926

SYNTHSE
mcinesciences 1993 ; 9 : 926-33
Monique Aumailley
Patrick V errando
ADRESSE
M. Aumailley : directeur de recherche au Cnrs.
P. Verrando : charg d recherche l 'Inserm
.
I nstitut de biologie et chimie des protines,
Cnrs, UPR 41 2, 7, passage du Vercors,
69367 Lyon Cedex 07, France.
Structure et pathologie
membranes basales des
Les membranes basales sont de fins feuillets de matrice
extracellulaire spcialise qui sparent des cellules d' ori
gine diffrente, jouent un rle de soutien pour les cellu
les et les tissus , de filtre pour divers sels et molcules,
et de rgulateur du comportement cellulaire. Leur com
position a t dtermine en grande partie pendant les
quinze dernires annes . Le collagne IV, la laminine,
le nidogne et les protoglycanes chanes de sulfate
d' hparine en sont les composants essentiels, ubiquitai
res et spcifiques . Les macromolcules constitutives sont
assembles selon des schmas prcis pour former des com
plexes et des polymres. Tout dfaut de l' une ou de plu
sieurs de ces protines entrane une modification de
l ' assemblage supramolculaire des membranes basales et
une altration de leurs proprits mcaniques et biologi
ques. Des dfauts du collagne IV ont t identifis dans
deux glomrulonphrites (syndromes de Goodpasture et
d' Alport), alors que des anomalies du collagne VII et,
probablement, d' une isoforme de la laminine pourraient
tre incrimines dans certaines pidermolyses bulleuses .
L
es membranes basales sont
des matrices extracellulaires
hautement spcialises. Ce
sont de fns feuillets de 50
80 nm d'paisseur visua-
liss selon les mthodes classiques de
microscopie lectronique transmis
sion comme une zone transparente
aux lectrons, la lamina lucida, et une
zone dense aux lectrons, la lamina
densa [ 1 ] . Elles as su rent des fonctions
non seulement mcaniques de soutien
et de cohsion, mais aussi biologi
ques, tels la ftration de sels et de
petites molcules ou le confinement
des diffrents types cellulaires dans les
compartiments tissulaires adquats de
l ' organisme. De plus, par l ' interm-
diaire de rcepteurs la surface des
cellules, les membranes basales adres
sent des signaux modulant l ' adh
rence, la migration, la prolifration et
la diffrenciation cellulaire [ 1 ] . Ce
contrle du comportement cellulaire
est crucial au cours du dveloppe
ment et des remaniements tissulaires
physiologiques, et il est mis en fail
lite, par exemple, au cours de l ' inva
sion noplasique. Plus rcemment, il
a t reconnu que les membranes
basales assuraient un rle de rservoir
pour divers facteurs de croissance.
Des progrs substantiels ont t
accomplis dans la comprhension de
la biologie et de la pathologie des
membranes basales grce la carac-
ms n 8-9 vol. 9, aot-sptebr 93
Tabl eau 1
CONSTI TUANTS DES MEMBRANES BASALES
Constituants Masse molculaire Chanes et composition molculaire
1 . Constituants ubiquitaires et spcifiques
Col l agne IV 550 kDa
850 kDa
1 50 kDa
650 kDa
[a1 ( I V) ]
2
a2( 1 V)
Lami ni ne
Nidogne
Perlcan
A (400 kDa) . B 1 ( 220 kDa) . B2 ( 21 0 kDa)
une chane
une chane proti que de 550 kDa
trois chanes d' hparan sul fate
2. Constituants ubiquitaires mais non spcifiques
BM-40/SPARC 40 kDa une chane
une chane BM-90/fibul ine 90 kDa
3. Constituants spcifiques mais non ubiquitaires*
Col l agne IV a3( 1 V) . a4( 1 V) et a5( 1 V)
[a1 ( VI I l h Col l agne VI l 1 000 kDa
Variants de l ami ni ne :
K-l aminine
Kal i nine/nicine/pil igrine
A ( 1 90 kDa) , B1 ( 220 kDa) . B2 ( 2 1 0 kDa)
htrotrimre ( 1 40, 1 55 et 200 kDa)
chane A2 ou mrosi ne ( 380 kDa)
chane B3 ou S-l ami ni ne
chane B4 ou B2 tronque
Except pour le collagne VI/, les poids molculaires de ces constituants ainsi que leur composition molculaire ne sont pas encore
prcisment dtermins.
trisation de leurs macromolcules
constitutives (Tableau !). La composi
tion complexe des membranes basa
les a t en partie lucide grce
l ' utilisation d' une tumeur trans
plantable la souris, la tumeur
d' Engelbreth- Holm-Swarm (EHS),
produisant les composants des mem
branes basales en quantit apprcia
ble et sous forme facilement solubili
sable [ 2] . En efet, les composants des
membranes basales sont organiss en
complexes d' une insolubilit notoire,
ce qui a pendant longtemps entrav
leur caractrisation biochimique.
