘Arguments pour un saignement occulte d'origine gastro-intestinale ~ Notion d’antécédent d'ulcére gastro-duodénal ~ Epigastralgies? pyrosis? ~ Prise de médicaments gatro-toxiques (méme intermittent et/ou en auto-médcation):AINS*, aspirine? ~ Prise d'anti-aggrégants plaquettaires et/ou d’anticoagulants? ‘Pica: trouble du comportement alimentaire caractérisé par 'ngestion durable de substances non nutritves: tere, aril, craie, sable, papier ec. AINS:antinflammatoires non stroiiens; ORL: oto-hin-Larygoogle. D 27H Aneme ones Vrovsre | UE 7 ~11E0 209+ examen clinique doit rechercher, outre des signes ligs au retentissement de Tanémie et/ou & la carence martiale, des signes cliniques permettant dorienter vers la cause méme de la carence martiale: ~ recherche d'une douleur épigastrique voire d'une masse épigastrique, ~ présence de sang et/ou d'une masse rectale au toucher rectal, arguments en faveur d'une maladie hémorragique (purpura ecchymotique, téangiectasies linguales, angiomes cutanés évocateurs de maladie de Rendu Osler), — examen gynécologique en fonction de existence ou non de méno-métrorragies aI'interrogatoire (a réaliser au ‘mieux par un gynécologue). 8.3. Examens complémentaires a la recherche de la cause de la carence martiale (Figure 5) En absence de cause évidente retrouvée a l'interrogatoire et & l'examen clinique et par conséquent de saignement occulte, les explorations digestives sont a réaliser en priorité + La recherche de sang dans les selles par hemocult n'a pas sa place ic car sa négativté ne doit pas dispenser des explorations endoscopiques. + Chez les patients vivants ou ayant séjourné en zone tropicale (Afrique centrale, Antille...), un examen parasi- tologique des selles la recherche d’ankylostomes est utile, notamment si fanémie s'associe & une éosinophilie. Lankylostomiase est en effet une cause fréquente de carence martiale en zone tropicale. + Chezles autres patents, la démarche diagnostique doit tenir compte de age (Figure 5). UE 7 ~1rew 209 | Avemie cue? Uaouere 275Figure 5. Explorations digestives & réaliser en cas d'anémie par carence martiale ‘sans cause évidente (saignement occulte) ‘Anémie par carence martiale Peery + Lo . . roscoe wits e (Reece | u 4 zimenion [casio capt slétapes négative ( } | Entéroscopie vateapate oe et/ou entéro-RM ‘AG: anesthésie générale; FOGD: fibroscopie oeso-gastro duodénale; RM: Imagerie par résonance magnétique *ent'absence d'une cause évidente de saignement visualisée, elle doit comprendre systématiquement des biopsies ‘duodénales 3 la recherche dune atrophie votre et/ou dune parasitose(ambliase) eta réalsation concomitante de biopsies gastriques est recommandée; ** chez les patients < 50 ans, a coloscope peut se dscuter lorsque la FOGD est normale, notamment en cas @'anté- ‘cEdent de néoplasie colique chez les apparentés du 1er degréetfou en cas danémnie mise, inflammatoire et par catence martale, la recherche arguments pour une maladie inflammatoire chronique intestinal. ‘+ Chezla femme, en cas de ménorragies et/ou surtout de métrorragies, Pexamen gynécologique doit etre complété par une échographie pelvienne voir une hystéroscopie en fonction des constatations cliniques. 