Psychopharmacologie

Psychopharmacologie – C.
Del Negro
PSYCHOPHARMACOLOGIE
C'est la science des substances chimiques capables d'influer sur l'état mental et sur le
comportement. Elle s'intéresse aux substances susceptibles de réduire les désordres psychiques ou,
au contraire, de les produire. Ces substances sont dites « psychotropes ». Plusieurs approches
peuvent être à l'origine du développement d'un nouveau médicament :
• on cherche la cause de la pathologie, et on observe le maillon dysfonctionnel, pour tenter de
rétablir un fonctionnement normal ;
• l'approche chimique est celle qui est à l'origine des psychotropes ;
• le point de départ est une plante dont on connaît les vertus thérapeutiques ; on isole ensuite le
principe actif de cette plante.
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Psychopharmacologie – C. Del Negro
Chapitre I
Historique de la psychopharmacologie et présentation des
psychotropes
A. HISTORIQUE DE LA PSYCHOPHARMACOLOGIE
Au XIXème, on commence à synthétiser les substances psychoactives, et à en isoler le principe actif.
Une des premières substances synthétisée est la morphine, à la base pour ses vertus analgésiques
(anti-douleurs). Apparaît aussi à cette époque la seringue, qui permet de s'injecter le produit.
L'héroïne est également injectée, ce qui permet un effet plus rapide au niveau cérébral.
Opiacés effets analgésiques (anti-douleurs)

(héroïne et morphine)
d'euphorie légère, d'apaisement, qui s'accompagnent de somnolence
diminution de la fréquence cardiaque
dépression respiratoire, ce qui peut être fatal (overdose)
La consommation chronique d'opiacés peut mener à une addiction et syndrome de sevrage (cf. les
critères DSM-IV) :
• phénomène de tolérance : devoir augmenter la dose pour obtenir le même effet, ou avec la
même dose, un effet moindre ;
• symptômes de manque (sevrage) (prendre les effets, mais à l'envers), qui peuvent durer
plusieurs jours si la personne consomme depuis longtemps :
- état d'anxiété ;
- puis des symptômes physiques (durée de demie-vie : temps mis pour que la moitié de la quantité de
la molécule ait agit) : douleurs, troubles respiratoires, etc.
Cocaïne (fin XIXème) effets psychostimulants (physiques et psychiques)
effets sur le système sympathique (augmentation du rythme cardiaque, de la

Freud est la premier a avoir fréquence respiratoire)
décrit les effets de la cocaïne
sentiment d'intellectualisation augmentée
retarde l'arrivée du sommeil
effets anorexiques
comportements violents
la phase d'excitation peut être suivie d'une phase d'anxiété ou de déprime

(peut être sévère)
risque à long terme (usage chronique) :

- risque de dépendance important ;
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– apparition de troubles psychotiques (avec délires de persécution).
Hallucinogènes action sur le système sympathique (augmentation du rythme cardiaque, de

la fréquence respiratoire)
Plantes hallucinogènes :
peyotl, champignons,
troubles de l'humeur (« bad trip ») → risque de dépression très important, de
mandragore, belladone. même que le risque suicidaire
Hallucinogènes de synthèse
: le LSD. Une fois que le troubles de l'attention
produit a fini d'agir, les états
dépressifs sont importants troubles de l'évaluation du temps et de l'espace, etc.
troubles de la perception :
- distorsions perceptuelles (le point de départ est une stimulation sensorielle
réelle) ;
- synesthésie (ex : entendre une couleur – absence de barrière entre les
modalités sensorielles) ;
- hallucinations (n’est pas créée par une stimulation sensorielle réelle).
À la fin du XIXème, et au début du XXème vont apparaître des psychotropes de synthèse :

• bromure ;
• chloral.
En 1903, synthèse du premier barbiturique (anesthésique, utilisé jusque dans les 70's).
Puis :
• ecstasy (MDMA) ;
• amphétamines.
Durant la première moitié du XXème, utilisation des méthodes de choc :
• malariathérapie (le fait d’administrer le paludisme fait sortir de l’état de catalepsie)
• insulinothérapie (injection d'insuline pour induire des convulsions pour les patients
catatoniques) ;
• électrochocs ;
• cure de sommeil.
Dans les 50's, naissance de la psychopharmacologie moderne. Dans cette décennie vont être
découvertes les différentes classes psychotropes qui vont révéler un effet thérapeutique.
L'année 1952 héberge la découverte du premier neuroleptique : étude des effets cliniques de la
chlorpromazine (plus tard commercialisée sous le nom Lagarctil® par H. Laborit, puis par J. Delay et
P. Deniker).
En 1952, idée que des molécules peuvent réduire des troubles psychopathologiques. De
nouveaux laboratoires se lancent dans la recherche de neuroleptiques, donnant naissance à de
nouvelles classes de médicaments, notamment d'antidépresseurs. La découverte de cette
molécule a une influence sur l’ambiance dans les hôpitaux où les patients sont moins agités et elle va
permettre aux patients de retrouver une vie sociale, ce qui a pour conséquence le fait que de moins en
moins de patients restent internés.
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PREMIERS ANTIDEPRESSEURS (1957)

• Iproniazide (Marsilid®) qui appartient à la famille des I.M.A.O. (Inhibiteurs de la MonoAmine
Oxydase) ;
• Imipramine (Tofranil®) qui appartient à la famille des tricycliques. Il deviendra l'antidépresseur
de référence.
LES ANXIOLYTIQUES (EFFETS SUR L'ANXIETE ET SUR LE SOMMEIL)

• on découvre d’abord le Méprobamate (Equanil®) (qui va être retiré des marchés d’ici peu). On
mettait en avant que cette molécule était sédative mais surtout qu’elle agissait sur l’anxiété. Elle a
connu un succès considérable du fait d’un marketing puissant. Finalement, on remarque qu’elle n’est
pas si efficace ;
• les Benzodiazépines sont découvertes en 1958, dont le Chlordiazépam (Librium®). Elles vont
connaître également un succès considérable et des millions de boîtes vont être consommées chaque
année.
REGULATEURS DE L'HUMEUR (DECOUVERTS A LA FIN DES 50'S ET DANS LES 70'S)

On prescrit alors les Sels de Lithium pour les troubles bipolaires et pour les troubles de
l’humeur. Il s’accompagne d’effets latéraux qui peuvent être graves si la dose dans le sang est trop
importante. La dose à ne pas dépasser sera déterminée par des médecins suédois.
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B. CLASSIFICATION DES PSYCHOTROPES
En 1957, Delay et Deniker proposent une classification des psychotropes sur la base du tonus
mental. C'est la résultante entre le niveau de vigilance et l'état d'humeur (cf. La fatigue d'être soi,
Alain Ehrenberg, qui présente comment différents troubles ont disparu en faveur d'autres ; relation
entre les troubles psychiques et la société). Les psychotropes vont être rangés en 3 classes selon leur
action sur le tonus mental :
Psycholeptiques Psychoanaleptiques Psychodysleptiques
(s'ils le réduisent) (s'ils l'augmentent) (s'ils le perturbent)
Hypnotiques (pour le sommeil) Antidépresseurs Hallucinogènes (LSD et autres)
Anxiolytiques Psychostimulants (stimulants de Stupéfiants (opiacés)

la vigilance)
Neuroleptiques Autres stimulants Enivrants (alcool)

(antipsychotiques) ;
Régulateurs de l'humeur
(thymorégulateurs, qui jouent sur
les phases maniaques)
1. LES PSYCHOLEPTIQUES
Benzodiazépines Principales caractéristiques Autres caractéristiques
Sédatives (sous BZD, la durée Risque de potentialisation des

du sommeil est plus longue mais effets avec l’alcool (interaction
Benzodiazépines (BZD)
cela modifie l’architecture du avec l’alcool et augmentation
sommeil (moins de sommeil lent des effets des deux substances
profond, moins de sommeil quand elles sont prises
profond, plus de sommeil lent ensemble)
léger)
Effets résiduels diurnes
Traitement de l’insomnie et de Anxiolytiques (somnolence, fatigue, diminution
l’anxiété des performances
Anti-convulsivantes
psychomotrices)
Myorelaxantes
Risques d’addiction (selon la
Amnésiantes (amnésie durée du traitement)
rétrograde)
Aujourd’hui, les BZD sont moins prescrites du fait de ces effets, mais les laboratoires incitent les
médecins à les prescrire à des fins économiques.
La prescription des BZD doit normalement être de quelques semaines maximum ou en tout cas le plus
court possible afin d’éviter une addiction et les effets de risques qu’ils entrainent.
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Psycholeptiques Indication Classe Exemples
Hypnotiques Traitement de l’insomnie Les benzodiazépines (BZD) Halcion®