L' utilisation de la tumeur EHS a
donc permis non seulement la carac
trisation de molcules prototypes,
mais galement l e dveloppement de
ractifs, tels des anticorps et des son
des d' ADNe, qui ont permis, leur
tour, d' apprhender la biologie des
membranes basales de tissus nor
maux. Par ailleurs, 1 ' tude de diff
rentes maladies, notamment rnales
et cutanes, a dj largement contri
bu l ' identifcation de certaines pro
tines constitutives et 1 ' lucidation
de leurs fonctions .
Les lecteurs pourront aussi se reporter au n 4 d
mdecine/sciences (auri[ 1993), notamment au arti
c d}. F Nicolas et a. et d G. Meneguzzi et al .
ms n 8-9 vol. 9, aot-septembre 93
Les constituants essentiels des mem
branes basales reprsentent des
familles de macromolcules domai
nes structuraux et activits biologi
ques multiples, dont la nature et les
proportions varient d' un tissu
1 ' autre et au cours du dveloppe
ment [ 3] . En rgle gnrale, les
composants des membranes basales,
ainsi que ceux d' autres matrices
extracellulaires, sont des chimres de
quelques motifs structuraux issus
d'un rpertoire gntique assez limit
et associs selon diffrentes combi
naisons [ 4] . Ces motifs ne sont
cependant pas exclusifs des macro
molcules des membranes basal es.
L' un des premiers domaines structu
raux identifis est le domaine colla
gnique [ 5] , constitu par trois cha
nes polypeptidiques enroules en une
super-hlice. Un motif, riche en
cystine, trs frquemment rencon
tr, est homologue celui retrouv
dans le facteur de croissance pider
mique (motifs EGF-like) . D' autres
types de modules sont rencontrs,
particulirement des heptapeptides
propres 1' association de trois cha
nes polypeptidiques en hlice e
super-enroule [ 4] .
L' identifcation de motifs communs
au niveau de la squence des acides
ammes, couple l ' observation de la
morphologie des domaines correspon
dants en mi croscopie lectronique,
permet de faire des prdictions struc
turales. Certaines d' entres elles sont
dj confirmes par des tudes en
rsonance magntique nuclaire, au
moins en ce qui concerne des domai
nes molculaires de petite taille. De
telles tudes permettent d' obtenir des
informations sur l ' orientation spatiale
de certaines squences peptidiques et
sur leur accessibilit, requise pour
assurer des fonctions biologiques par
le biais d' interactions avec les mol
cules voisines de la matrice ou de la
surface cellulaire.
1 Macromolcules
des membranes basales *
L' lment structural le plus important
est le collagne IV [ 1 ] , molcule de
400 nm de longueur, forme par
l ' enroulement en hlice de trois cha
nes e polypeptidiques : deux chanes
al (IV) et une chane e2(IV) pour le
collagne IV classique, ubiquitaire et
spcifque des membranes basales.
Selon les tissus, et peut-tre l ' int
rieur d' une mme membrane basale,
il existe d' au tres chanes de colla
gne IV : a3(IV), e4(IV) et a5(IV),
927
928
RFRENCES
1 . Timpl R. Structure and biological acti
vity of basement membrane proteins. Eur J
Bioche 1 989 ; 1 80 : 487-502.
2. Orlin RW, Gehron P, McGoodwin EB,
Martin GR, Valentine T, Swarm R. A
murine tumor producing a matrix of base
ment membrane. J Exp Med 1 987 ; 1 45 :
204-20.
3. Aumailley M. Structure and function of
basement membrane components. Laminin,
nidogen, collagen IV, BM-40. Adv Mol Cell
Biol 1 993 ; 6 : 1 83-206.
4. Engel J . Common structural motifs i n
proteins of the extracellular matrix. Curr Op
Cell Biol 1 991 ; 3 : 7 79-85.
5. Van der Rest M, Garrone R. The col
lagen family of proteins. FASEB J 1 992 ; 5 :
281 4-23.
6. Bruckner-Tuderman L. Collagens of the
dermo-epidermal junction : role in bullous
disorders. Eur J Dermatol 1 991 ; 1 : 89- 1 00.
7 . Beek K, Hunter 1 , Engel J. Structure
and function of laminin : anatomy of a
multidomain glycoprotei n. FASEB J 1 990 ;
4 : 1 48-60.
8. Ehrig K, Leivo 1, Argraves WS, Ruos
lahti E, Engval E. Merosin, a tissue-specifie
basement membrane protein, is a laminin
like protein. Proc Nat/ Acad Sei USA 1 990 ;
87 : 3264-8.
