Chapitre 1 : Notions gnrales en toxicologie

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Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

Introduction

L'objectif de ce chapitre est de fournir aux chefs de projet Sites et Sols Pollus, une synthse des donnes gnrales en toxicologie, ncessaires leurs activits. Ce chapitre s'appuie sur l'ouvrage de Frank C. LU 1 et sur le document Gestion des sites pollus 2 (pour la prsentation des effets seuil et des effets sans seuil). Sont abordes les diffrentes tapes de la prise en charge du toxique par lorganisme, les effets nfastes sur la sant et les facteurs pouvant les modifier et enfin les effets toxiques observs sur les organes cibles. Un glossaire situ en fin de chapitre permet de retrouver rapidement la dfinition des notions spcifiques voques dans le texte. Les termes du glossaire sont signals dans le texte par leur caractre en italique.

1 . FC. LU -TOXICOLOGIE Donnes gnrales, procdures dvaluation, organes cibles, valuation du risque - MASSON - 1992

. MATE - BRGM - INERIS, gestion des sites pollus, Juin 2000

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Absorption, distribution, limination, biotransformation des toxiques.

Principes gnraux
Ds lors quun organisme humain est expos un produit toxique, diffrentes phases se succdent. Elles vont varier selon les types de toxiques, mais dune manire gnrale, les lments suivants sont retenir :

Les toxiques produisent des effets au niveau de l'organisme humain partir du

moment o ils ont t absorbs, principalement au niveau de la peau, du tube digestif et des poumons.

Les effets des produits toxiques sur l'organisme sont lis leur concentration
dans les organes cibles qui dpend de : la dose administre lors de lexposition l'absorption la distribution la fixation l'excrtion.

Les diffrentes tapes que sont absorption, distribution, fixation et excrtion

supposent le passage des molcules chimiques travers des membranes cellulaires, ce passage peut se faire selon diffrents mcanismes : Diffusion passive : le passage des molcules est li au gradient de concentration de part et d'autre de la membrane et la lipophilie. Filtration : les toxiques peuvent tre transports travers les pores des capillaires sanguins. Transport actif : il se caractrise par l'existence d'un transporteur qui coupl la molcule chimique permet son passage membranaire.

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 Endocytose : dans ce passage, retrouv au niveau des alvoles pulmonaires, une cellule phagocytaire (phagocyte) englobe la molcule toxique et en assure la pntration dans lorganisme. La nature et lintensit des effets dun produit toxique dpendent de sa concentration au site daction. Ceci introduit la notion de dose efficace, diffrente de la dose administre tout en lui tant lie. Le toxique est distribu dans lorganisme, donc aux organes cibles, par le sang. Plus la concentration dans le sang sera leve plus lorganisme pourra retenir la substance toxique.

Caractristiques de labsorption des toxiques

Trois voies principales permettent l'absorption des toxiques : La voie digestive La voie pulmonaire La voie cutane

Voie digestive
En gnral les toxiques pntrent dans le tube digestif avec l'eau, les aliments ou isolment. En dehors de produits particulirement caustiques, les effets ne se produisent qu'aprs absorption. Au niveau du tube digestif ce sont l'estomac et l'intestin (duodnum, intestin grle) qui sont les sites d'absorption principaux. Dans l'estomac les acides faibles, l'inverse des bases faibles, sont facilement diffusibles. Dans l'intestin ce sont les bases faibles qui sont les plus facilement absorbes. D'autre part ce niveau, des phnomnes de transport actif peuvent intervenir pour certains toxiques (thallium, plomb).

Voie pulmonaire
Les toxiques absorbs ce niveau peuvent se trouver sous diffrentes formes : gaz, vapeurs de liquides volatils, arosols liquides et particules atmosphriques. Les alvoles respiratoires constituent le principal site d'absorption des voies respiratoires, en particulier pour les gaz (monoxyde de carbone, oxydes d'azote, dioxydes de soufre) et les vapeurs de liquides volatils (benzne, ttrachlorure de carbone). L'absorption est d'autant plus rapide que le gaz est soluble dans le sang. Les particules atmosphriques quant elles sont diffremment absorbes et limines en fonction de leur dimension.

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Le schma suivant rsume les diffrents niveaux d'absorption et d'limination des particules : Schma 1 : Absorption des particules selon leur taille

Nez

> 10m

Mouchage, ternuements Rhinopharynx Tube digestif

0,01m 10 m Trache, bronches, bronchioles <0,01m Toux Voies lymphatiques, sang

Particules

Absorption

Transfert

Elimination

Source : ORS Bretagne (d'aprs FC.LU 1992)

Selon leur taille, les particules peuvent atteindre diffrents niveaux de l'arbre respiratoire, les plus grosses sont rapidement limines au niveau du tractus suprieur, alors que les plus petites sont soit aspires vers le haut et limines par la toux, soit absorbes dans les voies lymphatiques ou le sang. On retient communment que 25% des particules inhales sont exhales, 50% dposes dans les zones suprieures et 25% dans les zones profondes des voies respiratoires.

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 Voie cutane
La peau constitue une barrire efficace entre l'organisme et les agressions extrieures, cependant quelques substances chimiques peuvent tre absorbes par la peau et produire des effets cutans. Labsorption percutane se fait essentiellement au niveau de lpiderme et du derme. Le tableau suivant rsume les caractristiques de labsorption selon les diffrentes zones cutanes. (Cf schma 6 page 36).

Tableau 1 : Les diffrents niveaux d'absorption cutane

Zones d'absorption
Follicules pileux Glandes sudoripares Glandes sbaces Derme Couche corne de l'piderme Couche corne de l'piderme

Caractristiques
Zones d'absorption mineures

Barrire moins slective Barrire slective Barrire slective Absorption diffrente selon les les rgions corpscorps diffrente selon rgions du du Absorption augmente si si abrasion suppression augmente abrasion ou ou supression de la couche corne la couche corne

Source : ORS Bretagne (d'aprs FC.LU 1992)

Les toxiques comme les acides, les bases, le gaz moutarde vont augmenter l'absorption dermique par lsion de la couche corne de l'piderme.