L’insomnie peut rester isolée mais Valium®
elle fait aussi partie du tableau
clinique de tous les troubles Mogadon®
psychiques
Seresta®
Les non benzodiazépines Zopiclone (Imovane®)

Crées pour avoir les mêmes effets mais pas les risques Zolopidem (Stlinox ®)
des BZD. La durée d’action est beaucoup plus courte
(quelques heures) ce qui permet de moins modifier
l’architecture du sommeil et les risques et effets
résiduels sont beaucoup moins importants
Anxiolytiques Traitement de l’anxiété Les benzodiazépines Valium®

pathologique
Lexomil®
Xanax®
Temesta®
La buspirone Buspar®
Neuroleptiques Traitement des psychoses Les neuroleptiques « classiques » Haldol® (90's)

(antipsychotique, sédation,
Les neuroleptiques « atypiques » Zyprexa®
indifférence
→ Cadre de
psychomotrice) Risperdal®
prescription en
extension Problème :
- difficulté d'observance
(adhérance)
- nombreux effets latéraux
(symptômes extrapyramidaux,
effets endocriniens, etc.).
Thymorégulateurs Traitement des troubles Sels de lithium Teralithe®

bipolaires Surveillance médicale importante au niveau du dosage
qui, lorsqu’il est trop élevé, peut entrainer des nausées,
des étourdissements, etc. Les sels de lithium
consistent en un traitement lourd car il faut du temps
avant d’en voir les effets
Antiépileptiques Tegretol®
Acide valproïque (antiépileptique) Depakine®

Depakote®
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2. PSYCHOANALEPTIQUES
Psychoanaleptiques Indication Caractéristiques générales Classe Exemples
Antidépresseurs Traitement de la Agir sur la dépression Tricycliques Anafranil®

dépression
Délai d'action
IRS (sérotonine) Prozac®
Dépression résistantes aux
Il faut attendre plusieurs antidépresseurs Inhibiteurs de la Ixel®
semaines pour recapture de la
éventuellement observer un Effets latéraux indésirables sérotonine et de la Effexor®
effet. Pour les
antidépresseurs, les → Cadre de prescription en noradrénaline
médecins doivent prescrire
sur une durée longue (au
extension
moins plusieurs semaines) I.M.A.O.
Psychostimulants Troubles de l'humeur Anticholinesté

et du comportement, rase
des déficits cognitifs (molécules :
qui accompagnent les donézepil,
démences de type galantamine,
Alzheimer (maladie de rivastigmime)
Levy, démence
associée à la maladie
de Parkinson)
Mémantine
3. PSYCHODYSLEPTIQUES
Psychodysleptiques Indication Exemple
Aucune LSD
Ecstasy
Certains médicaments sont prescrits comme traitement de substitution (Subutex ®, Métadone ®, etc.)
Limites de la classification → pas de correspondance stricte entre la classification et le cadre

de prescription des différentes classes de psychotropes : on ne peut pas induire de la prise de
tel médicament la présence de tel trouble
LES TROUBLES ANXIEUX

• jusqu'aux années 60's, le traitement de la dépression et celui des troubles anxieux sont
considérés séparément (BZD/anxiolytique pour les troubles anxieux). Avec les BZD il y a un certain
nombre de risques qui sont liés à la durée de prescription. Plus on prescrit longtemps plus les risques
sont importants. Cela a eu comme effet de se poser la question « est ce que les antidépresseurs ne
pourraient pas avoir une efficacité sur les troubles anxieux? » ;
• dans les 70's-80's, on commence à considérer que certains antidépresseurs ont des effets
anxiolytiques. On prescrit certains antidépresseurs tricycliques dans les cas de troubles paniques et de
TOC. Pour l'anxiété généralisée, la BZD est toujours prescrite. Il y a aussi l'idée qu'on ne peut pas
aussi facilement dissocier l'anxiété de la dépression ;
• dans les 90's arrive le Prozac (inhibiteur de la sérotonine, ISRS), qui va être prescrit pour tous
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les troubles anxieux (mais pas pour l'anxiété généralisée). Il ne reste plus que l'anxiété généralisée
pour laquelle il peut y avoir une prescription d'anxiolytiques. Dans ces années, on note l'apparition de la
buspirone (Buspar®) (nouvel anxiolytique) pour soigner l'anxiété généralisée mais pas les autres
troubles anxieux. Les BZD doivent devenir des traitements de seconde intention ;
• à la fin des 90's apparaît le premier antidépresseur (la venlafaxine - Effexor®) qui va avoir une
autorisation de mise sur le marché pour soigner la dépression mais aussi l'anxiété généralisée et tous
les troubles anxieux.
Avec les antidépresseurs les risques sont moindres qu'avec les BZD. Les antidépresseurs sont
prescrits dans les cas de dépression mais pour les personnes se plaignant de troubles anxieux.
Le cadre de prescription est en extension, car de plus en plus ils sont prescrits dans les cas de troubles
alimentaires. Des études ont même cherché à montrer l'efficacité des antidépresseurs chez les
personnes addicts.
Prescritpion d'antidépresseurs dans des cas différents : épisode dépressif majeur, prévention de
récidives dépressives, trouble anxiété généralisée, trouble panique, TOC, phobie sociale, état de stress
post traumatique, boulimie.
Prescrit aussi avec les neuroleptiques, aux personnes souffrant de schizophrénie.
TROUBLES OBSESSIONNELS COMPULSIFS (TOC)

Deux possibilités :
• première possibilité :
• antidépresseurs ISRS + BZD
• antidépresseurs ISRS + hypnotiques (Imovane® ou Stilnox®)
• seconde possibilité :
• antidépresseurs ISRS + neuroleptique atypique.
Les antidépresseurs ne sont pas suffisants. Pour essayer d'améliorer l'efficacité, on donne un autre
psychotrope. La dose d'antidépresseur est forte. On donne un psychotrope qui a un mode d'action
différent, on augmente les chances qu'il y ait une amélioration, et le second peut augmenter les
chances du premier.
Idem pour les troubles paniques :
• BZD + hypnotique (Imovane®, Stilnox®) + antidépresseur + un autre.
TROUBLES BIPOLAIRES
En première intention, on commence une monothérapie :
• soit : un thymorégulateur (Lithium ou acide valproïque (Depakote®)
• soit : un neuroleptique atypique (Zyprexa®, Risperdal®)
• soit : Tégrétol® (thymorégulateur anti-épileptique)
En seconde intention, association de deux médicaments psychotropes :
• soit : 1 thymorégulateur + 1 neuroleptique atypique
• soit : 2 thymorégulateurs.
Les effets comportementaux des neuroleptiques sont rapides, alors que pour le Lithium, il faut attendre
plusieurs mois. Le médecin va donc préférer une molécule avec un effet plus rapide.
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DEPRESSION
• soit : antidépresseurs
• soit : antidépresseurs + un neuroleptique atypique (si la dépression s'accompagne d'éléments
psychotiques).
C. USAGE DES PSYCHOTROPES EN FRANCE
Les français sont de très gros consommateurs de psychotropes : deux fois plus que le reste de
l'Europe. Qui consomme des psychotropes en France ? Qui prescrit ?
• 25% des Français ont consommé un psychotrope au cours des 12 derniers mois, et 1/3 au
cours de leur vie (rapport de 2006) ;
• 10% de la population en fait un usage régulier (ont eu 4 remboursements pour une même
classe thérapeutique dans les 12 derniers mois) ;
• souvent ce sont les personnes âgées, après 60 ans : 50% des femmes, 1/3 des hommes ;
• 20% des personnes âgées en consomment de façon chronique ;
• plus l'âge est important, plus la consommation est importante ;
• les personnes âgées consomment des hypnotiques pour les troubles du sommeil ;
• cette forte consommation est due à la forte augmentation de prescription d'antidépresseurs, qui
n'est pas accompagnée d'une diminution de la prescription des autres. En 2004, 1 milliard d'euros de
remboursement pour les antidépresseurs, 3 fois plus que dans les 80's ;
• en 2004, les antidépresseurs représentent 50% des psychotropes prescrits (Prozac®, ISRS) ;
• beaucoup moins d'effets latéraux donc ils ont été petit à petit prescrits dans un cadre de plus en
plus large ;
• qui prescrit ? 80% des généralistes, 20% des psychiatres.
Le constat est que trop d’antidépresseurs sont prescrits, plus de la moitié n’aurait pas dûe l’être et
seulement ¼ des personnes qui présentent réellement une dépression se sont vu prescrire un
antidépresseur. Dans certains cas, les prescriptions sont trop courtes (plusieurs semaines
normalement, voire plus). La consommation des psychotropes en France est deux fois supérieure à
celle des autres pays européens.
Au-delà de ça, dans les cas de dépressions graves ou dans les cas de psychoses, il y a dans le rapport
le fait que la prise en charge est mauvaise. De plus en plus les généralistes prescrivent des
neuroleptiques (car moins d'effets négatifs).
La conclusion est qu’il y a un mauvais usage des psychotropes en France.
D. ÉTAPES DANS LA MISE AU POINT D'UN NOUVEAU MEDICAMENT
Quelles sont les différentes étapes ? Méthodologie développée dans les 60's. Il y a des
recommandations préconisées par l'OMS. Aujourd'hui il y a toute une méthodologie qui doit être suivie
de manière stricte. Le développement d'un nouveau médicament va nécessiter plusieurs étapes.
PHASES PRE-CLINIQUES
• recherche des effets comportementaux chez l'animal ;
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• étude de toxicologie ;
• étude galénique (mode d'administration, mise au point de la préparation pharmaceutique prête
à l'emploi) → études in vitro et chez l'animal.
Si les résultats sont encourageants le laboratoire doit déposer un dossier au Comité Consultatif de
Protection (CPP), et il faut que le dossier soit donné à l'AFSSPS (Agence Française de Sécurité
Sanitaire des Produits de Santé). Le laboratoire doit donner le dossier dans lequel il y a tout qui est
présenté, car l'étude est réalisée, tout ce qui est attendu. Les papiers qui vont être signé par les sujets
volontaires, etc.
PHASES CLINIQUES (ESSAIS THERAPEUTIQUES CHEZ L'HOMME)
PHASE I (CHEZ LE SUJET SAIN VOLONTAIRE)