9. Hunter DD, Porter BE, Bulock JW,
Merlie JP, Sanes JR. Primary sequence of
a motor neuron-selective adhesive site in the
synaptic basal lamina protein S-laminin. Cell
1 989 ; 59 : 905- 1 3.
1 0 . Kal l unki P, Sai ni o K, Eddy R,
Byers M, KalJunki T, Sariola H, Beek K,
Hi rvonen H, Shows TB, Tryggvason K. A
truncated laminin chain homologous to the
B2 chain : structure, spatial expression, and
chromosomal assignments. J Cell Biol 1 992 ;
1 1 9 : 679-93.
identifies au cours de 1 ' tude de
maladies rnales, et dont l ' assemblage
molculaire n'est pas exactement
caractris. La molcule de colla
gne IV comporte trois domaines dif
frents : le domaine hlicodal central ,
qui reprsente la majeure partie de la
molcule ; le domaine 7S la partie
N-terminale et au niveau duquel se
trouvent des liaisons intercatnaires ;
et le domaine globulaire C-terminal
non collagnique, NCl (igure 1).
Certaines membranes basales, en par
t i cul i er la jonct i on dermo
pidermique, contiennent galement
du collagne VII, composant des
fbrilles d' ancrage [ 6] . Ce collagne se
distingue par la longueur de son
domaine hlicodal, 450 n, et par la
prsence de domaines non collagni
ques, l'un petit l ' extrmit carboxy
le, l ' autre plus important et en
forme de trident la partie N
terminale. Le collagne VII se dim
rise par chevauchement des extrmi
ts C-terminales, puis les dimres for
ment des polymres par agrgation
latrale de leurs extrmits carboxy
les (igure 1).
La laminine [ 1 , 7] est la glycopro
tine non collagnique la plus large
ment reprsente. La molcule pro
totype est compose de trois chanes
polypeptidiques, A (Mr 400 000), Bl
IV
Assembl ages molcul ai res des col lagnes I V et VI l
VI l
'
Fi gure 1 . Reprsentation schmatique des molcules de collagne IV et
VIl et de leurs assemblages supramolculaires. Les parties linaires repr
sentent les triples hlices collagniques. Les globes reprsentent les domai
nes non col/agniques. Le monomre de chaque type col/agnique apparait en
rouge.
ms n 8-9 vol. 9, aot-septembr 93
et B2 (Mr 200 000), dont l ' assem
blage, visualis en microscopie lec
tronique, reprsente une croix asym
trique (gure 2). Les trois bras courts
de la croix, forms par les parties
N-terminales des chanes polypepti
diques ont des domaines globulaires
(deux sur les chanes B 1 et B2 , trois
sur la chane A), spars par des par
ties en btonnets. Ces dernires con
t i ennent de nombreux rsi dus
cystine, formant des ponts disulfures
et dont la rpartition dtermine une
homologie avec le facteur de crois
sance pidermique. Le bras long est
form par les trois chanes assembles
en une hlice a super-enroule. Les
chanes B1 et B2 se terminent avec la
partie linaire du bras long, et la
chane A, plus longue, se termine
son extrmit carboxyle par un
domaine pluriglobulaire, constitu de
cinq petits globes correspondants
ci nq mot i fs homol ogues, l es
domaines G [ 7] .
Des ADNe codant pour d' autres
chanes de laminine ont t rcem
ment squencs : A2 ou mrosine [8] ,
B3 ou S-laminine [9] , et B4 [ 1 0] , qui
sont respectivement des isoformes des
chanes A, B1 et B2 i nitialement
dcrites (Tableau !). Ces chanes vont
vraisemblablement s' assembler pour
former des molcules diffrentes
(A1 B1 B2, A2Bl B2, etc. ) , qui sont
encore peu ou pas caractrises au
niveau molculaire [ 1 1 ] . Ces chanes
ainsi qu' une molcule de laminine
plus petite, la K-laminine [ 1 2] , ne
sont cependant pas ubiquitaires. La
chane A2 ou mrosine est prfren
tiellement exprime dans les membra
nes basales musculaires, la chane B3
1 EGF-Iike 8 Peu de cystine
B
e Rgions
pauvres
en cystine
A Motifs
EGF-/ike
A
1
82

Hlice a
super-enroule
Domaines G
Lami ni ne, chai ne A
Perlcan
Fi gure 2. La molcule de laminine.
A. Molcule de laminine visualise en
microscopie lectronique aprs
ombrage tourant. B. Modle repr
sentant l'assemblage des trois chaes
polypeptidiques de la molcule.
ou S-laminine est plus spcifque des
jonctions neuromusculaires et la K
laminine, du tissu cutan. De mme,
d' autres molcules - la kalinine [ 1 3] ,
l a nicine [ 1 4] e t 1 ' piligrine [ 1 5] ,
nommes par des laboratoires diff
rents - sont spcifiques des membra
nes basales mais non ubiquitaires.
