Cardiovasculaire

Prvention de linfarctus chez le coronarien hypercholestrolmique : AMM pour la pravastatine

La possibilit de rduire la morbi-mortalit coronarienne en corrigeant dventuelles anomalies lipidiques (sans oublier les autres facteurs de risque) a t longuement value. A la suite de plusieurs tudes dintervention, la pravastatine (Elisor, Bristol-Myers Squibb, et Vasten, Spcia) est devenue le premier hypolipidmiant recevoir lAMM pour la prvention des infarctus chez le coronarien ayant une hypercholestrolmie svre modre.

es hypolipidmiants, tels que les fibrates ou les statines (inhibiteurs de lHMG-CoA rductase), ont t tudis en prvention primaire (chez des patients porteurs dune hypercholestrolmie mais nayant aucun trouble cardiovasculaire) comme en prvention secondaire (chez des hypercholestrolmiques ayant dj des troubles cardiovasculaires).

une baisse nette du risque de maladie coronarienne (y compris des morts dorigine coronarienne). En revanche, la mortalit globale napparat pas nettement rduite, mais il convient de noter que parmi les tudes de prvention primaire dj publies, aucune na t planifie pour valuer cet objectif explique le Pr Bernard Jacotot (Crteil).

Prvention primaire : qui dit baisse du cholestrol dit moindre risque vasculaire
Malgr le grand nombre de sujets enrls, les tudes de prvention primaire (tude OMS, LRCPPT, Helsinki Heart Study, MRFIT, tude dOslo, de Carlie du Nord, de Gteborg, etc.) ont parfois donn des rsultats dcevants. Nanmoins, la mta-analyse de lensemble a dmontr la corrlation entre baisse de la cholestrolmie et diminution du risque cardiovasculaire. On peut affirmer quen prvention primaire, la rduction de lhypercholestrolmie permet
? ?@@6K? ? ?@@@@6X? ? ?@@@@@)K ? ?@@@@@@@6K ? ?@@@@@@@@@6K ? ?@@@@@@@@@@@6X ? ?@@@@@@@@@@@@)K?hg? ?@@@@@@@@@@@@@@6K?hf? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@6K?he? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@6X?h? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@)Kh? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@6Kg? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@6Xf? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@)K?e? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@6K?? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@5? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(Y? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@0Y?? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@0M?e? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@0M?f? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(M?g? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@0Yh? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@0Mhe? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@0Mhf? ?@@@@@@@@@@@@@(Mhg? ?@@@@@@@@@@@@0Y?hg? ?@@@@@@@@@@0M? ? ?@@@@@@@@(M? ? ?@@@@@@@0Y ? ?@@@@@0M ? ?@@@0M ? ?@0M ? ?

Prvention secondaire : moins de cholestrol, donc moins dathrome et moins dinfarctus

Les tudes de prvention secondaire ont observ sous traitement hypocholestrolmiant, soit surtout lvolution de la plaque athromateuse, soit uniquement celle du nombre dvnements cardiovasculaires. Cest no-

tamment le cas de la dernire grande tude en date : la fameuse 4S, mene avec la simvastatine (voir AIM 13). Cette fois, tous les rsultats sont concordants. La baisse du cholestrol limite la progression des lsions, diminue le risque dun vnement coronaire et rduit la mortalit, toutes causes confondues. Ces constatations sont dautant plus nettes que la rduction de la cholestrolmie est plus importante, mais elles sont vrifies mme pour des taux initiaux de cholestrolmie relativement peu levs (entre 2,12 et 3,09 g/l dans ltude 4S).

Pravastatine : des rsultats concluants

Laction prventive de la pravastatine a t value sous tous les angles. Cinq tudes contre placebo apparaissent particulirement marquantes. Les tudes PLAC I (Pravastatin

Limitation of Atherosclerosis in the Coronary arteries), REGRESS (REgression Growth Evaluation Statin Study), PLAC II (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Carotids) et KAPS (Kuopio Atherosclerosis Prevention Study) ont fait lobjet dune mta-analyse, regroupant ainsi prs de 2 000 patients suivis pendant deux ou trois ans. Celle-ci confirme limportance du bnfice clinique apport : ralentissement de lvolution de lathrosclrose, rduction de 62 % du risque dinfarctus du myocarde mortel et non mortel, diminution de 51 % des dcs dorigine coronaire et rduction de 44 % de la mortalit globale (ce dernier chiffre nest pas significatif, en raison sans doute de la dure trop courte des travaux et des effectifs insuffisants). Le bnfice clinique apparat ds la premire anne de traitement. Et ce bnfice est encore plus net et plus prcoce dans ltude PMSCRP (Pravastatin Multinational Study

PLAC I Dure Nbre de patients Type de patients 3 ans 408 Coronariens avec H-Cholest. modre Athrosclrose coronarienne Coronaro. quantitative

REGRESS 2 ans 885 Coronariens avec H-Cholest. modre Athrosclrose coronarienne Coronaro. quantitative

PLAC II 3 ans 151 Coronariens avec H-Cholest. modre Athrosclrose carotidienne Echographie

KAPS 3 ans 447 H-Cholest. (90 % non coronariens) Athrosclrose carotidienne EIM (voir encadr)

PMS-CRP 6 mois 1 062 H-Cholest. + 2 facteurs de risque CV Evnements cardiovasculaires Clinique

Source
M. Bory et G. Chiche. La Lettre du Cardiologue, 235, 1995. Symposium Actualits et attitudes pratiques dans la maladie athromateuse organis par les Laboratoires Bristol-Myers Squibb et les Laboratoires Specia Paris, sous la prsidence des Pr J.P. Bounhoure, J.C. Fruchart, B. Jacotot et D. Thomas. Principal lment valu Examen cl

Conclusion

Chez le coronarien ayant une hypercholestrolmie (H-cholest.) modre, la pravastatine rduit la progression angiographique de lathrosclrose et la morbi-mortalit coronarienne.