• déterminer la dose qui ne doit pas être dépassée ;
• étude pharmacocinétique (connaître le devenir du produit dans l'organisme : temps
élimination, répartition dans les différents organes).
PHASE II (CHEZ UN PETIT NOMBRE DE MALADES – QUELQUES

DIZAINES)
• premières études de l'efficacité thérapeutique ;
• déterminer les modalités d'administration ;
• première détermination des doses.
PHASE III (NOMBRE IMPORTANT DE MALADES)

• la méthodologie repose sur 4 principes :
• comparaison avec un groupe témoin (à qui on ne donne pas le produit) ;
• application de tests statistiques ;
• randomisation des sujets ;
• procédures en double aveugle.
Les groupes doivent être identiques.
• objectifs :
• présentation des résultats relatifs à l'efficacité et à la sécurité de l'emploi du nouveau produit
;
• évaluation du bilan efficacité/sécurité ;
• étude des effets indésirables ;
• observations des autres caractéristiques du médicament.
→ À partir de là, obtention d'une Autorisation de Mise sur le Marché (A.M.M.).
PHASE IV (ETUDES REALISEES DANS LES CONDITIONS HABITUELLES

D'EMPLOI)
• mettre en évidence les effets indésirables rares ;
• interactions avec d'autres médicaments ;
• études chez certaines populations de patients.
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E. EFFET PLACEBO
L'effet placebo est la différence entre les modifications observées et celle qui sont dues à
l'action pharmacologique du produit. L'effet nocebo est observé quand il y a augmentation des
troubles. Dans les études cliniques, lorsque les futurs médicaments sont testés, il est recherché
l'action du médicament et celui du placebo, qui permet d'évaluer l'effet du médicament.
On l'observe à des degrés différents : douleur (post opératoire, migraine, etc), insomnie, les états
anxieux et dépressifs (sauf les troubles obsessionnels-compulsifs), le trouble panique, le rhume, la
toux, etc.
En ce qui concerne la douleur, ça peut être entre 30 et 70% des personnes qui réagissent. Pour une
douleur liée à l'extraction d'une dent, on peut renverser l'action placébo en donnant une substance qui
a l'effet inverse des opiacés, eux jouent sur les récepteurs aux opioïdes, si on donne un antagoniste on
peut renverser l'effet placebo (→ on peut avoir un effet placebo mais on peut également le renverser).
Les différents facteurs qui influencent l'effet placebo :
• la relation médecin-client ;
• le mode d'administration (par exemple injection) ;
• le prix (plus c'est cher plus c'est efficace) ;
• la nouveauté du produit ;
• la croyance.
En ce qui concerne les troubles psychopathologiques, l'effet placebo est très connu dans la dépression.
Dans les essais d'antidépresseurs, on sait depuis longtemps que le placebo va avoir une efficacité chez
30% des patients et que le taux d'efficacité des antidépresseurs est de l'ordre de 65%. Le profil des
personnes qui répondent aux placebos dans les essais d'antidépresseurs :
• ceux qui sont dans un épisode dépressif depuis une courte durée (moins de 3 mois) ;
• présence d'événement précipitant l'épisode dépressif ;
• dépression modérée ;
• fait d'avoir déjà montré une réduction des troubles de la dépression dans un traitement
antérieur.
Un point important, dans le cas des essais des antidépresseurs mais également des anxiolytiques, cet
effet se voit surtout dans les 2/3 premières semaines, mais ne dure pas au-delà de 6 semaines. Dans
les troubles anxieux, à peu près pour tous, un effet placebo est observé (sauf pour les TOC où c'est
dans un moindre degrés).
Actuellement, on fait appel à deux hypothèses pour expliquer l'effet placebo :
1. l'effet placebo serait dans certaines situations une réponse conditionnée. Un placebo peut
induire une libération de dopamine (montré par TEP) chez des patients ayant la maladie de
Parkinson.
Un placebo peut mettre en jeu le système immunitaire ;
2. c'est l'attente par le sujet d'une amélioration de son état qui pourrait induire l'effet placebo.
Depuis le développement des techniques d'imagerie cérébrale, les études cherchaient à savoir quels
étaient les mécanismes neurobiologiques qui pourraient être impliqués, responsables de cet effet
placebo, déterminer quelles sont les aires cérébrales mises en jeu lors de l'effet placebo. Pour cela
deux études qui s'intéressent à l'effet placebo, l'un anti-douleur (analgésique) et l'autre concernant les
essais d'antidépresseurs.
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1. DANS LE CAS D'UN TRAITEMENT DE LA DOULEUR
La douleur est définie comme une stimulation nociceptive qui révèle un dommage potentiel des
tissus (réel ou atteinte des circuits qui transmettent l'information), mais aussi une expérience
sensorielle désagréable, qui s'accompagne d'émotions à l'évaluation de la situation, et des
conséquences de la douleur.
Dans une étude de Petrovic et al. (Science, 295, 2002), les sujets sont soumis à 6 conditions, et ils
doivent évaluer leur douleur :
• douleur + opioïde (remifentanyl qui agit sur les récepteurs mu)
• douleur + placebo
• douleur + opioïde
• chaleur + placebo
• douleur
• chaleur
La douleur est l'application d'une chaleur de 48°C pendant 1 minute sur une main (la chaleur est
perçue à partir de 38°C). L'opioïde agit au bout de 3 minutes et pendant 10 minutes. D'abord les sujets
vont être exposés aux 6 conditions.
Pourquoi ce protocole ? La personne est allongée dans l'appareil, on lui injecte ou non le produit selon
la condition expérimentale et on l'expose à la douleur ou la chaleur.
Chaleur et douleur vont permettre de déterminer quelles sont les aires cérébrales impliquées dans la
douleur, dont l'activation n'est pas liée au protocole expérimental. Si on prend la condition douleur +
placebo ou chaleur + placebo on peut enlever la douleur et la chaleur pour mettre en avant les
structures impliquées dans l'effet placebo. La dernière question concerne le produit injecté (opioïdes,
molécule qui a le même mode d'action que les opiacés, héroïne et morphine, analgésiques) avec l'idée
que (autre hypothèse abordée dans cette étude), étant donné que l'on peut renverser l'effet placebo par
un antagoniste des récepteurs, est-ce que l'effet anti-douleur (analgésique) d'un placebo ne serait pas
dû à la mise en jeu d'aires cérébrales où l'on va trouver des récepteurs aux opioïdes ?
Héroïne et morphine se fixent sur des récepteurs. On a cherché à savoir quelles sont les molécules qui
se fixent sur ces récepteurs, c'est ce qu'on appelle des opioïdes endogènes. Les récepteurs sur
lesquelles se fixent héroïne et morphine, se fixent aussi sur des neurotransmetteurs (opioïdes). Les
opiacés qui se fixent sur les récepteurs ont un effet anti-douleur, le fait que l'on peut renverser l'effet
placebo par un antagoniste, l'effet anti-douleur d'un placebo pourrait mettre en jeu les récepteurs
opioïdes.
RESULTATS
Les zones impliquées dans la douleur, les informations qui concernent le corps (peau, articulations,
muscles, douleur) sont transmises dans le même circuit :
• moelle épinière
→ neurone de la moelle épinière
→ neurone du tronc cérébral
→ neurone du thalamus
→ transmission somato-sensorielle
Chez les personnes qui répondent fortement à l'effet placebo il y a une activation moindre, donc plus
l'effet placebo est fort, moins l'activation est importante. Il y a réellement un effet sur le
traitement/transmission de l'information.
L'étude la plus récente montre même qu'au niveau de la moelle épinière, il y a une action différente
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selon le degré de réponse à l'effet placebo. En faisant la soustraction entre placebo + chaleur à
laquelle ils enlèvent la condition chaleur, quand ils s'intéressent aux zones qui pourraient être
impliquées dans l'effet placebo, les différentes études montrent une activation de deux régions (ce
sont des régions médianes) :
• cortex préfrontal (orbitofrontal) ;
• cortex cingulaire antérieur : concernant la douleur, le cortex cingulaire antérieur (CCA) n'est
pas impliqué dans la sensation douloureuse, plutôt dans le sentiment d'inconfort physique, plutôt
émotionnel. Après une lésion du cortex cingulaire antérieur, les personnes ressentent encore la douleur
mais n'ont plus le sentiment d'inconfort (effet aversif de la douleur). Le CCA joue un rôle dans la
médiation des réponses qui accompagnent la douleur. Il est mis en jeu lorsqu'on demande à un sujet
d'observer quelqu'un soumis à une stimulation douloureuse.
CORTEX ORBITO-FRONTAL ET CORTEX CEREBRAL ANTERIEUR