8.4. Traitement de U’anémie par carence martiale + Letraitement de la cause doit étre entrepris& chaque fois que celleci est idemtifige et accessible & un traitement. + En.cas d’anémie profonde et/ou mal tolérée chez un patient ayant des comorbidités cardio-vasculaires, le recours ‘une transfusion de concentrés érythrocytaires peut slavérer nécessair. + Letraitement martial substitutf est posible par voie orale dans la grande majorité des cas. D276 Avcwiecnez route {UE 7 ~ rem 209g. Autres anémies carentielles causes et principes de la prise en charge ‘+ Les autres causes principales d’anémies carentielles sont a carence en folates(vitamine B9) et lacarence en vita- ‘mine B12, Dans les deux cas, lanémie est de type macrocytaire et arégénérative. ‘+ Sur la NFS, lanémie peut s'associer & une leucopénie et/ou une thrombopénie généralement modérées, et sur le frottis sanguin la présence d'une anisocytose et surtout de polynucléaires hypersegmentés est évocatrice. + En cas de carence profonde en folates et surtout en vitamine BI2, des signes « d’hémolyse » (avortement intra- médullaire des progéniteurs érythroides) peuvent s’observer et notamment une élévation importante du taux de LDH # associée & la présence de nombreux schizocytes (aspect de « pseudo-microangiopathie thrombotique ») sur le frottis sanguin, source potentelle derrance diagnostique (Figure 6 c-aprés) Figure 6. Exemple d'anomalies morphologiques des GR pouvant étre observées sur un frottis sanguin au cours d'une anémie macrocytaire par carence en vitamine B12 5 6 4 2 0s ° % oe @o g Pc eo @ oe oo ae 2Qn Frottis sanguin coloré au May-Grunwald Giemsa (MGG) montrant une anisocytose, une potkilocytose, une macrocytose, des schizocytes (fléches) et des polynucléaires neutrophiles hypersegmentés (cf encart) (mage gracieusementfournie parle Dr Orianne Wagner Ballon, Laboratoire d'Hématologie, pital Henri Mondor, Créteil) g.4. Carence en folates + Lacarence en folates este plus souvent lige & une carence d'apport (dénutrition, régime alimentaire déséquilibré, alcoolisme chronique...) Elle peut étre secondaire: — Ades besoins accrus (grossesses répétées, hémolyse chronique) — ou encore, plus rarement, & une malabsorption intestinale (maladie intestinale, résection du gréle proximal) ~ oualaprise de certains médicaments (méthotrexate, trimethoprim, pyriméthamine, certains antépileptiques, salazopyrine... + Les symptomes cliniques (syndrome anémique, glossite..) ne sont pas spécifiques. + Le diagnostic biologique est facilement confirmé par le dosage des folates sériques (taux < 5 ng/l). + Si un myélogramme est réalisé (bi- ou pancytopénie), laspect est celui d'une mégaloblastose (gros érythro- blastes bleutés associés & des signes d'avortement intra-médullaire; voir Figure 7). UE 7 ~1ew 209 | Aneme cer Vaoure 277g.2. Carence en vitamine B12 (5) ‘+ Lamaladie de Biermer représente environ 50 % des causes de carence en vitamine B12. ‘+ Ilsfagit d'une maladie auto-immune caractérisée par une gastrite fundique atrophique responsable d'un deficit en facteur intrinséque entrainant un défaut d'absorption en vitamine B12 (également appelée cobalamine). + Les auto-anticorps retrouvés dans la maladie de Biermer sont dirigés contre les cellules pariétales gastriques (sensibles mais peu spécifiques pour le diagnostic) et/ou le facteur intrinséque (trés spécifiques mais présents que dans 50 % des ca) ‘+ La symptomatologie clinique est lige aux conséquences de lanémie mais la carence en vitamine B12 peut éga- lement se manifester par une ateinte des muqueuses et/ou des signes neurologiques (voir encadré ci-dessous) + Le diagnostic positif repose sur: 1) la constatation d’un taux de vitamine B12 abaissé 2) la mise en évidence des auto-anticorps et 3) la présence d'une gastriteatrophique fundique en endoscopie. Le principal diagnostic différentel est la carence en B12 par non dissociation de la vitamine B12 ou maldigestion des cobalamines alimentaires qui peut ére favorisée par