Chimie Mdicinale

La chimie mdicinale est une branche d'application de la chimie.

1) Drogue

Nom gnrique des matires premires destines la prparation des mdicaments

2) Principe actif

Molcule biologique, minrale ou organique qui confre au mdicament son activit thrapeutique.

3) Pharmacore

Ensemble de groupements chimiques commun toutes molcules actives. 4) Rcepteur Site permettant la fixation des diffrents conformres d'une drogue.

5)Interactions Drogue-Rcepteur

Les principales interactions molculaires qui impliquent une reconnaissance du type drogue-rcepteur sont; Electrostatiques VDW Liaisons Hydrogne Hydrophobiques Dans le calcul de l'nergie de fixation d'une drogue sur un rcepteur ce sont les interactions hydrophobiques qui ont le plus d'importance. Le "receptor fitting" Lorsque le rcepteur est connu,on essaie de concevoir la molcule prsentant la meilleure complmentarit topographique et lectronique. Le "receptor mapping" Lorsque le rcepteur n'est pas connu,on dfinit un modle de rcepteur qui permette de concevoir des molcules actives et d'en prdire l'activit biologique. L'tape essentielle consiste rechercher le pharmacore. Ces techniques font couramment appel au docking

La Conception des Medicaments

A partir du mcanisme d'action du mdicament pour une maladie donne Lorsque le processus de la maladie est connu et que les molcules cibles ont t identifies, le mdicament est conu pour interagir spcifiquement avec la molcule cible de faon perturber le cours de la maladie. Les principaux sites d'actions sont: 1)Enzymes - o de nouvelles molcules sont fabriques dans les tissus; 2)Rcepteurs o des messagers circulent - par exemple: les amines biognique et les peptides, agissent pour altrer l'activit cellulaire; 3)Systmes de transport - ceci permet l'accs slectif travers les membranes l'intrieur et hors de la cellule, par exemple: les canaux ioniques, les molcules de transports; 4) Replication cellulaire et synthse de protine - ADN et ARN; 5) Sites de stockage o les molcules sont gardes sous forme inactive pour une utilisation ultrieure, par ex. les neurones.

A partir de tirages alatoires("Screening") Plusieurs centaines de milliers de composs chimiques synthtiques sont contenus dans une banque de donnes et sont chantillonns sur la base d'un effet dsir. Par exemple, pour le cancer, l'exemple type est celui du taxol, qui a t identifi partir de source marine .Cette approche n'est pas ncessairement idale car elle ncessite une procdure d'chantillonnage approprie.Lorsque des composs chimiques ont t slectionns, ils ne peuvent pas tre tests directement sur les humains.De nos jours, les chantillons initiaux qui ont t slectionns sont le plus souvent le rsultat de tests in vitro faits pour une activit prcise. Cette mthodologie se nomme chantillonnage cibl "targeted screening". Ultrieurement, des tests in vivo sont faits sur des animaux pour une deuxime phase de contrle. Ces animaux sont utiliss comme modle de la maladie tudier. ....Limites: car si durant le premier dpistage on ne slectionne pas par rapport l'activit dsire,une structure potentiellement active sera considre inactive et par consquent ne sera pas dcouverte. L'chantillonnage du deuxime type peut comporter aussi des problmes. Le modle animal peut ne pas reflter exactement les symptmes de la mme maladie que chez l'humain. De plus, les mdicaments absorbs peuvent tre mtaboliss en des composs diffrents chez l'animal avant qu'ils n'atteignent leur cible. Ils peuvent aussi ne pas tre absorbs et distribus de la mme faon que chez l'humain. La nature alatoire de l'chantillonnage peut comporter des rptitions et s'taler dans le temps. ...Inconvnient; les composs chimiques dcouverts par cette approche n'ont pas ncessairement la structure optimale dsire pour accomplir des processus biologiques. Ceci conduit l'administration de plus grandes quantits de mdicaments que la

concentration biologique, entrainant ainsi des effets secondaires indsirables. ...Avantage; il n'est pas ncessaire de connaitre la structure du mdicament recherch. De plus il n'est pas ncessaire de connaitre la structure du rcepteur sur lequel le mdicament agira. Le nombre de composs tests qui donneront une nouvelle entit thrapeutique a t historiquement de l'ordre de 10 000 composs tests pour un approuv. Durant la dernire dcennie, avec des chantillonnages plus rapides, efficaces, et coteux qui produisent une information plus directe concernant l'interaction des ligands ( et substrats) avec leurs cibles molculaires, ce nombre a t rduit 3 000 - 5 000 tests pour une drogue approuve, ce qui est toujours un nombre relativement grand car il doit tre factoris en termes de cot impliqu dans le type d'chantillonnage plus sophistiqu. [24]. Suite ces cots levs, l'industrie a investi dans un nombre de technologies diffrentes afin de permettre une meilleure quantification des paramtres gouvernants l'interaction rcepteur-ligand/enzyme-substrat et qui devraient thoriquement avoir le potentiel de rduire le nombre de composs qui doivent tre fait afin d'identifier un LEAD. Ce quoi on s'attend ultrieurement est, qu'avec la connaissance de la structure tridimensionnelle de la cible de la drogue, l'information de la squence acide amin implique dans la reconnaissance d'un ligand, et la connaissance des caractristiques structurales et structure-activit de ce ligand, il sera possible de conceptualiser et d'valuer des entits chimiques sur l'cran d'un ordinateur. De cette faon on pourra limiter l'effort synthtique un nombre pratique de composs slectionns. Parmi les technologies qui ont recu les supports les plus enthousiastes de l'industrie se trouvent: i) la biologie molculaire, ii) la cristallographie aux RX, iii) la rsonnance magntique nuclaire(RMN) et iv) la chimie thorique fait sur ordinateur (CMAO). Dans les pages qui suivent nous allons dcrire ces nouvelles mthodes appliques la dcouverte de mdicaments. Lorsque les mthodes de chimie sur ordinateur seront suffisamment dveloppes, on pourrait s'attendre ce qu'elles surclassent dans certains cas les rsultats obtenus par l'exprience. Par exemple, la cristallographie aux RX caractrise des structures dont les meilleures rsolutions sont de 1.8 2.0 , tandis que les mthodes quantiques appliques des petits systmes prdisent des structures dans les centimes de par rapport celles exprimentales.