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Principes de la distribution des toxiques

La distribution des toxiques est lie la fois aux particularits des barrires de l'organisme et aux caractristiques de fixation et de stockage des produits dans les tissus. Ainsi les cellules constitutives de la paroi des vaisseaux du cerveau ne permettent le passage que des toxiques liposolubles (mthylmercure). Aprs absorption, le produit toxique se fixe dans un tissu, la distribution va varier en fonction de la liaison entre la molcule toxique et le site de fixation selon qu'elle soit covalente donc irrversible ou non-covalente, rversible. Dans ce dernier cas, la distribution du toxique peut se faire dans diffrents organes. Le foie et le rein ont de fortes capacits de fixation. Le tissu adipeux est un site de stockage pour les substances liposolubles (DDT, dieldrine, biphnyles polychlors); une mobilisation rapide des lipides entrane une augmentation forte des concentrations sanguines circulantes. Les os sont un site de stockage pour des toxiques comme le fluor, le plomb et le strontium.

Elimination des toxiques

L'limination des toxiques intervient aprs les phases d'absorption et de distribution, ils sont excrts soit sous leur forme initiale soit sous la forme de mtabolites et/ou de drivs conjugus. La voie urinaire constitue la principale voie d'limination, cependant certaines molcules sont limines par le systme biliaire et les poumons.

Voie urinaire
L'limination urinaire des toxiques rsulte de mcanismes identiques aux fonctions d'puration rnale physiologiques. La filtration glomrulaire concerne la plupart des toxiques hormis ceux de grande taille ou lis aux protines. Les toxiques sont excrts par diffusion et secrtion tubulaire.

Voie biliaire
Les composs polaires, les drivs conjugus lis aux protines plasmatiques sont limins par le foie. Une fois dans la bile, o ils sont rarement rabsorbs dans le sang, ils sont limins dans les selles.

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 Voie pulmonaire
Cette voie concerne plus particulirement les gaz et les liquides volatils. Llimination des toxiques se fait par diffusion travers les membranes cellulaires.

Autres voies
Certains toxiques peuvent tre limins par le tube digestif (estomac, intestin), l'excrtion se fait par diffusion. Le lait maternel est une voie d'limination des composs basiques du fait de l'acidit du lait et des composs lipophiles. La salive et la sueur sont des voies d'excrtion mineures.

Biotransformation des toxiques

Ds lors quils sont introduits dans lorganisme, les toxiques peuvent subir une transformation mtabolique appele biotransformation. Les ractions de biotransformation se produisent au niveau du foie, des poumons, de lestomac, de lintestin, de la peau et des reins. Deux types de ractions sont observes : Ractions de phase 1 : oxydation, rduction et hydrolyse Ractions de phase 2 : production dun conjugu ou dun mtabolite partir du toxique dorigine. Cette tape peut tre positive lorsquelle permet la dtoxication de lorganisme ou ngative lorsque les mtabolites sont plus toxiques que la molcule mre, dans ce cas on parle de bioactivation. La biotransformation des toxiques est lie la fois la dose du produit et aux facteurs environnementaux, physiologiques et chimiques. De plus, les ractions mtaboliques sont susceptibles dinterfrer avec le mtabolisme physiologique de lorganisme, et donc de modifier les effets des toxiques au niveau des organes cibles.

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Schma 2 : Synthse des voies dabsorption, de distribution et d'limination des toxiques chez lhomme
Exposition : contact de l'organisme avec le toxique

Absorption

Voie digestive

Voie pulmonaire

Voie cutane

Distribution Foie
Foie

Biotransformation

Peau

Rein

Poumons

Tissu adipeux

Tissus

Os
Estomac

Intestin

Rein

Elimination

Voie pulmonaire Voie urinaire

Voie biliaire

Source : ORS Bretagne

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Effets toxiques : Principes gnraux

Les effets toxiques qui rsultent dinteractions biochimiques entre la molcule toxique et des structures de lorganisme, varient selon les produits, lorgane cible, les mcanismes daction, les facteurs lis lindividu et les interactions chimiques. Nous aborderons succinctement les principes gnraux en lien avec ces diffrents points, les effets sur les organes cibles faisant pour leur part lobjet dun paragraphe particulier.

Caractristiques gnrales
Effet local et effet systmique
Leffet local correspond une action immdiate du produit au niveau de la zone de contact : tube digestif, peau, appareil respiratoire. Leffet systmique rsulte de laction du toxique aprs absorption et distribution dans diffrentes parties de lorganisme humain.

Effet rversible et effet irrversible

Les effets rversibles disparaissent ds que lexposition la molcule toxique cesse. Les effets irrversibles persistent voire progressent aprs la phase dexposition.

Effet immdiat ou aigu et effet retard

ou chronique
Contrairement aux effets immdiats ou aigus qui apparaissent rapidement aprs lexposition, certains effets apparaissent tardivement, comme par exemple leffet cancrogne qui survient plusieurs annes aprs lexposition, dans ce cas il sagit deffet retard ou chronique.

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Cette chronologie variable dans les effets est lie la fois la dose de toxique et au niveau dexposition. Le terme deffet subaigu est employ pour dcrire un tat intermdiaire entre les effets aigus et les effets chroniques.

Effet morphologique, fonctionnel

ou biochimique
Leffet morphologique conduit une modification tissulaire comme par exemple une ncrose ou une noplasie. Il est gnralement irrversible. Leffet fonctionnel correspond un changement des fonctions dun organe. Il est en gnral rversible comme par exemple la statose hpatique ou lhpatite. Leffet biochimique est conventionnellement considr comme ne donnant pas de modifications morphologiques visibles.

Raction allergique et idiosyncrasique

La raction allergique survient sil y a eu exposition pralable au toxique, une rintroduction du toxique dans lorganisme conduit une raction antigne-anticorps qui se manifeste par des phnomnes allergiques : urticaire, dme de Quincke La raction idiosyncrasique correspond une sensibilit anormale, dorigine gntique, une molcule toxique.

Cancrogense-Mutagense
Cancrogense
Le terme cancrogense chimique sapplique linduction ou laugmentation de la formation de lsions noplasiques par des produits chimiques. La rponse dun organisme un cancrogne peut prendre lune des formes suivantes : Augmentation dans une population expose de la frquence dun ou plusieurs types de tumeurs qui existent aussi chez les tmoins Dveloppement de tumeurs qui nexistent pas chez les tmoins Apparition prcoce de tumeurs par rapport aux tmoins Augmentation du nombre de tumeurs par individu, par rapport aux tmoins. Les preuves de cancrogense sont issues de lexprimentation animale et humaine, les donnes humaines solidement tablies ayant un poids plus important. Les preuves sont renforces par le caractre malin de la tumeur, des donnes positives provenant dtudes sur diffrentes espces, lapparition de cancers des doses faibles, et le caractre gnotoxique.

