Chapitre 15. Le Médicament - Cairn - Info

02/07/2023 11:05 Chapitre
15. Le médicament | Cairn.info
Chapitre 15. Le médicament
Philippe Naty-Daufin
Dans Manuel de santé publique (2020), pages 419 à 448
Chapitre
Objectifs pédagogiques
Connaître :
– Les principes de classification des médicaments
– Les différentes étapes du cycle de vie d’un médicament
– Les principes des essais pré-cliniques et cliniques
– La procédure d’autorisation de mise sur le marché (AMM)
– La procédure de détermination du prix du médicament et de son taux de remboursement
– Les principes d’organisation et de fonctionnement de la pharmacovigilance
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– Les principaux acteurs de la chaîne de fabrication et de distribution du médicament

– Des bases concernant la propriété intellectuelle du médicament
– Des bases sur l’encadrement des dispositifs médicaux
D es premiers remèdes, basés sur des savoirs empiriques et entourés de magie, aux thérapies actuelles, qui sont le fruit des progrès
continus de la science, le médicament s’est toujours distingué des autres produits par son objectif : rendre la santé à celui qui est
malade. C’est cet emploi au service de ce que l’être humain a de plus vital, sa santé, qui rend tout ce qui touche au médicament aussi
1
complexe, sensible et parfois même paradoxal. La régulation du médicament cherche en continu un équilibre permettant d’améliorer la
sécurité et de favoriser l’innovation, c’est-à-dire l’émergence de nouvelles thérapies qui doivent être à la fois plus efficaces et sûres, tout en
étant financièrement soutenables pour les budgets sociaux.
Au-delà de tous les débats qui entourent l’économie du médicament (une dépense pour certains, un investissement pour d’autres), il ne faut 2
pas perdre de vue les formidables progrès accomplis depuis les années 1950 : une augmentation considérable du nombre de traitements
disponibles afin de prendre en charge un spectre de plus en plus large de pathologies, des médicaments plus efficaces qui allongent la durée
de vie et/ou en améliorent la qualité de vie, un accès beaucoup plus étendu (y compris dans les pays en voie de développement), une
régulation bien plus stricte qui peut s’appuyer sur de nouvelles méthodes d’analyse et de recherche des risques, un réseau de distribution
plus large et sécurisé, une simplicité d’emploi croissante… Évidemment, il ne s’agit pas de minorer tous les scandales passés et les
déficiences qui ont pu exister, notamment du point de vue éthique, mais néanmoins le médicament représente un incontestable apport à
l’humanité.
Dans ce chapitre consacré aux fondamentaux, nous allons nous intéresser à la nature du médicament, à son cycle de vie, à son évaluation et 3
à la détermination de son prix, ainsi qu’aux acteurs de sa commercialisation. Le chapitre 19 traitera des grands enjeux actuels du
médicament : développements à venir, médecine personnalisée, régulation des dépenses, usages et iatrogénie, communication, éthique,
lutte contre la contrefaçon et les pénuries.
15.1. Une brève histoire du médicament
Depuis des temps immémoriaux, l’homme utilise des plantes et diverses substances pour se soigner. Dès l’Antiquité, des savants, tels 4
qu’Imhotep en Égypte ou Hippocrate en Grèce, ont mené des travaux afin de nommer les pathologies et de répertorier les thérapeutiques
connues. Un des premiers témoignages écrits de ces recherches est le papyrus Ebers, un lointain ancêtre de la Pharmacopée daté de 1550
av. J.-C., qui donne la liste de plusieurs centaines de remèdes pour des troubles cutanés, oculaires, gynécologiques… À cette époque, la
médecine et la pharmacie sont encore intimement liées à la sphère religieuse et magique. Cette approche purement empirique perdure
pendant des siècles jusqu’à la fin du Moyen Âge.
Une des premières tentatives d’introduction de la rationalité dans la recherche de nouveaux remèdes est le fruit des travaux du moine 5
Paracelse, qui, sur la base des savoirs antiques, formula la théorie des « signatures », qui postulait que « les semblables soignent les
semblables ».
La nature de la signature du remède pouvait être très variable : une similarité de forme entre un organe et une substance naturelle, la survie 6
d’une plante dans le milieu naturel où survient la maladie… C’est sur la base de ce raisonnement que l’on utilisa avec succès un extrait de
saule, qui pousse dans les marais, pour soigner les rhumatismes (l’efficacité provenant de l’acide salicylique, le principe actif de l’aspirine).
Dans d’autres cas, les remèdes identifiés s’avérèrent inactifs ou toxiques. Par la suite, l’exploration de nouveaux continents allait permettre,
[1] [2]
sur la base des travaux botaniques et d’observations de la médecine traditionnelle, la multiplication des découvertes : quinquina  , coca  …
Plus tard, le développement des sciences a permis l’émergence de la pharmacie moderne, avec l’isolement des premiers principes actifs 7
(morphine en 1804), les premières synthèses (acide acétylsalicylique en 1853) ainsi que le développement des premiers vaccins, dont les
prémices sont développées dès 1796 par Edward Jenner pour lutter contre la variole, après que les Chinois, les Perses et les Turcs ont mené
des tentatives assez similaires et avant que Pasteur ne concrétise ces travaux en 1885 en créant le premier vaccin contre la rage.
Depuis lors, le développement exponentiel des savoirs et des technologies a permis l’utilisation à grande échelle de médicaments de plus en 8
plus efficaces et couvrant un nombre croissant de pathologies (maladies cardio-vasculaires, auto-immunes, cancers…). Si certaines de ces
découvertes ont révolutionné la médecine, à l’instar des antibiotiques, développés à partir des années 1930, d’autres ont occasionné des
scandales sanitaires de grande ampleur (comme le scandale de la thalidomide en 1961 ou celui du Mediator en 2010). Des questionnements
éthiques sur les « habitudes de consommation » de certains médicaments (par exemple, la Ritaline ou les antalgiques opiacés aux États-Unis,
les antidépresseurs ou les antibiotiques en France) et leurs conséquences sanitaires ont également émergé à la suite du fort développement
de l’offre et aux attentes qui en ont découlé. Dans certains cas, il est bien difficile d’objectiver le besoin ou non de la prescription d’une
thérapie.
Aujourd’hui, le progrès thérapeutique demeure continu et deux grandes révolutions, dont les résultats seront sans doute synergiques, se 9
profilent : la personnalisation des traitements et le passage d’une approche palliative (qui ne vise qu’à atténuer ou masquer le mal pour
prolonger la vie du malade dans les meilleures conditions possibles) à une approche curative qui rétablirait le fonctionnement « normal » du
corps humain pour certaines pathologies. Ces changements de grande ampleur ne seront pas sans conséquences sur nos systèmes de santé
et les logiques industrielles qui ont favorisé le développement des nouveaux médicaments depuis les années 1950.
C’est parallèlement à cette histoire du progrès thérapeutique que se sont construits les dispositifs de régulation nécessaires à une utilisation 10
la plus sécurisée possible du médicament : monopole pharmaceutique, autorisation de mise sur le marché, mise en place des agences
sanitaires, encadrement de la promotion…
Le développement de la démocratie sanitaire, le principe de précaution et la possibilité d’actions de groupe en justice pour poursuivre un 11
industriel ou un acteur public qui aurait commis une négligence sont en train de modifier le fonctionnement des acteurs, en poussant à
davantage de transparence et à des mesures de sécurité croissantes.
15.2. Une approche normative du médicament : définitions et classifications
La définition et la classification des médicaments poursuivent plusieurs buts. Les définitions légales du médicament et de ses sous- 12
catégories visent à identifier clairement les produits auxquels s’appliquent des exigences particulières afin de protéger la santé publique. Les
systèmes de classification des médicaments ont pour objectif d’assurer l’intégrité de la transmission d’information entre les différents
acteurs de la chaîne du médicament et ainsi de sécuriser son usage.
[3]
La définition générale du médicament, portée par l’article L. 5111-1  du Code de la santé publique, lui-même issu d’une harmonisation 13
[4]
décidée au niveau européen  , repose sur deux approches complémentaires qui permettent à la fois de s’assurer que toute substance
prétendant être un médicament sera bien soumise à son cadre juridique (notion de médicament par présentation) et que toute substance
qui présente les caractéristiques d’un médicament mais ne revendique pas forcément le statut de médicament devra respecter
l’encadrement réglementaire (notion de médicament par fonction). En cas de doute, le produit sera considéré par défaut comme un
médicament. L’objectif de cette définition est de lutter contre la charlatanerie et les trafics ainsi que de permettre à l’État de contrôler la
qualité des médicaments.
Le développement des technologies et la multiplication des situations particulières a conduit à l’émergence progressive de sous-catégories 14
de médicaments, qui sont définies dans le Code de la santé publique sur la base de leur mode de préparation ou lieu de délivrance (par
[5]
exemple, les différents types de préparation  ), de leur nature (les médicaments biologiques), de la population cible (les médicaments
pédiatriques), de leur mode de financement (les médicaments de la liste en sus de la tarification à l’activité ou T2A) ou encore de
[6]
l’épidémiologie des pathologies qu’ils sont destinés à soigner (cas des médicaments orphelins  ).
[7]
Au-delà de ces sous-catégories, le Code de la santé publique  prévoit une classification des substances et préparations vénéneuses (champ 15
qui inclut les médicaments) selon leur niveau de dangerosité. Cette classification prévoit un durcissement des conditions d’accès selon la
dangerosité du produit (par ordre de dangerosité croissant : non listé, liste II, liste I puis stupéfiant), comme résumée dans le tableau n° 1.
Tableau 1. Conditions de délivrance en fonction de l’inscription du médicament sur les listes I, II ou des
stupéfiants
Par ailleurs, il existe de multiples classifications des médicaments, identifiés de manière unique par la Dénomination commune 16
internationale (DCI) de leur principe actif. Les deux classifications les plus utilisées au niveau international sont la classification Anatomical
Therapeutic Chemical (ATC) et la classification de l’European Pharmaceutical Marketing Research Association (EphMRA). La première, développée
par l’OMS, est surtout utilisée en santé publique, tandis que la seconde est davantage utilisée par les industriels à des fins d’analyse de
marché. Elles rassemblent les médicaments sur la base de leur appartenance à une famille chimique et de leurs utilisations thérapeutiques.
15.3. Les principes de base de la pharmacologie
La pharmacologie est l’étude des propriétés et des effets thérapeutiques et/ou toxiques des principes actifs (la formulation d’un médicament 17
comprend également des excipients qui n’agissent pas par eux-mêmes sur l’organisme mais qui ont pour objectif de permettre de diverses
manières l’action du principe actif : protection, libération…).
15.3.1. La compréhension du mécanisme d’action du médicament sur l’organisme : la pharmacodynamique