A.I.M. 1995 N 17

Mesure chographique de lpaisseur de la paroi artrielle : un marqueur sensible du risque ischmique ?

Depuis que des comparaisons avec des spcimens anatomiques ont valid en 1986 la mesure de lEIM (paisseur intima plus mdia) par chotomographie haute rsolution au niveau de lartre carotide primitive, de nombreux travaux ont confirm lintrt dvaluer ce paramtre en tant que marqueur du risque ischmique cardiovasculaire. La technique, devenue totalement reproductible grce un logiciel spcifique de reprage de la premire incidence, permet une mesure automatique indpendante de lobservateur et pourrait donc tre utilise pour le dpistage prcoce de la maladie athrosclreuse. Dans la population gnrale, la prvalence dune EIM de la carotide suprieure ou gale 1 mm varie de 1 30% selon la tranche dge. Entre 50 et 59 ans, elle est de 18 % chez lhomme et de 12 % chez la femme. Laugmentation de lEIM est linaire avec lge ; elle est accrue par la prsence des facteurs de risque de lathrosclrose. Lexistence dune EIM dau moins 1 mm est corrle la survenue de plaques carotidiennes. Des travaux rcents sur la relation entre paisseur de paroi et plaque carotidienne (Stroke, 1993) ont dmontr qu 2 ans, le risque de survenue dune plaque carotidienne est multipli par deux lorsque lpaisseur de la paroi de la carotide primitive est suprieure 0,75 mm. Une tude finlandaise (Kuopio Ischemic Heart Disease) a valu selon lEIM le risque de survenue dun infarctus sur une population de 1 257 sujets classs en quatre groupes : carotide normale, EIM suprieure 1 mm, plaque non stnosante et stnose. Le suivi a port sur une priode de un mois trois ans. Une EIM suprieure 1 mm multiplie par 2,1 le risque de survenue dun infarctus du myocarde. Ce risque saccrot en fait de 11 % par dixime de mm au dessus de 1 mm. Selon les auteurs, laugmentation de lEIM est probablement une forme prcoce dexpression de la maladie athrosclreuse. La mesure de lEIM de la carotide primitive comme indicateur du risque ischmique cardiovasculaire fait lobjet de nombreux travaux. Plusieurs tudes (KAPS, PLAC II) ont rcemment montr une rgression de lEIM sous hypolipidmiants. Dautres sont en cours avec les inhibiteurs calciques et les IEC. La mesure non traumatique, fiable et peu coteuse de ce nouveau paramtre pourrait dans un proche avenir tre utilise pour une dtection cible des patients risque vasculaire.
(Daprs la communication du Dr PierreJean Touboul, neurologue, Hpital SaintAntoine, Paris)

Group for Cardiac Risk Patients), ou tude 118 . Celle-ci a montr, ds le sixime mois de traitement par pravastatine en monothrapie, une rduction de 92 % des vnements cardiovasculaires graves (aucun infarctus et un seul accident cardiovasculaire grave sous pravastatine, contre 13 accidents cardiovasculaires graves dont 6 infarctus sous placebo).

Les raisons dune efficacit prcoce

Leffet bnfique de la pravastatine sur la progression de lathrosclrose, qui crot avec le temps, dpend bien sr de son effet hypocholestrolmiant. Mais son apparition prcoce (6 9 mois aprs le dbut du traitement), releve par lensemble des auteurs, pose la question du mcanisme daction impliqu dans la prvention des accidents vasculaires aigus par plaque athromateuse estime le Pr D. Thomas (Paris). Une efficacit aussi prcoce sur la morbi-mortalit peut en effet surprendre. En effet, comme le notent M. Bory et G. Chiche, la grande majorit des lsions athromateuses observes dans les diffrentes tudes, quel que soit lhypolipidmiant utilis, ont certes moins progress, mais elles nont pas rgress (et la rduction moyenne des stnoses nest que de 1 2 % !). Plusieurs hypothses pourraient expliquer cette dissociation. Selon B. G. Brown (Circulation, 1993), lappauvrissement en LDL des plaques dathrome, ds les preN 17 1995 A.I.M.

miers mois de traitement, les rendrait plus dures , plus stables en quelque sorte, prvenant leur fissuration et les accidents coronariens aigus. Selon L. L. Lacoste (J. Am. Coll. Cardiol., 1994), la pravastatine inhibe la formation du thrombus plaquettaire, donc celle dune thrombose. Selon N.A. Flavahan (Circulation, 1992), il se pourrait que lendothlium cesse de fabriquer du NO (vasodilatateur et anti-agrgant puissant) lorsquil est infiltr par les LDL : un traitement hypocholestrolmiant relativement court pourrait suffire rendre lendothlium une fonction normale. Une tude de K. Egashira (Circulation, 1994) a en effet montr que la pravastatine tait capable damliorer la vasomotricit dpendant de lendothlium chez lhypercholestrolmique.

Dr Touboul

Epaisseur intima plus mdia (EIM) de la carotide primitive.

Lordonnance du post-infarctus sallonge

Mais il ntait pas ncessaire de connatre exactement son mode daction pour que lAMM de la pravastatine soit tendue la prvention de linfarctus du myocarde chez le coronarien ayant une hypercholestrolmie svre ou modre. Elle reste ncessaire dans le traitement du post-infarctus chez lhypercholestrolmique, o elle rejoint donc laspirine, les btabloquants et les IEC. s

Elisabeth Soufflet

Dr Touboul

Mesure chographique de lpaisseur de la paroi artrielle.