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Selon ces principes, les produits chimiques sont classs dans les cinq catgories suivantes (EPA : Environmental Protection Agency, 1986), Groupe A : cancrogne humain : les donnes chez lhomme sont une preuve suffisante Groupe B : cancrogne humain probable : quelques donnes humaines (B1) ou pas de preuves chez lhomme mais des donnes animales (B2) Groupe C : cancrogne humain possible : donnes limites chez lanimal et absence de donnes chez lhomme Groupe D : cancrogense humaine non tablie : critre inadquat ou absence de donnes Groupe E : absence de cancrogense humaine tablie : dmonstration ngative chez au moins deux espces. Pour sa part le CIRC (Centre International de Recherche sur le Cancer) prend en compte les quatre premires catgories prcdentes (IARC, 1999) en les dtaillant : Groupe 1 : Lagent est cancrogne pour lhomme. Groupe 2 : Cancrogne probable ou possible pour lhomme : - Groupe 2A : Lagent est probablement cancrogne pour lhomme, - Groupe 2B : Lagent est peut-tre cancrogne pour lhomme Groupe 3 : Lagent ne peut pas tre class quant sa cancrognicit pour lhomme. Groupe 4 : Lagent nest probablement pas cancrogne pour lhomme. LUnion europenne quant elle dfinit une classification rglementaire en trois catgories : Catgorie 1 : Substances que lon sait tre cancrognes pour lhomme Catgorie 2 : Substances devant tre assimiles des substances cancrognes pour lhomme Catgorie 3 : Substances proccupantes pour lhomme en raison deffets cancrognes possibles. Les donnes humaines sont issues dtudes ralises auprs de populations professionnellement exposes. La cancrogense chimique rsulte de changements gntiques au niveau cellulaire qui induisent la formation de noplasmes puis de cancers. Classiquement on considre que la cancrogense s'effectue en trois tapes : Initiation : lsions de l'ADN qui rendent la cellule apte au dveloppement d'un cancer, elle survient la suite d'une mutation induite par une substance cancrogne. Promotion : multiplication des cellules inities jusqu' l'apparition d'une cellule cancreuse, cellule mre de la tumeur. Les promoteurs stimulent la prolifration cellulaire. Progression : multiplication des cellules malignes Les substances toxiques cancrognes sont gnralement initiateur et promoteur.

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 Mutagense
Le phnomne de mutagense rsulte dinteractions entre des agents mutagnes et le matriel gntique des organismes. Laction se traduit par des mutations gntiques et/ou des modifications chromosomiques, les gnes se situant en un point prcis dun chromosome. Les mutations au niveau du gne correspondent des modifications au niveau des molcules dADN. Le gne peut tre morcel ou recombin au niveau des segments dADN. Les modifications chromosomiques correspondent des anomalies de nombre (augmentation ou diminution) ou de structure (dltions, duplications, translocations) des chromosomes. Il y a une corrlation importante entre effets mutagnes et cancrognes pour une mme molcule.

Organes cibles
Les diffrents organes nont pas la mme sensibilit aux toxiques du fait de leurs particularits mtaboliques. La concentration du produit et/ou de ses mtabolites intervient au niveau des spcificits daction. La concentration dans les organes-cibles rsulte des diffrentes tapes envisages dans le sous-chapitre : absorption, distribution, biotransformation. Quand les cellules ont une grande affinit pour des molcules dtermines, cette particularit entrane une absorption slective de certains produits au niveau de certains organes Le foie et les reins du fait de leur forte mobilisation sanguine sont des sites de distribution importants. Le foie, site privilgi des biotransformations est sensible laction dun plus grand nombre de toxiques : molcules initiales, mtabolites, conjugus.

Mcanismes daction
Les toxiques interviennent au niveau des sites cellulaires et agissent sur des cibles molculaires dont la nature chimique est variable. Les protines de structure (membranes), les enzymes, les transporteurs comme lhmoglobine, les coenzymes, les lipides, les acides nucliques sont souvent atteints, en revanche les sucres sont rarement affects par les molcules toxiques. Les effets spcifiques rsultent de la prsence de rcepteurs qui interviennent dans les mcanismes daction des molcules toxiques.

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Facteurs lis lindividu

Les manifestations toxiques observes dans un organisme dpendent de la substance, de la dose et de la dure dexposition, mais galement de diffrents facteurs lis lindividu : sexe, ge, tat nutritionnel et hormonal, facteurs environnementaux et exposition simultane ou antrieure dautres produits chimiques. Ces facteurs propres chaque individu, peuvent modifier labsorption, la distribution, lexcrtion, les transformations mtaboliques et la sensibilit du rcepteur dans lorgane cible.

Interactions chimiques
La toxicit dune molcule peut tre augmente ou diminue par lexposition simultane ou conscutive une autre molcule. Si leffet combin est gal la somme des effets individuels, linteraction est dite additive, par exemple effet des organophosphors sur lactivit de la cholinestrase (enzyme inhibitrice de lactylcholine) quils bloquent. Si leffet du mlange est plus grand que la somme des effets individuels, linteraction est dite synergique, par exemple les effets du ttrachlorure de carbone et de lthanol sur le foie, ou de lexposition lamiante et la fume de cigarette sur le poumon. On parle de potentialisation pour dcrire laugmentation de toxicit dune substance par une autre substance non toxique, par exemple lisopropanol na pas deffet sur le foie, mais peut augmenter lhpatotoxicit du ttrachlorure de carbone.