• Il a été montré que ces deux zones font partie d'un ensemble de structures, de régions
médianes que l'on attribue aujourd'hui aux traitements de toutes les informations liées à soi (à
l'identité de soi, à la conscience de soi, au sentiment de soi). Ce sont des structures activées
lorsque l'on va demander au sujet de se décrire, de se situer, de décrire ses émotions, quelques soient
les informations sensorielles qui doivent être traitées, pas liées à des modalités sensorielles. Activation
également faite lorsqu'on va demander au sujet de donner un souvenir autobiographique, d'évaluer un
de ses comportements sociaux, de s'évaluer physiquement, au-delà d'une fonction cognitive, à chaque
fois que ça touche à soi. Dans le sentiment de soi, il y a deux distinctions : soi est différent de l'autre, et
le fait que l'on est toujours soi. On a ce sentiment à tout moment de la vie, d'être soi, unique, cohérent,
etc. C'est un sentiment de continuité temporelle.
• Le cortex préfrontal orbito-médian est la zone corticale où convergent les informations
extéroceptives et intéroceptives (dont les informations émotionnelles). Il est impliqué dans la
représentation de soi (cohérence de soi, continuité temporelle de son corps).
On traite les informations de notre corps (position de notre corps, viscérale, musculaire - expression du visage). Ces informations sont
traitées et jouent dans l'expression des émotions. La douleur est également une information qui vient de notre corps. On traite
continuellement les informations données par le corps, elles ont un rôle fondamental. Certains comme Damasio (cf. Erreur de
Descartes), attribuent la porte d'entrée à cette région de la conscience de soi. Il intervient dans la représentation de soi et donc
d'interpréter les informations en fonction de ça. Rôle des émotions dans la prise de décision.
• Le gyrus cingulaire antérieur joue un rôle dans le contrôle de nos actions (y compris les
idées, les états mentaux, les émotions, etc.). Il reçoit tous les types d'informations (sensorielles,
motrice, cognitives, etc.). Il est impliqué dans les conflits, quand on ne sait pas prendre une décision.
Chaque fois que l'on gère une situation, on l'évalue : est-ce que je fais bien ce que je fais ? L'effet
placebo on va faire appel à tout ça : Comment j'évalue les informations de mon corps par rapport à la
situation ? On traite les informations liées à soi.
Les zones où agissent les opioïdes au niveau du système nerveux central sont au niveau du cortex
pré-frontal et cingulaire (toute la partie antérieure). Ce sont des zones qui font partie du système
opioïde.
L'effet placebo pourrait être dû à la mise en jeu du système opioïde par l'intermédiaire de ces deux
structures, diminuant ainsi la douleur (se trouvent des neurotransmetteurs qui libèrent
anképhaline, endomorphine). On les trouve à tous les relais de la transmission douloureuse (des
récepteurs aux opioïdes et des neurones qui les libèrent), au niveau de la moelle épinière, du tronc
cérébral, du thalamus. À chaque neurone qui transmet l'information douloureuse, il y a un autre
neurone qui libère un opioïde endogène.
→ L'effet placebo mettrait en jeu ce système opioïde et viendrait moduler la transmission de
l'information. Le système opioïde module la transmission de l'information.
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F. PHARMACODEPENDANCE
La consommation de substances psychoactives ou de certains médicaments psychotropes peut être à

l'origine du développement d'une dépendance (addiction). Selon l'OMS (1992) et le DSM-IV (1994), on
distingue trois types de comportements :
• l'usage : consommation de drogue régulière ou non, contrôlée et qui n'entraîne ni
complications, ni dommages ;
• l'abus : consommation susceptible d'induire des dommages somatiques, psychoaffectifs ou
sociaux, soit pour l'individu lui-même soit pour son entourage ;
• la dépendance : entité psychopathologique en rupture totale avec le comportement habituel du
sujet.
La personne dit toujours contrôler ; un comportement addictif se caractérise par une perte de
contrôle du comportement et sa persistance en dépit des conséquences négatives. On peut parler
de dépendance (DSM-IV) si au moins 3 des 7 manifestations suivantes sont survenues, à n'importe
quel moment au cours d'une période de 12 mois :
1. tolérance définie soit par un besoin de quantités nettement majorées pour obtenir l'effet désiré,
soit par un effet nettement diminué en cas d'usage continu de la même quantité de substance ;
2. sevrage : dont témoigne soit un syndrome de sevrage caractéristique de la substance, soit la
nécessité de prendre la même substance pour soulager ou éviter les symptômes de sevrage ;
3. substance prise en quantité supérieure ou sur un laps de temps plus court que ce que la
personne avait envisagé ou souhaité (la personne perd le contrôle du comportement) ;
4. temps considérable passé à faire le nécessaire pour se procurer la substance, la consommer,
récupérer de ses effets ;
5. abandon d'importantes activités sociales, occupationnelles ou de loisirs, en raison de l'usage
;
6. poursuite de la consommation malgré la connaissance d'un problème physique ou
psychologique persistant ou récurrent déterminé ou exacerbé par la substance ;
7. désir persistant ou efforts infructueux pour réduire ou contrôler la consommation.
Tous les comportements addictifs sont aujourd'hui associés à la mise en jeu de phénomènes de
plasticité au niveau du système dopaminergique méso-cortico-limbique.
Quel est le lien entre addiction et troubles psychopathologiques ? → Idée de comorbidité entre le
trouble et la consommation de substance. Les idées actuelles qui prédominent :
1. Les tableaux cliniques de pathologies psychiatriques peuvent :
• être masqués par la prise de substance : les personnes s'auto-traiteraient d'une certaine
façon avec les drogues du marché (ce qui a été mis en avant c'est que la personne pouvait consommer
une substance pour calmer son état anxieux, dépressif, etc. pour essayer à sa façon de lutter, de
contrecarrer les troubles, les symptômes qu'elle ressentait) ;
• se révéler de façon brutale en cas de syndrome de sevrage.
2. Le risque de développer un trouble psychique suite à la consommation de substances est
connues pour :
• les psychostimulants (cocaïne) ;
• ecstasy ;
• LSD (la cocaïne et le LSD sont à la source de l'apparition de psychose paranoïde parfois).
14
3. Pour le reste, on parle de comorbidité : les troubles les plus souvent diagnostiqué chez les
consommateurs de substances psychoactives :
• population dépressive : il y a beaucoup plus de personnes qui consomment de l'alcool que
dans la population générale ;
• population schizophrènes : il y a plus de consommation de cocaïne et de cannabis ;
• population bipolaire : il y a beaucoup plus de consommation de psychostimulants (cocaïne) ;
• états anxieux ;
• BDA, psychose avec délire de persécution.
15
Chapitre II
Les neuroleptiques
CADRE DE PRESCRIPTION
• la psychose sous toutes ses formes (aigüe ou chronique) (la principale indication est la
schizophrénie). Dès la découverte des effets cliniques de ces molécules, ils ont été prescrits également
dans les états d'agitation, d'agressivité, impulsivité (de toutes origines) pour leurs effets sédatifs.
D'emblée le cadre a été bien plus large. Dès qu'il y a des troubles avec des risques de violence, le
médecin prescrit un neuroleptique (ou par injection). Ce cadre de prescription s'élargit actuellement à
d'autres troubles :
• troubles bipolaires (traitement aigu de la manie) ;
• troubles comportementaux associés à une démence (mais recommandations car il y a des
risques en ce qui concerne les risque d'accidents vasculaires cérébraux) ;
• troubles anxieux (TOC) ;
• dépression (si des éléments psychotiques sont associés) ;
• psychose infantile ;
• mouvements moteurs anormaux comme le syndrome Gilles de la Tourette, la Chorée de
Huntington, etc. ;
• vomissements d'origine centrale et périphérique.
Les neuroleptiques peuvent avoir une activité symptomatique, remanier l'évolution psychotique,
faciliter les relations avec l'entourage, aider à la réinsertion sociale. Ils ne sont pas efficaces sur tous
les symptômes de la schizophrénie :
• leur efficacité la plus importante se situe sur les symptômes positifs (délires, hallucinations) ;
• une moindre efficacité sur les symptômes négatifs (retrait affectif, repli social, manque de
motivation, perte de plaisir) et cognitifs (troubles du cours de la pensée, pauvreté du langage et des
idées, déficit de l'attention, etc.). La schizophrénie est étudiée par des neuro-psychologues cognitifs.
• on peut rajouter qu'ils ne sont pas efficaces chez tous les patients et leur efficacité peut se
révéler à des degrés variables.
16
ÉCHELLES D'EVALUATION PSYCHIATRIQUE