Elles sont toutes localises dans les
faments d' ancrage reliant les hmi
desmosomes des kratinocytes basaux
la membrane basale sous-jacente
dans les pithliums stratifs. Ces
molcules sont trs certainement iden
tiques et sans doute homologues la
laminine (P. Verrando, rsultats non
publis). L' expression des diffrentes
chanes et isoformes de laminine, de
mme que celles du collagne IV,
varie de faon spatio-temporelle [ 1 1 ,
1 6] , ce qui laisse prsumer d' un poly
morphisme structural et sans doute
Domaines G Q lgG-Iike LDL
d 1
t mosaque de la chaine A de laminine et du perlcan,
Fi gure 3. Reprsentation dtaille e a struc ure en
et de leurs homologies.
9 2 9
ms n 8-9 vol. 9, (W-stptbr 93
RFRENCES
1 1 . Engvall E, Earwicker D, Haaparanta T,
Ruoslahti E, Sanes JR. Distribution and iso
lation of four laminin variants ; tissue res
tricted distribution of heterotrimers assem
bled from live different subunits. Cell Reg
1 990 ; 1 : 73 1 -40.
1 2 . Mari nkovi ch MP, Lunst rum CP,
Keene DR, Burgeson RE. The dermal
epidermal junction of human skin contains
a novel laminin variant. J Cell Biol 1 992 ;
1 1 9 : 695-703.
1 3. Rousselle P, Lunstrum C, Keene DR,
Burgeson RE. Kalinin : an epithelium
specife basement membrane adhesion mole
cule that is a component of anchoring fila
ments. J Cell Biol 1 99 1 ; 1 1 4 : 567-76.
14. Verrando P, Pisani A, Ortonne JP. The
new basement membrane antigen reeogni
zed by the monoclonal antibody CB3 is a
large size glycoprotein : modulation of its
expression by retinoic acid. Bioclim Biophys
Acta 1 988 ; 942 : 46- 56.
1 5 . Carter WC, Ryan MC, Cahr PJ . Epi
ligrin, a new cell adhesion ligand for inte
grin a3,1 in epithelial basement membra
nes. Cell 1 991 ; 65 : 599-61 0.
1 6. Sanes JR, Engvall E, Butkowski R,
Hunter DD. Molecular heterogeneity of
basal laminae : isoforms of laminin and col
lagen IV at the neuromuscular junction and
elsewhere. J Cell Biol 1 990 ; I l l : 1 685-99.
1 7 . Paulsson M, Au mai l l ey M, Deutz
mann R, Ti mpl R, Beek K, Engel J .
Laminin- nidogen complex. Extraction with
chelating agents and structural characteriza
tion. Eur J Biochem 1 987 ; 1 66 : 1 1 -9.
1 8. Mann K, Deutzmann R, Aumaillcy M,
Ti mpl R, Rai mondi L, Yamada Y,
Pan TC, Conway D, Chu ML. Aminoacid
equence of mouse nidogen, a multidomain
basement membrane protein with binding
activity for laminin, collagen IV and cells.
EMBO J 1 989 ; 8 : 65- 72.
1 9. Fox ], Mayer U, Nischt R, AumaiJ
l ey M, Rei nhardt D, Wi edemann H,
Mann K, Timpl R, Krieg T, Engel J ,
Chu ML. Recombinant nidogen consists of
three globular domains and mediates bin
ding of laminin to coll agen IV. EMBO j
1 99 1 ; 1 0 : 3 1 37-46.
20. Yurchenco PD, Schittny JC. Molecular
architecture of basement membranes. FASEB
-- J 1 990 ; 4 : 1 577-90.
930
aussi fonctionnel des membranes
basales. Le nidogne ou entactine est
une glycoprotine plus petite de
1 50 k.a, formant un complexe stable
avec l a laminine [ 1 7] . Elle est cons
titue d' une seule chane polypeptidi
que [ 1 ] replie en trois domaines glo
bulaires, G1 et G2 l ' extrmit
amino-terminale et G3 l a partie
carboxy-terminale ; les deux premiers
sont spars du troisime par un
btonnet form par la succesion de
cinq motifs EGF-like [ 1 8, 1 9] .
Les membranes basales contiennent
galement des protoglycanes, la plu
part d' entre eux chanes de sulfate
d' hparine. Le mieux caractris est
le perlcan (igure 3) avec un noyau
protique pluriglobulaire de 550 kDa
et trois chanes glycaniques sulfate
d' hparine l ' une des extrmits [ 1 ,
20] . La squence de l a partie proti
que prsente des homologies avec
celle de la chane A de laminine -
entre autres les motifs EGF-like en
srie et les domaines G - et avec les
immunoglobulines [ 21 ] . Cela illustre
clairement une des caractristiques
des molcules de la matrice extracel
lulaire, celle d' tre des chimres de
diffrents motifs structuraux.