Lexposition dun organisme une molcule peut rduire la toxicit dun autre produit chimique. Lantagonisme chimique se manifeste dans la situation o la raction entre deux molcules produit un driv moins toxique, par exemple la chlation des mtaux lourds par le dimercaprol. Lantagonisme fonctionnel se manifeste quand deux produits chimiques produisent des effets opposs sur les mmes paramtres physiologiques. Lantagonisme comptitif se manifeste quand deux molcules deffets opposs agissent sur le mme rcepteur. Lantagonisme non-comptitif se manifeste quand leffet toxique dun produit chimique est bloqu par un autre nagissant pas sur le mme rcepteur. Les interactions chimiques sont la consquence de divers mcanismes qui peuvent mettre en jeu les sites de liaison, les sites de transport, les rcepteurs, la biotransformation, linduction enzymatique

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Effets seuil et effets sans seuil

Lestimation de la relation entre le niveau dexposition une substance chimique et la gravit des effets indsirables induits repose sur deux approches distinctes : lune o lon parle deffets seuil est dite dterministe ou toxicologique; pour une substance donne on dispose dune dose sans effet nfaste observ et/ou de la dose la plus faible ayant entran un effet nfaste, lautre dite stochastique o lon considre quil ny a pas de niveau dexposition sans risque ; on parle alors deffets sans seuil (effets cancrignes). On distingue en consquence deux grandes familles de substances chimiques dangereuses, les substances seuil (effet non cancrigne) et les substances sans seuil (gnralement cancrignes - cf paragraphe Cancrogense supra).

Effets seuil
Les effets seuil (non cancrignes) sont estims de faon quantitative : par une dose journalire tolrable (DJT) exprime en mg/kg/jour pour la voie orale, par une concentration tolrable dans lair exprime en mg/m3 pour linhalation.

Effets sans seuil (effets cancrignes)

La relation entre le niveau dexposition et la probabilit de dvelopper un effet (cancer) est exprime sous la forme dun indice reprsentant un excs de risque unitaire (ERU). LERU est la probabilit supplmentaire, par rapport un sujet non expos, quun individu a de dvelopper leffet (cancer) sil est expos une unit de dose (ou de concentration) de la substance toxique. Les effets (cancrignes) sont estims laide des ERU suivants : lexcs de risque unitaire li la voie dexposition orale : ERUo (dnomm Slope Factor (SF) par lUS EPA). Il sexprime comme linverse dune dose dexposition en (mg/kg/jour) -1. lexcs de risque unitaire par inhalation : ERUi (dnomm Air Unit Risk par lUS EPA). Il sexprime comme linverse dune concentration de substance dans lair en (mg/m3) -1. Pour ces deux approches, les valeurs de rfrences toxicologiques sont dfinies pour des dures dexposition bien spcifiques : aigu : ce sont des expositions de courte dure, de quelques secondes, minutes ou heures quelques jours. Les effets apparaissent rapidement, subchronique : ce sont des expositions allant de quelques jours quelques annes, chronique : ce sont des expositions allant de quelques annes la vie entire.

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Organes cibles

Lappareil respiratoire
Donnes gnrales
Lappareil respiratoire est constitu des fosses nasales et du pharynx, de la tracheartre, des bronches et des lobules pulmonaires composs des bronchioles, des canaux alvolaires et des alvoles pulmonaires. La rgion nasopharynge sert liminer les grosses particules prsentes dans lair inhal. La trache et les bronches conduisent aux alvoles pulmonaires. Les lobules pulmonaires sont les sites dchange de loxygne et du dioxyde de carbone entre le sang et lair : ce sont les sites principaux d'absorption des toxiques sous forme de gaz et de vapeurs. Lappareil respiratoire permet galement lexcrtion de toxiques absorbs par les poumons ou dautres voies et il intervient dans la biotransformation.

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Schma 3 : Lappareil respiratoire

R gion nasopharyng e

Trach e

Bronches

Lobules pulmonaires

Source : ORS Bretagne

Effets toxiques
Beaucoup de toxiques sous forme de particules solides, vapeurs ou gaz affectent lappareil respiratoire et induisent des effets systmiques ou locaux.

Effets systmiques
De nombreux produits chimiques prsents dans lair inspir peuvent tre absorbs et transports par le sang dans diffrentes rgions du corps o ils exerceront leurs effets. Labsorption des gaz toxiques peut se faire aux diffrents niveaux de lappareil respiratoire, les alvoles tant le principal site dabsorption.

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Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

 Effets pulmonaires
Irritation locale
Les gaz irritants par exemple, lammoniac et le chlore entranent des effets locaux de type bronchoconstriction, dme et dyspne.

Lsions cellulaires et dme

Ces effets surviennent aprs inhalation de toxiques sous forme de particules de petite taille (drivs du bryllium, du bore, et du nickel) Des solvants organiques aprs absorption sont distribus dans diffrentes parties du corps, biotransforms dans le foie pour regagner le poumon par le sang o ils causent des lsions cellulaires et de ldme.

Fibrose et emphysme
La fibrose pulmonaire est occasionne par des formes cristallines (quartz), des fibres minrales (amiante) et dautres substances fibrognes (kaolin, talc, aluminium) Laluminium, loxyde de cadmium, les oxydes dazote et lozone peuvent occasionner lemphysme pulmonaire.

Allergie
Certains toxiques en se liant aux protines sanguines et pulmonaires forment des antignes qui entranent la formation danticorps. Lasthme est la principale rponse. Les expositions prolonges peuvent induire bronchite chronique ou fibrose.

Cancer du poumon
Arsenic, chromates, nickel, uranium, amiante augmentent lincidence des cancers du poumon.

Effets sur les voies respiratoires suprieures

Les particules de grandes tailles dposes dans les fosses nasales peuvent entraner des lsions locales : congestion, mtaplasie, hyperplasie, ulcrations, carcinomes. Le larynx, la trache, les bronches peuvent tre irrits par linhalation de vapeurs toxiques.

Effets aprs exposition par dautres voies

Certains toxiques, comme le paraquat (herbicide), peuvent entraner des lsions pulmonaires secondaires.

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1. 31

Le foie
Donnes gnrales
Cet organe particulirement complexe, est impliqu dans le mtabolisme des nutriments, des mdicaments et des toxiques qui y sont dtoxifis ou bioactivs et de ce fait y deviennent plus actifs. Schma 4 : Structure du foie
Capillaire radi

Plaque limitante Canalicule biliaire Triade portale Canal biliaire Branche de la veine porte Hpatocytes

Branche de l'artre hpathique

Veine centrolobulaire

Vaisseaux prilobulaires

Lame d'hpatocytes

Source : ORS Bretagne Les hpatocytes, cellules du parenchyme hpatique, forment la masse de l'organe et sont responsables du mtabolisme central, ils sont situs entre capillaires sanguins et canaux biliaires. Le sang arrive au foie par la veine porte et l'artre hpatique, par les veines centrales puis rejoint la veine hpatique et la veine cave. Les canaux biliaires et en particulier le canal hpatique constituent une voie d'excrtion des produits du mtabolisme qui rejoignent la vsicule biliaire.