A partir du "Lead" Lorsqu'un compos actif de base (LEAD) a t identifi et sa structure chimique dtermine, on peut amliorer l'activit et/ou rduire les effets secondaires en modifiant sa structure chimique de base. Avec cette approche il est ncessaire de connaitre la structure du compos considr, mais pas ncessairement celle du rcepteur. Comme dans le cas de l'chantillonnage (screening), le processus de modifications est bas sur des essais et des erreurs. Puisqu'ici on risque d'avoir plus d'informations, on aurait une plus grande probabilit de succs dans la dcouverte d'un nouveau mdicament par rapport une approche totalement alatoire. Cette approche comporte aussi des limites qui proviennent du fait qu'on utilise un seul LEAD comme compos de base pour la conception rationnelle d'autres mdicaments. Si le LEAD initial ne gnre pas le mdicament dsir on doit recommencer le processus et trouver un nouveau compos LEAD. La conception rationnelle d'inhibiteurs d'enzymes peut tre poursuivie sans la connaissance au pralable de la structure de l'enzyme cible. Par exemple, dans le dveloppement des inhibiteurs de la protase, on a caractris les spcificits de son substrat et partir de celui-ci, on a synthtis des peptides qui avaient des caractristiques similaires mais en modifiant le lien amide hydrolysable par un isostre ou un remplacement non ractif (cette approche se nomme conception de mdicaments base sur le substrat (Substrate Based Drug Design). Les peptides sont subsquemment optimiss par des modifications apportes aux chaines latrales ou au squelette de base. On retrouve cette approche lors de la synthse des inhibiteurs de la renine [25] et de la protase du VIH-1 [26]. Le dfi qui reste surmonter dans le cas des inhibiteurs peptidomimtiques est de modifier ceux-ci pour qu'ils puissent tre absorbs oralement et qu'ils ne se dcomposent pas rapidement, car leur demi-vie reste courte (ce processus est appel l'enrobage pharmaceutique). Il faut alors trouver des inhibiteurs de type nonpeptidique [27] ou des analogues d'tat de transition. A partir de la structure (Structure based drug design) Dfinition de l'effecteur Un effecteur est une molcule qui peut occuper le site actif d'une molcule cible. Il peut tre un substrat, un inhibiteur comptitif ou tout autre produit [29]. Les effecteurs et leurs cibles interagissent de la mme faon qu'une cl dans une serrure. Ceci se dcrit par une interaction physique complmentaire [32]. On peut alors dterminer la forme des surfaces de contact mutuelles de chacun par la connaissance de la conformation tridimensionnelle de la portion active d'une seule des deux molcules. L'effecteur naturel s'emboite dans le site actif de l'enzyme ou dans le site de liaison du rcepteur,

de manire maximiser la complmentarit des deux molcules. Cette complmentarit implique non seulement la forme mais aussi l'intraction des rgions charges, les liens hydrogne, les interactions hydrophyliques, lipophiliques, lectrostatiques, dipolaires, etc. L'interaction entre l'effecteur et le rcepteur est si complexe qu'on doit ncessairement connaitre la structure du complexe enzyme-ligand si on veut concevoir de faon plus complte des mdicaments qui bloqueront la raction spcifique du site actif. C'est ici que se dessine l'avenir de la chimie sur ordinateur. Tous les dfis qui sont relever se situent au niveau de la comprhension intgrale de ces interactions. L'hypothse de base sur laquelle reposent les efforts actuels est que notre comprhension des interactions molculaires est suffisamment avance pour que de nouveaux composs soient proposs et optimiss. Une question apparente est de savoir si la plasticit molculaire et les effets de "fit induits" [33] compromettent ces modles de "lock and key" [34]. Malgr ces questions, le design bas sur la structure a t stimul par les dvelopements rapides dans la dtermination des structures molculaires et par les ressources d'ordinateurs. Cette approche est maintenant teste comme nouvelle mthode pour la jeune gnration des composs pharmaceutiques [35]. Dans la section qui suit nous prsentons quelques unes de ces techniques qui sont aujourd'hui indispensables pour la recherche de nouveaux agents thrapeutiques. - Synthse combinatoire L'valuation rapide d'un grand nombre de molcules potentiellement actives biologiquement ( screening pharmaceutique ) a conduit dvelopper un nouveau mode de synthse chimique. Ainsi la production d' une " bibliothque chimique " de molcules semblables est ralise partir d'un substrat fix sur un polymre insoluble ( chips de silice, surface de bactriophages ). Ce substrat est alors transform par diffrentes ractions chimiques ( combinaisons ). L'avantage de cette technique de synthse divergente rside en ce que la molcule vise ( et ces intermdiaires ) reste toujours fixe au polymre et son isolement du milieu ractionnel est obtenu par simple filtration.