La BPRS (Brève échelle d’évaluation psychiatrique) se compose de 24 éléments de symptômes,
chacun à évaluer de 1 à 7 selon la sévérité (depuis 1 « pas du tout » jusqu’à 7 « extrêmement grave »
; Na : signifie non évalué). Il faut entourer le nombre qui décrit le mieux l’état actuel du patient.
1. Souci somatique (plainte) 9. Méfiance 17. Retrait émotif
2. Inquiétude 10. Hallucinations 18. Lenteur des mouvements
3. Dépression 11. Pensée incohérente 19. Tension
4. Désir de suicide 12. Comportement bizarre 20. Non coopération
5. Culpabilité 13. Individu négligé 21. Excitation
6. Hostile 14. Désorientation 22. Distractibilité
7. Humeur joyeuse (elated) 15. Désorganisation conceptuelle 23. Hyperactivité motrice
8. Mégalomanie 16. Émoussement affectif 24. Maniérisme
La P.A.N.S.S. (Positive And Negative Syndrome Scale) est aune autre échelle d'évaluation
psychiatrique, composée de :
• 7 items sur les symptômes positifs ;
• 7 items sur les symptômes négatifs ;
• 16 items de psychopathologie générale.
Il existe aussi :
• la CGI-S (Clinical Global Impression – Severity) ;
• la CGI-I (Clinical Global Impression – Improvement).
EFFICACITE DES NEUROLEPTIQUES

Les neuroleptiques ne sont pas efficaces chez tous les patients et leur efficacité peut se révéler à des
degrés variables. On distingue 3 populations de patients schizophrènes :
• ceux qui vont présenter une rémission totale (20%), et essentiellement ceux qui sont dans leur
premier épisode psychotique ;
• ceux qui vont montrer une réduction des symptômes (60-70%) et une rémission partielle
(effet suspensif) et un effet préventif sur les rechutes.
Les neuroleptiques vont permettre de prévenir des critères aiguës et d'en diminuer la sévérité ;
• ceux dits « résistants » aux neuroleptiques. Un patient est considéré comme résistants aux
neuroleptiques s'il n'a pas montré d'amélioration malgré :
1. trois traitements de 6 semaines au moins pendant les 5 dernières années (forte dose) ;
2. persistance de symptômes positifs ;
3. pathologie sévère ;
4. pas de période de bonnes relations sociales dans les 5 dernières années.
17
Les neuroleptiques s'accompagnent d'effets latéraux indésirables (neurologiques, moteurs,

endocriniens, végétatifs, prise de poids, diabète, etc...).
L'observance du traitement est un point important ; 40% des sujets arrêtent leur traitement sur 6
semaines (développement de l'administration des neuroleptiques d'action prolongée, sous forme
d'injection). Dans des études cliniques, ce sont 10 à 20 % de plus.
Depuis la fin des 80's, sont arrivés les neuroleptiques « de deuxième génération », « atypiques »,
« non conventionnels », qui induisent moins d'effet moteurs. Cela a pour conséquence une
extension du cadre de prescription. Actuellement on recherche de nouveaux neuroleptiques (plus
efficaces, avec moins d'effets latéraux, et sur la base de données biologiques).
PRESENTATION DES PRINCIPAUX NEUROLEPTIQUES

Les principaux neuroleptiques : les neuroleptiques classiques (selon leur structure chimique)
Phénothiazines Largactil® (chlorpromazine) Thioxanthènes Fluanxol® (flupenthixol)
Majeptil® Clopixol® (zuclopenthixol)
Nozinan® (levomepromazine) Butyrophénones Haldol® (halopéridol)
Moditen® (fluphenazine) Dipiperon® (pipampérone)
Tercian® (cyamemazine) Autres familles Loxapac® (loxapine)
Piportil® (pipotiazine) Orap® (pimozide)
Benzamides Dogmatil® (sulpiride)
Solian® (amisulpiride)
Les neuroleptiques atypiques
Leponex® (clozapine)
Abilify® (aripiprazole)
Risperdal® (risperidone)
Zyprexa® (olanzapine)
Un certain nombre sont sous formes retard ; ils ont une action prolongée. L'effet retard
(antipsychotique retard : APAP). On les trouve sous forme de comprimés mais ils peuvent également
être injectés.
A. CARACTERISTIQUES GENERALES DES NEUROLEPTIQUES

Elles sont définies en 1957, et sont toujours valables aujourd'hui, par Delay et Deniker qui ont défini les
neuroleptiques sur la base de 5 critères :
1. création d'un état d'indifférence psychomotrice (englobe l'effet sédatif, peut induire le
sommeil – réversible -, et un état de somnolence). Ça induit :
• état de passivité ;
• de perte de l'affectivité ;
• neutralité émotionnelle ;
• inhibition d'activité ;
18
• de prise d'initiative ;
• mais aussi un effet psychomoteur : réduction de l'initiative, état de passivité, personne moins
active) ;
2. efficacité vis-à-vis des états d'excitation et d'agitation (notamment s'il y a un danger) ;
3. réduction progressive des états psychotiques aigus et chroniques (action sur une réduction des
délires) ;
4. manifestations neurologiques (effets moteurs), endocriniennes et végétatives (concerne donc
les effets latéraux) ;
5. effets sous corticaux dominants.
EFFETS LATERAUX
Avant 1952, Labory a testé sur elle-même les neuroleptiques. Enregistrement de ce qu'elle dit et elle
écrit ce qu'elle a ressenti.
• effets extrapyramidaux (ne sont pas induits par les atypiques). La personne peut les présenter
alors qu'elle n'est plus sous neuroleptique, et peuvent surtout être présents sur des mois et des années
et il n'existe pas de traitement :
• précoces :
• effets moteurs précoces (il existe des traitements - préventifs, symptomatiques - pour ces
effets précoces) ;
- dystonies aigües apparaissent dans les premières heures : spasmes musculaires au niveau du
visage, grimace, tête qui part en arrière, la langue qui sort (protusion linguale) ;
- syndrome parkinsonnien (difficulté à initier un mouvement (akinésie), ralentissement moteur,
hypertonicité musculaire au repos, tremblements des extrémités. Répercussion sur la marche, sur la
parole) ;
- akathisie (impatience psychomotrice se caractérisant par l'incapacité à rester assis, allongé, debout,
même pendant un temps bref) ;
- effets tardifs :
- mouvements involontaires et répétitifs au niveau du visage (claquement des lèvres, grimace) ;
- indifférence de la personne face à ces grimaces ;
• effets neurovégétatifs : couramment observé, notamment une hypotension artérielle,
obligeant la personne à rester allongée ;
- effets anticholinergiques ;
- effets sur la température (augmentation) ;
• effets endocriniens : augmentation de la sécrétion de prolactine, baisse du désir sexuel, voire
impuissance chez les hommes.
Avec les neuroleptiques « de deuxième génération » notamment :
• effets sur le métabolisme des lipides et des glucides (nécessite donc de faire des prises de
sang pour vérifier les taux de cholestérol, pour prévenir l'apparition de troubles cardiovasculaires ou du
diabète), et une prise de poids ;
• autres : effet anti-vomissement ;
• syndrome Malin : trouble respiratoire, hypertension artérielle,
Aspect temporel d'un traitement par les neuroleptiques :
19
• effets cliniques (à court terme et à long terme) : en ce qui concerne les effets sédatifs ils
apparaissent très rapidement. Par contre il faut attendre plus longtemps pour la réduction des
symptômes, parfois quelques mois.
• recommandations ;
• facteurs prédictifs qui permettent de prédire si le neuroleptique va avoir une efficacité ou pas :
• si la personne présente surtout des symptômes positifs ;
• si la personne a des épisodes chroniques ou pas (durée de la psychose) ;
• si la personne psychotique a été traitée ou non (la durée de la psychose non traitée) (plus vite
elle est traitée plus il y a de chance que la personne ne fasse pas un nouvel épisode) ;
• âge, sexe (plus les femmes que les hommes), QI.
B. LES NEUROLEPTIQUES CLASSIQUES OU DE PREMIERE GENERATION