Des mol cul es pl us pet i t es,
BM-90/fibuline et BM-40/SPARC,
non exclusives des membranes basa
les, sont ubiquitairement prsen
tes [ 22] . Ce sont des protines fxa
trices du calcium qui pourraient jouer
un rle dans la rgulation de l a con
centration calcique du milieu. Cette
rgulation est sans doute importante
puisque le calcium est impliqu dans
la formation de certains complexes et
polymres entre les diffrentes mol
cules de la membrane basale [22] . En
effet, tous ces constituants sont agen
cs de faon extrmement prcise
pour former des structures supra
molculaires maintenues par des
interactions spcifiques entre certains
de leurs domaines.
1 Agencement
supramolculaire
des membranes basales
La stabilit des membranes basales
est assure en premier lieu par la
pol ymri sati on du coll agne I V
(igure 1), conduisant la formation
de dimres par association des extr
mits carboxyles, et de ttramres
par association des extrmits ami
nes [ 1 ] . Un troisime type d' inter
actions fait intervenir une agrgation
latrale d' une partie des domaines
centraux hlicodaux [20] . Cet assem
blage complexe peut tre compar
un flet mailles lches qui va servir
de charpente pour arrimer les autres
protines de la membrane basale. En
prsence de calcium, la laminine est
galement capable de former des
polymres par association des domai
nes globulaires l ' extrmit des bras
courts de la molcule [ 23] . De mme,
le perlcan peut former au moins des
oligomres [ 20] .
Ces diffrents polymres sont trs
vraisemblablement maintenus associs
les uns aux autres par l ' intermdiaire
du nidogne. En effet, ce dernier
dveloppe des interactions de haute
affnit (Kd l nM) avec le colla
gne IV, l a laminine et le perl-
Nidogne
Figure 4. Modle illustrant l'agencement des complexes teraires entre
le collagne IV, la laminine et le nidogne.
m n 8-9 vol. 9, aol-septnnbre 93
can ( 1 9, 24] . Par son globule G3
carboxy-terminal, le nidogne se l i e
la partie interne du bras court cor
respondant la chane B2 de lami
nine, pour former un complexe qui
molculaire stable (igure 1). Par ail
leurs, les domaines amino-terminaux
du nidogne se fixent sur la triple
hlice de collagne IV, 80 nm du
domaine NC1 de ce dernier (25] . Des
complexes ternaires entre le colla
gne IV, le nidogne et la lamini ne ,
d' une part , et entre le collagne IV,
l e nidogne et l e perlcan, d' autre
part, ont pu tre reconstitus in
vitro ( 1 9, 24] , ce qui laisse supposer
une ralit physiologique.
Le collagne IV contient galement
un site de liaison pour la pro
tine BM-40 situ peu prs mi
longueur de la triple hlice ( 22] . Les
protoglycanes sulfate d' hparine se
lient, quant eux, l ' extrmit car
boxyle de la chane A de laminine
par leurs chanes hydrocarbones et
au nidogne par leur partie proti
que [ 24] . Plusieurs de ces macromo
lcules ont la proprit de fixer le cal
cium. C' est le cas du nidogne, de
la lamininc, de la protine BM-90 et
surtout de la protine BM-40, dont la
liaison au collagne IV est dpen
dante du calcium ( 22] .
Enfin, dans les tissus contenant le
collagne VII, par exemple la peau,
on suppose que les globules N
terminaux de ce dernier sont engags
dans des interactions spcifiques avec
le collagne IV, donnant ainsi aux
fibrilles d' ancrage la proprit d' assu
rer la cohsion entre les membanes
basales des pithliums stratifis et le
tissu conjonctif i nterstitiel sous
jacent (6] .
L' organisation supramolculaire des
membranes basales a vraisemblable
ment un rle important jouer pour
le maintien de leurs fonctions mca
niques, physiologiques et biologiques.
Il n' est donc pas surprenant que des
altrations qualitatives ou quantitati
ves des molcules constituantes soient
l ' origi ne, ou accompagnent, divers
tats pathologiques.
1
Maladies associes
aux membranes basales
De nombreuses affections, gnrali
ses ou locales, acquises ou hrditai
res, sont associes des anomalies de
la membrane basale (Tableau I).