L’activité d’un principe actif (parfois également dénommé « ingrédient pharmaceutique actif » [IPA] ou encore « ligand ») repose le plus 18
souvent sur une interaction entre celui-ci et un récepteur (ou cible) de l’organisme humain ou d’un agent pathogène (bactérie, virus ou
champignon). De manière imagée, cette interaction est souvent présentée comme celle d’une clé dans une serrure, tant l’affinité entre le
principe actif et sa cible doit être grande. Il existe de très nombreux types de récepteurs. Les principaux sont présents à la surface des cellules
[8] [9]
ou dans le cytoplasme  . Il peut s’agir de récepteurs couplés à la protéine G  , de canaux ioniques, d’enzymes…. La cible peut également être
un segment d’ADN ou d’ARN et être localisée dans le noyau cellulaire. Le résultat de cette interaction est une cascade de réactions
moléculaires (phénomène dit de transduction du signal) qui va aboutir à une réaction cellulaire (effet microscopique du médicament ; par
exemple, la production d’une hormone comme l’insuline), puis à une réponse globale de l’organisme qui sera ressentie par l’individu
(effet macroscopique du médicament ; par exemple, une baisse de la glycémie).
À côté de ce schéma général, d’autres modes d’action sont possibles. Par exemple, le mode d’action des vaccins est bien différent 19
(➠ Chapitre 12). Il s’agit d’une action indirecte via une sensibilisation (un « entraînement ») du système immunitaire à attaquer une cible
pré-identifiée, en l’occurrence un agent infectieux (virus ou bactérie) ou demain toute autre cible dans le cadre de l’immunothérapie (par
exemple, des cellules cancéreuses).
Le concept de « gène médicament » repose quant à lui sur l’insertion d’un gène dans une cellule afin de modifier son fonctionnement, par 20
exemple afin de produire une protéine déficiente.
15.3.2. La compréhension du devenir du médicament dans l’organisme : la pharmacocinétique

Il s’agit de l’étude quantitative du devenir du principe actif dans l’organisme. Après son absorption par le patient, le médicament connaît un 21
cheminement dont les principales étapes sont décrites par le cycle LADME (libération, absorption, distribution, métabolisme, élimination) :
– La première phase est celle de la libération dans l’organisme du principe actif ; elle peut être rapide ou prolongée (par exemple, dans le
cas des comprimés LP – libération prolongée).
– La seconde phase est celle de l’absorption du médicament dans le tractus digestif.
– La troisième phase, appelée « distribution », est celle de la diffusion du principe actif dans l’organisme. Elle s’effectue par le sang ou la
[10]
lymphe et s’accompagne d’échanges continus avec les tissus. Seule la fraction libre du médicament (non liée aux protéines circulantes  )
peut diffuser dans les tissus et être ainsi active avant de retourner dans le sang pour être métabolisée puis éliminée. La quantité de
médicament qui va se diriger vers les différents organes dépend de l’affinité tissulaire, de la vascularisation de l’organe et du volume de
celui-ci. Il est à noter que des zones de l’organisme restent inaccessibles à certaines molécules ; c’est notamment le cas du cerveau du fait
de la protection que lui confère la barrière hémato-encéphalique.
– La quatrième phase est celle de la métabolisation du médicament par des enzymes très souvent localisées au niveau hépatique.
– La dernière phase est l’élimination de la molécule de l’organisme, qui se fera principalement par passage dans les urines ou dans les
selles.
Les paramètres clés qui mesurent les étapes précédemment décrites sont la biodisponibilité (fraction de la dose qui passe dans le sang), le 22
max max
C (concentration plasmatique maximale de la molécule), le T (temps entre l’administration et l’atteinte du pic de concentration
plasmatique), le volume de distribution (plus il est élevé, plus le médicament diffuse profondément dans l’organisme), la demi-vie (durée au
bout de laquelle la concentration plasmatique en médicament diminue de moitié ; en cas d’administration unique, 97 % de la substance est
éliminée au bout de cinq demi-vies), et la clairance (volume de sang épuré de la molécule par unité de temps, souvent exprimée en mL/min).
La bioéquivalence, qui doit être prouvée lors du développement d’un médicament générique, consiste en une variation maximale de plus ou
moins 10 % des Tmax, Cmax et de la biodisponibilité par rapport au médicament princeps, soit une marge de 20 % comparable aux écarts de
métabolisme qui peuvent concerner les principes actifs selon les caractéristiques biologiques propres à chaque individu. Certaines voies
d’administration (comme l’injection intraveineuse ou intramusculaire) permettent d’éviter une partie de ces phases et donc de préserver le
principe actif des pertes et dégradations qu’il peut subir dans le système digestif.
15.4. Les principales étapes du cycle de vie du médicament : de sa découverte à la

pharmacovigilance
Le cycle de vie d’un médicament se découpe en plusieurs phases et s’étend sur plusieurs décennies. Après une phase de développement, qui 23
prend environ une dizaine d’années, l’exploitation commerciale pourra durer bien plus longtemps, d’abord en tant que médicament
princeps (avec un monopole légal, car protégé par des brevets et l’autorisation de mise sur le marché) puis comme générique (pouvant alors
être produit et commercialisé par n’importe quel industriel). Tout au long de cette exploitation, le médicament fera l’objet d’une surveillance
destinée à assurer sa sécurité d’emploi. Il pourra également faire l’objet de nouvelles études pour ouvrir son utilisation à de nouvelles
indications, parfois bien longtemps après sa découverte, comme dans le cas de la thalidomide, pour laquelle de nouvelles perspectives
[11]
thérapeutiques semblent s’ouvrir  .
15.4.1. De multiples sources pour de nouvelles découvertes

En pratique, la découverte de très nombreux médicaments a été empirique et fortuite, et réalisée à partir de molécules naturellement 24
présentes dans des plantes ou des substances animales (comme les venins) ou synthétisées en laboratoire. Par exemple, la découverte de la
pénicilline par Fleming s’est faite par hasard à la suite de la contamination de cultures de staphylocoques par le champignon Penicillium
notatum.
À partir des années 1950, la recherche pour la mise au point de nouveaux médicaments a été de plus en plus conduite par des grands groupes 25
industriels qui se sont spécialisés sur ce champ. La détection du potentiel thérapeutique des molécules est désormais réalisée par des
techniques dites de screening, qui permettent de tester de manière complètement automatique l’activité thérapeutique de centaines ou de
milliers de molécules par jour (screening à haute ou très haute vitesse).
Le progrès des thérapeutiques médicamenteuses peut aujourd’hui résulter de la découverte d’un nouveau principe actif, de la mise en 26
évidence d’une propriété inconnue d’une molécule existante ou de la synthèse d’une protéine (bio-médicament) sous sa forme originale
(pour pallier un déficit) ou dans une configuration inédite. La combinaison de plusieurs principes actifs et le développement d’une nouvelle
forme galénique peuvent également apporter une plus-value, tant pour l’efficacité individuelle qu’en matière de santé publique. À ces axes
« classiques » s’ajouteront dans les années à venir la révolution des nanotechnologies, une optimisation de l’utilisation des médicaments
grâce aux nouvelles technologies, l’utilisation de micro-organismes à des fins thérapeutiques (par exemple, des bactériophages pour lutter
contre les bactéries multi-résistantes), une capacité à moduler l’expression de gènes ou à diriger l’action du système immunitaire
(immunothérapie), les thérapies géniques (ajout d’un gène dans l’organisme) ou cellulaire (réparation d’un organe)…
15.4.2. Le développement des nouveaux médicaments

La découverte du médicament est le point de départ d’un long processus qui se terminera, dans le meilleur des cas, par sa mise sur le 27
marché. Le développement d’un médicament combine différentes phases : le dépôt de brevets pour s’assurer des revenus en cas
d’exploitation commerciale via un monopole légal, le développement d’une capacité de production adéquate, des travaux de market access
pour maximiser la valeur pouvant être générée par le futur produit (optimisation du choix des indications et des études conduites en
fonction des priorités des autorités qui plus tard évalueront et valoriseront le produit) et, bien sûr, ce qui en constitue le cœur, des travaux
visant à prouver son efficacité et sa sécurité d’emploi : les essais pré-cliniques puis cliniques.
Un processus très sélectif, long et complexe

Il est habituellement estimé que sur 10 000 molécules testées dans les premières phases en laboratoire, 100 atteindront les essais pré- 28
cliniques, dix seront testées sur l’homme et une seule obtiendra une autorisation de mise sur le marché (AMM) et deviendra donc un
médicament. L’ensemble de ce processus se déroule sur une durée d’environ dix ans. La durée, la complexité de ces travaux et le grand
[12] [13]
nombre d’échecs se traduisent par des coûts de développement élevés, qui sont évalués entre 0,9 et 2,6 Md$  selon les sources  . Il existe
un débat sur la construction de ces chiffres qui sont avancés par l’industrie.
Comme dans d’autres domaines, les dispositions relatives aux essais cliniques font l’objet d’une harmonisation européenne, et même 29
mondiale, croissante. Le processus décrit est celui qui s’applique en France. Il est très similaire dans les autres pays européens et aux États-
Unis (avec des modalités d’autorisation de recherche plus ou moins exigeantes).
Les essais pré-cliniques