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Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

Les atteintes du foie sont complexes et diverses. Cet organe est une cible frquente des toxiques qui aprs pntration dans l'organisme par le tube digestif, sont absorbs et transports par la veine porte vers le foie. Dautre part, le foie a une forte concentration en sites de liaison et en enzymes de mtabolisation des xnobiotiques qui rendent la plupart des toxiques moins actifs et plus hydrosolubles, et donc plus facilement excrtables.

Effets toxiques
La toxicit hpatique se manifeste diffremment selon ses niveaux dintervention sur les cellules hpatiques. Le tableau suivant rsume les principaux effets observs. Tableau 2 : Manifestations hpatiques de lexposition aux toxiques
Lsions hpatiques
Statose

Caractristiques
Elle correspond lenvahissement tissutissu des graisses. correspond lenvahissement du du par par des graisses. Les toxiques agissent en bloquant llimination des triglycrides toxiques agissent en bloquant llimination des triglycrideslehpatiques dans le sang. hpatiques dans sang. Elle suppose lala destruction des hpatocytes, suppose destruction des hpatocytes et correspond gnralement une lsion aigu. et correspond gnralement une lsion aige.
Diminution ou arrt de l'coulement la la par Diminution ou arrt de l'coulement dede bilebile modification de l'excrtion biliaire par modification de l'excrtion biliaire

Ncrose

Cholestase

Cirrhose Hpatite Cancrognse

Prsence d'infiltrations de collagne dans la masse hpatique Manifestations cliniques de l'inflammation du foie. Tumeurs primitives malignes du foie.

Source : ORS Bretagne (d'aprs FC.LU 1992) Certains toxiques peuvent entraner plusieurs types datteintes hpatiques. A titre d'exemples, la statose, la ncrose, la cirrhose et les noplasmes peuvent rsulter de l'exposition aux produits tels que les aflatoxines. Les dioxines peuvent entraner ncrose, cirrhose et noplasmes. Le bromobenzne est un inducteur de ncrose et de cirrhose, le phosphore de statose, ncrose et cirrhose. Les diffrentes lsions hpatiques sont plus ou moins graves. En dehors des atteintes malignes irrversibles, les cellules ncroses peuvent tre remplaces par de nouveaux hpatocytes. La statose ne bloque pas totalement le mtabolisme hpatique.

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1. 33

Les reins
Donnes gnrales
Les reins constituent une cible importante pour les substances toxiques. La principale fonction du rein est d'liminer les dchets du mtabolisme nergtique, les xnobiotiques et leurs mtabolites, grce la production de l'urine, transporteur de dchets chimiques, qui est achemine 24h/24 par les uretres vers un lieu de stockage : la vessie. Lurine est la voie principale dexcrtion de la plupart des toxiques. Les reins sont constitus par des units de base : les nphrons. Chaque nphron est form d'un glomrule et de tubules. Le glomrule est aliment par des capillaires sanguins dont il extrait un produit de filtration appel filtrat, celui-ci s'coule travers les tubules rnaux. La production d'urine rsulte de la filtration glomrulaire. Par ailleurs les substances vitales pour l'organisme sont rabsorbes par les tubules. Schma 5 : Structure du nphron
Glomrule de Malpighi Tube contourn proximal Tube contourn distal Tubule collecteur

Branche paisse de l'anse de Henl

Tube droit proximal

Tube de Bellini Branche grle de l'anse de Henl

Source : ORS Bretagne

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Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

 Effets toxiques
Toutes les zones du nphron peuvent tre altres par les toxiques, les manifestations pathologiques allant de dysfonctionnements mineurs de la fonction rnale linsuffisance rnale par mort cellulaire. Les effets concernent principalement le glomrule en diminuant la filtration, mais galement les tubules proximaux qui concentrent les toxiques du fait de leur forte activit dabsorption et de secrtion. D'autre part leur forte teneur en cytochrome P450 leur permet de dtoxifier ou d'activer les toxiques. Les principaux nphrotoxiques sont les mtaux lourds, les antibiotiques, les analgsiques et certains hydrocarbures halogns (drivs chlors). Le rein a un fort pouvoir de compensation qui lui permet de retrouver un fonctionnement normal aprs dimportantes perturbations morphologiques et/ou mtaboliques.

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1. 35

La peau
Donnes gnrales
La peau est particulirement expose aux produits toxiques, ceci peut entraner des lsions cutanes mais galement des effets systmiques. Schma 6 : Structure de la peau

Couche corne

Glande sbace

Epiderme

Capillaire

Derme

Fibre nerveuse

Vaisseau sanguin Tissu sous-cutan Follicule pileux

Glande sudoripare

Source : ORS Bretagne

Lpiderme et le derme sont les deux couches de la peau, elles sont spares par une membrane basale. L'piderme renferme galement des cellules impliques dans la rponse immunitaire. Les cellules de lpiderme se renouvellent continuellement, lpiderme joue un rle protecteur important dans lorganisme.

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Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

Le derme permet le maintien de la structure de la peau. Le derme superficiel contient les anses vasculaires terminales et de nombreuses terminaisons nerveuses. Le derme moyen et profond est form de fibres collagnes et lastiques, du rseau artrio-veineux et nerveux ; il comprend les glandes sudoripares et sbaces et les follicules pileux. Le tissu sous-cutan ou hypoderme est constitu de cellules adipeuses, spares par des traves conjonctivo-lastiques.