la prise de certains médicaments comme la metformine ou les inbibiteurs de la pompe 4 proton, Cest la cause de carence en B12 la plus fréquente du sujet Agé (> 70 ans), mais ce diagnostic reste un diagnostic dexclusion. ‘© Les autres causes de carence en vitamine B12 sont constituées par les malabsorptions secondaires & des gastrecto- ‘mies pour uleére, cancer gastrique ou chirurgie bariatrique par exemple) ou & des Iésions ou résections étendues du gréle touchant Iléon (6). ‘© Laprise en charge de la carence en vitamine B12 repose sur la supplémentation en vitamine B12, dont 'adminis- tration par voie orale es validée y compris pour la maladie de Biermer. «+ La gastrit atrophique entraine un risque accru de cancer par rapport la population générale (adénocarcinomes ou tumeurs carcinoides de lestomac)justfiant un dépistage moyennant une surveillance endoscopique régu- igre (tous les 3 ans en moyenne) Figure 7. Frottis médullaire coloré au MGG Frottis médullaire coloré au MGG montrant des métamyélocytes géants et une dysérythropi avec mégaloblastes, un asynchronisme de maturation nucléo-cytoplasmique avec des noyaux dystrophiques, quelques corps de Jolly (mage gracieusementfournie pa le Dr Orianne Wagner-Ballon Laboratoire 'Hématologle, Hopital Henri Mondor Crétell) D278 Avcure cnez Caouite HUE 7 ~ em 209> Références 1 DeLoughery 76. Microcytic anemia. N Engl Med. 20343 371: 1324-31. 2. Lesmaladies de "hémoglobine. Dossier didactique sous la direction du Dr P. Bartolucci. Rev. Prat. 2014; 64: 1107-38. 3. Loustau V, Gullaud C, Garcon L, Godeau B., Michel M. Anémie hémolytique chez adult: Principales causes et démarche siagnostique. Presse Med. 2011; 40: 47085 4 Choix des examens du métabolisme du fer en cas de suspicion de carence en fer. Rapport d'évaluation de HAS de mars 2012 wwvwhas-sante fr 2011-1409 5 Stabler SP. Vitamin Bxz dficency.WEngl/ Med 2013; 368: 149-60. POINTS CLES: ANEMIE 1. Ladéfinition d'une anémie repose uniquement sur le taux d’hémoglobine. 2. Lacarence martiale est de loin la cause la plus fréquente d’anémie. 3. LeVGMestle paramatre & analyser en priorité pour la démarche diagnostique devant une anémie, les 2 autres paramétres utiles sont le taux de réticulocytes et la CCMH. 4, Les 3 causes principales d’anémie microcytaire (VGM < 80 fl) sont la mation et en cas de microcytose profonde (VGM <65 f), les thalassémies. 5. Laferritinémie est le parametre qui refléte au mieux les stocks en fer disponibles de lorganisme. 6. Devant une anémie par carence martiale sans cause évidente, indication de la coloscopie en 1" intention doit prendre en compte l'age du patient. 7. Uinflammation et U'insuffisance rénale sont les causes principales d’anémie normocytaire nor- mochrome arégénérative en milieu hospitalier. 8. En cas d’anémie normocytaire ou surtout macrocytaire (VGM > 98 fl) le taux de réticulocytes et analyse du frottis sanguin sont des éléments essentiels & la démarche diagnostique. 9. Une anémie régénérative (réticulocytes > 120 G/l) refléte soit une régénération aprés saignement récent ou une carence martiale substituée (« crise réticulocytaire » & J 8 10) soit une hémolyse sous-jacente, 40. En 'absence dinflammation (CRP normale), la normalité de I'haptoglobine permet a priori d'exclure une hémolyse sous-jacente. ance martiale, l'inflam- +++ LE COUP DE POUCE DE L'ENSEIGNANT « Ragle des 3 » sur la NFS: un nombre de GR équivalent a § millions/mm> équivaut & un taux d'Hb ~ 45 g/dl Goit 5 x 3) qui lui-méme équivaut un taux d’hématocrite d'environ 45 % (soit taux d'Hb x). UE 7 ~ ew 209 | Autmie cuez Uadure 279 4