Ils sont réalisés sur différentes espèces animales (chien, primate, rongeur…) dans des centres spécialisés. Leur objectif est de mieux 30
connaître le comportement in vivo de la molécule. Ils permettent notamment de tester l’efficacité de la molécule (par exemple, sur des souris
modifiées génétiquement pour développer une maladie), d’avoir une première compréhension de ses caractéristiques pharmacocinétiques
(distribution dans les tissus, voies d’élimination…), d’identifier les métabolites résultant des transformations que subit la molécule dans
l’organisme et de mener des essais de toxicité aiguë (dose qui tue 50 % des animaux) et chronique (carcinogenèse, effet sur la
reproduction…). Ces recherches doivent être effectuées dans les conditions prévues par les bonnes pratiques de laboratoires (BPL) afin d’être
reconnues par les autorités sanitaires au niveau international.
Les études cliniques

Elles débutent si les essais pré-cliniques ont confirmé le potentiel de la molécule et n’ont pas mis en évidence de risque incompatible avec 31
une administration à l’homme. Les principaux objectifs de ces travaux sont d’évaluer le rapport bénéfice/risque du médicament, de prouver
son efficacité, voire son efficience, et de déterminer son impact sur la qualité de vie, ainsi que les schémas posologiques et la formulation
galénique la plus adaptée.
Ils comprennent des phases successives, au nombre de quatre, dont les trois premières se déroulent avant la commercialisation : 32
– Les essais de phase I sont menés auprès d’un petit nombre de volontaires sains ou de malades (entre 20 et 100 dans la plupart des cas),
souvent dans un seul centre. Ils visent à évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance de la molécule (par exemple, détermination de la dose
maximale sans effet secondaire).
– Les essais de phase II sont conduits auprès de plusieurs centaines de malades dans un ou plusieurs centres et ont pour objectif d’établir
[14]
une « preuve de concept  » quant aux qualités thérapeutiques de la molécule. Ils permettent également de définir des posologies
efficaces, d’obtenir de nouvelles données sur la tolérance et de développer les connaissances sur la molécule en matière de
pharmacocinétique et de pharmacodynamique.
– Les essais de phase III visent à confirmer l’efficacité thérapeutique du médicament et sa sécurité d’utilisation auprès d’un très grand
nombre de patients (plusieurs milliers). Afin de mener des analyses très fines, de très nombreux sous-groupes de patients sont créés
(âge, sexe, groupes démographiques) et la molécule est testée contre un placebo et de plus en plus souvent contre les médicaments de
référence, dans le cadre d’essais en double aveugle : ni le patient ni le prescripteur ne savent si le patient reçoit la molécule testée, un
placebo ou une autre thérapie, ce qui permet de minimiser les biais (➠ Chapitre 3).
– Les essais de phase IV sont conduits après la commercialisation et peuvent viser à renforcer les connaissances sur la sécurité d’emploi
du médicament, obtenir des compléments de données sur des groupes spécifiques de patients, ouvrir de nouvelles indications, prouver
une efficience supérieure à un traitement de référence…
Comme les essais pré-cliniques, les essais cliniques peuvent être réalisés directement par le laboratoire ou sous-traités à des entreprises 33
spécialisées, les Clinical Research Organizations (CRO).
Un encadrement et un processus d’autorisation pour assurer le plus haut niveau de sécurité

Ces essais sont encadrés par de nombreux textes juridiques aux niveaux international, européen et français, ainsi que par des référentiels 34
[15]
(normes ICH  E6 et bonnes pratiques cliniques – BPC). L’intégralité de ces textes vise à garantir les conditions éthiques de la réalisation de
ces essais (objectif de la recherche, liberté de participation, primauté des intérêts du participant…), la sécurité des participants et la qualité
scientifique des données récoltées. Parmi les principaux textes, on peut citer : le règlement UE n° 536/2004 au niveau européen et, en France,
la loi n° 2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne humaine (dite loi Jardé).
En pratique, la réalisation d’un essai clinique est soumise en France à l’obtention de deux autorisations complémentaires : 35
– une autorisation de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), qui va se prononcer sur la sécurité
et la faisabilité technique de l’essai au vu des résultats précédemment obtenus, des conditions de réalisation prévues et de la qualité
scientifique de son protocole ;
– une autorisation par un Comité de protection des personnes (CPP), qui va examiner l’éthique de réalisation de l’essai (informations
délivrées en vue de l’obtention du consentement, possibilité de retrait…) et ses objectifs.
Les essais sont conduits sous la responsabilité d’un investigateur, personne qualifiée, et à l’initiative d’un promoteur, la personne ou 36
l’entreprise à l’origine de l’essai.
15.4.3. L’autorisation de mise sur le marché (AMM)

Alors qu’au début du xxe siècle la commercialisation des médicaments était quasi libre, plusieurs scandales sanitaires (par exemple, le drame 37
de l’élixir de sulfanilamide, qui causa plus de 100 décès aux États-Unis en 1937 à cause de l’utilisation dans sa formulation de l’éthylène glycol,
qui est un poison violent) ont conduit à un durcissement de la réglementation. Progressivement, les laboratoires souhaitant commercialiser
un médicament ont dû prouver aux autorités la sécurité d’emploi du produit et son efficacité. Le concept d’AMM était né. Par la suite, le
niveau requis de preuves a crû avec le temps au gré des avancées des technologies analytiques, de la recherche d’effets indésirables dans des
sous-groupes de population, et des exigences croissantes des autorités sanitaires.
Aujourd’hui, la règle générale au niveau international est qu’un médicament ne peut être commercialisé qu’après l’obtention d’une 38
autorisation de mise sur le marché (AMM). Cette obligation connaît en France des exceptions pour certaines catégories bien définies de
médicaments (médicaments homéopathiques ou à base de plantes, ou encore les préparations) ainsi que pour des médicaments
particulièrement prometteurs, afin de permettre aux patients d’en bénéficier plus rapidement selon des dispositions que nous détaillerons
plus loin.
Le cas général
La décision de délivrer une AMM est prise par les autorités sanitaires sur la base de l’appréciation du rapport bénéfice/risque du médicament 39
d’après l’ensemble des données collectées lors de son développement. Concrètement, le laboratoire doit prouver que son traitement est plus
efficace qu’un placebo (l’AMM n’a pas de vocation comparative avec les traitements existants) et que son utilisation a plus de chance
d’améliorer l’état de santé et la qualité de vie du malade que de les dégrader du fait d’effets secondaires.
À des fins de simplification et d’harmonisation des évaluations, les dossiers d’AMM, en grande partie confidentiels pour des raisons de 40
propriété intellectuelle, sont structurés selon des normes internationales (Common Technical Document).
Les médicaments commercialisés en France doivent avoir obtenu une AMM valable dans tout ou partie de l’Union européenne, auprès de 41
l’Agence européenne des médicaments (EMA), ou une AMM valable uniquement en France, qui est octroyée par l’Agence nationale de
sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). On parle dans ce dernier cas de « procédure nationale ».
Au niveau européen, trois procédures existent : 42

[16]
– La procédure centralisée  permet l’obtention d’une AMM valable dans tous les États membres de l’UE. Elle est octroyée par la
Commission européenne sur recommandation de l’EMA d’après les conclusions de son Comité des médicaments à usage humain
(CHMP). Cette procédure est obligatoire pour certains médicaments (tous les médicaments innovants) et facultative pour d’autres (voir
tableau n° 2).
– La procédure décentralisée permet d’obtenir une AMM simultanément dans plusieurs pays de l’UE choisis par le laboratoire
demandeur. Cette procédure n’est possible que si aucune AMM n’a été délivrée précédemment dans un pays de l’UE.
– La procédure de reconnaissance mutuelle permet d’étendre la validité d’une AMM à plusieurs pays de l’UE sur la base d’une première
AMM nationale obtenue dans un état membre.
De nos jours tous les médicaments innovants obtiennent leur AMM via la procédure centralisée et l’on ne retrouve dans les AMM nationales 43
quasiment que des médicaments génériques.
L’AMM est initialement délivrée pour une durée de cinq ans, au bout de laquelle le rapport bénéfice/risque du produit est réévalué. Elle peut 44
ensuite être prolongée sans limitation de durée. À tout moment, en fonction de l’évolution des connaissances et des résultats observés,
l’AMM peut être modifiée, suspendue ou retirée (par exemple, si un effet secondaire grave apparaît).
Tableau 2. Champs d’application obligatoire ou facultatif de la procédure centralisée pour l’obtention d’une
AMM
Champ d’application obligatoire Médicaments issus des biotechnologies
Médicaments de thérapie innovante (définis à l’article 2 du règlement [CE] n° 1394/2007)
Médicaments contenant une nouvelle substance active non encore autorisée à la date d’entrée en vigueur du
règlement et indiqué dans le traitement du sida, du cancer, d’une maladie neurodégénérative, du diabète, des
maladies auto-immunes et autres dysfonctionnements immunitaires ainsi que des maladies virales
Médicaments désignés comme des médicaments orphelins (conformément au règlement [CE] n° 141/2000).
Champ d’application facultatif Médicament contenant une nouvelle substance active non autorisée dans la communauté européenne à la
date d’entrée en vigueur du règlement
Le demandeur démontre que le médicament présente une innovation significative sur le plan thérapeutique,
scientifique ou technique ou lorsque la délivrance d’une AMM selon la procédure centralisée présente pour les
patients un intérêt au niveau communautaire.
— Source : ANSM, AMM, Avis aux demandeurs, p. 8, septembre 2014.
Les procédures dérogatoires