Les affections gnralises touchant
les membranes basales sont essentiel
lement les microangiopathies, o elles
sont paissies, et certaines tumeurs
noplasiques, dans lesquelles leur
rarfact i on ou l eur di spari ti on
entrane une perte de contention des
cellules, conduisant la dissmination
de mtastases. De nombreux travaux
ont montr que les interactions
cellules-matrices sont dfectueuses
dans les cancers. En particulier, les
ce li ules tumorales haut potentiel
mtastatique ne sont plus en contact
avec une membrane basale, cette der
nire ayant disparu en partie ou tota
lement. L' tiologie de ces maladies ne
rside cependant pas dans un dfaut
initial des membranes basales.
En revanche, deux maladies lies au
Tabl eau I l
ANOMALI ES MOLCULAI RES ET PATHOLOGI E DES MEMBRANES BASALES
Syndrome d' Alport
Syndrome de Goodpasture
EBD rcessive gnralise
EBD localise ou inverse
EB aquise
Syndrome d' Herlitz
mis n 8-9 vol. 9, aot-septembr 93
mutations dans COL4A5
auto-anticorps contre l e domai ne
NC1 de c3( 1 V)
absence i mmunol ogi que de
col l agne VI l
pol ymrisation anormal e des fi bri l
l es d' ancrage
auto-anticorps contre l e domai ne
N-termi nal du col l agne VI l
absence i mmunol ogi que de ni ci ne
collagne IV sont maintenant assez
bien expliques et concernent des
syndromes rnaux, l ' un acquis, le
syndrome de Goodpasture, et l ' autre
hrditaire, le syndrome d' Al port .
Dans ces deux glomrulopathies, des
altrations de la membrane basale
glomrulaire avaient t observes.
Le composant structural majeur tant
le collagne IV, les investigations ont
tout naturellement port sur celui-ci
et ont permis d' identifier de nouvel
les chanes de collagne IV ainsi que
les dfauts molculaires sous-tendant
ces pathologies.
Le syndrome de Goodpasture est une
affection immuno-allergique altrant
les membranes basales pulmonaires et
rnales par dpts d' immunoglobuli
nes, et se traduisant par des hmor
ragies intra-alvolaires et une glom
rulonphrite. L' antigne responsable
avait t localis sur le domaine NC 1
du collagne IV, suscitant des tudes
plus dtailles de ce domaine isol de
membranes basales glomrulaires.
Cela a permis la mise en vidence de
squences peptidiques diffrentes de
celles des chanes a1 (IV) et a2(IV),
puis la caractrisation de la chane
a3(IV), contenant l ' pitope induisant
la production des auto-anticorps sp
cifiques du syndrome de Goodpas
ture ( 26] et de la chane a4(IV) ( 27] .
A l ' aide d' anticorps dirigs contre ces
chanes, il t montr qu'elles sont
frquemment co-localises, particuli
rement dans les membranes basales
des synapses musculaires ; en revan
che, elles sont absentes des mem
branes basales nerveuses et vasculai
res ( 1 6] .
Le syndrome d' Al port dnomme un
groupe htrogne de glomrulonph
rites hrditaires voluant progressi
vement vers une insufsance rnale
totale et souvent accompagnes d' un
dficit neurosensoriel bilatral se tra
duisant par une surdit. Dans cer
tains cas, des atteintes de la rtine
et/ou du cristallin ont galement t
dcrites. Les symptmes sont en
gnral plus graves chez l ' homme
que chez la femme et l a transmission
semble se faire sur un mode domi
nant li l ' X dans 80 % des cas. En
microscopie lectronique, la lamina
densa de la membrane basale apparat
irrgulire, avec des zones d' paissis
sement et des fenestrations. L encore
les investigations se sont orientes
931
932
RFRENCES ----
2 1 . Noonan DM, Ful l e A, Valente P,
Cai S, Horigan E, Sasaki M, Yamada Y,
Hassell JR. The complete sequence of per
lecan, a basement membrane heparan sul
fate proteoglycan, reveals extensive simila
rity with laminin A chain, LDL-receptor
and -CAM. j Biol Chem 1 991 ; 266 :
22939-47 .
22. Timpl R, Aumailley M. Other base
ment membrane proteins and their calcium
binding potential. ln : Rohrbach DH,
Timpl R, cds. Mo/ecu/ar and Cellular Aspects
r Basement Membranes. London : Academie
Press, 1 993 ; 2 1 1 -35.
23. Yurchenco PD, Cheng YS, Colo
gnato H. Laminin forms an independent
network in basement membranes. J Cel/ Biol
J 992 ; 1 1 7 : 1 1 J 9-33.
24. Battaglia C, Mayer U, Aumailley M,
Timpl R. Basement membrane heparan sul
fate proteoglycan binds to laminin by its
heparan sulfate chains and to nidogen by
sites in the protein core. Eur J Biochem
1 992 ; 208 : 359-66.
25. Aumailley M, Wiedemann H, Mann K,
Timpl R. Binding of nidogen and the
laminin-nidogen complex to basement mem
brane collagen typ IV. Eur J Biochem 1 989 ;
184 : 241 -8.