Il y a une variabilité des effets cliniques selon le type de molécules et il existe plusieurs classifications
des neuroleptiques classiques. Elles sont basées sur :
• les effets thérapeutiques (4 dimensions) :
- effets sédatifs ;
- effets anti-délirants (anti-productifs, incisifs) ;
- effets anti-autistiques ou anti-déficitaires ;
- effets anti-maniaques.
• leurs effets indésirables.
Il y a d’autres classifications comme la classification monopolaire / bipolaire (avec des effets différents
observés).
C. CARACTERISTIQUES GENERALES DES NEUROLEPTIQUES ATYPIQUES PAR RAPPORT AUX

CLASSIQUES
• Un peu plus efficace ;

- moins d'effets extrapyramidaux (dyskinesie tardive notamment) et d'effets endocriniens ;
- prise de poids importante (augmentation des lipides et des glucides, diabète) ;
• Olanzapine (Zyprexa®) et Risperidone (Risperdal®) :
- prescrits en traitement de première intention ;
- extension du cadre de prescription.
Le véritable neuroleptique atypique est la clozapine (Leponex®) :

• plus efficace au niveau des effets thérapeutiques ;
• peu d'effets moteurs et endocriniens ;
• le plus efficace chez les sujets résistants aux neuroleptiques.
Cependant :
• agranulocytose (risque vital : 0,5 à 2% des cas) ;
• risques de crises d'épilepsie ;
• prise de poids importante.
20
C'est donc un neuroleptique de dernière intention.
Risperdone (Risperdal®) Aripiprazole (Abilify®)
Atypique à faible dose, et classique à forte dose ; Efficacité thérapeutique équivalente à l'Haldol®
Trouble de la glycémie important Peu d'effets moteurs et moins de troubles du
métabolisme que les autres neuroleptiques
Troubles adrénolytiques (hypotension, sédation,
atypiques
vertiges) ;
Effets endocriniens
Olanzapine (Zyprexa®) Amisulpiride (Solian®)
Peu d'effet moteurs et endocriniens Considéré par certains comme atypique (peu
d'effets extrapyramidaux)
Prise de poids importante, diabète
Présentation d'une étude visant à comparer les effets cliniques de l'Olanzapine (Zyprexa®) à ceux de
l'Haldol® et d'un placebo (cf. powerpoint). Observance du traitement : ils ont comptabilisé le nombre qui
avait pris le traitement sans discontinuer sur 6 semaines :
• 49.3% : Olanzapine forte dose ;
• 43.5% : Halopéridol ;
• 32% : placebo.
21
Chapitre III
Modes d'action des neuroleptiques
Tous les neuroleptiques sont des antagonistes des récepteurs dopaminergiques de type D2(ils se
fixent aux récepteurs, en empêchant l'action de la dopamine / donc diminution de la transmission
dopaminergique).
Ce blocage à l'origine de l'effet et la corrélation entre la dose moyenne donnée par jour et l'affinité pour
le récepteur D2 de la dopamine : s'il n'y a pas d'affinité, il faut augmenter la dose. Certains
neuroleptiques sont aussi des antagonistes des récepteurs D1. Pour comprendre l'action des
neuroleptiques, il faut comprendre où sont ces récepteurs et leur rôle.
A. ANATOMIE DU SYSTEME DOPAMINERGIQUE : CENTRE ET VOIE DOPAMINERGIQUE
Il existe différents systèmes dopaminergiques :

• système hypothalamique, qui regroupe les noyaux diencéphaliques (A11 à A14) ;
• système mésencéphalique (A8 à A10)
• le système nigro-strié (les neurones ont leurs corps cellulaires dans une substance noire – A9
-, et projettent au niveau du striatum – noyaux caudé et putamen – impliqué dans la motricité
involontaire)
• le système méso-cortico-limbique :
- la voie méso-limbique : elle part des neurones de l'aire tegmentale ventrale (ATV) et innerve
plusieurs structures du système limbique dont le noyau accumbens, l'amygdale, le septum ;
- la voie méso-corticale : elle part aussi de l'ATV, mais innerve le cortex préfrontal.
ROLE FONCTIONNEL DU SYSTEME DOPAMINERGIQUE (DA) MESO-CORTICO-

LIMBIQUE
On considère aujourd'hui que ce système DA attribuerait une valeur motivationnelle aux stimuli qui sont
associés au renforcement positif de façon à ce que ces stimuli captent l'attention et déclenchent un
comportement dirigé vers ce renforcement. Il assurerait la conversion d'une motivation vers une
action.
La voie méso-limbique est impliquée dans les processus de renforcement et la motivation. Depuis
les 60's, chez l'animal, on observe un phénomène d'auto-stimulation et d'auto-administration de
drogues :
• hypothèse chez l'humain : son fonctionnement excessif pourrait perturber les relations entre les
intentions du sujet et des événements extérieurs. Certaines perceptions ou certaines représentations
prendraient une importance anormale pour le sujet (pensées inappropriées) ;
• hypothèse d'une hyperdopaminergie chez les sujets schizophrènes.
22
LA VOIE MESO-CORTICALE
Elle module le fonctionnement du cortex préfrontal. Ce dernier est impliqué dans les fonctions
exécutives. Les fonctions exécutives sont indispensables à la production de réponses adaptées
(updating : prendre en compte les information, shifting : flexibilité, inhibition) :
• planification et mise en œuvre de stratégies ;
• capacité à prendre en compte les informations de retour pour ajuster le comportement et
changer de stratégies ;
• capacité d'inhibition des informations non pertinentes ;
• mémoire de travail.
Étude chez l'animal : la diminution de taux de DA au niveau du cortex préfrontal s'accompagne d'une
baisse des performances dans des tâches cognitives.
Chez les schizophrènes, hypothèse d'une hypoactivité dopaminergique qui pourrait sous-tendre les
symptômes négatifs, les déficits attentionnels.
LA SYNAPSE DOPAMINERGIQUE
La dopamine est synthétisée en 2 étapes : la tyrosine → DOPA → DA.