Il peut s’agir soit de dispositions visant à raccourcir le délai de délivrance d’une AMM, soit de procédures permettant un usage en amont de 45
la délivrance d’une AMM.
En matière de procédure pour accélérer la délivrance d’une AMM, on distingue des actions dont le but est de réduire le délai d’examen du 46
dossier (par exemple, le dispositif Accelerated Assessment de l’Agence européenne du médicament [EMA], qui permet de réduire à cent
[17]
cinquante jours le délai d’évaluation du dossier, ou le programme Priority Review de la Food and Drug Administration [FDA  ] américaine, qui
permet un examen du dossier en six mois, contre dix avec la procédure standard), et d’autres plus ambitieuses, qui visent à réduire le délai
de développement clinique (avec par exemple un dialogue précoce entre l’industriel et les autorités sanitaires pour organiser les essais, une
possible validation de l’efficacité sur la base de critères biologiques intermédiaires, plutôt qu’avec des résultats finaux, comme l’amélioration
de l’état de santé globale du malade…). À l’avenir une accélération de la mise à disposition des traitements pourrait aussi passer par des
« AMM progressives », c’est-à-dire qui s’enrichiraient de nouvelles indications et de nouveaux groupes de patients éligibles au fur et à
mesure de la collecte des données sur l’efficacité et la tolérance du traitement.
En plus des possibilités précédentes, il existe en France deux procédures permettant d’ouvrir l’accès d’un traitement aux malades en dehors 47
du cadre des essais cliniques et avant l’obtention d’une AMM :
– L’Autorisation temporaire d’utilisation (ATU) peut être nominative (ATUn, qui permet à un patient particulier de bénéficier d’un
traitement en dehors du cadre des essais cliniques) ou s’adresser à une cohorte d’individus (ATUc, qui ouvre l’utilisation de la molécule à
un groupe de patients chez lesquels le rapport bénéfice/risque est présumé favorable). Pour obtenir le statut d’ATU, le laboratoire doit
s’engager à demander par la suite une AMM. Ce dispositif est considéré au niveau international comme un modèle pour favoriser l’accès
[18]
précoce des patients aux traitements innovants. Le rapport sur la réforme des modalités d’évaluation des médicaments  mentionne
que, sur un échantillon de 41 médicaments récents, les ATU ont permis dans 17 cas une mise à disposition du traitement en moyenne
quatre cent trente-cinq jours avant la commercialisation aux États-Unis.
– La Recommandation temporaire d’utilisation (RTU), plus récente que l’ATU, permet à l’ANSM d’autoriser la prescription en toute
légalité (et donc avec remboursement) d’un médicament en dehors des indications de l’AMM. L’objectif est de permettre aux pouvoirs
publics d’aider au développement de nouvelles indications, de pallier des pénuries et/ou de contourner des stratégies volontairement
restrictives en matière de demande d’indications thérapeutiques pouvant être mises en place par des industriels. Par exemple, l’Avastin®,
traitement anticancéreux, a été concerné par une RTU pour le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) dans sa
forme néovasculaire (son principe actif est le même que celui du Lucentis®, qui a une AMM uniquement pour le traitement de la
pathologie oculaire avec un prix beaucoup plus élevé). La LFSS pour 2020 élargit les possibilités de RTU en les autorisant si cela permet
d’améliorer la pertinence des prescriptions ou augmente le nombre d’alternatives thérapeutiques disponibles.
15.4.4. Le processus de détermination des prix et du statut de remboursement

Après que le médicament a obtenu une AMM, le laboratoire peut choisir de le commercialiser directement à un prix libre et sans 48
remboursement, soit demander sa prise en charge par l’assurance maladie, ce qui enclenche un processus d’évaluation puis de négociation
de prix.
En France, les prix des médicaments ne sont pas tous régulés. Seuls les médicaments dispensés en ville, distribués dans le cadre de la 49
rétrocession hospitalière (médicaments délivrés par une pharmacie hospitalière à un patient non hospitalisé) ou utilisés à l’hôpital et inscrits
[19]
sur la liste en sus des GHS  (➠ Chapitre 4) ont un prix fixé au niveau national. Les prix des médicaments sous ATU ou inclus dans les GHS
sont libres, bien qu’ils soient remboursés par la collectivité. La différence entre le prix pratiqué en ATU et le prix négocié après obtention de
l’AMM doit être remboursée par le laboratoire.
La LFSS 2020 modifie partiellement cette situation en mettant en place un prix plafond pour certains médicaments inclus dans les GHS afin 50
de protéger les établissements contre une hausse brutale du prix, par exemple suite au rachat de la licence du médicament. Il est également
prévu des mesures pour sécuriser le paiement de la remise ATU une fois que le médicament a obtenu son AMM et que son prix a été négocié
(possibilité de paiement sur plusieurs années, fourniture d’éléments comptables au laboratoire pour faciliter le provisionnement de
trésorerie,…).
Pour un médicament innovant, le processus fait intervenir la Haute Autorité de santé (HAS), le Comité économique des produits de santé 51
(CEPS), l’Union nationale des caisses d’assurance maladie (UNCAM) puis le Ministère de la santé.
Évaluation médicale et économique du médicament par la HAS

La HAS conduit une évaluation médicale et, dans certains cas, une évaluation économique du médicament. 52
La commission de la transparence (CT) analyse les données de l’AMM, du marché (médicaments déjà existants pour la pathologie) et d’autres 53
éléments pour déterminer la taille de la population cible et deux indicateurs clés qui mesurent la valeur thérapeutique du médicament : le
service médical rendu (SMR) et l’amélioration du service médical rendu (ASMR). À la fin de ses travaux, un « avis de transparence »
comportant toutes ces informations est transmis au CEPS (figure n° 1).
Le SMR est un jugement de valeur dans l’absolu qui prend en compte cinq critères : la gravité de la pathologie, l’efficacité et la sécurité 54
d’emploi de la molécule, la place du médicament dans la stratégie thérapeutique (1re intention, 2e intention, dernier recours, pas de place
dans la stratégie thérapeutique), l’intérêt de santé publique et la visée préventive, curative ou symptomatique du médicament. Selon l’intérêt
du médicament, il existe quatre niveaux de SMR : important, modéré, faible ou insuffisant. Le SMR est réévalué au minimum tous les cinq
ans (dans certains cas, il est réévalué pour une classe thérapeutique entière). La volonté actuelle de la HAS est de ne plus réaliser ces
réévaluations systématiques afin de concentrer ses moyens sur l’évaluation des nombreuses thérapies très innovantes qui devraient arriver
[20]
sur le marché ces prochaines années  .
L’ASMR est une appréciation relative par rapport aux autres traitements existants. Il est beaucoup plus discriminant car il indique si le 55
médicament apporte ou non un progrès. Selon le progrès apporté, il existe plusieurs niveaux : ASMR I – progrès majeur, ASMR II – progrès
important, ASMR III – progrès modéré, ASMR IV – progrès mineur, ou ASMR V – absence de progrès thérapeutique. Un facteur très
important dans la détermination de cet indicateur est la qualité de la comparaison avec les médicaments existants (choix des comparateurs,
puissance statistique de la démonstration, critères retenus…). En fonction du progrès thérapeutique et des résultats de l’utilisation en vie
réelle, il peut être réévalué.
Pour assurer la lisibilité et la reproductibilité des évaluations ainsi que pour s’adapter à l’évolution des thérapies, la Commission de la 56
transparence a fait évoluer sa doctrine en septembre 2018. Ce document de référence précise en détail les modalités de fixation des SMR et
ASMR, les critères clés de l’évaluation et la notion d’« intérêt de santé publique » pris en compte dans l’évaluation de l’ASMR. Cette nouvelle
doctrine tient compte du renforcement de la place des patients, de la prise en compte croissante d’études en vie réelle et permet à la
commission de rendre des avis à titre conditionnel le temps que des incertitudes pesant sur le médicament soient levées grâce à la collecte
de données supplémentaires (➠ Chapitre 4).
La commission d’évaluation économique et de santé publique (CEESP) conduit des expertises médico-économiques pour les médicaments 57
qui revendiquent une ASMR 1, 2, ou 3 et qui sont susceptibles d’avoir un fort impact sur les dépenses d’assurance maladie (chiffre d’affaires
annuel supérieur ou égal à 20 millions d’euros) ou l’organisation des soins (figure n° 2). À partir de différents scénarios de prix, elle calcule
[21]
des simulations d’impacts budgétaires et des coûts par QALY  qui permettent de comparer l’efficience relative de différents traitements (et
donc théoriquement de faire des choix d’investissement entre plusieurs pathologies). Ces informations sont mentionnées dans un « avis
d’efficience » qui précise les éventuelles réserves méthodologiques de l’estimation. Ce document est transmis au CEPS (qui peut également
demander une évaluation pour des médicaments qui ne rentrent pas dans les critères classiques).
Par ailleurs, ces deux commissions sont impliquées dans la rédaction de recommandations de bonnes pratiques à destination des 58
professionnels qui influencent largement les prescriptions.
Figure n° 1. Activité de la commission de la transparence de la HAS en matière d’évaluation de médicaments en 2018
59
Annexe n° 2. Activité de la Commission de l’évaluation économique et de santé publique de la HAS en matière
d’évaluation de médicaments en 2018
L’instruction du CEPS et la négociation du prix public

Le CEPS mène une instruction des documents transmis par la HAS puis négocie le prix public du médicament ainsi que d’éventuelles 60
remises qui restent confidentielles. Cette négociation est encadrée par la loi, des orientations ministérielles et une convention cadre conclue
avec le syndicat professionnel de l’industrie pharmaceutique. Cet organisme interministériel est composé de représentants de plusieurs
administrations, des caisses d’assurance maladie et d’un représentant des assurances complémentaires. Par ailleurs, le CEPS négocie chaque
année des baisses de prix pour une grande partie des médicaments commercialisés en France. À ce titre, il contribue grandement aux
économies annoncées dans les PLFSS.
Le vote du taux de remboursement par le conseil de l’UNCAM

[22]
Le conseil de l’UNCAM, vote sur proposition du collège des directeurs  , le taux de remboursement du médicament. Sauf exception, celui-ci 61
est fixé en fonction du niveau de SMR.
Tableau 3. Niveau de remboursement par rapport au SMR