Effets toxiques
La majorit des toxiques agissent sur la peau et entranent les manifestations rsumes dans le tableau 3. Tableau 3 : Manifestations cutanes de l'exposition aux toxiques
Lsions cutanes
Irritation primaire

Caractristiques
Raction de la peau allant lhyperhmie l'ulcration. Raction de la peau allant de de l'hyperhmiel'ulcration. Elle se produit aux sites de contact. Elle se produit aux sites de contact.
Phnomnes immunitaires : ractions de lade la lors d'une nouvelle exposition au produit Phnomnes immunitaires : ractions peau peau lors d'une nouvelle exposition au produit Ractions induites par la lumire : Ractions induites par la lumire : La phototoxicit se se traduit un rythme, unehyperpigmentation ou une desquamation. phototoxicit traduit par par rythme, hyperpigmentation et desquamation. La photo-allergie se manifeste par un urticaire ou un eczma. Raction au niveau de la zone de contact. Diffrents degrs de malignit.

Sensibilisation

Phototoxicit Photoallergie

Urticaire Cancers cutans

Source : ORS Bretagne (d'aprs FC.LU 1992) D'autres structures pidermiques peuvent tre altres : cheveux (mdicaments), glandes sbaces (hydrocarbures aromatiques chlors), glandes sudoripares. L'irritation est la raction de la peau aux produits comme les bases fortes, les acides, les solvants et les dtergents, l'arsenic ; elle se produit au niveau du site de contact. Les ractions de sensibilisation rsultent souvent d'application topique d'antibiotiques, antihistaminiques, antiseptiques ainsi que du contact avec les drivs mtalliques, les colorants et certains produits industriels. La phototoxicit rsulte par exemple de l'exposition aux drivs de l'acide aminobenzoque, aux drivs de goudrons de houille Les substances voisines de la suie comme les goudrons, les huiles de coupe, les huiles de schiste, les drivs de la crosote sont responsables de cancers cutans chez l'homme. Les composs htrocycliques et polycycliques induisent des cancers cutans chez l'animal.

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1. 37

Lil
Donnes gnrales
Du fait de sa complexit tant anatomique que fonctionnelle, l'il prsente des ractions aux toxiques trs varies. Schma 7 : Structure de l'il

Scl rotique

Humeur vitr e

Humeur aqueuse Conjonctive Corn e

R tine

Nerf optique

Iris Choro de Cristallin

Source : ORS Bretagne

L'il est recouvert de 3 membranes principales : la sclrotique, la chorode et la rtine. Au niveau de la face antrieure de l'il, la sclrotique fait place la corne. Le cristallin, situ derrire la corne est contenu dans une capsule ; l'iris se situe devant le cristallin, la pupille en constitue une ouverture centrale. L'humeur aqueuse remplit l'espace entre le cristallin et la corne. La rtine qui rpond aux stimulis lumineux est constitue de plusieurs couches cellulaires, parmi lesquelles des lments spcifiques prsentent des connections neuronales dont les longs prolongements vont former le nerf optique.

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Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

 Effets toxiques
Les effets toxiques varient selon la zone atteinte, les diffrentes lsions selon les sites sont prsentes dans le tableau 4. Tableau 4 : Manifestations oculaires de l'exposition aux toxiques

Sites lsionnels
Corne

Caractristiques
Zone la plus expose aux toxiques. Lsions superficielles rparables. Perforations.

Iris-humeur aqueuse

Modifications tissulaires importantes. Modifications tissulaires importantes. Blocage des mcanismes d'coulement de l'humeur aqueuse, Blocage des mcanismes d'coulement de l'humeur aqueuse, source d'augmentation d'augmentation de la pression intra-occulaire. source de la pression intra-oculaire.
Opacification : effets cataractognes Rtinopathies - Dcollements partiels - Hmorragies Lsions nerveuses

Cristallin Rtine Nerf optique

Source : ORS Bretagne (d'aprs FC.LU 1992) Les produits qui affectent la corne sont principalement les acides, les alcalis, les dtergents, les solvants organiques. Certains toxiques comme le 2,4 dinitrophnol, le triparanol, le thallium... ont des effets cataractognes dont les mcanismes complexes diffrent selon les produits. Certains composs polycycliques induisent des rtinopathies chez l'homme et chez l'animal, altrant en particulier l'acuit visuelle. De nombreux mcanismes sont impliqus dans les lsions de la rtine. Diffrents toxiques altrent le nerf optique : mthanol, mthylmercure dont les mcanismes d'action sont peu connus.

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1. 39

Le systme nerveux
Donnes gnrales
Le systme nerveux prsente la particularit d'tre protg des toxiques prsents dans le sang par la barrire hmato-encphalique et la barrire nerveuse priphrique. Cependant, les cellules nerveuses (neurones), subissent des attaques membranaires par les toxiques. Le systme nerveux est constitu de deux parties : le systme nerveux central SNC qui regroupe cerveau et moelle pinire, le systme nerveux priphrique qui regroupe nerfs crniens, rachidiens, sensoriels et moteurs ainsi que le systme nerveux sympathique et le systme parasympathique. Les neurones, cellules conductrices de l'influx nerveux, sont entours par les cellules gliales, cellules de soutien, qui participent la constitution de la gaine de myline, isolant lectrique.

Schma 8 : Structure du neurone

Corps cellulaire

Dendrites

Axone

Dendrites
Cellules

Neurone

Source : ORS Bretagne

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Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

 Effets neurotoxiques
Ils diffrent selon les sites d'action : neurones (corps cellulaires et axones), cellules gliales ou systme vasculaire Tableau 5 : Effets neurotoxiques
Effets toxiques
Neuronopathies

Caractristiques
Certains toxiques agissent en provoquant anoxie et hypoglycmie, au niveau du cortex toxiques agissent en provoquant anoxie et hypoglycmie, au niveau du cortex crbral cervelet crbral de l'hippocampe et du de l'hippocampe et du cervelet Atteinte des corps cellulaires neuronaux des corps cellulaires neuronaux Lsions dans les zones proximales ou distales des Lsions dans les zones proximales ou distales des axones axones Atteintes proximales : dmylinisation Atteintes proximales : dmylinisation Atteintes distales : dgnrescence, perturbations enzymatique Atteintes distales : dgnrescence, perturbations enzymatiques Interfrence avec la conduction nerveuse Interfrence avec la conduction nerveuse Dmylinisation Oedmes extracellulaires et cellulaires

Axonopathie

Cellules gliales et myline Vaisseaux sanguins et oedme

Source : ORS Bretagne (d'aprs FC.LU 1992)

Un toxique peut atteindre plusieurs sites. Le mthylmercure atteint le corps cellulaire des neurones ce qui conduit sa dsintgration ; certaines molcules peuvent atteindre les neurones en agissant sur les molcules d'ADN. L'axone neuronal peut tre atteint au niveau proximal ou distal, des composs organophosphors ou des solvants hexacarbons peuvent par exemple induire des axonopathies distales. Par ailleurs de nombreux toxiques peuvent interfrer avec la conduction nerveuse. Le plomb agit sur les cellules gliales et la myline, il peut galement entraner des oedmes extracellulaires.