26. Hudson BC, Wieslander J, Wisdom BJ,
Noelken ME. Goodpasture syndrome :
molecular architecture and function of base
ment membrane antigen. Lab fnvest 1 989 ;
61 : 256-62.
27. Gunwar S, Saus J, Noelken ME, Hud
son BG. Glomerular basement membrane.
Identi fcation of a fourth chain, a4, of
type I V collagen. J Biol Chem 1 990 ; 265 :
5466-9.
28. Barker DF, Hosti kka SL, Zhou J ,
Chow LT, Oliphant AR, Gerken SC, Gre
gory MC, Skol ni ck MH, At ki n CL,
Tryggvason K. Identifcation of mutations in
the COL4A5 collagen gene in Alport
syndrome. Science 1 990 ; 248 : 1 224- 7.
2 9. Gammon WR, Abernet hy ML,
Padilla KM, Prisayanh PS, Cook ME,
Wright ], Briggaman RA, Hunt W. Non
collagenous ( NC 1 ) domain of coll agen VI I
resembles multidomain adhesion proteins
involved in tissue-specifie organization of
extracellular matrix. J Invest Dermatol 1 992 ;
99 : 691 -6.
30. Guidice GJ, Emery DJ, Diaz LA. Clo
ning and primary structural analysis of the
bullous pemphigoid autoantigen BP 1 80. j
lnvest Dermatol 1 992 ; 99 : 243-50.
Voir aussi mdecine/sciences (n 4, vol. 9,
avril 1 993), articles de J. -F. Nicolas et al . el
C. Meneguzzi et a.
vers l a recherche d' une anomalie du
collagne IV et ont abouti la mise
en vidence de la chane a5(1V) et de
mutations dans le gne COL4A5 loca
lis sur le chromosome Xq22 [ 28] .
L' tude de plusieurs affections cuta
nes - en particulier certaines pi
dermolyses bulleuses aquises ou hr
ditaires - a largement contribu la
comprhension de la structure et de
la bi ol ogi e de l a membrane
basale [ 6] * . Les pidermolyses bulleu
ses reprsentent un groupe trs
htrogne de lsions du tgument,
provoques par une dhiscence intra
cutane. La cohsion entre derme et
piderme n' est plus assure, et il y
a formation de << bulles , la surface
de la peau. Selon le niveau anatomi
que de la dhi scence, couche
kratinocytaire, membrane basale ou
zone sous-basale, on distingue respec
tivement les pidermolyses bulleuses
de types pidermolytique, jonctionnel
et dermolytique. En ce qui concerne
les deux dernires catgories, les
recherches menes pour caractriser
un dfaut molculaire se sont bien
sr orientes vers les constituants des
membranes basales .
Dans les pidermolyses bulleuses
dystrophiques hrditaires, 1 'observa
tion en microscopie lectronique des
lsions avait mis en vidence une
rarfaction et, dans certains cas, une
absence des fibrilles d' ancrage (struc
tures anatomiques reliant la lame
basale au derme sous-jacent). Lors
que le collagne VII a t dcouvert
et que des ant i corps ant i
collagne VII ont t produits, leur
utilisation en immunomarquage a
montr, d' une part, que ce collagne
tait un composant majeur des fbril
les d' ancrage, et, d' autre part, qu' il
tait absent dans les tissus de mala
des affects de formes mutilantes et
gnralises d' pidermolyses bulleuses
dystrophiques [6] . Il reste maintenant
dfinir si les polypeptides corres
pondants ne sont pas exprims, ou
' ils le sont sous une forme anormale
conduisant au suicide protique ,
par dgradation rapide. En revanche,
dans les formes inverses ou localises
d'pidermolyse bulleuse dystrophique,
le collagne VII est prsent , mais les
fibrilles d' ancrage apparaissent mal
polymrises, ce qui laisse supposer
une mauvaise stabilisation des dim
res de ce collagne.
Des mutations ponctuelles ont t
mises en vidence, notamment dans
le collagne 1 de malades atteints
d' ostogense i mparfaite [ 5] . Certai
nes de ces mutations entranent la
protolyse des chanes collagniques
anormales, d' autres sont suffisantes
pour entraver la formation de la tri
ple hlice collagnique et, par cons
quent , la polymrisation des molcu
les en fibrilles. A l ' instar du colla
gne 1, on peut donc imaginer que de
telles mutations dans le collagne VII
pourraient avoir des consquences
analogues et conduire l ' absence des
fbrilles d' ancrage ou leur instabi
lit par polymrisation dfectueuse.
Dans les deux cas, la cohsion
dermo-pidermique ne serait plus
assure, d' o la formation de bulles
cutanes.