Service médical rendu (SMR) Pathologie « grave » Pathologie « sans critère habituel de gravité »
Majeur ou important 65 % 30 %

Service
Modéré médical rendu (SMR) Pathologie
30 % « grave » Pathologie « sans critère habituel de gravité »
Faible 15 %
Insuffisant Médicament non remboursé
Les médicaments reconnus comme irremplaçables et coûteux sont remboursés à 100 % par l’assurance maladie, de même que ceux prescrits 62
dans le cadre de la prise en charge d’une affection de longue durée.
Le rôle du ministère de la santé

Le ministère de la santé, qui est représenté par ses directions d’administration centrale au CEPS et à la HAS, publie les arrêtés relatifs au prix 63
et inscrit le médicament sur la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux. À ce stade, le médicament peut être
commercialisé et remboursé.
Les médicaments commercialisés à l’hôpital doivent être inscrits sur la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l’usage des 64
collectivités et divers services publics. Les médicaments inscrits sur la liste en sus (et donc payés en plus du tarif des GHS) ont un tarif de
responsabilité négocié par le CEPS. L’hôpital peut négocier avec le laboratoire pour obtenir un prix plus faible (les économies ainsi réalisées
sont partagées avec l’assurance maladie). Pour les médicaments inclus dans les GHS, le prix est libre et les hôpitaux les achètent le plus
souvent par appels d’offres (l’hôpital utilise une liste de médicaments restreinte validée par sa commission médicale d’établissement).
Pour les médicaments génériques et biosimilaires, des systèmes de décote automatique des prix par rapport à ceux des médicaments 65
princeps (également appelé « médicaments de référence ») s’appliquent (les prix de ceux-ci baissent également, mais dans une moindre
mesure). Après leur commercialisation, de nouvelles baisses surviennent au fil de l’eau. Les prix des génériques et du médicament original
peuvent finir par être égaux (notamment si les taux de substitution ne sont pas satisfaisants). Il peut également s’agir d’une stratégie du
laboratoire du princeps pour conserver ses parts de marché.
Pour les génériques, le prix de lancement est inférieur de 60 % à celui du princeps (qui baisse de 20 % à la commercialisation du générique). 66
À l’issue de dix-huit à vingt-quatre mois, une nouvelle décote peut intervenir : elle est de 12,5 % pour le princeps et de 7 % pour le générique.
Si la part de marché du générique demeure inférieure à 80 %, les prix des génériques et du princeps sont alignés ; on parle de tarif forfaitaire
de responsabilité (TFR).
[23]
Pour les biosimilaires  , la doctrine prévoit des taux de décote initiale pour le princeps et le biosimilaire de 30 % à l’hôpital et, 67
respectivement, de 20 et 40 % en ville. D’autres décotes peuvent intervenir à dix-huit, vingt-quatre et quarante-huit mois, en fonction de
l’évolution des parts de marché et des prix négociés par les hôpitaux.
C’est en raison des coûts et spécificités de production que les niveaux de décotes sont plus faibles pour ces médicaments. 68
La LFSS pour 2020 favorise le recours aux biosimilaires dans les établissements de santé et crée le Bulletin officiel des produits de santé qui sera 69
une base de données publique regroupant l’ensemble des décisions relatives à la prise en charge des produits de santé (prix, taux de
remboursement et indications thérapeutiques remboursables).
15.4.5. La fabrication et la distribution

La fabrication des médicaments peut être soit réalisée de manière « manuelle » pour ce qui concerne les divers types de préparation, soit de 70
manière industrielle en ce qui concerne les spécialités pharmaceutiques (définies à l’article L5111-2 du CSP). La fabrication de ces dernières
couvre l’achat des matières premières, l’achat des conditionnements, les opérations de production proprement dites, les contrôles de la
qualité, la libération des lots (étape formelle qui assure que les médicaments du lot remplissent toutes les exigences de qualité et permet
l’envoi dans le circuit de distribution) et les opérations de stockage.
Toutes ces étapes et les contrôles de la qualité associés sont décrits dans le dossier d’AMM. La production doit respecter les bonnes pratiques 71
[24]
de fabrication (BPF  ). Des audits sont réalisés par les agences sanitaires.
De nos jours, la majorité des médicaments innovants est produite sur un seul site industriel (notamment pour les bio-médicaments), et la 72
plupart des médicaments génériques, ainsi que leurs matières premières, le sont en Asie. Ces chaînes de production mondiales sont en
partie responsables des ruptures de stock qui peuvent apparaître.
Les méthodes de production sont différentes, notamment selon la nature de la molécule (obtention par une synthèse chimique ou 73
biologique) et la forme galénique finale. C’est lors de ces différentes étapes qu’est produit le principe actif, puis qu’il est combiné à divers
excipients et que le médicament est au final conditionné.
La distribution des médicaments est réalisée par des grossistes (dépositaires, grossistes-répartiteurs) puis un réseau de détaillants (officines 74
de pharmacie, pharmacies des hôpitaux).
Au sein de l’Union européenne, les différences de niveaux de prix entre les pays (liées aux mécanismes de régulation et aux écarts de niveau 75
de vie) ont conduit, en vertu de la libre circulation des marchandises, des grossistes à vouloir maximiser leurs revenus en achetant dans des
pays où le prix est faible et en vendant dans les pays où les prix sont plus élevés. Cette pratique, connue sous le nom de « commerce
[25]
parallèle », est encadrée par des règles européennes  . Elle est dénoncée par les industriels dont une partie de la marge bénéficiaire est ainsi
captée par les grossistes. Des quotas de vente par pays calculés selon la demande prévisionnelle (évaluée à partir du nombre de patients à
prendre en charge) ont été mis en place par certains laboratoires, au risque de générer des pénuries.
15.4.6. La surveillance du médicament après sa commercialisation : la pharmacovigilance

Elle a pour objectif de détecter le plus tôt possible des effets indésirables ou inconnus liés à l’utilisation du médicament (dans un cadre 76
normal ou lors d’une utilisation incorrecte ou abusive) et qui n’auraient pas été détectés lors des essais cliniques.
La pharmacovigilance repose sur la notification des effets indésirables par les professionnels de santé, les patients et associations agréées de 77
patients, et les industriels avec l’appui du réseau des centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV). Ces signalements et leur exploitation
permettent de mettre en œuvre des mesures correctrices qui pourront aller d’une recommandation d’usage à un retrait pur et simple du
marché selon le niveau de risque. La pharmacovigilance concerne tous les médicaments à usage humain, y compris ceux utilisés lors des
essais cliniques, et s’insère dans un dispositif plus large de vigilance des produits de santé incluant notamment la matériovigilance, qui est
son équivalent pour les dispositifs médicaux (➠ Chapitre 4). Ces dispositions se sont renforcées de manière progressive à l’occasion de
scandales sanitaires successifs (du Thalidomide dans les années 1960 au Vioxx® et Mediator® plus récemment). En 2017, en France, plus de
82 000 effets indésirables ont été déclarés à l’ANSM dans le cadre de la pharmacovigilance. Les principaux déclarants sont les patients (40 %
[26]
des déclarations), les médecins spécialistes (36 % des déclarations) et les pharmaciens (17 % des déclarations  ). La déclaration est possible
directement sur Internet depuis mars 2017.
Les acteurs du système

Le système de pharmacovigilance est organisé de manière pyramidale afin de combiner une capacité de détection la plus élevée possible et 78
une capacité décisionnelle centralisée permettant de réduire rapidement un risque au niveau national, européen ou même international.
La détection des effets secondaires repose sur les professionnels de santé et les patients. 79
Le traitement des signalements est effectué par les CRPV (31 centres en France, souvent localisés dans les CHU) et les industriels, qui ont 80
l’obligation de faire fonctionner un dispositif de pharmacovigilance qui recueille des données de tous les pays où le médicament est
commercialisé.
La coordination du système est assurée au niveau français par l’ANSM, au niveau européen par l’EMA et au niveau international par l’OMS, 81
qui dispose d’un centre mondial de référence en pharmacovigilance en Suède (Uppsala Monitoring Center).
Les limites du dispositif

Pour les médicaments comme dans les autres domaines, la recherche du risque zéro est illusoire, sinon contreproductive. Si des progrès 82
[27]
pourront encore être réalisés pour rendre le système plus sensible (par exemple, grâce au traitement des données de santé  par des
technologies d’intelligence artificielle), le risque est qu’à force de hausser le niveau d’exigence on arrive à priver les patients de médicaments
qui auraient pu leur apporter une plus-value thérapeutique bien supérieure au risque encouru (souvent seulement par un très faible nombre
de personnes). Le développement d’outils d’aide à la prescription et une diffusion plus large et pertinente d’informations pourraient être des
solutions pour assurer la sécurité des patients et accélérer la diffusion de l’innovation, sans passer par des restrictions excessives.
15.5. Les principaux acteurs de la chaîne du médicament
L’utilisation en toute sécurité du médicament est conditionnée au bon fonctionnement d’une chaîne d’acteurs qui interviennent depuis sa 83
fabrication jusqu’à sa dispensation finale.
15.5.1. L’industrie pharmaceutique