Deux mécanismes d'inactivation :
• une dégradation enzymatique (COMT ou MAO) ;
• une recapture par un transporteur.
Une fois recaptée, la DA peut être soir dégradée par la MAO, ou restockée dans les vésicules
synaptiques.
Les récepteurs D4 sont des récepteurs métaboliques (couplés à une protéine G) :
• récepteurs de type D1 (D1, D5) :
• post-synaptiques ;
• couplé positivement à l'Adenylcyclase → augmentation de la production d'AMPc ;
• récepteurs de type D2 (D2, D3, D4) :
• pré et post-synaptiques ;
• couplé négativement à l'Adenylcyclase → diminution de la production d'AMPc.
RD4 : forte affinité pour la clozapine (Leponex®). Les RD2 sont plus sensibles que les RD1.
Cela induit des changements dans les processus intra-cellulaires, à court terme et à long terme.
D'autant plus à long terme qu'il y aura une activation continue, répétée des récepteurs.
Conséquence de l'activation d'un récepteur métabotropique :
• à court terme : un changement dans l'excitabilité du neurone post-synaptique :
- récepteurs D1 : neurone plus excitable ;
- récepteurs D2 : neurone moins excitable ;
• à long terme : changement dans l'expression des gènes (fonctionnement de la cellule) →
changement dans la synthèse des certaines molécules (récepteurs, canaux, neurotransmetteurs, etc.)
→ et avoir de multiple conséquences.
23
CONSEQUENCES DE L'ACTION DES NEUROLEPTIQUES AU NIVEAU DES SYNAPSES

DOPAMINERGIQUES A COURT TERME
Blocage des RD2 au niveau des différents systèmes DA (schéma powerpoint).
LE SYSTEME MESO-CORTICO-LIMBIQUE
• la voie méso-cortico-limbique : hypothèse que le blocage des récepteurs D2 au niveau des
structures méso-limbiques, serait responsable de la réduction des délires et des hallucinations ainsi
que de l’indifférence psychomotrice ;
• la voie méso-corticale : en bloquant ce faisceau, modification du fonctionnement global du
cortex frontal, ce qui pourrait aggraver les symptômes cognitifs.
AU NIVEAU DE L'HYPOTHALAMUS
Il y a une balance entre l'action de la DA et de la 5HT :
• la DA se fixant sur les récepteurs D2 inhibe la libération de prolactine
• la 5HT augmente la libération de prolactine.
Les NLS agissent au niveau de la DA et stoppent l’inhibition ce qui entraine une augmentation de
la production de prolactine.
AU NIVEAU DU STRIATUM
Il y a une balance entre l'action de la DA et de l'acetylcholine (Ach) :
• action de la DA → blocage du récepteur D2 au niveau du striatum, induisant des effets
moteurs (dystonie, syndrome parkinsonnien, akathisie) ;
• action de l'acetylcholine.
CONSEQUENCES DE L'ACTION DES NEUROLEPTIQUES AU NIVEAU DES SYNAPSES

DOPAMINERGIQUES A LONG TERME
Avec les neuroleptiques atypiques :

• à long terme → le blocage de la dépolarisation :
• seulement au niveau des neurones DA des voies méso-cortico-limbiques ;
• pas au niveau de la voie nigo-striés.
Action au niveau des synapses autres que DA : les neuroleptiques peuvent agir au niveau d'autres
synapses, variant d'un neuroleptique à un autre.
→ au niveau des synapses acetylcholines : certains neuroleptiques sont des antagonistes des
récepteurs à l'acetylcholine (récepteurs muscariniques) périphériques et centraux :
• effets végétatifs ;
• effets sur l'attention et la sédation ;
• peu d'effets moteurs (sinon traitement anti-cholinergique).
→ au niveau des synapses noradrénaline (NA) : beaucoup de neuroleptiques sont des antagonistes
des récepteurs α1 :
• hypotension artérielle ;
• sédation.
24
→ au niveau des synapses histaminiques (H1) : un certain nombre de neuroleptiques sont des
antagonistes des récepteurs centraux H1 :
• sédation.
→ au niveau des synapses sérotoninergiques 5HT : beaucoup de neuroleptiques sont des récepteurs
antagonistes des récepteurs 5HT, et plus particulièrement des neuroleptiques atypiques.
Chaque neuroleptique a son propre profil pharmacologique.

Spécificité de l'affinité de certains neuroleptiques pour les principaux récepteurs aminergiques :
• D1 et D2 : dopamine ;
• S2 : sérotonine ;
• α1 : noradrénaline ;
• ACH : acetylcholine ;
• H1 : histamine.
B. MODES D'ACTION DES NEUROLEPTIQUES ATYPIQUES
Différentes hypothèses qui peuvent être complémentaires :

1. blocage des récepteurs D2 plus sélectifs au niveau des voies méso-cortico-limbiques.
Pour un même effet thérapeutique, le taux d'occupation des récepteurs D2 au niveau du striatum est
moins important pour les neuroleptiques atypiques que pour les neuroleptiques classiques :
- de 75 à 90% pour les neuroleptiques classiques ;
- de 55 à 70% pour Risperdal® et Zyprexa® ;
- de 40 à 60% pour Leponex® et Solian®.
→ moins de risques d'effets pyramidaux.
2. durée d'occupation des récepteurs D2 plus courte qu'avec les neuroleptiques classiques ;
3. les neuroleptiques atypiques sont tous des antagonistes des récepteurs D2 et des
récepteurs 5HT2 (sauf le Solian®) :
- au niveau de la voie nigro-striée, les neurones dopaminergiques ont des récepteurs 5HT2A. Le
blocage des récepteurs 5HT2A induit une augmentation de l'activité des neurones D2 ;
- au niveau de la voie méso-corticale : idem ;
- au niveau de l'hypothalamus : il n'y a plus d'action de la dopamine mais aussi plus d'action de la
5HT ;
- pas au niveau de la voie méso-limbique.
DIAPO
Les récepteurs atypiques sont présentés comme des antagonistes des récepteurs D2 et des récepteurs
5HT2A. Mais certains possèdent de multiples propriétés pharmacologiques : ils peuvent bloquer les
récepteurs M1,H1, α1, bloquer la recapture de la noradrénaline ou de la 5HT (cf. powerpoint).
MODES D'ACTIONS DE LA CLOZAPINE (LEPONEX®)

• antagoniste des récepteurs dopaminergiques (D1, D2, D3, D4) ;
• antagonistes de nombreux types des récepteurs de la 5HT ;
• antagonistes des récepteurs α1 et α2, M1, H1.
25
CONCLUIOSN SUR LES MODES D'ACTIONS

• l'antagonisme des récepteurs D2 serait essentiel pour une action des neuroleptiques sur les
symptômes de la schizophrénie ;
• il n'y a pas d'évidence qu'une action (seule) sur les autres systèmes de neurotransmission (NA,
5HT, histamine) puisse avoir un effet thérapeutique ;
• néanmoins, ces autres systèmes influenceraient l'action antipsychotique des neuroleptiques en
modulant l fonctionnement des synapses dopaminergique.
26
Chapitre IV
Bases neurologiques de la schizophrénies
A. HYPOTHESE DOPAMINERGIQUE DE LA SCHIZOPHRENIE
Les agents pharmacologiques :

• qui diminuent la transmission dopaminergique (neuroleptiques) peuvent améliorer les
signes cliniques des états psychotiques ;
• qui augmentent la transmission dopaminergique peuvent aggraver les états psychotiques,
voire même faire apparaître des troubles psychotiques (L-DOPA, cocaïne).
B. RECHERCHE DE MODIFICATION DANS LA TRANSMISSION DOPAMINERGIQUE CHEZ LES

PERSONNES SCHIZOPHRENES
Chez les sujets schizophrènes contrôles :
• au niveau du cortex préfrontal où projettent les voies méso-corticales dopaminergiques, un
taux de dopamine plus faible (lié à une baisse de la densité des terminaisons dopaminergiques) ;
• au contraire au niveau des régions cérébrales qui reçoivent des projections dopaminergiques
des voies méso-limbiques, comme le noyau accumbens, la dopamine serait libérée en excès →
suggérant des modifications dans les mécanismes de libération.
Comment concilier ces deux résultats :
• des neurones (Glu) du cortex préfrontal exerce un contrôle sur l'activité des voies méso-
limbiques
→ des modifications au niveau du cortex préfrontal auraient des répercussions sur le fonctionnement
des voies dopaminergiques méso-limbiques
→ étude de la transmission Glu et GABA au niveau di cortex préfrontal ;
• le PCP et la kétamine : antagonistes du récepteurs NMDA du glutamate ; effets à court et long
terme qui rappellent les symptômes négatifs de la schizophrénie.
RECHERCHE DE MODIFICATIONS DANS LA TRANSMISSION GLU ET GABA AU

NIVEAU DU CORTEX PREFRONTAL CHEZ LES PERSONNES SCHIZOPHRENES
Les études de neurochimie ont mis en évidence au niveau de cortex préfrontal une réduction des
neurones GABA.
Cette réduction de l'activité des neurones GABA serait due à un moindre fonctionnement d'un type
de récepteur du glutamate (type NMDA).
Cette hypothèse d'un hypofonctionnement des récepteurs NMDA est dû au développement de
nouveaux types de médicaments antipsychotiques.
QUELLES SONT LES MOLECULES TESTEES ? (SEULE OU EN ASSOCIATION AVEC UN