Dans les pidermolyses bulleuses
acquises - maladie inflammatoire
auto-immune -, on observe des
dpts d' immunoglobulines le long de
la face interne de la membrane
basal e, plus particulirement au
niveau des fbrilles d' ancrage, l o
e produit la dhiscence. In vitro, les
auto-anticorps reconnaissent l ' extr
mit -terminale du collagne VII, et
non l ' extrmit C-terminale comme
on le pensait avant le squenage de
l ' ADNe correspondant [ 2 9] . En
revanche, dans la pemphigode bul
leuse, les immunoglobulines se dpo
sent le long de la face externe de la
membrane basale. A l ' aide des auto
anticorps prsents dans le srum des
malades, deux antignes ont t clo
ns et squencs. L' un d'eux, le
BP1 80, ou auto-antigne 1 80kDa de
la pemphigode bulleuse, est une pro
tine transmembranaire, avec un
grand domaine extracellulaire, cons
titu d' une succession de motifs col
lagniques [ 30] . Sa localisation est
rduite la membrane des kratino
cytes basaux, au niveau des hmides
mosomes. Cette molcule a donc t
dcouverte et caractrise en tudiant
les maladies. Dans les deux cas, la
raison pour laquelle le BP1 80 ou le
domaine amino-terminal du colla
gne VII sont devenus des auto
antignes reste dterminer.
Enfm, un type d' pidermolyse bul
leuse jonctionnelle rcessive et rapi
dement ltale, le syndrome d' Herlitz,
est caractris par une paucit des
hmidesmosomes et des filaments
mis n 8-9 vol. 9, aolseptembrt 93
d' ancrage reliant les kratinocytes
basaux la membrane basale et au
derme sous-jacent. Un anticorps,
GB3, se fxe par immunofluorescence
indirecte au niveau de ces structures
dans la peau normale, alors que
l ' antigne correspondant semble tre
absent dans la peau de nouveau-ns
prsentant ce syndrome . Cet anti
corps a permis l ' identification de la
protine BM-600/nicine [ 1 4] de la
famille des laminines, ce qui laisse
penser qu' une altration de cette der
nire pourrait tre l ' origine de la
maladie.
En conclusion, plusieurs maladies ont
suscit des efforts de recherche qui
ont dj abouti l ' identification de
plusieurs molcules de la membrane
basale, par exemple certaines chanes
du collagne IV, la nicine ou le
BP1 80. Dans le syndrome d' Alport,
des mutations dans le gne COL4A5
ont t identifies. Dans un proche
aveni r, des anomalies du colla
gne VII, molcule maintenant clone
et en grande partie squence,
devraient tre prcises pour certai
nes pidermolyses bulleuses. La dfi
nition, au niveau molculaire, de plu
sieurs affections permet dj de con
tribuer au diagnostic et la classifi
cation plus fne des maladies bulleu
ses.
Jusqu' prsent, seules des affections
impliquant des isoformes mineures,
ou des molcules dont la localisation
est restreinte certaines membranes
basales, ont t dcrites. Aucune
maladie impliquant une anomalie des
composants ubiquitaires des membra
nes basales n' a t identifie ce
jour, ce qui suggre que ces molcu
les sont essentielles la vie

TI RS A PART ---
M. Aumailley.
ms n 89 vol. 9, tt-spbr 93
Summary
Structure and pathology
of basement membranes
Basement membranes are thin
layers of specialized extracellular
matrix separating cells of different
origins. They flfl mechanical
functions as a scaffolding for cells
and tissues as weil as biological
functions such as ftration of salts
and molecules and control of cel
lular behaviour. The complex
composition of basement membra
nes has been elucidated to a large
extent during the last 1 5 years.
Coll agen IV, lam in in, nidogen
and heparan sulfate proteoglycans
are major specifie and ubiquitous
components. Severa! of these pro
teins represent families of iso
forms, the expression of which is
spatio-temporally regulated, provi
ding a certain degree of polymor
phism. ln the skin, for example,
additional components like colla
gen VII are associated with base
ment membranes. Constitutive
molecules are assembled according
to precise patterns into large poly
mers and complexes. Collagen IV
and laminin can separately form
l arge and stable polymerie net
works considered as the scafolding
for anchoring cells and other base
ment membranes components.
These two polymers are probably
held together by nidogen which
can develop high affnity interac
tions with both collagen IV and
laminin. One can therefore predict
that a molecular defect in one of
these proteins could yield an
abnormal supramolecular assembly
of basement membranes and thus
alterations i n their biological and
mechanical functions. Nature has
provided us with sore elues for
this hypothesis in the form of
diverse pathologies especially i n
kidneys and ski n. I n two renal
diseases, Goodpasture and Alport
syndromes, defects of collagen IV
chains have been identified while
severa! bullous diseases of the skin
may have their origin in altera
tions of collagen VI I and of a
laminin variant.
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