Elle s’est développée à partir des industries chimiques et des officines. Elle constitue aujourd’hui un tissu économique important regroupant 84
des entreprises qui vont de la TPE (très petite entreprise du type start-up) à la multinationale. Cette industrie se distingue par son fort
investissement en recherche et développement (R&D), un grand nombre d’emplois qualifiés et les importantes retombées économiques
qu’elle génère pour les pays dans lesquels elle est implantée.
Encadré n° 1. Le poids économique de l’industrie pharmaceutique
En 2019, elle employait directement environ 765 000 personnes dans l’Union européenne, dont 98 700 en France, et comptait dans ses
effectifs plus de 50 % de cadres ou assimilés. Les activités de R&D mobilisent environ 115 000 personnes en Europe, dont plus de 19 000
en France, avec 50 % de chercheurs. Les dépenses de R&D s’élèvent à plus de 35 Md€ en Europe, avec comme principaux acteurs la
Suisse (6,1 Md€), l’Allemagne (6,9 Md€), le Royaume-Uni (5,3 Md€), la France (4,45 Md€) et l’Italie (1,53 Md€). En moyenne, ces activités
représentaient 15 % du chiffre d’affaires.
En France, en 2018, l’industrie pharmaceutique a généré un chiffre d’affaires global de 55,9 Md€, dont 26,9 Md€ à l’exportation, avec un
excédent commercial de 7,68 Md€. À l’échelle européenne l’excédent commercial s’élève à 105 Md€.
Source : LEEM (Bilan économique 2019) / EFPIA (The pharmaceutical industry in figures, Key Data 2019).
Industrie innovante par excellence, l’industrie pharmaceutique a connu de profonds bouleversements (apparition de start-up dans les 85
biotechnologies, qui sont devenues des géants mondiaux, développement des génériqueurs, dont certains deviennent des laboratoires
innovants), et de nouveaux grands changements se profilent à l’horizon, avec notamment :
– une évolution du marché avec l’essor des pays émergents. Cela aura certainement pour conséquence à terme une place croissante des
industries de ces pays dans le secteur, si leurs industriels se lancent dans le développement de médicaments innovants. Plusieurs grands
génériqueurs sont basés dans les pays émergents (par exemple, Ranbaxy®, qui est le plus important groupe pharmaceutique indien) ;
– une pression forte sur les prix des médicaments, même innovants, et une volonté de maîtrise globale de la dépense liée aux produits de
santé (notamment par un recours accru aux génériques) dans le contexte de lutte contre les déficits publics qui s’avère durable ;
– une évolution des modes de soins : nouvelles thérapies (thérapies géniques, nanotechnologies…), nouvelles technologies pour
optimiser l’utilisation des médicaments et des soins (intelligence artificielle, objets connectés, télémédecine, e-prescription…) et
nouveaux modes de travail des professionnels au travers de vrais réseaux de soins permettant des prises en charge plus coordonnées ;
– des exigences éthiques et réglementaires de plus en plus fortes, dans un contexte de méfiance persistante de l’opinion publique envers
les laboratoires pharmaceutiques ;
– une mutation industrielle, qui voit apparaître de nouveaux modèles de découverte et de développement, de nouveaux modes de
production et aussi de nouveaux acteurs venant du domaine des nouvelles technologies. Le développement des thérapies biologiques
personnalisées et de l’impression 3D pourrait conduire à la mise en place d’une production beaucoup plus éclatée, possiblement
directement dans les hôpitaux, pour être au plus près des malades.
15.5.2. La distribution de gros

À l’exception des commandes en grande quantité (comme pour l’approvisionnement des hôpitaux ou celui de centrales d’achat de 86
groupements d’officines), les acteurs de la distribution de gros assurent le lien entre les laboratoires producteurs et les officines. L’existence
de ces intermédiaires permet aux officines de minimiser leur stock, tout en offrant un accès dans la journée à la plupart des références, et de
ne pas avoir à gérer des relations commerciales avec chacun des laboratoires. L’exercice de cette activité doit respecter les exigences des
[28]
« bonnes pratiques de distribution en gros ». Cette activité est assurée par deux principaux types d’intervenants  :
– les dépositaires, qui ne sont pas propriétaires des produits qu’ils stockent et n’ont qu’un rôle logistique au profit des autres acteurs de
la distribution du médicament ;
– les grossistes répartiteurs, qui sont des établissements pharmaceutiques qui achètent, stockent et revendent les médicaments et
autres produits de santé aux officines. Ils doivent respecter les obligations suivantes :
présence obligatoire d’un « pharmacien responsable » (et de « pharmaciens assistants ») qui porte la responsabilité du bon respect des
obligations légales,
desserte de toutes les officines du secteur d’activité déclaré,
stock couvrant à minima 90 % des références disponibles sur le marché et permettant deux semaines d’activité normale sans
réapprovisionnement,
livraison de tout médicament en stock dans un délai maximal de vingt-quatre heures après la commande.
15.5.3. Les officines de pharmacie et les pharmacies à usage intérieur des établissements de santé (PUI)
Il s’agit des maillons finaux de la chaîne de distribution qui permet la délivrance des médicaments et autres produits couverts par le 87
monopole pharmaceutique.
Le monopole pharmaceutique
Basé sur les compétences du pharmacien, il a pour objectif principal la protection de la santé publique. Il assure également l’indépendance 88
financière des professionnels afin de leur permettre d’exercer de manière libre et indépendante leur métier au service des patients. Son
[29]
périmètre, défini par le Code de la santé publique  , couvre tous les médicaments sauf exceptions, dont certaines catégories de dispositifs
médicaux (par exemple, les lecteurs de glycémie utilisés par les diabétiques), des huiles essentielles et plantes médicinales, de même que des
aliments très particuliers destinés aux nourrissons et aux enfants.
Les officines de pharmacie

Largement présentes dans toute la France, composante des soins primaires du système de santé, elles sont le lieu de dispensation des 89
médicaments et autres produits de santé ainsi qu’un point d’entrée facilement accessible dans le système de soins (accès sans prise de
rendez-vous, conseils gratuits et envoi du patient vers son médecin au moindre doute).
Depuis la loi HPST, de nouvelles missions ont été confiées aux pharmaciens. Ils peuvent participer à des actions d’éducation thérapeutique, 90
renouveler ou adapter des prescriptions dans le respect de protocoles très stricts, mener des entretiens pharmaceutiques permettant de faire
un point avec le malade sur l’ensemble des médicaments qu’il prend et ses éventuelles difficultés ou questions (cela peut permettre
d’améliorer l’observance, de mettre en évidence un effet secondaire…), ou encore devenir pharmacien référent d’un EHPAD.
La loi relative à l’organisation et à la transformation du système de santé de juillet 2019, par des amendements au projet présenté par le 91
gouvernement, va plus loin en mettant en place de nouvelles délégations de compétence qui permettront aux pharmaciens de délivrer sans
ordonnance dans le cadre de protocoles validés par la HAS, des médicaments normalement prescrits par un médecin pour la prise en charge
d’une pathologie bénigne, ou encore de vacciner plus largement. Le développement des communautés professionnelles territoriales de santé
(CPTS) pourrait par ailleurs ouvrir de nouvelles possibilités aux pharmaciens pour agir sur la coordination des parcours, la promotion et
l’éducation à la santé ou encore la mise en place de groupe qualité pour permettre aux médecins d’échanger sur leurs pratiques en matière
de prescription.
Le fonctionnement des officines est encadré de manière stricte tant en ce qui concerne le personnel (exercice personnel des pharmaciens 92
titulaires, remplacement en cas d’absence, nombre minimum d’adjoints…), l’aménagement intérieur ainsi que la signalétique extérieure. La
couverture homogène du territoire est assurée par un numerus clausus qui lie l’ouverture d’une officine à l’importance de la population de la
zone desservie.
Les pharmacies à usage intérieur des hôpitaux (PUI)

Elles sont situées dans les établissements de santé et fournissent les médicaments nécessaires à la prise en charge des malades hospitalisés. 93
En plus d’une logistique bien plus complexe, leurs missions sont plus étendues que celles des officines en raison des besoins des hôpitaux : 94
– gestion de médicaments que l’on ne trouve pas en ville : préparations hospitalières, médicaments radio-pharmaceutiques,
médicaments dérivés du sang et plasma sanguin… ;
– stérilisation des dispositifs médicaux ;
– formation des étudiants ;

– négociation des prix avec les laboratoires (souvent la négociation est conduite par des centrales d’achat regroupant plusieurs hôpitaux
afin d’obtenir de meilleurs prix) ;
– participation à des recherches biomédicales.
15.6. Les dispositifs médicaux
Autre catégorie majeure de produits de santé, ils se caractérisent par leur très grande diversité, qui va du pansement et du thermomètre au 95
stimulateur cardiaque ou à l’IRM (imagerie par résonance magnétique), et leur utilisation croissante. Selon l’OMS, il existerait plus de
10 000 catégories de dispositifs médicaux (DM), et l’innovation dans ce domaine est très rapide, avec des cycles de développement bien plus
rapides que pour les médicaments.
15.6.1. Définition et classification

[30]
Comme pour le médicament, il existe une définition harmonisée à l’échelle européenne  : 96
« On entend par dispositif médical tout instrument, appareil, équipement, matière, produit, à l’exception des produits d’origine humaine, ou
autre article utilisé seul ou en association, y compris les accessoires et logiciels nécessaires au bon fonctionnement de celui-ci, destiné par le
fabricant à être utilisé chez l’homme à des fins médicales et dont l’action principale voulue n’est pas obtenue par des moyens
pharmacologiques ou immunologiques ni par métabolisme, mais dont la fonction peut être assistée par de tels moyens. Constitue également
un dispositif médical le logiciel destiné par le fabricant à être utilisé spécifiquement à des fins diagnostiques ou thérapeutiques.
Les dispositifs médicaux qui sont conçus pour être implantés en totalité ou en partie dans le corps humain ou placés dans un orifice naturel,
et qui dépendent pour leur bon fonctionnement d’une source d’énergie électrique ou de toute source d’énergie autre que celle qui est générée
directement par le corps humain ou la pesanteur, sont dénommés dispositifs médicaux implantables actifs. »
Certains dispositifs médicaux incluent une molécule médicamenteuse. Dans ce cas, la réglementation qui s’applique, notamment pour 97
l’accès au marché, dépend de la composante porteuse de l’action thérapeutique principale (par exemple, une prothèse présentant un
traitement de surface anticoagulant est un DM).
[31]
Selon le risque lié à leur utilisation, les DM sont répartis en quatre classes  : 98
– classe I (risque le plus faible) : compresses, lunettes, béquilles, etc. ;