NEUROLEPTIQUE)
Étant donné qu'une hyper-activation des récepteurs NMDA pourrait entraîner une excitotoxicité (mort
des neurones) :
• agoniste de la glycine qui module le fonctionnement du récepteurs NMDA (sérine,
27
cyclosérine) ;
• bloquant du transporteur de la glycine (la sarcosine) (plus de glycine au niveau synaptioque).
C. ANOMALIES NEURO-ANATOMIQUES ET HYPOTHESE NEURO-DEVELOPPEMENTALE
Aujourd’hui, on pose l’hypothèse neuro-développementale à la schizophrénie. De nombreuses études

ont montré un élargissement des ventricules latéraux.
Réduction du volume de la matière grise :
• au niveau cortical :
- cortex frontal (préfrontal et orbito-frontal) ;
- cortex temporal (gyrus temporal supérieur) ;
- cortex pariétal ;
• au niveau sous-cortical :
- ganglion de la base (striatum) ;
- thalamus ;
- cervelet.
Les études d'imagerie qu mesurent le volume de la substance blanche (axones) montre une
connectivité anormale entre les lobes frontaux et temporaux.
Quelles sont les mécanismes qui pourraient conduire à ces anomalies anatomiques ?
Aucun marqueur de la dégénérescence massive (comme après une lésion).
Hypothèse : anomalies de la maturation cérébrale (origine neuro-développementale) (cause : stress,
virus, gènes, etc.).
La maturation se poursuit jusqu'à 20 ans : apoptose, synaptogénèse, diminution des connexions
synaptiques, myélinisation.
MATURATION CEREBRALE ET SCHIZOPHRENIE : ETUDE SUR 5 ANS

Perte plus importante de matière grise au niveau du cortex pariétal et temporal chez les sujets
adolescents schizophrènes.
D. IMAGERIE CEREBRALE ET SCHIZOPHRENIE
Étude d'imagerie cérébrale fonctionnelle qui montre que la schizophrénie est associée à un
dysfonctionnement dans un large réseau d'aitres corticales impliquant le cortex préfrontal, mais aussi
les cortex temporal et pariétal, et de structures (hippocampe, striatum, et thalamus).
Hypothèse :
• parce que le cortex préfrontal est considéré actuellement comme exerçant un contrôle sur
nos actions (rôle crucial dans les fonctions exécutives) et sur les circuits impliqués
→ une moindre activation dans les régions préfrontales
→ dysfonctionnement dans un large réseau cérébral
→ et induire des déficits dans la perception (auditive, visuelle, somesthésique) et la reconnaissance
des actions.
Étude :
1. Fonctions exécutives (jeu de carte de Wisconsin) : une activation moins importante du
28
cortex préfrontal chez les sujets schizophrènes / contrôles.

2. Mémoire déclarative : moindre activation des cortex préfrontal et temporal (hippocampe)
dans des tâches de rappel qui nécessitent une stratégie chez les schizophrènes / contrôles.
3. Quelles sont les aires cérébrales activées lors des hallucinations verbales ou visuelles ? Dans
ces études, les sujets sont capables d’indiquer à quel moment ils ont des hallucinations verbales.
Les premières études ont montré une activité importante au niveau du cortex visuel associatif et des
aires du langage (cortex temporal), ainsi qu’une activation du thalamus, de l’hippocampe, et du
striatum. Pas d’activation au niveau du cortex préfrontal.
Le cortex auditif primaire et secondaire activé lors d’hallucinations verbales.
Hypothèse : du fait de l’activation des aires auditives et des aires du langage, le schizophrène traiterait
son langage intérieur (ses propres pensées) comme une activité provenant de l’extérieur.
En résumé de ces études :

→ la schizophrénie résulterait d'un dysfonctionnement du cortex préfrontal qui est impliqué dans la
conscience de nos propres actions (fonctions exécutives : analyse contrôle, évaluation)
→ déficit dans l'attribution des actes à soi-même ou aux autres.
E. FACTEURS GENETIQUES ET SCHIZOPHRENIE
L'étude de certaines familles dans lesquelles le pourcentage de personnes schizophrènes est important
a suggéré :
• des facteurs génétiques pouvaient contribuer à l'apparition de cette pathologie ;
• le mode de transmission est complexe ;
• c'est une pathologie qui peut avoir une composante génétique, mais aussi polygénique et
multifactorielle.
Hypothèse :
→ la schizophrénie pourrait être la conséquence d'interactions entre plusieurs gènes et de facteurs
environnementaux.
29

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Psychopharmacologie – C.

Opiacés effets analgésiques (anti-douleurs)

diminution de la fréquence cardiaque

dépression respiratoire, ce qui peut être fatal (overdose)

Cocaïne (fin XIXème) effets psychostimulants (physiques et psychiques)

effets sur le système sympathique (augmentation du rythme cardiaque, de la

sentiment d'intellectualisation augmentée

retarde l'arrivée du sommeil

la phase d'excitation peut être suivie d'une phase d'anxiété ou de déprime

risque à long terme (usage chronique) :

– apparition de troubles psychotiques (avec délires de persécution).

Hallucinogènes action sur le système sympathique (augmentation du rythme cardiaque, de

À la fin du XIXème, et au début du XXème vont apparaître des psychotropes de synthèse :

PREMIERS ANTIDEPRESSEURS (1957)

LES ANXIOLYTIQUES (EFFETS SUR L'ANXIETE ET SUR LE SOMMEIL)

REGULATEURS DE L'HUMEUR (DECOUVERTS A LA FIN DES 50'S ET DANS LES 70'S)

B. CLASSIFICATION DES PSYCHOTROPES

Hypnotiques (pour le sommeil) Antidépresseurs Hallucinogènes (LSD et autres)

Anxiolytiques Psychostimulants (stimulants de Stupéfiants (opiacés)

Neuroleptiques Autres stimulants Enivrants (alcool)

Sédatives (sous BZD, la durée Risque de potentialisation des

Psycholeptiques Indication Classe Exemples

Hypnotiques Traitement de l’insomnie Les benzodiazépines (BZD) Halcion®

Les non benzodiazépines Zopiclone (Imovane®)

Anxiolytiques Traitement de l’anxiété Les benzodiazépines Valium®

Neuroleptiques Traitement des psychoses Les neuroleptiques « classiques » Haldol® (90's)

Thymorégulateurs Traitement des troubles Sels de lithium Teralithe®

Acide valproïque (antiépileptique) Depakine®

Antidépresseurs Traitement de la Agir sur la dépression Tricycliques Anafranil®

Psychostimulants Troubles de l'humeur Anticholinesté

Limites de la classification → pas de correspondance stricte entre la classification et le cadre

LES TROUBLES ANXIEUX

TROUBLES OBSESSIONNELS COMPULSIFS (TOC)

C. USAGE DES PSYCHOTROPES EN FRANCE

D. ÉTAPES DANS LA MISE AU POINT D'UN NOUVEAU MEDICAMENT

PHASES CLINIQUES (ESSAIS THERAPEUTIQUES CHEZ L'HOMME)

PHASE I (CHEZ LE SUJET SAIN VOLONTAIRE)

PHASE II (CHEZ UN PETIT NOMBRE DE MALADES – QUELQUES

PHASE III (NOMBRE IMPORTANT DE MALADES)

PHASE IV (ETUDES REALISEES DANS LES CONDITIONS HABITUELLES

1. DANS LE CAS D'UN TRAITEMENT DE LA DOULEUR

CORTEX ORBITO-FRONTAL ET CORTEX CEREBRAL ANTERIEUR

La consommation de substances psychoactives ou de certains médicaments psychotropes peut être à

ÉCHELLES D'EVALUATION PSYCHIATRIQUE

2. Inquiétude 10. Hallucinations 18. Lenteur des mouvements

3. Dépression 11. Pensée incohérente 19. Tension

4. Désir de suicide 12. Comportement bizarre 20. Non coopération

5. Culpabilité 13. Individu négligé 21. Excitation

6. Hostile 14. Désorientation 22. Distractibilité

7. Humeur joyeuse (elated) 15. Désorganisation conceptuelle 23. Hyperactivité motrice

8. Mégalomanie 16. Émoussement affectif 24. Maniérisme

EFFICACITE DES NEUROLEPTIQUES

Les neuroleptiques s'accompagnent d'effets latéraux indésirables (neurologiques, moteurs,

PRESENTATION DES PRINCIPAUX NEUROLEPTIQUES

Phénothiazines Largactil® (chlorpromazine) Thioxanthènes Fluanxol® (flupenthixol)

Majeptil® Clopixol® (zuclopenthixol)

Nozinan® (levomepromazine) Butyrophénones Haldol® (halopéridol)

Moditen® (fluphenazine) Dipiperon® (pipampérone)

Tercian® (cyamemazine) Autres familles Loxapac® (loxapine)