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1. 41

Le systme reproducteur
Donnes gnrales
Les toxiques peuvent intervenir en agissant au niveau du cycle reproducteur ou de l'embryon. Le cycle reproducteur consiste en la multiplication des cellules germinales (gamtes) mles (spermatogense) et femelles (ovogense). Contrairement l'ovaire, le testicule est protg par une barrire hmato-testiculaire. D'autre part il contient des systmes enzymatiques qui peuvent augmenter ou diminuer la toxicit des molcules. Les cellules initiales (spermatogonies) ont la possibilit de rparer l'ADN.

Effets toxiques
Le systme reproducteur mle peut tre affect par des toxiques diffrents niveaux : spermatogense : pesticides, mtaux, solvants organiques qualit des spermatozodes : agents alkylants rgulation hormonale du testicule : pesticides Au niveau du systme reproducteur femelle, les ovocytes peuvent tre altrs par les toxiques. D'autres fonctions reproductrices peuvent tre modifies : implantation et croissance de l'embryon. La tratogense correspond lapparition de malformations congnitales la suite dexposition aux toxiques.

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Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

Le systme cardio-vasculaire
Donnes gnrales
Il est constitu de deux parties : le cur et les vaisseaux sanguins. Le cur n'est pas une cible frquente, mais il peut tre ls par des toxiques. Le myocarde, tissu cardiaque contractile, est la zone la plus sensible aux toxiques. Le systme vasculaire (artres, artrioles, capillaires, veinules et veines) peut tre atteint, les effets varient avec l'importance vitale de la zone irrigue.

Effets toxiques
Au niveau cardiaque : Les effets se traduisent principalement par des myocardiopathies et des troubles du rythme cardiaque. Au niveau des vaisseaux sanguins : Les effets varient selon les organes, il peut s'agir d'dme crbral, de gangrne par vasoconstriction, dathrosclrose, de fibrose rnale, dinflammation capillaire, de tumeurs hpatiques.

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1. 43

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Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

Glossaire * A
Absorption : Les toxiques produisent des effets dans lorganisme partir du moment o ils ont t absorbs : labsorption correspond la premire tape de pntration du toxique dans lorganisme. 15, 16, 17, 18, 35. Acide dsoxyribonuclique ADN : Molcules gantes qui constituent les chromosomes et dont les diffrents segments forment les gnes, supports des caractres hrditaires. 26, 41, 42. Acide ribonuclique ARN : Cette molcule a pour rle de transmettre aux cellules de lorganisme, grce lARN messager et lARN de transfert, le code gntique de la molcule dADN. Aflatoxines : Toxines dorigine naturelle appartenant la famille des mycotoxines. Elles sont produites par certains champignons et peuvent se retrouver dans les produits alimentaires. Les aflatoxines sont considres comme des carcinognes du foie chez lhomme. 33. Allergie : Modification de l'organisme provoque par l'apparition, en son sein, d'une substance capable de se comporter comme un antigne. 31. Anoxie : Diminution de la quantit doxygne distribue aux tissus par le sang. 41. Antagonisme chimique : Se manifeste dans la situation o la raction entre deux molcules produit un driv moins toxique. 27. Antagonisme fonctionnel : Se manifeste quand deux produits chimiques produisent des effets opposs sur les mmes paramtres physiologiques. 27. Antagonisme comptitif : Se manifeste quand lagoniste et lantagoniste agissent sur le mme rcepteur. 27. Antagonisme non-comptitif : Se manifeste quand leffet toxique dun produit chimique est bloqu par un autre nagissant pas sur le mme rcepteur. 27. Application topique : Se dit dun mdicament appliqu lextrieur du corps (peau, muqueuses). 37. Axone : Long prolongement cylindrique situ au niveau du neurone. 40, 41.
* Les chiffres nots pour chaque dfinition renvoient aux pages o les mots ou expressions sont utiliss.

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1. 45

B
Barrire : Ensemble de structures tissulaires sparant deux milieux de l'organisme. 42. Bioactivation : Lors de la biotransformation des toxiques on parle de bioactivation lorsque les mtabolites sont plus toxiques que la molcule mre. 20. Biotransformation : Transformation mtabolique des toxiques introduits dans lorganisme. 20, 21, 26, 29. Bronchoconstriction : Contraction des bronches. 31.

C
Cancrogense : Induction ou augmentation de la formation de cellules noplasiques. 24. Cancrigne : Se dit de tout ce qui peut provoquer le dveloppement dun cancer ou dune lsion qui peut tre le point de dpart dun cancer. Syn. cancerogne, carcinogne. 28. Carcinome : Tumeur prsentant un caractre de malignit. 31. Cellule cancreuse : Cellule qui devient cancrigne du fait dun dsquilibre entre les mcanismes de dfense de lorganisme et les facteurs provoquant le dysfonctionnement cellulaire. 25. Cellules gliales : Cellules protectrices du systme nerveux, elles entourent les neurones et participent la constitution de la gaine de myline. 40, 41. Chlation : Processus physico-chimique de captation dions positifs multivalents (calcium, cuivre, plomb, mercure, fer, chrome) par certains corps appels agents chlateurs. Lagent chlateur forme avec le mtal dont on veut dbarrasser lorganisme un complexe soluble, stable, non ionis, non toxique, rapidement limin par le rein. 27. Chromosomes : Elments du noyau de la cellule, constitus par une double chane dADN. Ce sont les supports des gnes (voir ce terme), leur nombre est fixe. Ils sont de deux sortes : les chromosomes somatiques ou autosomes qui nont pas daction sur la dtermination du sexe, il en existe 22 paires chez lhomme et les chromosomes sexuels ou gonosomes qui dterminent le sexe, il en existe 1 paire : XX ou XY. 26. Coenzyme : Correspond la partie de lenzyme dpourvue de spcificit, participe la raction enzymatique. 26. Composs polaires : Anions ou cations rsultant de la dcomposition lectro-chimique dune substance (lectrolyse). 19. Covalente (liaison) : Liaison de deux atomes par un lectron commun de leur couche priphrique. 19.