– classe IIa (risque potentiel moyen) : lentilles de contact, appareils d’échographie, couronnes dentaires, etc. ;
– classe IIb (risque potentiel élevé) : préservatifs, produits de désinfection des lentilles, etc. ;
– classe III (risque le plus important) : implants mammaires, stents, prothèses articulaires, etc.
Le classement d’un DM est réalisé par son fabricant sur la base de règles définies par les textes européens. 99
15.6.2. Accès au marché

Les textes européens prévoient que la mise sur le marché d’un DM est soumise à l’obtention d’un certificat CE (qui joue le même rôle que 100
[32]
l’AMM), qui traduit la conformité du dispositif aux « exigences essentielles » définies par des directives européennes  . L’obtention de cette
certification peut se faire par auto-certification pour les DM de classe I ou par le dépôt d’un dossier auprès d’un organisme notifié (pour la
France, il s’agit du Laboratoire national de métrologie et d’essais/G-MED), qui va évaluer si le processus de conception, les essais menés et les
contrôles de qualité mis en place permettent de remplir les exigences de la certification. Pour les DM de classe III, des essais cliniques
doivent être réalisés, sauf si le fabricant peut prouver que des essais ont déjà été conduits pour un produit équivalent. Comme pour les
médicaments, ces essais doivent être autorisés par l’ANSM. Il est de plus en plus question de mettre en place une procédure similaire à l’ATU
pour les DM.
Par la suite, pour les industriels qui souhaitent que leur produit soit pris en charge par l’assurance maladie, il existe plusieurs possibilités qui 101
dépendent de la nature du DM :
– S’il s’agit d’un DM non innovant – il existe des DM similaires qui ont le(s) même(s) service(s) rendu(s) et la/les même(s) indication(s) –,
il sera inscrit d’office sur la Liste des produits et prestations remboursables (LPPR) et bénéficiera du tarif de prise en charge déjà vigueur.
[33]
– S’il s’agit d’un DM innovant, il va être évalué par une commission de la HAS (la CNEDiMTS  – équivalent de la commission de la
transparence pour les médicaments), qui rend un avis comportant le service rendu (équivalent du SMR), l’amélioration du service rendu
(équivalent de l’ASMR) ainsi que la population cible. Sur la base de cet avis et d’informations complémentaires (notamment médico-
économiques), le CEPS négocie un prix de vente maximum (qui correspondra à la base de remboursement), qui est un équilibre entre
maîtrise des dépenses et valorisation de l’innovation. C’est le ministère de la santé qui inscrit le DM sur la LPPR. Il devient ainsi
remboursable sur le marché de ville. Par la suite, comme pour les médicaments, des réévaluations peuvent avoir lieu.
Il est à noter que la HAS a publié le 19 février 2019 un guide sur l’évaluation des dispositifs médicaux connectés. Un défi à venir est celui de 102
l’évaluation des algorithmes d’intelligence artificielle, qui ne manqueront pas de se multiplier dans le domaine de la santé. La question est de
savoir si l’on va uniquement évaluer les résultats produits par l’algorithme ou si la HAS voudra évaluer sa conception (question d’autant plus
importante pour les IA « apprenantes »).
Dans les établissements de santé, le coût des DM est intégré dans les GHS, groupes homogènes de séjours (➠ Chapitre 4), sauf pour ceux 103
inscrits sur une liste en sus (même logique que pour les médicaments).
La LFSS pour 2020 introduit un dispositif de régulation de la croissance des dépenses liées aux DM inscrits sur la liste en sus en fixant un 104
taux de progression des dépenses au-delà duquel les fabricants devront reverser une part de leur chiffre d’affaires à l’Assurance maladie
(équivalent de la clause de sauvegarde pour le médicament).
15.6.3. Matériovigilance
Il s’agit de l’équivalent de la pharmacovigilance pour les DM. Elle est coordonnée en France par l’ANSM. 105
15.6.4. Évolution de la législation

La législation européenne concernant les DM est ancienne. Elle se compose de la directive 90/385/CEE du Conseil du 20 juin 1990, qui 106
concerne le rapprochement des législations des États membres relatives aux dispositifs médicaux implantables actifs, de la directive
93/42/CEE du Conseil du 14 juin 1993, relative aux dispositifs médicaux, et de la directive 98/79/CE du Parlement européen et du Conseil du
27 octobre 1998, relative aux dispositifs médicaux de diagnostic in vitro.
[34]
Sur la base de ces textes adoptés dans les années 1990, et qui avaient déjà évolué à l’occasion de l’adoption de la directive 2007/47/CE  , la 107
législation européenne a subi une refonte en 2017, afin de l’adapter aux évolutions technologiques mais également à la suite du scandale PIP
(Poly Implant Prothèse). Le règlement (UE) 2017/745 du Parlement européen et du Conseil du 5 avril 2017 relatif aux dispositifs médicaux,
modifiant la directive 2001/83/CE, le règlement (CE) n° 178/2002 et le règlement (CE) n° 1223/2009 et abrogeant les directives du Conseil
90/385/CEE et 93/42/CEE, et le Règlement (UE) 2017/746 du Parlement européen et du Conseil du 5 avril 2017 relatif aux dispositifs médicaux
de diagnostic in vitro et abrogeant la directive 98/79/CE, et la décision 2010/227/UE de la Commission ont ainsi été adoptés. Ils sont entrés
en vigueur le 25 mai 2017 et remplaceront progressivement les directives existantes.
La nouvelle réglementation est pleinement applicable depuis mai 2020 pour les dispositifs médicaux, et le sera en mai 2022 pour les 108
dispositifs médicaux de diagnostic in vitro. Les objectifs sont de renforcer la sécurité des DM par des exigences de certification plus élevées
(demande de davantage de preuves cliniques, inspections inopinées des sites de production…), de mieux surveiller le marché (avec
notamment une traçabilité accrue au moyen d’un système d’identification unique permettant d’accélérer les rappels en cas de défaut et de
lutter contre la contrefaçon, une base de données européenne répertoriant tous les DM commercialisés et leur origine, un portail Internet
centralisant à l’échelle européenne les incidents graves et les mesures correctrices mises en œuvre) et de favoriser l’innovation.
Par ailleurs, la LFSS pour 2020 introduit des dispositions afin de permettre la prise en charge de DM reconditionnés (par exemple pour du 109
matériel de maintien à domicile ou de rééducation) et de réduire le reste à charge pour les patients (transparence du marché, référencement
sélectif pour le remboursement de certains types de DM).
15.6.5. Marché et industrie

Ce secteur, moins connu, se caractérise par un très grand nombre de petites entreprises très innovantes (95 % des 27 000 entreprises du 110
secteur en Europe sont des PME, employant plus de 550 000 salariés). Le chiffre d’affaires total des entreprises du secteur en France serait
d’environ 28 milliards d’euros (dont 8 milliards à l’export), dont approximativement 25 % pour l’optique et 5 % pour les prothèses dentaires.
À l’échelle européenne, le chiffre d’affaires des entreprises du secteur a été de 115 milliards d’euros en 2017. Le développement d’un champion 111
français du DM est un enjeu économique et stratégique ; pour l’instant le principal industriel français, URGO, réalise un chiffre d’affaires de
700 millions d’euros, contre plusieurs milliards d’euros, voire plus de dix milliards pour les grands acteurs mondiaux.
Points clés
L’histoire du médicament plonge ses racines dans l’Antiquité. Aujourd’hui, les médicaments ont profondément modifié les
conditions de la santé humaine, impliquant la mise en place d’un ensemble de mécanismes régulateurs destinés à assurer
l’accessibilité et la sécurité des produits, qui reposent notamment sur un ensemble de définitions. En France, la délivrance au
public s’organise en premier lieu selon la classification des substances et préparations vénéneuses (hors listes, listes I et II,
stupéfiants).
La mise sur le marché est précédée par plusieurs étapes, dont des essais pré-cliniques, sur l’animal, et cliniques, chez l’homme.
Pour les médicaments utilisés en France, l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) est aujourd’hui une démarche le plus
souvent de niveau européen, qui s’organise selon plusieurs procédures : centralisée, décentralisée, reconnaissance mutuelle, qui
supposent une articulation forte entre les agences régulatrices européenne (EMA) et française (ANSM).
La pharmacovigilance a pour objectif de détecter le plus tôt possible des effets indésirables ou inconnus liés à l’utilisation du
médicament et qui n’auraient pas été détectés lors des essais cliniques. Le dispositif de pharmacovigilance est pyramidal : à la
base, toute entité (patient, professionnel de santé, laboratoire pharmaceutique…) peut déclarer un effet indésirable, notamment
au niveau d’un centre régional de pharmacovigilance (CRPV). En 2017, en France, plus de 82 000 effets indésirables ont été
déclarés à l’ANSM dans ce cadre.
L’industrie pharmaceutique se distingue d’autres secteurs économiques par son fort investissement en recherche et
développement (R&D), un grand nombre d’emplois qualifiés et les importantes retombées économiques qu’elle génère pour les
pays dans lesquels elle est implantée.
La dispensation des médicaments met en jeu une chaîne d’acteurs spécifiques aux activités fortement encadrées : laboratoires
producteurs, grossistes répartiteurs ou dépositaires, officines ou pharmacies à usage intérieur des établissements de santé.
Autre famille de produits de santé, les dispositifs médicaux sont soumis à une régulation assez similaire et connaissent un
rythme d’innovation très soutenu.
Pour en savoir plus

J. Callanquin, P. Labrude, Les dispositifs médicaux et les accessoires : guide à l’usage des praticiens, Pharmathèmes, 2010. 112
Commission européenne, « Pharmaceuticals. Sector inquiry and follow-up », ec.europa.eu. 113
EFPIA, The Pharmaceutical Industry in Figures. Key Data 2019, EFPIA, 2019. 114
M. Guerriaud, Droit pharmaceutique, Elsevier Masson, 2016. 115
Y. Landry, J.-P. Gies, Pharmacologie : des cibles à la thérapeutique, Dunod, 4e éd., 2019. 116
Les entreprises du médicament, Bilan économique 2019, LEEM, 2019. 117
MedTech Europe, The European Medical Technology Industry – in figures 2019, MedTech Europe, 2019. 118
T.-F. Vandamme et al., Initiation à la connaissance du médicament, Lavoisier, 2010. 119
Notes
Cinchona officinalis : son écorce contient des alcaloïdes qui ont des propriétés antipaludiques. Il fut découvert empiriquement par les Indiens des
plateaux andins et importé en Europe à la fin du xvie siècle par les jésuites du Pérou.
Erythroxylum coca : ses feuilles contiennent différents alcaloïdes, dont la coca, qui peut être utilisé en médecine pour ses propriétés stimulantes,
vasoconstrictrice… Connu des populations d’Amérique du Sud depuis des millénaires, le coca fut décrit par Nicolas Monardés de Séville, un
naturaliste espagnol, à la fin du xvie siècle. Ses mécanismes d’action furent élucidés environ deux siècles plus tard.
« On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des
maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être
administrée, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action
pharmacologique, immunologique ou métabolique. Sont notamment considérés comme des médicaments les produits diététiques qui renferment
dans leur composition des substances chimiques ou biologiques ne constituant pas elles-mêmes des aliments, mais dont la présence confère à ces
produits, soit des propriétés spéciales recherchées en thérapeutique diététique, soit des propriétés de repas d’épreuve. Les produits utilisés pour la
désinfection des locaux et pour la prothèse dentaire ne sont pas considérés comme des médicaments. Lorsque, eu égard à l’ensemble de ses
caractéristiques, un produit est susceptible de répondre à la fois à la définition du médicament prévue au premier alinéa et à celle d’autres catégories
de produits régies par le droit communautaire ou national, il est, en cas de doute, considéré comme un médicament. »
Directive 2004/27/CE.
Art. L. 5121-1 du Code de la santé publique.
Prévalence inférieure à 5/10000.
Art. R. 5132-1 du Code de la santé publique.
Le cytoplasme est le milieu aqueux présent à l’intérieur des cellules.
La protéine G permet le transfert d’informations à l’intérieur d’une cellule.
Par exemple, l’albumine.
La thalidomide était utilisée dans les années 1950 comme sédatif ou antinauséeux, notamment chez les femmes enceintes. La découverte de ses effets
tératogènes provoqua un scandale sanitaire majeur aboutissant à son retrait du marché mondial. La molécule est de nouveau en usage aujourd’hui en
raison de ses propriétés immunomodulatrices et antitumorales.
Soit entre 0,81 et 2,3 Md€ au 3 novembre 2019.
0,81 Md€ pour le LEEM et 2,6 Md$ pour la PhRMA.
Proof of concept en anglais.
International Council for Harmonisation.
Voir règlement (CE) n° 726/2004 du 31 mars 2004.
L’équivalent américain de l’Agence européennes des médicaments (EMA).
Voir page 38 du rapport sur la réforme des modalités d’évaluation des médicaments, novembre 2015.
Il s’agit de médicaments très onéreux dont le prix n’est pas inclus dans les groupes homogènes de séjour (qui comprennent les actes ainsi que les
médicaments princeps peu coûteux et les génériques). Pour ces médicaments, l’hôpital bénéficie d’un financement spécifique de l’assurance maladie.
Selon le Plan d’action pour l’évaluation des médicaments innovants annoncé par la HAS le 27 janvier 2020.
Coût d’une année de vie gagnée ajusté par la qualité de vie.
Directeurs de la CNAM et de la CCMSA
« Rapport d’activité 2017 », CEPS, septembre 2018, p. 18.
Les BPF décrivent les exigences en matière d’organisation de la production (protocoles écrits), de formation du personnel, tous les tests devant être
réalisés et les conditions de leur réalisation, les événements devant être signalés aux autorités sanitaires, les modalités de contrôle…
La LFSS pour 2020 clarifie les règles de prise en charge des médicaments faisant l’objet d’importation parallèle.
Rapport d’activité 2017, ANSM, p. 24.
Le groupement d’intérêt scientifique (GIS) EPI-PHARE, qui regroupe la CNAM et l’ANSM, réalise des études de pharmaco-épidémiologie à partir des
données de santé.
Art. R5124-2 du CSP.
Art. L4211-1 du CSP.
Art. L5211-1 du CSP.
Art. R5211-7 du CSP.
Directive 90/385/CEE relative à la mise sur le marché des dispositifs médicaux implantables actifs ; directive 93/42/CEE relative à la mise sur le marché
des dispositifs médicaux ; directive 98/79/CE relative aux dispositifs médicaux de diagnostic in vitro.
Commission nationale d’évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé.
Directive 2007/47/CE du Parlement européen et du Conseil du 5 septembre 2007 modifiant la directive 90/385/CEE du Conseil concernant le
rapprochement des législations des États membres relatives aux dispositifs médicaux implantables actifs, la directive 93/42/CEE du Conseil relative
aux dispositifs médicaux et la directive 98/8/CE concernant la mise sur le marché des produits biocides.
Plan
15.1. Une brève histoire du médicament
15.2. Une approche normative du médicament : définitions et classifications
15.3. Les principes de base de la pharmacologie

15.3.1. La compréhension du mécanisme d’action du médicament sur l’organisme : la pharmacodynamique
15.3.2. La compréhension du devenir du médicament dans l’organisme : la pharmacocinétique
15.4. Les principales étapes du cycle de vie du médicament : de sa découverte à la pharmacovigilance
15.4.1. De multiples sources pour de nouvelles découvertes

15.4.2. Le développement des nouveaux médicaments
15.4.3. L’autorisation de mise sur le marché (AMM)
15.4.4. Le processus de détermination des prix et du statut de remboursement
15.4.5. La fabrication et la distribution
15.4.6. La surveillance du médicament après sa commercialisation : la pharmacovigilance
15.5. Les principaux acteurs de la chaîne du médicament
15.5.1. L’industrie pharmaceutique

15.5.2. La distribution de gros
15.5.3. Les officines de pharmacie et les pharmacies à usage intérieur des établissements de santé (PUI)
15.6. Les dispositifs médicaux
15.6.1. Définition et classification

15.6.2. Accès au marché
15.6.3. Matériovigilance
15.6.4. Évolution de la législation
15.6.5. Marché et industrie
Auteur
Philippe Naty-Daufin
Mis en ligne sur Cairn.info le 07/09/2021

https://doi-org.ezscd.univ-lyon3.fr/10.3917/ehesp.raimo.2020.01.0419
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02/07/2023 11:05 Chapitre

15. Le médicament | Cairn.info

– Les principaux acteurs de la chaîne de fabrication et de distribution du médicament

15.1. Une brève histoire du médicament

15.2. Une approche normative du médicament : définitions et classifications

15.3. Les principes de base de la pharmacologie

15.3.1. La compréhension du mécanisme d’action du médicament sur l’organisme : la pharmacodynamique

15.3.2. La compréhension du devenir du médicament dans l’organisme : la pharmacocinétique

15.4. Les principales étapes du cycle de vie du médicament : de sa découverte à la

15.4.1. De multiples sources pour de nouvelles découvertes

15.4.2. Le développement des nouveaux médicaments

Un processus très sélectif, long et complexe

Les essais pré-cliniques

Les études cliniques

galénique la plus adaptée.

Un encadrement et un processus d’autorisation pour assurer le plus haut niveau de sécurité

15.4.3. L’autorisation de mise sur le marché (AMM)

Au niveau européen, trois procédures existent : 42

Champ d’application obligatoire Médicaments issus des biotechnologies

Médicaments de thérapie innovante (définis à l’article 2 du règlement [CE] n° 1394/2007)

— Source : ANSM, AMM, Avis aux demandeurs, p. 8, septembre 2014.

Les procédures dérogatoires

15.4.4. Le processus de détermination des prix et du statut de remboursement

Évaluation médicale et économique du médicament par la HAS

L’instruction du CEPS et la négociation du prix public

Le vote du taux de remboursement par le conseil de l’UNCAM

Tableau 3. Niveau de remboursement par rapport au SMR

Majeur ou important 65 % 30 %

Insuffisant Médicament non remboursé

Le rôle du ministère de la santé

15.4.5. La fabrication et la distribution

15.4.6. La surveillance du médicament après sa commercialisation : la pharmacovigilance

Les acteurs du système

Les limites du dispositif

15.5. Les principaux acteurs de la chaîne du médicament

15.5.1. L’industrie pharmaceutique

Encadré n° 1. Le poids économique de l’industrie pharmaceutique

15.5.2. La distribution de gros

Les officines de pharmacie

Les pharmacies à usage intérieur des hôpitaux (PUI)

– formation des étudiants ;

15.6. Les dispositifs médicaux

15.6.1. Définition et classification

– classe I (risque le plus faible) : compresses, lunettes, béquilles, etc. ;

15.6.2. Accès au marché

15.6.4. Évolution de la législation

15.6.5. Marché et industrie

Pour en savoir plus

Commission européenne, « Pharmaceuticals. Sector inquiry and follow-up », ec.europa.eu. 113

M. Guerriaud, Droit pharmaceutique, Elsevier Masson, 2016. 115

Les entreprises du médicament, Bilan économique 2019, LEEM, 2019. 117

T.-F. Vandamme et al., Initiation à la connaissance du médicament, Lavoisier, 2010. 119

Art. L. 5121-1 du Code de la santé publique.

Prévalence inférieure à 5/10000.

Art. R. 5132-1 du Code de la santé publique.

Le cytoplasme est le milieu aqueux présent à l’intérieur des cellules.

La protéine G permet le transfert d’informations à l’intérieur d’une cellule.

Par exemple, l’albumine.

Soit entre 0,81 et 2,3 Md€ au 3 novembre 2019.

0,81 Md€ pour le LEEM et 2,6 Md$ pour la PhRMA.

Proof of concept en anglais.

International Council for Harmonisation.

Voir règlement (CE) n° 726/2004 du 31 mars 2004.