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Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

D
Drivs conjugus ou conjugus : Produits de transformation rsultant dune conjugaison du toxique (ou de ses mtabolites) avec des molcules prsentes dans lorganisme afin den assurer sa neutralisation ou son limination (ex : gluronoconjugaison, sulfoconjugaison, mthylation, actylation...) 19, 20. Diffusible : Capacit dune substance diffuser travers une membrane cellulaire. 16. Distribution : Cette phase fait suite labsorption, elle correspond la mobilisation du toxique dans les tissus. 15,19. Dyspne : Difficult respirer. 31.

E
Elimination : Cette phase intervient aprs absorption et distribution du toxique, elle tend faire disparatre le produit de lorganisme. 17, 19. Emphysme : Dilatation et destruction des bronchioles respiratoires et des lments conjonctivo-lastiques de la paroi des alvoles. 31. Endocytose : Pntration l'intrieur du phagocyte de particules trangres. 16. Enzyme : Substance de nature protique, labore par un tre vivant et capable, par ses proprits catalytiques dactiver une raction chimique dfinie. 26, 33.

F
Fibrose pulmonaire : Dveloppement de tissu conjonctif dans le parenchyme pulmonaire. 31. Filtration glomrulaire : Fonction du glomrule rnal qui conduit lextraction dun filtrat partir des capillaires sanguins. 19, 34.

G
Gne : Particule situe en un point dfini dun chromosome (locus) et dont dpend la transmission et le dveloppement des caractres hrditaires de lindividu. 26. Glomrule : Elment de structure du rein situ au niveau des nphrons et participant aux fonctions de filtrage sanguin. 34, 35.

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1. 47

Gradient de concentration : Variation de concentration. 15.

H
Hpatocyte : Cellule du parenchyme hpatique qui assure les fonctions mtaboliques du foie. 32, 33. Hippocampe : Cinquime circonvolution temporale du cerveau jouant un rle primordial dans les processus de mmorisation. 41. Hyperhmie : Excs sanguin dans les vaisseaux dun organe ou dune partie dorgane. 37. Hyperplasie : Dveloppement exagr dun tissu. 31.

I
Immunitaire : Qui se rapporte limmunit. 37. Immunit : Proprit que possde un organisme d'tre rfractaire certains agents pathognes. L'immunit peut tre naturelle ou acquise, spontane ou provoque. Interaction additive : Leffet combin de deux toxiques est gal la somme des effets individuels. 27. Interaction synergique : Leffet du mlange de deux produits est plus grand que la somme des effets individuels. 27. Irritation : Manifestation locale tissulaire en raction une agression par un agent extrieur. 31, 37.

L
Lipophilie : Capacit dune molcule se solubiliser dans les graisses. 15. Liposoluble : Se dit des substances solubles dans les graisses.19.

M
Malin : Se dit dune tumeur susceptible de se gnraliser et damener la mort de lindividu.

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Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

Mtabolite : Substance forme au cours du mtabolisme de la molcule initiale sans addition dautre molcule. Le mtabolite contrairement au driv conjugu peut conserver des proprits toxiques. 19, 20, 26, 34. Mtaplasie : Apparition au sein dun tissu dlments inhabituels prsentant des caractristiques physico-chimiques qui leur sont propres. 31. Mutagne : Qui provoque une mutation. 26. Mutation : Modification de la molcule dADN qui constitue le chromosome et pouvant intresser une fraction de gne, un ou plusieurs gnes, un segment de chromosome ou un chromosome entier. 25, 26. Myocardiopathies : Affections du muscle cardiaque se traduisant par une augmentation de volume du coeur ou une hypertrophie des parois ventriculaires. 43.

N
Ncrose : Arrt pathologique et dfinitif des processus vitaux dans une cellule, un groupe cellulaire ou un tissu, au milieu des autres lments rests vivants. 33. Noplasie : Formation dun tissu nouveau dont les lments se substituent ceux du tissu antrieur. Ce terme semploie le plus souvent pour dsigner les tumeurs. Noplasme : Tissu morbide qui rsulte du processus noplasique. 25, 33.

O
Oedme : Infiltration sreuse de divers tissus. 31, 41. Organe cible : Se dit dun organe prsentant une sensibilit particulire certains produits et devenant un site privilgi dabsorption, et/ou de distribution et/ou de mtabolisation, et/ou dlimination. 16, 23, 26.

P
Phagocyte : Nom donn des cellules capables denglober des corps trangers, elles participent au systme de dfense de lorganisme. 16. Plasma sanguin : Partie liquide du sang qui vhicule les cellules sanguines (globules rouges, globules blancs, plaquettes). Potentialisation : Elle correspond laugmentation de toxicit dune substance par une autre substance non toxique. 27.

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1. 49

Promoteur : Substance toxique cancrogne qui entrane la multiplication des cellules inities jusqu lapparition dune cellule cancreuse. 25.

R
Raction allergique : Elle survient lorsqu'il y a eu exposition pralable au toxique. Une rintroduction du toxique dans lorganisme conduit une raction antigneanticorps qui se manifeste par des phnomnes allergiques : urticaire, oedme de Quincke 24. Raction idiosyncrasique : Elle correspond une sensibilit anormale, dorigine gntique, une molcule toxique. 24. Rponse immunitaire : Elle correspond aux ractions de dfense de lorganisme lintroduction dun agent pathogne. 36.

T
Tratogense : Formation et dveloppement in utero d'anomalies aboutissant des malformations. 42. Tissu adipeux : Varit de tissu conjonctif caractris par des cellules dont le cytoplasme contient des gouttelettes de lipides. Cest un tissu de soutien et de rserve lipidique. 19. Transport actif : Passage membranaire dune molcule caractris par la formation dun complexe entre la molcule et un transporteur. 15. Transporteur : En formant un complexe avec la molcule toxique, le transporteur permet le passage membranaire du toxique, libre la molcule et retourne ensuite sa localisation initiale afin que le processus puisse recommencer. 15, 26, 34.

X
Xnobiotique : Substance trangre un organisme vivant. 33, 34.

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